CN106943368A - 米氮平片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种米氮平片剂及其制备方法，由片芯和包衣层组成，片芯包括以下原辅料：米氮平20～45份、乳糖120～240份、羧甲基淀粉钠40～80份、微晶纤维素30～60份、低取代羟丙基纤维素15～30份、硬脂酸镁1～3份与微粉硅胶1～3份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层。制备方法，包括以下步骤：1)将片芯的原辅料进行过筛备用；2)将片芯原料进行湿法制粒得到片芯；3)将片芯进行包衣，得到米氮平片剂。该片剂溶出度具有粒度依赖性，药物释放速度稳定，能够避免药物释放速度波动造成副作用的问题。
Description
技术领域
本发明属于抗抑郁药物制剂技术领域，具体涉及一种米氮平片剂及其制备方法。
背景技术
米氮平(Mirtazapine)是众所周知的用于治疗抑郁症的药物，具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。作为一种抗抑郁药，米氮平自成一类。米氮平是中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它同时阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体，米氮平的二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α2和5-HT2受体，右旋体阻断5-HT3受体。米氮平的抗组织胺受体(H1)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血管系统无影响。米氮平适用于抑郁症，对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳以及体重减轻均有疗效。也可用于其它症状如：对事物丧失兴趣，自杀观念以及情绪波动，用药后一至二周后起效，其治疗剂量对心血管系统无影响。
米氮平片口服后，其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50％)，约2小时后血浆浓度达到高峰，约85％与血浆蛋白结合，平均半衰期为20～40小时；偶见长达65小时。清除半衰期的大小正适合于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药三至四天后达到稳志，此后将无体内聚积现象发生。在所推荐的剂量范围内，“米氮平的药代动力学形式为线性”。米氮平大多被代谢并在服药后几天内通过尿液和粪便排出体外。其主要生化方式为脱甲基及氧化反应在，随后是结合反应。脱甲后的代谢产物与原化合物一样仍具药理活性。肝肾功能不良可引起米氮平清除率降低。
中国专利CN101129341公开了米氮平口腔崩解片另一种制备方法，包含米氮平、崩解剂、填充剂和其他赋形剂的药物配方及其制备方法。然而，现有米氮平制剂仍然存在释放均匀度差、溶出速度慢等问题。
发明内容
本发明提出一种米氮平片剂，该片剂溶出度具有粒度依赖性，药物释放速度稳定，能够避免药物释放速度波动造成副作用的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种米氮平片剂，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：米氮平20～45份、乳糖120～240份、羧甲基淀粉钠40～80份、微晶纤维素30～60份、低取代羟丙基纤维素15～30份、硬脂酸镁1～3份与微粉硅胶1～3份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层。
作为优选，本发明一些实施例中，所述聚合物为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素的一种或一种以上。
作为优选，本发明一些实施例中，所述包衣层为片芯重量的1.8％～2.4％。
本发明的另一个目的是提供一种米氮平片剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将米氮平、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖过筛备用；
2)取米氮平、羧甲基淀粉钠、乳糖、纯化水，并加入到湿法制粒机中制粒，并将制得的颗粒放到干燥机中干燥；并将干燥后的颗粒放到振动筛中进行整粒；
3)将步骤2)整粒得到的颗粒放入多向运动混合机中，并加入低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶与硬脂酸镁，混合、压片，得到片芯；
4)向步骤3)得到的片芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到米氮平片剂。
作为优选，本发明一些实施例中，步骤2)中所述纯化水的重量份数为20～30份。
米氮平(1，2，3，4，10，14β-六氢-2-甲基吡唑并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂)，是指包括化合物本身以及它的可药用盐类。可以按照van der Burg的美国专利No.4,062,848制备此化合物。
本发明米氮平包括以基本上与其它对映异构体分离的形式(即具有的对映体的纯度大于95％，并且最好大于99％)存在的米氮平的单个(R)和(S)对映异构体及其盐，以及包括外消旋混合物的任何比例的对映异构体的混合物。
由于米氮平水中溶解度较低，其粒度直接影响制剂的产品质量，本发明下所得米氮平剂质量稳定、制备操作简单、生产成本低，适于工业化大生产。
本发明中米氮平片不仅对抑郁症有良好的治疗效果，而且能够降低米氮平的不良反应发生率；并且本发明提供的米氮平片剂采用羧甲基淀粉钠、微粉硅胶以及微晶纤维素作为药物赋形剂，提高药物稳定性。包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层，使其具有普通片剂所不具有的缓释性能，一定程度上能够控制米氮平在人体内稳定释放，从而使得米氮平片具有长效性，且能够避免传统米氮平片在人体释放速度波动而引起的副作用。
具体实施方式
实施例1
一种米氮平片剂，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：米氮平30份、乳糖200份、羧甲基淀粉钠60份、微晶纤维素40份、低取代羟丙基纤维素20份、硬脂酸镁2份与微粉硅胶2份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层。包衣层为片芯重量的2％。
制备方法，包括以下步骤：
1)将米氮平、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖过筛备用；
2)取米氮平、羧甲基淀粉钠、乳糖、纯化水，并加入到湿法制粒机中制粒，并将制得的颗粒放到干燥机中干燥；并将干燥后的颗粒放到振动筛中进行整粒；
3)将步骤2)整粒得到的颗粒放入多向运动混合机中，并加入低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶与硬脂酸镁，混合、压片，得到片芯；
4)采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
实施例2
一种米氮平片剂，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：米氮平20份、乳糖120份、羧甲基淀粉钠80份、微晶纤维素30份、低取代羟丙基纤维素150份、硬脂酸镁1份与微粉硅胶1份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层。包衣层为片芯重量的1.8％。
制备方法，包括以下步骤：
1)将米氮平、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖过筛备用；
2)取米氮平、羧甲基淀粉钠、乳糖、纯化水，并加入到湿法制粒机中制粒，并将制得的颗粒放到干燥机中干燥；并将干燥后的颗粒放到振动筛中进行整粒；
3)将步骤2)整粒得到的颗粒放入多向运动混合机中，并加入低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶与硬脂酸镁，混合、压片，得到片芯；
4)采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
实施例3
一种米氮平片剂，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：米氮平45份、乳糖240份、羧甲基淀粉钠40份、微晶纤维素60份、低取代羟丙基纤维素30份、硬脂酸镁3份与微粉硅胶3份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层。包衣层为片芯重量的2.4％。
制备方法，包括以下步骤：
1)将米氮平、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖过筛备用；
2)取米氮平、羧甲基淀粉钠、乳糖、纯化水，并加入到湿法制粒机中制粒，并将制得的颗粒放到干燥机中干燥；并将干燥后的颗粒放到振动筛中进行整粒；
3)将步骤2)整粒得到的颗粒放入多向运动混合机中，并加入低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶与硬脂酸镁，混合、压片，得到片芯；
4)采用常规包衣设备、使用胃溶型欧巴代对制剂进行包衣。
试验例
释放度实验
按照释放度测定方法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用溶出度测试法第一法装置，以磷酸盐缓冲液为溶剂，依法操作。含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年二部附录VD)测定。
表1实施例1～3释放度的测定结果
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 1h | 15.2 | 15.6 | 16.5 |
| 4h | 33.2 | 34.1 | 33.8 |
| 6h | 49.1 | 49.2 | 48.8 |
| 8h | 63.2 | 63.1 | 63.7 |
| 12h | 80.2 | 79.5 | 78.9 |
| 18h | 88.4 | 88.1 | 87.2 |
| 24h | 99.3 | 99.1 | 98.8 |
从释放度实验数据来看，本发明的米氮平片剂的药物释放可以持续24小时，且释放线性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种米氮平片剂，其特征在于，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：米氮平20～45份、乳糖120～240份、羧甲基淀粉钠40～80份、微晶纤维素30～60份、低取代羟丙基纤维素15～30份、硬脂酸镁1～3份与微粉硅胶1～3份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层。
2.根据权利要求1所述的米氮平片剂，其特征在于，所述聚合物为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素的一种或一种以上。
3.根据权利要求1或2所述的米氮平片剂，其特征在于，所述包衣层为片芯重量的1.8％～2.4％。
4.如权利要求1所述的米氮平片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将米氮平、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖过筛备用；
2)取米氮平、羧甲基淀粉钠、乳糖、纯化水，并加入到湿法制粒机中制粒，并将制得的颗粒放到干燥机中干燥；并将干燥后的颗粒放到振动筛中进行整粒；
3)将步骤2)整粒得到的颗粒放入多向运动混合机中，并加入低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶与硬脂酸镁，混合、压片，得到片芯；
4)向步骤3)得到的片芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到米氮平片剂。
5.根据权利要求4所述的米氮平片剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述纯化水的重量份数为20～30份。
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| CN111714463A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-09-29 | 华农（肇庆）生物产业技术研究院有限公司 | 米氮平口服剂及其制备方法 |
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