CN107698658A - 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用 - Google Patents

双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107698658A
CN107698658A CN201510643135.4A CN201510643135A CN107698658A CN 107698658 A CN107698658 A CN 107698658A CN 201510643135 A CN201510643135 A CN 201510643135A CN 107698658 A CN107698658 A CN 107698658A
Authority
CN
China
Prior art keywords
obzl
lys
ethane
acetyl
boc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510643135.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107698658B (zh
Inventor
赵明
彭师奇
吴建辉
王玉记
张小宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Medical University
Original Assignee
Capital Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Medical University filed Critical Capital Medical University
Publication of CN107698658A publication Critical patent/CN107698658A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107698658B publication Critical patent/CN107698658B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了通式I所代表的双[3‑(乙酰‑Lys‑AA‑OBzl)‑吲哚‑2‑基]乙烷(式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,Asp(OBzl),Glu(OBzl),NG‑NO2‑Arg和The残基)，公开了它们的制备方法，公开了它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

Description

双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用
技术领域
本发明涉及双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,Glu(OBzl),NG-NO2-Arg和The残基),涉及它们的制备方法,涉及它们抑制S180小鼠肿瘤生长的活性,涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解热镇痛作用外，还可以通过抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我们的前期发明披露，通式II的双吲哚衍生物(式中AA为氨基酸残基)在1nmol/kg口服剂量下具有抗血栓活性。
在急性毒性研究中，发明人发现剂量通式II的双吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的双吲哚衍生物的代谢研究中，发明人发现大鼠的粪便中含较高量通式II的双吲哚衍生物。这些发现激起了发明人提高双吲哚衍生物的生物利用度和改变双吲哚衍生物作用模式的兴趣。经过3年摸索，终于发现将通式II的3-乙酰-AA改变为3-乙酰-Lys-AA-OBzl不仅可改善生物利用度，还可由抗血栓作用转变为抗肿瘤作用。于是，发明人提出来本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I所代表的双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,Asp(OBzl),Glu(OBzl),NG-NO2-Arg和The残基)。
本发明的第二个内容是提供通式I代表的双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,Asp(OBzl),Glu(OBzl),NG-NO2-Arg和The残基)的制备方法,该方法包括：
(1)冰浴下向吲哚乙酸的甲醇溶液中加入浓硫酸和40％乙醛溶液制备双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷；
(2)双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷在6N NaOH溶液中水解，制备双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷；
(3)双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷HCl·Lys(Boc)-OBzl偶联,制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；
(4)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在甲醇中用Pb/C催化氢解,得到双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷；
(5)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷与HCl·AA-OBzl偶联,得到双[3-(乙酰-Lys(Boc)-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,Asp(OBzl),Glu(OBzl),NG-NO2-Arg和The残基)；
(6)将双[3-(乙酰-Lys(Boc)-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在无水二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc,得到双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,Asp(OBzl),Glu(OBzl),NG-NO2-Arg和The残基)。
本发明的第三个内容是评价通式I代表的双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷抑制S180肿瘤小鼠的肿瘤生长作用。
附图说明
图1化合物a-r的合成路线图。i)CH3OH,CH3CHO,浓H2SO4；ii)CH3OH,2N NaOH；iii)DCC,HOBt,NMM,THF；iv)TFA.a中AA＝Gly,b中AA＝Ala,c中AA＝Lys,d中AA＝Thr,e中AA＝Tyr,f中AA＝Ser,g中AA＝Pro,h中AA＝Phe,i中AA＝Val,j中AA＝Ile,k中AA＝Leu,l中AA＝Trp,m中AA＝Glu,n中AA＝Asp,o中AA＝Met,p中AA＝The,q中AA＝Asn,r中AA＝Arg残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷
将吲哚乙酸40g(0.228mol)溶于250mL甲醇中，冰浴下加入5mL浓硫酸，反应20min后，加入5mL 40％乙醛溶液。72h后反应完全，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化(梯度洗脱，石油醚：丙酮＝10:1-3:1)，得到10g(22％)标题化合物，为无色粉末。
ESI-MS(m/e):427[M+Na]+。
实施例2制备双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷
向4g(1mmol)双[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷和20ml丙酮的溶解中加入4ml NaOH水溶液(2N)，水解24h之后，调节pH至7，减压浓缩除去丙酮，残留物用25mL蒸馏水稀释，用稀盐酸调节pH至2，析出的沉淀过滤，得到3.5g(95％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e):377[M+H]+。
实施例3制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
冰浴下将3.8g(10.2mmol)双[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷用25mL四氢呋喃溶解，再加入3.5g(25.9mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和5g(24.3mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化半小时后，加10g(26.7mmol)L-Lys-OBzl盐酸盐与25mL四氢呋喃的溶液。反应液用N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，12小时后反应完全，滤除DCU，滤液减压浓缩至干，残留物用150mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，滤液依次用5％NaHCO3水溶液洗3次，饱和NaCl水溶液洗3次，5％KHSO4水溶液洗3次和饱和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状液体经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，二氯甲烷:甲醇＝250:1-100:1)，得到8g(78％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e):1013[M+H]+；1H NMR:(300M,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(m,14H),6.95(m,4H),6.75(s,2H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.25(m,2H),3.65(m,3H),2.85(m,4H),2.05(s,4H),1.65(m,6H),1.35(m,29H)。
实施例4制备双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷
将8g(7.9mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷溶于20mL甲醇，加入1g Pd/C，通氢气，室温反应12小时之后反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到6.5g(99％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):833[M+H]+。
实施例5制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Gly-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.4g(4.1mmol)Gly-OBzl盐酸盐得到500mg(25％)标题化合物,为黄色油状物；1H NMR:(300M,DMSO-d6)9.80(m,2H),7.55(m,2H),7.35(m,14H),7.10(m,4H),6.90(m,4H),6.60(m,2H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.65(m,2H),4.45(m,2H),3.95(m,3H),2.95(s,4H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H),1.65(m,4H),1.45(m,19H),1.25(m,12H)。
实施例6制备双[3-(乙酰-Lys-Gly-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(a)
冰浴下将500mg(0.44mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Gly-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷用20ml无水二氯甲烷溶解，加入2mL TFA，2h后反应完全。反应液减压浓缩，残留物加乙醚析出固体，得到350mg(85％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):928[M+H]+；Mp 115-116℃； 1H NMR(300M,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.45(m,1H),8.35(m,1H),8.26(m,1H),7.95(m,1H),7.55(m,1H),7.35(m,12H),7.24(m,2H),6.90(m,4H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.33(m,2H),3.90(m,4H),3.75(m,4H),2.64(m,4H),1.95(m,2H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.50(m,7H),1.20(m,4H)。
实施例7制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ala-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和0.5g(2.3mmol)Ala-OBzl盐酸盐得到600mg(29％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(300M,DMSO-d6)10.90(m,2H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.70(s,2H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.30(m,4H),3.70(m,4H),2.80(m,4H),1.60(m,4H),1.30(m,35H)。
实施例8制备双[3-(乙酰-Lys-Ala-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(b)
按照实施例6的方法从600mg(0.34mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ala-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(80％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):955[M+H]+；Mp:124-125℃；IR(KBr):3273.20,3062.96,2943.37,1737.86,1674.21,1525.69,1456.26,1199.72,1139.93,738.74；1H NMR:(300M,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.46(m,1H),8.38(m,1H),8.30(m,1H),8.20(m,1H),7.82(m,1H),7.55(m,1H),7.35(m,12H),7.24(m,2H),6.95(m,4H),5.13(m,4H),4.90(m,1H),4.33(m,4H),3.75(m,4H),3.43(m,2H),2.74(m,4H),1.95(m,2H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.50(m,7H),1.20(m,4H)。
实施例9制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.5g(4mmol)Lys(Boc)-OBzl盐酸盐得到400mg(17％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MH,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.30(m,2H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.95(m,3H),6.65(m,3H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.25(m,2H),3.75(m,2H),2.85(m,7H),1.80(m,3H),1.55(m,5H),1.40(m,46H)。
实施例10制备双[3-(乙酰-Lys-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(c)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ala-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷用得到200mg(59％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1069[M+H]+；Mp:116-117℃； 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.43(m,2H),8.35(m,1H),8.24(m,1H),7.88(m,1H),7.55(m,1H),7.35(m,12H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.23(m,4H),3.72(m,4H),3.40(m,4H),2.64(m,8H),1.76(m,2H),1.68(m,2H),1.59(m,4H),1.45(m,11H),1.25(m,8H)。
实施例11制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Thr-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和0.5g(2.3mmol)Thr-OBzl盐酸盐得到650mg(33％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.25(m,4H),7.80(m,1H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.35(m,4H),4.15(m,2H),3.70(m,3H),2.80(m,4H),1.60(m,2H),1.50(m,2H),1.35(s,18H),1.25(m,9H),1.10(m,6H)。
实施例12制备双[3-(乙酰-Lys-Thr-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(d)
按照实施例6的方法从650mg(0.54mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Thr-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到500mg(93％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1016[M+H]+；Mp124-125℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.45(m,1H),8.37(m,1H),8.21(m,1H),7.85(m,1H),7.56(m,2H),7.30(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.39(m,4H),4.16(m,2H),3.73(m,6H),2.75(m,4H),1.76(m,2H),1.56(m,2H),1.50(m,4H),1.45(m,3H),1.20(m,9H)。
实施例13制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Tyr-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.5g(4.9mmol)Tyr-OBzl盐酸盐得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.45(d,J＝6.0Hz,2H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.35(m,6H),7.20(m,6H),6.90(m,8H),6.65(m,6H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.35(m,4H),3.70(m,4H),2.80(m,8H),1.80(m,3H),1.45(m,23H),1.25(m,9H)。
实施例14制备双[3-(乙酰-Lys-Tyr-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(e)
按照实施例6的方法从300mg(0.22mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Tyr-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(78％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1139[M+H]+；Mp125-126℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),9.23(m,2H),8.44(m,1H),8.34(m,1H),8.16(m,1H),7.54(m,1H),7.25(m,12H),6.95(m,8H),6.63(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.42(m,4H),3.70(m,4H),2.87(m,4H),2.68(m,4H),1.78(m,3H),1.50(m,8H),1.24(m,10H)。
实施例15制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ser-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和0.8g(3.7mmol)Ser-OBzl盐酸盐得到300mg(15％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.35(m,2H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.70(s,2H),5.10(m,4H),5.05(m,2H),4.90(m,1H),4.35(m,4H),3.70(m,6H),2.80(m,4H),1.55(m,4H),1.30(m,20H),1.20(m,9H)。
实施例16制备双[3-(乙酰-Lys-Ser-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(f)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ser-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(78％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):987[M+H]+；Mp124-125℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.45(m,1H),8.37(m,1H),8.21(m,1H),7.85(m,1H),7.56(m,1H),7.41(m,1H),7.30(m,10H),7.24(m,2H),6.90(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.39(m,4H),3.70(m,6H),3.40(m,2H),2.63(s,4H),1.91(m,2H),1.77(m,2H),1.50(m,4H),1.45(m,3H),1.20(m,4H)。
实施例17制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Pro-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.6g(6.6mmol)Pro-OBzl盐酸盐得到500mg(36％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.45(m,2H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.70(s,2H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.45(m,2H),4.35(m,2H),3.70(m,5H),3.55(m,3H),2.80(m,4H),2.10(m,2H),1.85(m,6H),1.75(m,3H),1.35(m,18H),1.25(m,9H)。
实施例18制备双[3-(乙酰-Lys-Pro-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(g)
按照实施例6的方法从500mg(0.41mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Pro-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(73％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1008[M+H]+；Mp128-129.0℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.45(m,2H),8.08(m,1H),7.55(m,2H),7.34(m,10H),7.22(m,2H),6.90(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.45(m,4H),3.54(m,14H),2.64(m,4H),2.13(m,2H),1.84(m,10H),1.50(m,7H),1.27(m,4H)。
实施例19制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Phe-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.8g(4.2mmol)Phe-OBzl盐酸盐得到600mg(38％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.45(m,2H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),7.80(m,1H),7.55(m,1H),7.25(m,24H),6.90(m,4H),6.70(m,2H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.50(m,2H),4.30(m,2H),3.70(m,4H),3.00(m,4H),2.30(m,5H),1.55(m,4H),1.35(s,18H),1.20(m,11H),0.95(m,3H)。
实施例20制备双[3-(乙酰-Lys-Phe-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(h)
按照实施例6的方法从600mg(0.50mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Phe-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到500mg(98％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1108[M+H]+；Mp:121-123℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.50(m,2H),8.21(m,2H),7.55(m,1H),7.25(m,24H),6.90(m,4H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.55(m,2H),4.32(m,2H),3.67(m,4H),3.00(m,6H),2.58(m,4H),1.76(m,3H),1.30(m,11H),0.95(m,2H)。
实施例21制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Val-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.5g(3.8mmol)Val-OBzl盐酸盐得到300mg(21％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.30(m,1H),8.20(m,1H),8.13(m,1H),7.80(m,1H),7.50(m,2H),7.35(m,10H),7.15(m,2H),6.90(m,4H),6.65(s,2H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.35(m,2H),4.15(m,2H),3.70(m,3H),3.45(m,2H),2.80(m,4H),2.00(m,2H),1.50(m,4H),1.35(s,18H),1.25(m,9H),0.80(m,12H)。
实施例22制备双[3-(乙酰-Lys-Val-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(8i)
按照实施例6的方法从300mg(0.25mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Val-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷用得到100mg(40％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1012[M+H]+；Mp 119-120℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.24(m,3H),7.85(m,1H),7.55(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(m,12H),7.21(m,2H),6.98(m,4H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.40(m,2H),4.20(m,2H),3.73(m,2H),3.37(m,4H),2.64(m,4H),2.04(m,2H),1.90(s,2H),1.77(d,J＝6.0Hz,2H),1.50(m,7H),1.30(m,4H),0.83(m,12H)。
实施例23制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ile-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1g(2.5mmol)Ile-OBzl盐酸盐得到400mg(27％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.20(m,3H),7.85(m,1H),7.50(m,1H),7.35(m,11H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.65(s,2H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.35(m,2H),4.20(m,2H),3.70(m,3H),2.80(m,4H),1.75(m,4H),1.50(m,4H),1.30(s,18H),1.25(m,7H),1.10(m,5H),0.75(m,12H)。
实施例24制备双[3-(乙酰-Lys-Ile-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(8j)
按照实施例6的方法从400mg(0.32mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Ile-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到250mg(76％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1040[M+H]+；Mp124-126℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.26(m,3H),7.94(m,1H),7.55(t,J＝9.0Hz,2H),7.40(m,10H),7.20(m,2H),7.00(m,4H),5.10(m,4H),4.90(m,2H),4.38(m,4H),4.24(m,4H),3.73(m,4H),2.65(m,4H),1.91(s,2H),1.78(d,J＝6.0Hz,2H),1.48(m,7H),1.19(m,8H),0.77(m,12H)。
实施例25制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Leu-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1g(2.5mmol)Leu-OBzl盐酸盐得到500mg(33.7％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.30(m,4H),7.80(d,J＝12.0Hz,1H),7.50(m,2H),7.35(m,10H),7.15(m,2H),6.90(m,4H),6.65(s,2H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.25(m,4H),3.70(m,3H),2.80(m,4H),1.50(m,10H),1.35(s,18H),1.25(m,9H),0.75(m,12H)。
实施例26制备双[3-(乙酰-Lys-Leu-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(k)
按照实施例6的方法从500mg(0.40mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Leu-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到360mg(86％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1039[M+H]+；Mp124-125℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.36(m,3H),7.94(m,1H),7.55(m,2H),7.38(m,10H),7.22(m,2H),6.93(m,4H),5.11(m,4H),4.90(m,1H),4.32(m,4H),3.73(m,8H),2.62(m,4H),1.91(m,2H),1.78(m,2H),1.52(m,15H),1.25(m,4H),0.80(m,12H)。
实施例27制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Trp-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1g(3mmol)Trp-OBzl盐酸盐得到700mg(35％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,4H),8.45(d,J＝6.0Hz,2H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),6.90(m,4H),6.80-7.60(m,26H),6.70(s,2H),5.00(m,4H),4.50(m,2H),4.30(m,2H),3.70(m,2H),3.10(m,4H),2.80(m,4H),1.55(m,3H),1.35(s,18H),1.20(m,9H)。
实施例28制备双[3-(乙酰-Lys-Trp-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(l)
按照实施例6的方法从700mg(0.51mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Trp-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到500mg(83％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1187[M+2H]+；Mp131-133℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,4H),8.45(m,2H),8.14(m,1H),7.76(m,1H),6.80-7.80(m,30H),5.00(m,4H),4.60(m,2H),4.30(m,2H),3.69(m,8H),3.38(m,4H),3.17(m,4H),2.61(m,4H),1.90(s,2H),1.75(m,2H),1.50(m,7H),1.24(m,8H)。
实施例29制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Glu(OBzl)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.6g(4.4mmol)Glu(OBzl)-OBzl盐酸盐得到600mg(23％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.45(m,2H),8.30(m,1H),7.90(m,1H),7.55(t,J＝6.0Hz,1H),7.35(m,20H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.70(s,2H),5.10(m,8H),4.90(m,1H),4.30(m,4H),3.70(m,2H),2.80(s,4H),2.50(m,4H),2.00(m,2H),1.90(m,4H),1.55(m,4H),1.35(s,18H),1.20(m,10H)。
实施例30制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Glu(OBzl)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(m)
按照实施例6的方法从600mg(0.41mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Glu(OBzl)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(77％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1252[M+H]+；Mp 108-109℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.39(m,3H),7.89(m,1H),7.54(m,2H),7.30(m,22H),6.90(m,4H),5.10(m,8H),4.90(m,1H),4.32(m,4H),3.67(m,4H),2.62(m,4H),2.05(m,2H),1.89(m,4H),1.74(m,2H),1.50(m,7H),1.20(m,8H)。
实施例31制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Asp(OBzl)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.5g(3.1mmol)Asp(OBzl)-OBzl盐酸盐得到650mg(38％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300M,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.55(m,2H),8.30(m,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(m,24H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.70(s,2H),5.10(m,8H),4.90(m,1H),4.75(m,2H),4.30(m,2H),3.70(m,5H),2.80(m,8H),1.75(m,2H),1.55(m,2H),1.35(m,20H),1.20(m,10H)。
实施例32制备双[3-(乙酰-Lys-Asp(OBzl)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(n)
按照实施例6的方法从650mg(0.46mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Asp(OBzl)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到500mg(89.3％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1223[M+H]+；Mp 108-109℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.54(m,2H),8.30(m,1H),7.90(m,1H),7.54(m,2H),7.30(m,22H),7.21(m,4H),6.69(m,2H),5.05(m,8H),4.86(m,1H),4.75(m,2H),4.30(m,2H),3.74(m,4H),3.38(m,4H),2.86(m,8H),1.90(m,4H),1.74(m,4H),1.45(m,7H),1.20(m,8H)。
实施例33制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Met-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.1g(4mmol)Met-OBzl盐酸盐得到800mg(35％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.40(m,3H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(m,12H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.70(s,2H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.50(m,2H),4.30(m,2H),3.70(m,4H),2.80(m,4H),1.90(m,11H),1.50(m,24H),1.30(m,9H)。
实施例34制备双[3-(乙酰-Lys-Met-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(o)
按照实施例6的方法从800mg(0.63mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Met-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到500mg(75％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1075[M+H]+；Mp134-136℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.37(m,3H),8.23(m,1H),7.88(m,1H),7.60(m,2H),7.45(m,10H),7.22(m,2H),6.97(m,4H),5.11(m,4H),4.90(m,1H),4.40(m,4H),3.72(m,4H),3.41(m,2H),2.81(m,4H),2.00(m,10H),1.70(m,3H),1.50(m,9H),1.20(m,5H)。
实施例35制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-The-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1.1g(3.7mmol)The-OBzl盐酸盐得到550mg(25％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):10.90(m,2H),8.25(m,4H),7.65(m,2H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.65(m,2H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.35(m,4H),4.15(m,2H),3.70(m,4H),3.00(m,4H),2.80(m,4H),1.90(m,11H),1.50(m,32H),0.90(m,6H)。
实施例36制备双[3-(乙酰-Lys-The-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(p)
按照实施例6的方法从550mg(0.42mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-The-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(85％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1126[M+H]+；Mp117-118℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.47(m,4H),7.60(m,4H),7.40(m,10H),7.20(m,2H),7.00(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.40(m,4H),3.70(m,4H),3.00(m,4H),2.60(m,4H),2.10(m,4H),1.80(m,8H),1.60(m,2H),1.50(m,7H),1.20(m,4H),0.90(m,6H)。
实施例37制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Asn-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1g(3.8mmol)Asn-OBzl盐酸盐得到300mg(14％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)10.90(m,2H),8.35(m,3H),8.15(m,2H),7.40(m,17H),6.90(m,6H),6.65(m,2H),5.10(m,4H),4.85(m,1H),4.65(m,2H),4.35(m,2H),3.70(m,4H),3.00(m,4H),2.80(m,4H),1.40(m,2H),1.35(m,22H),1.25(m,10H)。
实施例38制备双[3-(乙酰-Lys-Asn-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(8q)
按照实施例6的方法从300mg(0.24mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Asn-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到130mg(52％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1042[M+H]+；Mp126-128℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H),8.41(m,2H),8.20(m,1H),7.55(m,1H),7.45(m,2H),7.30(m,10H),7.21(m,2H),6.95(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.70(m,2H),4.35(m,4H),3.71(m,4H),2.59(m,8H),1.80(m,4H),1.50(m,7H),1.20(m,4H)。
实施例39制备双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO2)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷
按照实施例3的方法从1.5g(1.8mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc))-吲哚-2-基]乙烷和1g(3.2mmol)Arg(NO2)-OBzl盐酸盐得到400mg(20％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)10.90(m,2H),8.30(m,5H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(m,2H),7.35(m,10H),7.20(m,2H),6.90(m,4H),6.65(s,2H),5.10(m,4H),4.90(m,1H),4.30(m,4H),3.70(m,3H),3.10(m,5H),2.80(s,4H),1.75(d,J＝6.0Hz,4H),1.50(m,10H),1.40(m,19H),1.20(m,11H)。
实施例40制备双[3-(乙酰-Lys-Arg(NO2)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(r)
按照实施例6的方法从400mg(0.28mmol)双[3-(乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO2)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到270mg(79％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1215[M+H]+；Mp 127-128℃； 1H NMR:(300MHz,DMSO-d6):11.00(m,2H)，8.19(m,4H),7.60(m,2H),7.34(m,10H),7.20(m,2H),6.95(m,4H),5.00(m,4H),4.90(m,1H),4.40(m,4H),3.72(m,4H),3.12(m,4H),2.60(m,4H),2.00(s,2H),1.70(m,4H),1.50(m,15H),1.20(m,4H)。
实验例1评价化合物a-r抑制肿瘤生长的活性
化合物a-r用吐温80助溶于生理盐水；阿霉素用生理盐水溶解。无菌条件下取接种于ICR小鼠7天的S180肉瘤,加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液,细胞数为1×107个/mL,接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下,每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日口服0.2mL化合物a-r的生理盐水溶液,剂量为0.1μmol/kg,每天1次，连续给药10天。空白组小鼠每口服0.2mL生理盐水。阳性对照小鼠每天腹腔注射阿霉素(剂量为2μmol/kg)每天1次,连续给10天。实验进行至第11天,称小鼠体重,用乙醚将小鼠麻醉后将其断颈处死,并剖取各组小鼠的肿瘤称重,最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示,瘤重抑制率％＝[1-(化合物组瘤重/空白组瘤重)]×100％。结果列入表1。瘤重表明，0.1μmol/kg化合物a-q治疗小鼠的瘤重显著小于生理盐水治疗小鼠的瘤重,说明化合物具有良好的抗肿活性。其中0.1μmol/kg化合物b,k,q治疗小鼠的瘤重与2μmol/kg阿霉素治疗小鼠的瘤重相当，说明它们的抗肿瘤活性比阿霉素强20倍。可见，本发明具有意想不到的技术效果。
表1化合物a-r对S180荷瘤小鼠的肿瘤重量的影响
n＝10；a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p<0.01,与阿霉素比p>0.05。

Claims (3)

1.通式I的双-3-乙酰-Lys-AA-OBzl-吲哚-2-基-乙烷,式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,β-羧基-OBzl-Asp,γ-羧基-OBzl-Glu,NG-NO2-Arg和The残基
2.权利要求1的双-3-乙酰-Lys-AA-OBzl-吲哚-2-基-乙烷的制备方法,该方法包括：
(1)冰浴下向吲哚乙酸的甲醇溶液中加入浓硫酸和40％乙醛溶液制备双-3-乙酸甲酯-吲哚-2-基-乙烷；
(2)双-3-乙酸甲酯-吲哚-2-基-乙烷在6N NaOH溶液中水解，制备双-3-乙酸-吲哚-2-基-乙烷；
(3)双-3-乙酸-吲哚-2-基-乙烷与HCl·Nω-Boc-Lys-OBzl偶联,制备双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷；
(4)双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在甲醇中用Pb/C催化氢解,得到双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-吲哚-2-基-乙烷；
(5)双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-吲哚-2-基-乙烷与HCl·AA-OBzl偶联,得到双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-AA-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,β-羧基-OBzl-Asp,γ-羧基-OBzl-Glu,NG-NO2-Arg和The残基；
(6)将双-3-乙酰-Nω-Boc-Lys-AA-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在无水二氯甲烷/三氟醋酸中脱除Boc,得到双-3-乙酰-Lys-AA-OBzl-吲哚-2-基-乙烷，式中AA＝Gly,Ala,Leu,Ile,Val,Trp,Phe,Lys,Tyr,Pro,Met,Ser,Thr,Asn,β-羧基-OBzl-Asp,γ-羧基-OBzl-Glu,NG-NO2-Arg和The残基。
3.权利要求1的双-3-乙酰-Lys-AA-OBzl-吲哚-2-基-乙烷在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201510643135.4A 2015-06-23 2015-10-02 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用 Expired - Fee Related CN107698658B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510351084 2015-06-23
CN2015103510848 2015-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107698658A true CN107698658A (zh) 2018-02-16
CN107698658B CN107698658B (zh) 2021-02-12

Family

ID=61168207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510643135.4A Expired - Fee Related CN107698658B (zh) 2015-06-23 2015-10-02 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107698658B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1268134A (zh) * 1997-06-25 2000-09-27 罗赫诊断器材股份有限公司 具有抗转移活性的双吲哚衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN102250202A (zh) * 2010-05-19 2011-11-23 首都医科大学 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用
CN103450067A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 首都医科大学 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用
CN104211699A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 首都医科大学 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用
CN105273043A (zh) * 2014-06-10 2016-01-27 首都医科大学 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉,活性,纳米结构,合成及应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1268134A (zh) * 1997-06-25 2000-09-27 罗赫诊断器材股份有限公司 具有抗转移活性的双吲哚衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN102250202A (zh) * 2010-05-19 2011-11-23 首都医科大学 1-对硝基苯基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用
CN103450067A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 首都医科大学 乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用
CN104211699A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 首都医科大学 β-咔啉衍生物,其制备,纳米结构,抗肿瘤活性和应用
CN105273043A (zh) * 2014-06-10 2016-01-27 首都医科大学 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉,活性,纳米结构,合成及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JING-RU WENG等: "Indole-3-carbinol as a Chemopreventive and Anti-Cancer Agent", 《CANCER LETTERS》 *
张文: "《海洋药物导论 第2版》", 30 September 2012, 上海科学技术出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107698658B (zh) 2021-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72732B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, i 8-staellning aminosyraestergrupp innehaollande, angiotensin-ii-antagoniserande oktapeptidestrar.
JP5860397B2 (ja) トリペプチドボロン酸又はトリペプチドボロン酸エステル、その調製方法及び使用
JPH0229080B2 (zh)
JPH02500275A (ja) 潰瘍の予防のための方法及び組成物
KR19980703203A (ko) 신규 펩티드 유도체
CN103044521B (zh) 天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制备方法和用途
CN101497584A (zh) 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用
CN106279357A (zh) 双[(乙酰-Lys(AA)-OBzl)吲哚]乙烷,其制备,活性和应用
WO2020169012A1 (zh) 一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂
JPH06506699A (ja) 抗血栓性ペプチドおよび偽ペプチド
CN105658670A (zh) 肽-低聚尿素嵌合化合物及其使用方法
JPS61100596A (ja) 新規なペプチド類
CN1164611C (zh) 丙-谷二肽合成方法
CN102329376B (zh) 环(苯丙氨酰-n-甲基亮氨酰-亮氨酰-n-甲基亮氨酰-亮氨酰)及其合成方法与应用
CN107698658B (zh) 双[3-(乙酰-Lys-AA-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷,其制备,活性和应用
JPH08301831A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
JPH0243727B2 (zh)
CN108530518A (zh) 海兔毒素10类似物及其制备方法和应用
JPH09503200A (ja) Ｃ反応性タンパク質断片から誘導されたオリゴペプチド
JPS5973551A (ja) ペプチド及びプソイドペプチド誘導体、その製造法及びこれを含有し選択的阿片剤δ受体「きつ」抗性製薬組成物
CN101575362B (zh) 人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂及其制备方法
CN106349340A (zh) 吡啶并吲哚并咪唑酮丁酰-Asp-氨基葡萄糖，其制备，活性和应用
US3341510A (en) L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof
EP3272765A1 (en) Peptide derivative for regulating thymic stromal lymphoid protein-mediated signaling and pharmaceutical composition for preventing and treating allergy and asthma diseases comprising same
CN102875651B (zh) 抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210212

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee