CN1084190C - 含有前列环素作为活性成分的外用皮肤治疗剂组合物 - Google Patents
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Abstract
一种含有包括前列环素和/或其旋光异构体的活性成分和载体的外用皮肤治疗剂组合物，该活性成分具有以下结构式(I)：其中，R1是氢原子、直链或支化C1-C10烷基、或一当量的阳离子，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10环烷基，这里R21是可取代的C1-C10直链或支化烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基，以及R3和R4独立地是羟基或结构式其中，R5是C1-C5直链或支化烷基。
Description
本发明涉及一种外用皮肤治疗剂组合物。更具体地说，它涉及含有前列环素衍生物作为活性成分的外用皮肤治疗剂组合物。
前列腺素类是具有各种各样生理作用的化合物，这些作用例如强有力的抑制血小板聚集的作用，降低血管舒张压的作用，抑制胃酸分泌的作用，平滑肌收缩作用，细胞保护作用和利尿作用；而且可用于治疗或预防心肌梗塞，心绞痛，动脉硬化，高血压，十二脂肠溃疡，人工分娩，流产等。
另一方面，在近年来随着高龄患者的增多，皮肤溃疡，尤其是公知为褥疮的褥疮溃疡呈增长趋势。例如在日本现在约1千2百万的高龄居民中有约5％，即600000人因病长期卧床不起。据说这些人时常受褥疮溃疡之害。在过去，皮肤溃疡(包括褥疮溃疡)的治疗仅在于使用抗生素、抗菌剂、含酶等的软膏、皮肤清洗液、或吸水性聚合物粉剂、伤口覆盖剂等等改进局部症状条件。这些治疗方法已经被试着用于除去和减轻患病部位的压力、去掉受伤组织的外科清创术、通过输液治疗全身疾病、肠内营养和IVH，但是这些治疗手段据说仍然不能充分有效。另一方面，人们已尝试将前列腺素E、前列腺素F和前列腺素I1经皮(transdermal)制剂应用于皮肤溃疡(包括褥疮溃疡)，以通过给局部区域施药而使皮肤溃疡好转。但是主药剂的稳定性、主药剂从软膏中的释放、对皮肤的刺激以及治疗效率未必总是满足临床要求。
然而，天然前列环素主要是通过人体中的血管内皮瘤产生的一种局部激素。已有人尝试利用它的强有力的生理活性作用(例如抑制血小板聚集的活性，血管舒张活性等)，将它用作直接的药剂(P.J.Lewis，J.O.Grady，Clinical Pharmacology of Prostaglandin)。然而，天然前列环素在其分子中含有一个极易水解的烯醇醚键，因而在中性或酸性条件下很容易失去其活性。因此，由于其化学上的不稳定性，不能说它是合乎要求的药剂化合物。因此，对合成具有与天然前列环素相似的生理活性且化学稳定的合成前列环素进行了深入研究(Synthesis，1984，449)。本发明人通过用次甲基(-CH＝)取代前列环素的6(9α)位的氧原子而成功地合成了化学稳定性十分令人满意的前列环素类似物-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列环素I2(异碳环素(isocarbacyclin))衍生物(参见日本未审查的专利申请(公开)No.59-210044)。这些衍生物具有可与天然前列环素相比的生理活性，如强有力的抑制血小板聚集的作用和降低血压的作用，可用于心血管系统(参见日本未审查的专利申请(公开)No.59-210044和61-197518)。
本发明人注意到稳定化的前列环素衍生物(异碳环素)在抑制血小板聚集上强有力的活性和血管舒张作用，并对其作为外用皮肤治疗剂，如皮肤溃疡(包括褥疮溃疡)的治疗剂的可能性进行了深入的研究，结果发现本发明的异碳环素具有提供上述可能的活性，由此完成了本发明。
根据本发明，提供了一种包含一种活性成分和一种载体的外用皮肤治疗剂组合物，该活性成分包括前列环素和/或其旋光异构体，具有如下结构式(I)：其中：R1是氢原子、直链或支化C1-C10烷基、或一当量的阳离子，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10环烷基，这里R21是可取代的C1-C10直链或支化烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基，和R3和R4分别是羟基或为结构式：
其中R5是C1-C5直链或支化烷基。
图1是本发明的外用皮肤治疗剂组合物增进皮肤血液流动的效果示图。〔试验动物：无毛鼠，试验药剂：含有药样品的凡士林软膏(三种浓度)，剂量：23mg/4.5cm2，治疗部位：大腿(拨除毛的，开放式系统)，血液流量计：激光流量计(ADVANCE CO.，LTD.)〕
在结构式(I)中，R1是氢原子，C1-C10直链或支化烷基，或一当量的阳离子。C1-C10烷基可以是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。在这些烷基当中，可优选C1-C6烷基，特别是C1-C4烷基。一当量的阳离子可以是，例如碱金属阳离子如Na+、K+，二价或三价金属阳离子如1/2Ca2+，1/2Mg2+，1/3Al3+，和铵阳离子如铵离子、四甲基铵离子。R1特别优选氢原子或甲基，更特别优选甲基。
在结构式(I)中，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10环烷基。这里，R21是可取代的C1-C10直链或支化烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基。就R21而言，未被取代的C1-C10烷基可以是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基-4-某基、3-甲基丁基-4-某基、4-甲基丁基-4-某基、正己基、2-甲基戊基-5-某基、3-甲基戊基-5-某基、4-甲基戊基-5-某基、5-甲基戊基-5-某基、正庚基、2-甲基己基-6-某基、3-甲基己基-6-某基、4-甲基己基-6-某基、5-甲基己基-6-某基、6-甲基己基-6-某基等等。在这些基团当中，C1-C8烷基，尤其C5-C8烷基是优选的。
此外，就R21而言，未被取代的C2-C10链烯基可以是，例如1-甲基乙烯基，乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，烯丙基，甲代烯丙基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-庚烯基，1-戊烯-2-某基，3-甲基-1-丁烯-1-某基，3-甲基-1-戊烯-1-某基，4-甲基-1-戊烯-1-某基，3-甲基-1-己烯-1-某基，4-甲基-1-己烯-1-某基，3-甲基-1-庚烯-1-某基，5-甲基-1-庚烯-1-某基，3，3-二甲基-1-庚烯-1-某基，2-戊烯-3-某基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-己烯基，5-甲基-2-庚烯基，4，4-二甲基-2-己烯基，1-丁烯-4-某基，2-甲基-1-丁烯-4-某基，3-甲基-1-丁烯-4-某基，2-戊烯-4-某基，3-己烯基，3-庚烯基，3，3-二甲基-1-丁烯-4-某基，1-戊烯-5-某基，4-甲基戊烯-5-某基，4，4-二甲基戊烯-5-某基，3-甲基戊烯-5-某基，2-甲基戊烯-5-某基，2-己烯-6-某基，2-甲基-2-己烯-6-某基，5-甲基-2-己烯-6-某基，5，5-二甲基-2-己烯-6-某基，4-乙基-3-己烯基，4-甲基-3-己烯基，2-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-己烯基，5-甲基-3-己烯基，2-甲基-3-庚烯基，6-甲基-3-庚烯基，2，5-二甲基-2-己烯-6-某基，2-甲基-2-庚烯-6-某基，2，6-二甲基-2-庚烯-6-某基，3-庚烯-7-某基，3-甲基庚烯-7-某基，3-乙基庚烯-7-某基，5-甲基庚烯-7-某基，6-甲基庚烯-7-某基，6，6-二甲基庚烯-7-某基等。在这些基团当中，C2-C8链烯基，尤其是C5-C8链烯基是优选的。
此外，就R21而言，未被取代的C2-C10炔基可以是，例如乙炔基，1-丙炔-3-某基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，3-甲基丁炔基，3，3-二甲基丁炔基，3-甲基戊炔基，3，3-二甲基戊炔基，3-乙基戊炔基，4-甲基戊炔基，4，4-二甲基戊炔基，3-甲基己炔基，3，3-二甲基己炔基，5-甲基己炔基，5，5-二甲基己炔基，3-甲基庚炔基，3，3-二甲基庚炔基，5-甲基庚炔基，5-乙基庚炔基，5，5-二甲基庚炔基，1-丙炔-3-某基，1-丁炔-3-某基，2-戊炔-3-某基，2-丁炔-1-某基，2-戊炔-1-某基，4-甲基-2-戊炔-1-某基，4，4-二甲基-2-戊炔-1-某基，2-己炔-1-某基，4-甲基-2-己炔-1-某基，4-乙基-2-己炔-1-某基，4，4-二甲基-2-己炔-1-某基，2-庚炔-1-某基，3-辛炔-2-某基，4-甲基-2-庚炔-1-某基，4，4-二甲基-2-庚炔-1-某基，5，5-二甲基-2-庚炔-1-某基，5-乙基-2-庚炔-1-某基，3-庚炔-2-某基，1-丁炔-4-某基，1-戊炔-4-某基，3-甲基-1-丁炔-4-某基，2-戊炔-5-某基，3-己炔-1-某基，5-甲基-3-己炔-1-某基，2-甲基-3-己炔-1-某基，5，5-二甲基-3-己炔-1-某基，2，2-二甲基-3-己炔-1-某基，3-庚炔-1-某基，4-辛炔-2-某基，2-甲基-4-辛炔-2-某基，2，2-二甲基-3-庚炔-1-某基，2-甲基-3-庚炔-1-某基，5-甲基-3-庚炔-1-某基，2-己炔-5-某基，5-乙基-3-庚炔-1-某基，6-甲基-3-庚炔-1-某基，6，6-二甲基-3-庚炔-1-某基，1-戊炔-5-某基，1-己炔-5-某基，4-甲基-1-戊炔-5-某基，4，4-二甲基-1-戊炔-5-某基，3-甲基-1-戊炔-5-某基，3，3-二甲基-1-戊炔-5-某基，2-己炔-6-某基，2-庚炔-6-某基，5-甲基-2-己炔-6-某基，5，5-二甲基-2-己炔-6-某基，4-甲基-2-己炔-6-某基，4，4-二甲基-2-己炔-6-某基，3-庚炔-7-某基，3-辛炔-7-某基，6-甲基-3-庚炔-7-某基，6，6-二甲基-3-庚炔-7-某基，5-甲基-3-庚炔-7-某基，2-甲基-3-庚炔-7-某基，2，2-二甲基-3-庚炔-7-某基，1-己炔-6-某基，1-庚炔-6-某基，6-甲基-1-庚炔-6-某基，5-甲基-1-己炔-6-某基，5，5-二甲基-1-己炔-6-某基，4-甲基-1-己炔-6-某基，3-甲基-1-己炔-6-某基，3，3-二甲基-1-己炔-6-某基，2-庚炔-7-某基，2-辛炔-7-某基，7-甲基-2-辛炔-7-某基，5，5-二甲基-2-庚炔-7-某基，4-甲基-2-庚炔-7-某基，4，4-二甲基-2-庚炔-7-某基，1-庚炔-7-某基，1-辛炔-7-某基，7-甲基-1-辛炔-7-某基，5-甲基-1-庚炔-7-某基，4-甲基-1-庚炔-7-某基，3-甲基-1-庚炔-7-某基，3，3 -二甲基-1-庚炔-7-某基，4，4-二甲基-1-庚炔-7-某基等等。在这些基团当中，C2-C8炔基，尤其C5-C8炔基是优选的。
作为R21取代基，可以是卤素原子如氟、氯，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，C3-C8环烷基如环戊基、环己基。在这些基团当中，低级烷氧基或环烷基是优选的。
在就结构式(I)中的R2而言的-(CH2)2-R21中，R21优选是C1-C5直链或支化烷基。作为C1-C5烷基，可列举例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，等等。在这些基团当中，作为R21，C3-C5烷基是优选的，更优选正丙基或正丁基，特别优选正丙基。
在就结构式(I)而言的R2是可取代的C3-C10环烷基的情况下，环烷基的具体实例可以列举环戊基，环己基，等等。C3-C8环烷基，尤其是C4-C7环烷基是优选的。还应注意，作为取代基可列举例如C1-C6低级烷基如甲基、乙基、丙基、己基，卤素原子如氟、氯，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，卤代低级烷基，如三氟甲基。
作为结构式(I)中的R2，可以列举-(CH2)2-R21作为优选的例子。
在结构式(I)中，R3和R4独立地(即，相同或不同)是羟基或结构式
这里，R5是C1-C5直链或支化烷基，例如可以是与R2的例子相似的那些基团。作为R5，C1-C3烷基是优选的，尤其是直链烷基。还应指出，作为R5，甲基是特别优选的。此外作为R3和R4，羟基是特别优选的。
具有与天然前列环素相同的8-，9-，11-，12-和15-位的构型的、以结构式(I)表达的前列环素是特别有用的立体异构体，但本发明包括来源于其不同的构型和任何组合的立体异构体。
在本发明中有用的前列环素的优选特定例子如下：
(1)9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(2)20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(3)19，20-dinol-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(4)20-nol-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(5)19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(6)18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(7)20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(8)20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(9)20-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(10)19-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(11)18-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(12)20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(13)22-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(14)21-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(15)20-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(16)19-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(17)18-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(18)20-nol-18-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(19)20-nol-18，19-脱氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(20)18，19-脱氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(21)18，19-脱氢-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(22)18，19-脱氢-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(23)18，19-脱氢-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(24)18，19-脱氢-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(25)18-亚甲基-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(26)18，19-脱氢-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(27)18，19-脱氢-20-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(28)18，19-脱氢-20-异丙基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(29)18，19-脱氢-20-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(30)18，19-脱氢-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(31)18，19-脱氢-20-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(32)18，19-脱氢-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(33)19，20-脱氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(34)19，20-脱氢-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(35)19，20-脱氢-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(36)19，20-脱氢-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(37)19，20-脱氢-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(38)19，20-脱氢-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(39)19，20-脱氢-18，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(40)19，20-脱氢-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(41)19，20-脱氢-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(42)19，20-脱氢-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(43)19，20-脱氢-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(44)20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(45)20-甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(46)19-甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(47)20-亚乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(48)20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(49)20-亚丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(50)20-(1-乙基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(51)20-(1-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(52)20-(1-甲基亚乙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(53)19-甲基-20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(54)20-(2-甲基亚丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(55)19-甲基-20-亚丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(56)20-(3-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(57)19，19-二甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(58)20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(59)19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(60)19，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(61)20-甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(62)20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(63)20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(64)20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(65)19-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(66)19，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(67)19-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(68)18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(69)18，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(70)20-(1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(71)20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(72)20-(2-乙基--1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(73)20-甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(74)19-甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(75)19，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(76)20-nol-18，19-四氢化-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(77)18，19-四氢化-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(78)18，19-四氢化-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(79)18，19-四氢化-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(80)18，19-四氢化-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(81)18，19-四氢化-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(82)18，19-四氢化-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(83)18，19-四氢化-20，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(84)18，19-四氢化-20-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(85)18，19-四氢化-20，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(86)18，19-四氢化-20，20-二乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(87)18，19-四氢化-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(88)18，19-四氢化-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(89)18，19-四氢化-20-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(90)18，19-四氢化-20，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(91)18，19-四氢化-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(92)18，19-四氢化-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(93)18，19-四氢化-20-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(94)18，19-四氢化-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(95)18，19-四氢化-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(96)18，19-四氢化-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(97)18，19-四氢化-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(98)19，20-四氢化-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(99)19，20-四氢化-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(100)19，20-四氢化-18，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(101)19，20-四氢化-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(102)19，20-四氢化-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(103)19，20-四氢化-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(104)19，20-四氢化-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(105)19，20-四氢化-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(106)19，20-四氢化-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(107)19，20-四氢化-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(108)19，20-四氢化-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(109)19，20-四氢化-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(110)19，20-四氢化-17，18-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(111)19，20-四氢化-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(112)19，20-四氢化-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(113)19，20-四氢化-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(114)19，20-四氢化-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(115)19，20-四氢化-18-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(116)20-亚甲基(methylidene)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(117)20-亚甲基-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(118)20-亚甲基-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(119)20-亚乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(120)20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(121)20-(2-甲基次丙基(propylidine))-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(122)20-次丙基-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(124)20-次丙基-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(125)20-次丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(126)20-次丁基-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(127)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(128)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(129)20-次丁基-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(130)20-次丁基-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(131)20-(2-甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(132)20-(2-乙基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(133)20-(3-甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(135)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(136)20-乙炔基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(137)20-乙炔基-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(138)20-乙炔基-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(139)20-乙炔基-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(140)20-乙炔基-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(141)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(142)20-(1-丙炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(143)20-(1-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(144)20-(1-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(145)20-(1-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(146)20-(1-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(147)20-(1-丙炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(148)20-(1-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(149)20-(1-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(150)20-(1-丁炔基)-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(151)20-(1-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(152)20-(1-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(155)20-(2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(156)20-(2-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(157)20-(2-丙炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(158)20-(2-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(159)20-(2-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(160)20-(2-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(163)20-(2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(164)20-(2-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(165)20-(2-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(166)20-(2-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(167)20-(2-丁炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(170)20-(3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(171)20-(3-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(172)20-(3-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(173)20-(3-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(178)16，17，18，19，20-pentanol-15-环戊基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(179)16，17，18，19，20-pentanol-15-环己基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(180)16，17，18，19，20-pentanol-15-(2-氯己基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(181)16，17，18，19，20-pentanol-15-(3-三氟甲基环己基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(182)17-乙氧基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(183)(1)～(182)的乙酯
(184)(1)～(182)的丁酯
(185)(1)～(182)的钠盐
(186)(1)～(182)的钾盐
(187)(1)～(182)的铵盐注：nol--前缀，代表环状化合物母核结构在＂nol＂前面的数字所示
位上无亚甲基。
但是，本发明并不限于这些。
上述结构式(I)的前列环素通过已知的方法是比较容易制备的。这些制备方法例如在日本未审查的专利申请(公开)No.59-210044，61-197518等中有描述。
当把结构式(I)的前列环素用作外用皮肤治疗剂组合物，尤其是经皮药剂时，明显具有很强的皮肤溃疡治疗作用。例如，把含有结构式(1)的前列环素的软膏施加在患处，即在兔的背部皮肤上施加压力产生的皮肤溃疡(兔褥疮溃疡损伤样本)处，结果显示出治疗效果。此外，含结构式(I)的前列环素的皮肤血流量显著增加。
上述活性化合物可用作外用皮肤治疗剂，尤其是治疗皮肤溃疡例如褥疮溃疡、烫伤溃疡、血管病溃疡、糖尿病溃疡、外循环紊乱、伴有胶原性疾病的溃疡和其它溃疡的药剂。
含有结构式(I)的前列环素作为活性成分的经皮药剂组合物制剂可以是软膏、乳油、洗剂、液体剂等。
活性成分在本发明的外用皮肤治疗剂组合物中的浓度并没有特别限定，但优选为总组合物的10-6-10-1％(重量)，更优选10-5-10-2％(重量)。
作为本发明外用皮肤治疗剂的载体(基剂)，可列举例如蓖麻油、橄榄油、红花油和其它脂油，羊毛脂，白、黄或亲水性凡士林，蜂蜡、漂白蜂蜡、鲸蜡、石蜡和其它蜡类，油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、己基癸醇和其它较高级醇类，甘油、一缩二甘油、乙烯甘油(ethylene glycerol)、丙二醇、山梨糖醇、1，3-丁二醇和其它二元醇类。此外，作为前列环素的稳定剂，可使用乙醇、二甲亚砜，聚乙二醇等等。根据需要，也可使用抗氧剂如对烃氧基苯甲酸酯，苯甲酸钠，水杨酸，山梨酸，硼酸和其它防老剂，二丁基羟基甲苯等。另外，可以加入适量的油组分，表面活性剂，水，保湿剂，增稠剂，香料，染料等，用量以不减弱本发明效果为准。
为了促进前列环素的经皮吸收，可以加入吸收促进剂如己二酸二异丙酯，癸二酸二乙酯，己酸乙酯，月桂酸乙酯等等。
可由常规方法制备软膏。例如可以用如下方法：将脂油加到前列环素中并溶解在其中，然后将这些溶液加到独立受热熔化的石蜡中，使它们均匀混合，然后冷却。
可由常规方法制备乳油。例如可以使用如下方法：将前列环素和油相组分(脂油，表面活性剂)加热熔化，然后向其中加入热水，再边搅拌边加入二元醇的混合物，然后冷却。
除了这些制剂以外，还可列举如洗剂、液体剂、糊剂、混敷剂和气溶胶之类的制剂。这些制剂可通过常规方法制备。
前列环素的剂量取决于该化合物的类型、病情等，但施药量通常在约1毫微克(ng)～约1mg/部位。因此，前列环素在经皮药剂中的含量将由剂量决定。
如早在前面所提到的，含有本发明的前列环素作为活性成分的经皮药剂被局部施加在皮肤上，这样限制在局部发生作用，因而仅在特定的部位表现出药理活性。
根据本发明，很显然，结构式(I)的前列腺素对皮肤溃疡表现出治疗效果。应该指出，还没有观察到本发明的外用皮肤治疗软膏具有特别强烈的毒性。
实施例
通过实施例将详细解释本发明。
实施例1
配制100克具有以下组成的软膏。
9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1 0.05mg
蜂蜡 33g
植物油 77g
实施例2
配制100克具有如下组成的乳油。
9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1 0.05mg
蜂蜡 10g
石蜡 6g
羊毛脂 3g
肉豆蔻酸异丙酯 6g
角鲨烷 8g
液体石蜡 25g
单硬脂酸脱水山梨醇酯 4g
单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯 2g
防老剂 适量
丙二醇 2g
水 30g
实施例3
9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1对皮肤溃疡的经皮治疗效果。
将含有9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1的软膏涂在通过在兔背皮肤上施加压力而产生的皮肤溃疡(兔褥疮溃疡损伤样本)处，结果表现出治疗效果。即，在禁食15-20天的日本雄性白兔左侧和右侧的III转子处的皮肤区域被拔除毛，并在这些部位施加压力以产生皮肤溃疡。随后，以0.02g/部位的量每天一次在该试验动物的右侧损伤处涂上含有前列环素的软膏，而在左侧损伤处涂上凡士林。根据Fukawa(Applied Pharmcology，7，1305，1973)的方法，通过以下方程式，由面积比计算损伤的治愈过程。
面积比(％)＝(溃疡区的长×宽)(观察日)/(溃疡区的长×宽)(溃疡产生日)×100。
结果示于表1。与3天、5天和7天的对照部位相比较，用含有结构式(I)的前列环素的软膏涂敷的损伤处明显收缩，从而证实了治疗效果。
表1
| 浓度 | 伤口面积比(％) | ||||
| 0 | 3 | 5 | 7 | 10(天) | |
| 0.032 μg/g Ra)Lb) | 100(N＝11)100 | 62.31±5.82(N＝11)72.43±6.37 | 38.51±5.98(N＝11)41.02±7.04 | 16.41±2.22(N＝11)20.45±3.27 | 8.00±1.90(N＝11)8.85±2.26 |
| 0.16μg/g Ra)Lb) | 100(N＝11)100 | 62.52±6.69(N＝11)83.28±7.87 | 37.86±6.57(N＝11)59.18±8.74 | 20.45±4.78*(N＝11)35.58±4.39 | 15.18±6.85(N＝11)24.27±3.23 |
| 0.8μg/g Ra)Lb) | 100(N＝11)100 | 60.70±6.15*(N＝11)82.16±4.61 | 35.24±6.18*(N＝11)54.35±5.26 | 18.02±3.56**(N＝11)35.79±3.88 | 8.31±2.01(N＝11)16.41±4.08 |
伤口面积比的数字是平均值±标准误差
N：所用动物数目
a)右侧：施用药样品
b)左侧：(对照物)：施用凡士林
* ：与左侧(对照物)相比较有5％的显著性
**：与左侧(对照物)相比较有1％的显著性实施例4
9-(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1增大皮肤血流量的经皮作用
如图1所示，含9-(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1的软膏明显增大在无毛鼠的施药部位的皮肤血流量。〔试验药剂：含有药样品的凡士林软膏(三种浓度)，剂量：23mg/4.5cm2，治疗部位：大腿(拨除毛的，开放式系统)，血液流量计：激光流量计(ADVANCECO.，LTD.〕
含有本发明结构式(I)的前列环素作为活性成分的外用皮肤治疗剂组合物表现出优异的治疗效果。
Claims (4)
1.一种含有包括前列环素和/或其旋光异构体的活性成分和载体的外用皮肤治疗剂组合物，该活性成分具有以下结构式(I)：
其中，R1是氢原子、直链或支化C1-C10烷基、或一当量的阳离子，R2是-(CH2)2-R21或可取代的C3-C10环烷基，这里R21是可取代的C1-C10直链或支化烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基，以及R3和R4独立地是羟基或结构式
这里，R5是C1-C5直链或支化烷基。
2.根据权利要求1所要求的一种外用皮肤治疗剂组合物，其中结构式(I)中的R1是氢原子或甲基。
3.根据权利要求1或2所要求的一种外用皮肤治疗剂组合物，其中结构式(I)中的R2是戊基。
4.根据权利要求1-3中任一项所要求的一种外用皮肤治疗剂组合物，其中结构式(I)中的外用皮肤治疗剂是一种经皮药剂。
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