JPS6144819A - プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグロスタグ２ンジンエ、類縁化合物全血流改善
、抗血栓などの循環改善薬、又は抗潰瘍薬として使用す
る用途に関する。

グロスタグ２ンジンＩ、　（以下ＰＧＩ２と記す）は天
然生理活性物質として知られ、次式によシ示される構造
を有し、 その化学名は（５Ｚ、１３Ｂ）−（９α、１１α、１５
Ｓ）−６，９−エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸である。ＰＧＩ、、は動脈
壁中に存在し、強力な血小板凝集抑制作用及び末梢動脈
平滑筋弛緩作用を有している〔ネイチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、２６３，６６３（１９７６））。

かかる作用を示すＰＧＩ２は血小板凝集の元通、さらに
は血栓性傾向の増大によシ誘発される脳血栓、心筋梗塞
、急性狭心症の予防及び治療に有用であシ、動脈硬化性
疾患の予防及び治療に応用できるものと期待され、いわ
ゆる血流改善薬又は抗血栓薬としての開発が期待される
。

またＰＧＩ２を含むプロスタグランジン類には、胃粘膜
保護作用及び胃粘膜血流増加作用が知られてお５（’８
３炎症セミナー「プロスタグランジン」予稿集５０ペー
ジ（日本炎症学会主催）〕、かかる作用を示すＰＧＩ２
は胃潰瘍に代表される消化管潰瘍の予防及び治療に応用
できるものと期待される。

しかしながら、ＰＧＩ２は非常に不安定な物質であ多、
このことは医薬品としての実用化に対し障害となってい
る。

かかる障害を解決すべく、ＰＧＩ２の６，９位炭素間の
酸素原子を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行
われてきた。０Ｐ−４１４８３（特開昭５４−１３０５
４３　）に代表される一般式＠）で示されるカルバサイ
クリン系化合物〔特開昭５４−１３０５４３１、化学式
（５）で示される９（０１−メタノ−Δ−ＰＧＩ、Ｉ”
特開昭５６−３２４３６）及び化学式（■で示されるイ
ソカルバサイクリン〔テトラヘドロン・レターズ、旦土
、３４９３（１９８３））はいづれも化学的に安定なＰ
ＧＩ２類縁化合物である。

ＯＨＱｌ（ （ＯＰ−４１４８３Ａ＝シクロペンチル〕ＯＨ０Ｈ ＯＨ０１（ 本発明者らは、室温においてはほとんど分解が起らない
安定なグロスタグランジン１２類縁化合物について優れ
た薬理的性質を見い出すため幅広い研究を行なった結果
、本発明化合物が強力な血小板凝集抑制作用、血圧降下
作用、血管拡張作用および抗潰瘍作用をもち、かつ毒性
が低いことを見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、一般式（Ｉ） 〔式中、几１は水素原子、又は炭素数１〜１２のアルキ
ル基、炭素数４〜７の７クロアルキル基、又はフェニル
基を表わし、Ａはペンチル基、ゾクロ表わされる置換基
中の炭素原子についているＭ＾は、α−配置又はβ−配
置（すなわちＳ−配置又はＲ−配置）又はそれらの混合
物であることを表わし、４位と５位の炭素原子間の二重
結合は、Ｅ又はＺｌ又はそれらの混合物（すなわちＦＳ
Ｚ）を表わす。〕で示される化合物は動物実験で強い血
小板凝集抑制作用、血管拡張作用、血圧降下作用及び抗
潰瘍作用を示した。この血小板凝集抑制作用及び血管拡
張作用は、本化合物が人において血小板凝集光通や動脈
硬化に起因する脳血栓、心筋梗塞、急性狭心症、末梢循
還障害等諸種循環障害に対する予防及び治療を目的とし
た優れた血流改善薬又杜抗血栓薬であることを示唆する
ものである。また血圧降下作用は、本発明化合物が人に
おいて高血圧症の予防及び治療を目的とした優れた降圧
薬であることを示唆するものである。また抗潰瘍作用は
、人において胃潰瘍に代表される消化管潰瘍に対する予
防及び治療を目的とした優れた抗潰瘍薬でるることを示
唆するものである。

動物実験において、本発明化合物は低毒性であ夛、この
ことは安全性の高い優ｎた医薬品でらることを示唆する
ものである。

本発明薬剤の有効成分としては、３−（４°−カルボ中
シー１−ブテニル）　−６（８）　−（３（８）−ヒド
ロキシ−トランス−１′−オクテニル）−７（）Ｏ−ヒ
）”ロキシー（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３
，０）ヂオクトー２−エン（化合物Ａ）及びそのメチル
エステル（化合物＾）、３−（４’−力ルボ千シー１°
−グチニル）−６（Ｓ）−（３°（Ｓ）−ヒドロキシ−
３゜−シクロペンテルート２ンスー１−プロペニル）−
７（６）−ヒドロキシ−（ｔｓ、５８）−シス−ビシク
ロ（３，３，０）オクト−２−エン（化合物Ｂ）及びそ
のメチルエステル（化合物”）、３−（４“−カルボキ
シ−１１−ブテニル）　−６（Ｓ）　−（３’（Ｓ）−
ヒドロキシ−４°（Ｒ８）−メチル−トランス−１−オ
クテン−６−イニル）−７（均一とドロ午シー（ＩＳ。

５８）−７スービシクロ（３，３，０）オクト−２−エ
ン（化合物Ｃ）及びそのメチルエステル（化合物Ｃ’）
、３−（４’−カルボキシ−１１−ブテニル）−６（均
一（３’（８）−ヒドロキシ−５“（刊−メチル−弓−
メチル−トランス−１−ｆケン−８−エニル）−７（ｆ
Ｑ−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３
，３，Ｌｌ）オクト−２−エン（化合物Ｄ）及びそのメ
チルエステル（化合物Ｄ“）等、更にこれら化合物とシ
クロデキストリンとの包接化合物があげられる。

本発明化合物を血流改善薬、抗血栓薬、降圧薬および抗
潰揚薬として臨床に応用するに際し、有効な投与方法は
経口めるいは非経口投与でアシ、１同量０．１■〜１０
０ダを、好ましくは１■〜１■を１日１回又紘数回投与
することが望ましい。しかし正確な投与量は患者の年令
、体重、症状、投与経路および投与回数による。

経口投与のための固形製剤としては錠剤、丸剤、散剤及
び烈粒剤が含まれる。このような固形製剤においては、
ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの
不活性な希釈剤、例えば半消化性テンプン、バレイクツ
テンプン、アルギン酸、マンニラｉｆるいは乳糖と混合
される。製剤は常法に従って希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有して
もよい。経口投与のための液体製剤は薬剤的に受容され
る乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含
み、一般的に用いられる不活性な希釈剤以外に補助剤、
例えば浸潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あ
るいは防腐剤を含む。またその外に経口投与製剤として
、ひとつ又はそれ以上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を
含むか又は含まない上２テンのような吸収される物質の
カプセルも包含される。

直腸内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそれ以
上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基剤、例
えばカカオ脂、マクロゴールド、ウイテエプゾールから
成シそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含まれる
。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられる。

非経口投与のための製品は、無菌の水性あるいは非水溶
性溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。

非水性の溶剤又は懸濁剤としてはプロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油
、オレイン酸エチルのような注射しうる有機酸エステル
がある。このよう表製剤はまた防腐剤、浸潤剤、乳化剤
、分散剤のような補助剤を含むことができる。それらは
例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤
の配合あるいは照射によって無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することが出来る。

本発明化合物の急性毒性はマウスの静脈内投与において
、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ１及び化合物りのＬＤ
ｓｏはいづれも１０００μｇ／ｋｇ動物体重以上であり
、１０００〜／ｋｇ動物体重以下の投与量において全く
症状変化を認なかった。

一般式（１）の化合物は文献未記載の化合物である。

該化合物は、例えば、〔第４５同右機合成シンポジウム
（有機合成化学協会主催）講演要旨集５１〜５４ページ
〕にその合成法とともに記載されておシ既に公知な化合
物（資）を、出発物質とし、以下に示すルートによシ製
造することが出来る。

（ｖＩ）　　　　　　　　　　　　　（至）ＨＯＨ ｆｌ） 〔式中、ｆＬｌは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数
４〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基を表わし　
Ｒ２は酸性条件で除去できる水酸基の保護基を表わし、
Ａはペンチル基、シクロペンチル基、二〇（ＣＨ３）２
基を表わし、Ａで表わされる置換基中の炭素原Ｊ−につ
いているＷは、α−配置又はβ−配置（すなわちＳ−配
置又は几−配置）又はそれらの混合物であることを表わ
し、４位と５位の炭素原子間の二重結合は、Ｅ又はＺｌ
又はそれ′らの混合物（すなわちＥＺ）を表わす。〕以
下、実施例及び実験例により、本発明をさらに詳細に説
明する。

実施例１ （１）化合物Ａの合成 ＨＯＨ 化合物＾ （１）−（イ） ３−（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）−６（
Ｓ）−（３’−オキンートランス−１゛−オクテニル）
−７（６）−テトラヒドロピラニルオキシ−（１８，５
８）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン
（７ａＩｖ、　ｏ−ｉ　６ｍｍｏｌ　）をメタノール（
２，６ｍ１）に溶解し、−２５’（！で水素鷲戸つ素ナ
トリウＡ　（６ｍｇ　、　０．１６ｍｍｏ　ｌ　）を加
え、−２５℃で４０分間攪拌した。アセトンを加えて反
応を停止させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た。メタノールを留去後、残留水層をエーテルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、３−（４’−メトキシカルボニル−
１−ブテニル）−６（Ｓ）−（３（Ｒ８）−ヒドロキシ
ートランスー１−オクテニル）−７（Ｒ）−テトラヒド
ロピラニルオキシ−（ＩＳ、５Ｓ）−シス−ビシクロ（
３，３，０）オクト−２−エン（７４Ｉｖ、１０１）％
）Ｑ）’ｌぼ無色の油状物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４７０，１７４５ｃｍ　　。

ＮＭ几δ（ＣＤＣＩｓ）　　６．２８（ｄ、Ｊ＝＝１６
Ｈｚ。

１／３Ｈ，ト２ｙｘ）、６．００（ｄ　、Ｊ＝１１Ｈｚ
。

２／３Ｈｚ、ｙｘ）、５．１０〜５．７５（ｍ、４Ｈ）
。

４．６７（ＩＨ，ｍ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ；４４６，２３０　。

（１）　−１Ｆ） ３−（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）−６（
８）−（３（１（，８）−ヒドロキシ−トランス−１−
オクテニル）−７（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシ
−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３，０）オク
ト−２−工ｙ　（４４６り、　１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ’
（０，２６Ｗｌ）に溶解し、６５％酢酸水溶液（２，６
プ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却し
た飽和重曹水中にあけ、酢酸エチルにょシ抽出した。有
機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマド
グ２フイーにょシ精製し、３−（４’−メ）キシカルボ
ニル−１′−ブテニル）−６（８）−（３（８）−ヒド
ロ牛シートランスー１１−オクテニル）−７（ｆＱ−ヒ
ドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３，
０）オクト−２−エン（化合物Ａ′）２１４Ｉｎ９（５
９ｔｓ）を無色油状物質として得た。

ＩＨ（ｎｅａｔ）；３４００．１７４２ｃｍ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　　６−３０　（ｄ　、　
Ｊ　＝１５Ｈｚ　。

１／３Ｈ，）２ｙｘ）、６．０２（ｄ　、Ｊ＝１１Ｈｚ
。

２／３Ｈ，シｘ）、５．００〜５．７０（ｍ、４Ｈ）。

４．１０（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０
２（ｍ、ＩＨ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ；３６２，３４４゜ 〔α〕２１）。−３５°（ｃ＝０．４６６　、　ＭｅＯ
Ｈ）　。

（２）薬剤製造 エタノール５＄に溶解した３、−（４°−メトキシトロ
キシ−トランス−１−オクテニル）−７（ｌ（）−ヒド
ロキシ−（１８，５８）−シス−ビシクロ〔３，３０１
／オクト−２−エン（化合物Ａ’）５＃、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム０．２ｇ、二酸化ケイ素２０
■、ステアリン酸マグネシウム０．２ｇ。

マンニット５ｇを常法によシ混合乾燥後マンニットを加
え１０ｇとし、均一になるまでよく混合したのち常法に
よシ白杵を用いて直接打錠して１錠中に５０■の活性物
質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例２ （１）化合物Ｂの合成 （１）−（イ） 実施例１−（１）−（イ）と全く同様な反応操作によシ
、３−　（４’−メトキシカルボニル−ず−ブテニル）
６（８）−（３’−オキソ−３１−７クロベンテルート
ランスー１１−プロペニル）−７（５）−テト２ヒドロ
ピラニルオキクー（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ〔３
゜３．０〕オクト−２−エン（１３０〜、　０．２９ｍ
ｍｏｌ）から（１３１ｍ９，１００％）の３−（４’−
メトキシカルドロキシ−３−シクロベンチルートランス
−１−プロペニル）−７（１−テトラヒドロピラニリオ
キシ−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３，０）
オクト−２−エンを無色油状物質として得た。

１Ｒ（ｎｅａｔ）；３５００，１７４２ｃｍ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）６．２８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈ２゜
１／３Ｈｌトランス）、６．００（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

２／３１１．シス）、５．ＩＣ１〜５．８０（ｍ、４Ｈ
）。

４．７０（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　；　４４４　、３４２　、２９８　
、２２０　。

ｔｌ）−ｆ口） 実施例１−（１）−ｆ口）と全く同様な反応操作によシ
、−６（Ｓ）−（３’（Ｒ，８）−ヒドロキシ−３−シ
クロペンテルートランス−１＋−フロベニル）−７（６
）−テトラヒドロピラニルオキシー（１８，５８）−７
スービシクロ（３，３，０）オクト−２−エン（４４４
■。

１ｍｍｏｌ）から、３−（４−メトキクカルボニル−１
−ブテニル）　−６（Ｓ）　−（３’（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３１−シクロペンテルートランス−１１−プロペニ
ル）−７（Ｂ）−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−
ビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン（化合物Ｂ）
（１９８〜、５５チ）を無色油状物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，１７４０ｃｙ＋　’ＮＭ
Ｒδ（ＣＤＣ１３）　　６−２２　（ｄ　−Ｊ＝１５Ｈ
ｚ　。

１７３Ｈ，）うｙｘ）、５．９５（ｄ　、Ｊ＝１１Ｈｚ
。

２／３Ｈ，シス）、５．１７〜５．７５（ｍ、４Ｈ）。

３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜４．００（ｍ、２Ｈ
）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ；３６０，３４２゜ （ｄ）２０−３０°　（ｃ　＝１．１６　、　ＭｅＯＨ
）　。

（２）薬剤製造 −６（Ｓ）−（３°（８）−ヒドロキシ−３−シクロペ
ンテルートランス−１°−フロベニル）　−７ＣＩ（）
−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−クスービゾクロ［３，
３，０）−オクト−２−エン（化合物Ｂ“）のβ−シク
ロデキストリン包接化合物７０即〔化合物Ｂ゛の含量５
Ｉｎｇ）。

０・２１ カルボキシメチルセルロースカルシウム−ｇ。

二酸化ケイ素２０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．
２ｇ及び乾燥マンニットを加え１０ｇとし均一になるま
でよく混合した後、常法によシ直接打錠して１錠中に５
０Ｉ＠の活性物質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例３ （１）化合物Ｃの合成 １１１１、＠物し く１）−（イ） ３−（４’−メトキシカルボニル−１′−ブテニル）−
６（８）−（３−オキソ−４°（Ｒ８）−メチルートト
ラヒドロビラニルオキン−（１８，５８）−シス−ビシ
クロ（３，３，０）メオクトー２−エン（４５０ｍ９゜
０．９９ｍｍｏｌ　）をメタノール（１０ｍ）に溶解し
、−２５℃で過剰の水素化ホウ紫ナトリウムを加え、−
２５℃で１時間攪拌した。アセトンを加えて反応を停止
させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。メタ
ノールを留去後、残留水層をエーテルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
でｒｌ製し、３−（４−メトキシカルボニル−１−ブテ
ニル）−６（Ｓ）−（３’（ＢＳ　）−ヒドロキシ−４
’（Ｒ８）−メチル−トランス−１−オクテン−６−イ
ニル）−７＜１１）−テトラヒドロピラニルオキシ−（
１８゜５８）−７スービシクロ（３，３，０）オクト−
２−エン（３７７Ｉｎ９，８４％）をほぼ無色油状物質
として得た０ＩＲ（ｎｅａｔ）；３５００，１７４５ｃ
ｍ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　６．３０，６．０２（ｅａ
ｃｈｄ。

Ｊ＝１６　、１２Ｈｚ　、　ＩＨ）’、　５．２０〜５
．８０　（ｍ　。

４Ｈ）、４．６０（ｍ、ＩＨ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）
。

１．６９（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｍ。

３Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　；３７２　、３５４　、８５　。

３−　（４’−メトキシカルボニル−１１−ブテニル）
＋　６（８）　−（３’（１％８　）−ヒドロキシ−４
１（ルＳ）−メチルート２ンスー１−オクテン−６−イ
ニル）−７（ｆ（）−ｆトラヒドロピラニルオキクー（
１８゜５８）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクト−
２−ｘｙ　（３５０１ｎ９，０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ　（０，６＃ｆ　）に溶解し、６５チ酢酸水溶液（６
μｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却
した飽和重曹水中にあけ、酢酸エチルにより抽出した。

有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ２ムクロマ
トグ２フィーによル精製し、３−（４°−メトキシカル
ボニル−１′−ブテニル）　−６（８）−（３’（Ｓ）
−ヒドロキク−４’（Ｒ８）−メチル−トランス−１１
−オクテン−６′−イニル）−７（１−ヒドロキシ−（
Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクト−
２−エン（化合物Ｃ）（１４３９，５０％）を無色油状
物質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，１７４０ｃｍ　　。

ＮＭ几　δ（ＣＤＣｌ２）　　６．２５，６．００（ｅ
ａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１６．１２Ｈｚ、ＩＨ）、５．００〜５．７０（ｍ
、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｔ　、　
Ｊ　＝２Ｈｚ　、　３Ｈ）　、　０．９８（ｍ、３Ｈ）
。

Ｍａｔｓｍ／ｚ；３７２，３５４，３３６゜（ｄ〕、　
−１６（ｃ＝１．８６．ＭｅＯＨ）。

（２）薬剤製造 ３−　（４’−メトキシカルボニル−１１−ブテニル）
−６（Ｓ）−（３°（Ｓ）−ヒドロキシ−４°（Ｒ８）
−メチル−トランス−１′−オクテン−６−イニル）−
７（刊−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ
（３，３，０）メオクトー２−工ン（化合物Ｃ）１０ダ
を用い実施例１−（２）と同様にして１錠中に１００μ
ｇの活性物質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例４ （１）化合物Ｄ′の合成 （１）−（イ） 実施例３−　（１）−？ｆ）と全く同様な反応操作によ
）、３−　（４°−メトキシカルボニル−１゛−ブテニ
ル）−６（８）−（３’−オギソー５′（均一メチル−
９１−メチル−トランス−１°−デケンー８°−エニル
）−７（刊−テトラヒドロピラニルオキシ−（ｉｓ、５
ｓ）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン
（４９０〜、０．９８ｍｍｏｌ）から３−　（４’−メ
トキシカルボニル−１’−）？＝ル）−６（Ｓ）　　（
３’（Ｒ８）−ヒ）”ロキシー５　’（Ｒ）−メチル−
９１−メチル−トランス−・１−ｆケン−８−エニル）
−７（ｉ（）−テトラヒドロビラニルオキシ−（Ｉｓ、
５８）−クスービシクロ〔３，３，０〕オクト−２−ｘ
　ｙ　（４９２ｒｎ９．１００％）をほぼ無色の油状物
質として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；３５００，１７４５ｃｍ　　。

ＮＭ几δ（ＣＤＣｌ２）　　６．２６，６．００（ｅａ
ｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１５　、１１Ｈｚ　、　ｌｌ−１）　、　５．００
−５．６２（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｍ、ＩＨ）、３．
６９（ｇ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５８（
ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ；５００，４８２，４１６，８５゜（
１）−（ロ） 実施例３−（１）−（ロ）と全く同様な反応操作によシ
、ニル）−７（ＦＯ−テトラヒドロピラニルオキシ−（
Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクト−
２−ｚｙ　（３５０ｍｙ、０．７０ｍｍｏｌ）から、３
−（４’−メトキシカルボニル−１′−ブテニル）−６
（８）−（３’（Ｓ）−ヒドロキシ−５１（均一メチル
−９１−メチル−トランス−Ｉ＋−デケンー８′−エニ
ル）−７（Ｒ）−ヒドロキシ−（ＩＳ、５８）−シス−
ビシクロ（３，３゜０〕オクト−２−エン（化合物Ｄ’
）　（１２６Ｉｎｇ、　４３チ）をほぼ無色の油状物質
として得た。

■几（ｎｅａｔ）；３４００，１７４０儂　。

Ｎ＋４Ｒδ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　　６．２５　＊　６−
００　（ｅ　ａ　ｃｈ　ｄ　。

Ｊ　＝１５　、１２Ｈｚ　、　ＩＨ）　、　５．１０〜
５．８０（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ａ、３Ｈ）、１．７
０（ｓ。

３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ；４１６，３９８，３８０゜（ａ　）
　”　−３１’　（ｃ＝２．２９　、ＭｅＯＨ）　。

（２）薬剤製造 −６（Ｓ）−（３”（８）−ヒドロキシ−５°（均一メ
チル−９゜−メチル−トランス−１−デケンー８−エニ
ル）−７（Ｒ）−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−
ビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン（化合物Ｄ１
）のβ−７クロデキストリン包接化合物７０１ψ〔化合
物りの含量５■〕、ステアリン酸マグネシウム０．２３
ｇ及びラクトースを加え、２．３ｇとし、均一になるま
でよく混合したのち、常法によシ、３号ゼラチンカプセ
ルに充填してｌカプセル中に５０μｇの活性物質を含む
カプセル１００個を得た。

実施例５ 薬剤製造 ３−（４’−メトキシカルボニル−１１−ブテニル）−
６（８）　−（３’（Ｓ）−ヒドロキシ−４°（Ｒ８）
−メチル−トランス−１−オクテン−６°−イニル）−
７（刊−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−クスービシクロ
（３，３，０）ｆｆオクト−２−エン（化合物Ｃ）の！
−シクロデキストリン包接化合物１４Ｊｌｌｉｌ（化合
物Ｃ°の含量１１ｎ９）を蒸留水１０肩に溶解し、溶液
を常法によシ殺菌消毒し、５Ｎ容量のアンプル１ゴに注
入して、１アンプル中に１０μｇの活性物質を含む注射
剤１００個を得た。

実施例６ 化合物Ａの合成 ＯＨＯＨ 化合物Ａ ３−（４１−メトキシカルボニル−１′−ブテニル）−
６（Ｓ）　−（３’（Ｓ）−ヒドロキシ−１１−トラン
スーオクテニ、ｙ）−７（１’Ｑ−ヒ）”ｏキシ−（Ｉ
ｓ、５８）−シス−ビシクロ［３，３，０）オクト−２
−エン（１５ダ。

０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（Ｕ、３ｍ）に溶解し
た。

０℃で１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。

０℃で１６時間攪拌後、冷却下、１０チ塩酸水直液にて
中和した。減圧下メタノールを留去後、ｐＨ３〜４に調
整し、酢酸エチルで抽出しも無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去して３−（４゜゛−カルボキシー１−
ブテニル）−６（Ｓ）−（３（８）−ヒドロキシ−１−
トランス−オクテニル）−７（１１）−ヒドロキシ−（
Ｉｓ、５８）−７スービシクロ〔３゜３．０〕オクト−
２−エン（化合物Ａ）（１４〜。

１００％）を無色力２メルとして得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１７２０，１０９０．９
７０３　’　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）　　６．３４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ。

１／３Ｈ）　、　６．０６（ｄ　、Ｊ　＝１１Ｈｚ　、
　２／３Ｈ）。

５．６５（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｍ、ＩＨ）。

３．１０（ｍ、ＩＨ）。

実施例７ 化合物Ｂの合成 ３−（４’−メトキシカルボニル−１′−ブテニル）ル
ー１１−トランス−プロペニル）−７（ロ）−ヒドロキ
ク−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３，３，０）オ
クト−２−エン（化合物Ｂ１ン（５０４＋、０．１４ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（１，１ｍ）に溶解した。０℃で
１０％水酸化ナトリウム水溶液（１，１１Ｒｔ）を加え
た。０℃で１８時間攪拌後、冷却下、１０チ塩酸水溶液
にて中オロした。減圧下メタノールを留去後、ｐＨ３〜
４に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して３−（４−カルボキク−
１−ブテニル）　−６（８）−（３（Ｓ）−ヒドロキシ
−３−７クロペンテルー１−トランス−βプロペニル）
−７（６）−ヒドロキシ−（１８，５８）−シス−ビシ
クロ（３，３，０）オクト−２−エン（化合物Ｂ　）（
４３〜、８９％）を無色力２メルとして得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３５０．１７１５．１０８５，９
７０ｃｍ　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ　５）　　６．３２　（ｄ　、　Ｊ
＝１６Ｈｚ　。

１／３Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２／３Ｈ）
。

５．６４　（ｍ、　３Ｈ）　、　５．４４　（ｍ、　Ｉ
ｎ）　。

３．１０　（ｍ、　ＩＨ）　。

実施例８ 化合物Ｃの合成 化合物Ｃ ３−（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）−６（
Ｓ）−（３’（８）−ヒドロキク−４’（Ｒ８）−メチ
ル−トランス−１−オクテン−６−イニル）−７（６）
−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ［３，
３，０）オクト−２−エン（化合物Ｃ）（５４１ダ。

０．１４５ｍｍｏＱをメタノール（１，１６ｍ１）に溶
解した。

０”０で１０チ水酸化ナトリウム水溶液（１，１６ｍ）
を加えた。Ｑ’（３で８時間攪拌後、エーテルで希釈し
、冷却下、１０チ塩酸水溶液にて中和した。減圧下、メ
タノールを留去後、ｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチルで
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
して、３−（４’−力ルボキク−１−ブテニル辷６　（
８）−（３（８）−ヒドロをシー４（Ｒ８）−メチル−
トランス−１−オクテン−６′−イニ／Ｉ／）　−７（
刊−ヒドロキシ−（Ｉｓ、５８）−シス−ビシクロ（３
，３，０）オクト−２−エン（化合物Ｃ）　（５０１Ｒ
ｇ、９６％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３５０，２９５０，１７１５ｃ＋
ａ、　　。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　　６−３２　（ｄ　、　
Ｊ−１６Ｈｚ　。

１／３Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２／３Ｈ）
。

５．２０〜５．９０　（ｍ、　４Ｈ）　、　１．８１　
（ｔ　、　Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）、１．υＯ（ｍ、３Ｈ）
一実施例９ 化合物りの合成 ３−（４−メトキシカルボニル−１−ブテニル）−ｂ（
ｂ）　−にｉ（熔−ヒドロキシ−ｂ（灼−メテルーソ−
メチル−トランス−１１−デケンー８−エニル）−７（
５）−ヒドロキク−（Ｉｓ、５８）−シスービシクμ（
３，３，０）ｚオクト−２−エン（化合物Ｄ）（４０ｍ
９　、０．０８６ｍｍｏりをメタノール（０，６９ｍ）
に溶解した。０　’Ｑで１０％水酸化ナトリウム水溶液
（０，６９ｍ）を加えた。０゛０で８時間攪拌後、エー
テルで希釈し、冷却下、１０％塩酸水溶液にて中和した
。減圧下、メタノールを留去後、ｐＨ３〜４に調整し、
酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して、　３−（４“−カルボキシ−１−ブ
テニル）　−６（Ｓ）−（３°（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（ｌ（）−メチル−９−メチル−トランス−１＋−デケ
ンー８°−エニル）−７（Ｈ）−ヒドロキク−（Ｉｓ、
５８）−シス−ビシクロ（３，Ｊ、０）／オクトー２−
エン（化合物Ｄ）（３７り、９５チ）を得た。

エル（ｎｅａｔ）　；３３５０．２９５０．１７１５ａ
Ｒ−’　。

ＮＭｆ（δ（ＣＤＣ１３）　　６．３０（ｄ、Ｊ＝＝１
６Ｈｚ。

１７３Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２／３１す
。

５．２８〜５．７５（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、ＩＨ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）’、１．６８（
ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

実験例１ 血管拡張作用 （実験方法） 雌雄成人をベントパルビタールナトリウム３０〜／に９
静脈内投与によって麻酔し、背位に固定した。右大腿動
脈を約５α剥離し、体外循環後肢潅流回路の両端に接続
したガラス製カニーーレを順逆両方向に右大腿動脈内に
挿入した。右大腿動脈の血流を遮断し、潅流圧が全身血
圧とほぼ同等となるようにペリスタポンプを用いて潅流
した。右後肢潅流圧は潅流回路中に設置した圧トランス
デーーサーを用いて測定した。左大腿動脈に留置したカ
テーテルを介して全身血圧を測定した。抗凝固薬として
ヘパリンナトリウム５００　Ｕ／に９を静脈内投与した
。

本発明化合物は、１０％エタノール−９０％生理食塩水
に溶解し、潅流回路中に設けた肉厚ゴム管表わした。結
果は次表に示す。

表１．血管拡張作用 実験例２ 血圧降下作用 （実験方法） ウィスター系雄性ラット（体重２４０〜２９０ｇ　）を
ベントパルビタールナトリウム５ｏｍｇ／ｉｃｇ腹Ｍ　
内投与によシ、麻酔し、血圧を測定した。本発明化合物
は１０％エタノール−９０％生理食塩水に溶解して静脈
内投与した。本発明化合物の血圧降下作用は静脈内投与
後の平均血圧の降下率（投与前に対する）で表わした。

結果は次表に示す。

表２．麻酔下ラットの血圧に及ぼす作用実験例３ 血小板凝集抑制作用 （実験方法） ２週間以上薬物歴のない健康成年男子（２２〜２３才）
から早朝空腹時に採血した。３．８チクエン酸ナトリウ
ム水溶液を入れた注射筒を用いて５０ｄ採血し、直ちに
転倒攪拌したのち、２００．Ｘｇ。

１５分間遠心分離した。上清をＰＲＰ（血小板多血型）
として分離し、残渣をさらに２０００Ｘｇ、１５分間遠
心分離し、上清をＰＰＰ　（乏血小板血’！！、）とし
て分取し実験に用いた。

ＰＲＰ２５０μｅをキーペットに入れ、本発明化合物の
１０％エタノール水溶液又は、１０チエタノール水溶液
を５４添加し、３７℃１分間インキーベーション後、凝
集誘発剤（ＡＤＰ）を添加し、凝集の過程をアブリボメ
ーター（Ｓｉｅｎｃｏ社）にょシ凝集の過程を記録した
。ＡＤＰの濃度として各々の血小板に対し、最大凝集を
与えるＡＬ）Ｐの最小濃度（２−１０４１）を用いた。

血小板凝集抑制率は次式によって算出した。

Ａ二溶媒添加時の最大凝集率（５チエタノール水溶液） Ｂ：本発明化合物添加時の最大凝集率 本発明化合物の血小板凝集抑制作用は、ＩＣ５０値によ
って次表に示す通シである。

表３．ヒト血小板凝集抑制作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）実
験例４ 抗潰瘍作用 （実験方法） 雄性Ｓ’Ｄ−系ラット（体重２２０〜２５５ｇ）を２０
時時間給（水は自由摂取）、更に４時間給食絶飲させた
後、本発明化合物を経口投与し、更にその３０分後に０
．６Ｎ塩酸１ｄを経口投与した。塩酸投与１時間後、ク
ロロホルム麻酔下に胃を摘出し胃内容液を排出し胃内に
１チホルマリン液？、５ＷＬｌを注入し胃粘膜を固定し
た。その後火鉤部に沿って胃を切開し胃粘膜損傷の長さ
を実体顕微鏡下に測定した。本発明化合物は５％エタノ
ール−９５チ生理食塩水に溶解し、５ｍｌ／に９の容量
で２５　ｔ１ｇ／ｋｇの用量を経口投与した。

本発明化合物の抗潰瘍作用は次式によって算出した。

塩酸による胃粘膜損傷の阻止率＝−Ｘ１００（％）Ｏ ！二本発明化合物投与群における胃粘膜損傷の長さ ｌｏ：薬剤非投与群における胃粘膜損傷の長さ 結果は次表に示す。

表４．抗潰瘍作用

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、又は炭素数１〜１２のアル
   キル基、炭素数４〜７のシクロアルキル基、又はフェニ
   ル基を表わし、Ａはペンチル基、シクロペンチル基、▲
   数式、化学式、表等があります▼基、又は ▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、Ａで 表わされる置換基中の炭素原子についている■は、α−
   配置又はβ−配置（すなわちＳ−配置又はＲ−配置）又
   はそれらの混合物であることを表わし、４位と５位の炭
   素原子間の二重結合は、Ｅ又はＺ、又はそれらの混合物
   （すなわちＥＺ）を表わす。〕で示されるプロスタグラ
   ンジンＩ＿２類縁化合物、又はその酸の非毒性塩、ある
   いはそれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分
   とする循環改善作用及び坑潰瘍作用を有する薬剤。