CN111574475B - 卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用，涉及化学合成的技术领域；一种卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法，以邻氯苯硫酚为初始原料，经硫代物烷基化、丙酸乙酯水解、闭环反应、叠氮反应、羰基还原、胺基保护、苯并硫杂卓氧化和胺基脱保护等步骤，制得9‑氯‑2,3,4,5‑四氢‑1,4‑苯并硫氮杂卓‑1,1‑二氧化物的卤代苯并硫杂卓氧化物产品；卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法具有便于引入极性功能团的优点；卤代苯并硫杂卓氧化物产品具有可以一定程度上提高产品水溶性的优点；卤代苯并硫杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分具有可在一定程度上提高药物药效的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学中间体合成的技术领域，尤其是涉及卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用。
背景技术
苯并氮杂卓类化合物是一类重要的杂环化合物，以苯并氮杂卓类化合物为中间体合成的化合物具有较好的药理活性，作为抗精神失常、抗癫痫、治疗高血脂、治疗心血管、抗真菌等药物的活性组分具有一定的应用价值。
申请公布号为CN106414436A的申请文件公开了一种制备N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺的方法，该技术方案以2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物为中间体制备出N-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯，用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。该技术方案以苯硫酚钠为原料，与2-氯乙胺盐酸盐反应生成2-苯基硫基乙胺，再与醋酸酐反应生成N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺，再通过闭环反应制备出1-(3,5-二氢-2H-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)乙酮，通过氧化制得1-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)乙酮，再反应生成2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物中间体。
然而，由于2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物的苯环上不含极性官能团，导致2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物的水溶性不佳，不易于人体吸收，在一定程度上降低了以2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物为中间体制备的药物的药效。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法，其具有便于引入极性官能团的优点。
本发明的第二个目的在于提供一种卤代苯并硫杂卓氧化物，其具有可以一定程度上提高产品水溶性的优点。
本发明的第三个目的在于提供一种卤代苯并硫杂卓氧化物的应用，卤代苯并硫杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物为中间体制备的药物具有可以在一定程度上提高药效的优点。
为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：一种卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法，其反应过程如下：
其包括以下步骤：
S1硫代物烷基化：在碱金属碳酸盐作用下，邻氯苯硫酚与3-溴丙酸乙酯发生烷基化反应，制得3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯；
S2丙酸乙酯水解：在碱金属氢氧化物和水作用下，3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯发生水解反应，制得3-(2-氯苯基硫代)丙酸；
S3闭环反应：在硫酸作用下，步骤S2制得的3-(2-氯苯基硫代)丙酸脱水，制得9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮；
S4：叠氮反应：9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮与叠氮基三甲基硅烷反应，制得9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮；
S5羰基还原：在还原剂作用下，9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮分子上的酮羰基发生还原反应，制得9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓；
S6胺基保护：在有机叔胺试剂作用下，用二碳酸二叔丁酯与9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；
S7苯并硫杂卓氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；
S8胺基脱保护：在酸性试剂作用下，9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得卤代苯并硫杂卓氧化物产品。
通过采用上述技术方案，以邻氯苯硫酚为初始原料，与3-溴丙酸乙酯发生取代反应生成3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯，再通过水解反应生成3-(2-氯苯基硫代)丙酸，在硫酸的脱酸作用下，分子上的羧基基团与苯环上氢发生脱水反应完成闭环生成9-氯-3,4-二氢苯并-1-硫杂卓-4(2H)-酮，再通过与叠氮基三甲基硅烷反应引入氮元素，再对分子上的酮羰基还原制得9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，在胺基保护前提下对分子上的硫进行氧化，再通过胺基脱保护步骤制得9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物的卤代苯并硫杂卓氧化物产品。本发明通过一系列的化学反应，制备出在特定位置上引入氯元素的卤代苯并硫杂卓氧化物产品，改变了苯并硫杂卓化合物的理化性质，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体可以合成多种药物，可以改善药物溶解性能，有助于提高药效，在一定程度上扩大了卤代苯并硫杂卓氧化物产品的应用范围。
优选的，包括以下步骤：
S1硫代物烷基化：在碱金属碳酸盐作用下，邻氯苯硫酚与3-溴丙酸乙酯于75℃-85℃反应50min-70min，纯化，制得3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯；反应物料按如下物质的量配比投料：邻氯苯硫酚：3-溴丙酸乙酯：碱金属碳酸盐＝1：1.45-1.55：2.8-3.2；
S2丙酸乙酯水解：在碱金属氢氧化物和水作用下，3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯于室温反应14h-18h，纯化，制得3-(2-氯苯基硫代)丙酸；反应物料按如下物质的量配比投料：3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯：碱金属氢氧化物：水＝1：1.8-2.2：60-70；
S3闭环反应：在质量浓度不低于98％(其余为水)的硫酸作用下，步骤S2制得的3-(2-氯苯基硫代)丙酸于室温脱水反应100min-150min，纯化，制得9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮；反应物料按如下物质的量配比投料：3-(2-氯苯基硫代)丙酸：硫酸＝1：8.5-9.5；
S4：叠氮反应：以三氟乙酸为反应溶剂，9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮与叠氮基三甲基硅烷于室温反应15h-17h，纯化，制得9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮；反应物料按如下物质的量配比投料：9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮：叠氮基三甲基硅烷：三氟乙酸＝1：1.25-1.35：12-15；
S5羰基还原：在还原剂作用下，9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮于62℃-68℃反应150min-200min，纯化，制得9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓；反应物料按如下物质的量配比投料：9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮：还原剂＝1：2.8-3.2；
S6胺基保护：在有机叔胺试剂作用下，用二碳酸二叔丁酯与9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓于室温反应100min-150min，纯化，制得叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；反应物料按如下物质的量配比投料：9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓：二碳酸二叔丁酯：有机叔胺试剂＝1：2-2.5：1.35-1.45；
S7苯并硫杂卓氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯于室温氧化反应150min-200min，纯化，制得9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；反应物料按如下物质的量配比投料：叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯：氧化剂＝1：2.8-3.2；
S8胺基脱保护：在酸性试剂作用下，9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物于室温酸解反应100min-150min，纯化，制得卤代苯并硫杂卓氧化物产品；所述酸性试剂为氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液(其余为二氧六环)；反应物料按如下物质的量配比投料：9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物：氯化氢＝1：3.6-4。
通过采用上述技术方案，使用合适的配比和反应条件，有利于控制反应速率，有利于调节产品收率，降低工艺成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。
通过采用上述技术方案，步骤S1中邻氯苯硫酚与3-溴丙酸乙酯发生取代反应会生成酸性的溴化氢副产物，加入碱性的碳酸钾与溴化氢副产物反应，降低合成体系中溴化氢副产物的浓度，使步骤S1化学反应平衡正向移动，提高步骤S1的转化率，提高步骤S1的收率，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
通过采用上述技术方案，在步骤S2水解反应中加入氢氧化钠，促进3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯的水解，提高酯功能团的水解速率，使步骤S2在温和的室温条件下进行，减少能耗，降低工艺成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述还原剂为氢化铝锂。
通过采用上述技术方案，选用还原性能适中的氢化锂铝作步骤S5酮羰基还原的还原剂，有利于控制步骤S5的反应条件，避免在剧烈的反应条件下进行，减少工艺成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述有机叔胺试剂为三乙胺。
通过采用上述技术方案，步骤S6胺基保护的反应过程中会生成碳酸叔丁酯的副产物，碳酸叔丁酯与三乙胺反应而降低碳酸叔丁酯的浓度，使步骤S6的化学平衡正向移动，提高步骤S6的转化率和收率，降低产品合成成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
通过采用上述技术方案，选用活性适宜的间氯过氧苯甲酸氧化剂，使步骤S7在室温下完成，减少步骤S7的能耗，减少工艺成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
为实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：一种卤代苯并硫杂卓氧化物，由上述的卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法制得。
通过采用上述技术方案，使用本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物，改变了卤代苯并硫杂卓氧化物的理化性能，作为中间体可以合成多种药物，有助于提高药效，在一定程度上扩大了卤代苯并硫杂卓氧化物的应用范围。
为实现上述第三个目的，本发明提供了如下技术方案：一种卤代苯并硫杂卓氧化物的应用，卤代苯并硫杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分。
通过采用上述技术方案，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分有助于改善药物溶解性，在一定程度上提高了药效，在一定程度上扩大了卤代苯并硫杂卓氧化物的应用范围。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.本发明以邻氯苯硫酚为初始原料，与3-溴丙酸乙酯发生取代反应生成3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯，再通过水解反应生成3-(2-氯苯基硫代)丙酸，在硫酸的脱水作用下，分子上的羧基基团与苯环上氢发生脱水反应完成闭环生成9-氯-3,4-二氢苯并-1-硫杂卓-4(2H)-酮，再通过与叠氮基三甲基硅烷反应引入氮元素，再对分子上的酮羰基还原制得9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，在胺基保护前提下对分子上的硫进行氧化，再通过胺基脱保护步骤制得9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物的卤代苯并硫杂卓氧化物产品；本发明通过一系列的化学反应，制备出在特定位置上引入氯元素的卤代苯并硫杂卓氧化物产品，改变了苯并硫杂卓化合物的溶解性能，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体可以合成多种药物，有利于提高药物水溶性，便于人体吸收，有助于提高药效，在一定程度上扩大了卤代苯并硫杂卓氧化物产品的应用范围；
2.本发明选用合适的碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、还原剂、有机胺试剂和氧化剂等，使步骤S2-S4和S6-S8均在室温条件下完成，避免剧烈反应的情况发生，便于控制反应条件，减少能耗，降低工艺成本，提高产品市场价值；
3.以本发明制备的苯并硫杂卓化合物为中间体制备用于预防和治疗RSV药物的活性组分，有助于改善药物溶解性，在一定程度上提高了药效，在一定程度上扩大了卤代苯并硫杂卓氧化物的应用范围。
具体实施方式
实施例
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
本发明所涉及的原料均为市售，各原料的型号以及来源如表1所示。
表1原料的型号以及来源
| 试剂名称 | 规格 | 厂家 |
| 邻氯苯硫酚 | 纯度98％ | 上海泰坦科技股份有限公司 |
| 3-溴丙酸乙酯 | 纯度98％ | 上海毕得医药科技有限公司 |
| 二碳酸二叔丁酯 | 纯度98％ | 上海毕得医药科技有限公司 |
| 三乙胺 | 纯度99％ | 西安科洛化玻仪器有限公司 |
| 碳酸钾 | 纯度99％ | 天津市大茂化学试剂厂 |
| 氢氧化钠 | 纯度99％ | 天津市大茂化学试剂厂 |
| 硫酸 | 纯度98％ | 西安科洛化玻仪器有限公司 |
| 叠氮基三甲基硅烷 | 纯度95％ | 萨恩化学技术(上海)有限公司 |
| 三氟乙酸 | 纯度99.5％ | 奥普奇医药科技有限公司 |
| 盐酸二氧六环溶液 | 氯化氢浓度4mol/L | 上海茵硕新材料科技有限公司 |
| 氢化铝锂 | 纯度98％ | 上海泰坦科技股份有限公司 |
| 间氯过氧苯甲酸 | 纯度85％ | 上海易势化工有限公司 |
| 氨-甲醇溶液 | NH<sub>3</sub>浓度为7mol/L | 萨恩化学技术(上海)有限公司 |
以下实施例中TLC为薄层色谱法，用于跟踪实验过程化学反应进度；LCMS为液相色谱-质谱联用仪检测法，本发明使用的液相色谱-质谱联用仪为日本岛津仪器公司制造的型号为LCMS-2020的仪器。
实施例1
一种卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法，包括以下步骤：
S1硫代物烷基化：称取50g邻氯苯硫酚，转入2000mL三口烧瓶中，加入1000mL乙醇，以300转/分钟的转速搅拌，加入143.8碳酸钾和94.2g的3-溴丙酸乙酯，升温至80℃反应，TLC点板(展开剂为体积比是20：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应60min后，TLC显示反应完毕；冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化(洗脱液为体积比是20：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得82.4g的3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯，呈无色油状，收率97％。
步骤S1的反应过程如下：
S2丙酸乙酯水解：取27.0g氢氧化钠和400mL水配制成氢氧化钠溶液；称取82.4g步骤S1制得的3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯溶解在400mL四氢呋喃中，以200转/分钟的转速搅拌，冰水浴降温至4℃，加入氢氧化钠溶液，升温至室温反应，TLC(展开剂为体积比是1：1石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应16h后，TLC显示反应完毕；减压浓缩以脱除溶剂，水相经三次每次用600mL乙酸乙酯萃取以脱除杂质；收集水相，水相用冰水浴降温至5℃，加入6mol/L的盐酸水溶液将水相调至pH＝1，经两次每次用800mL乙酸乙酯萃取，合并全部有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得64.2g的3-(2-氯苯基硫代)丙酸，呈白色固体状，收率87％。
步骤S2的反应过程如下：
S3闭环反应：取150mL硫酸，冰水浴降温至5℃，将64.2g步骤S2制得的3-(2-氯苯基硫代)丙酸平均分五次加入至硫酸中，升至室温反应，TLC(展开剂为体积比是5：1石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应120min后，TLC显示反应完毕；将反应液倒入至1600mL冰水(冰：水质量比为1：1)中，有大量固体析出，过滤，收集固体，固体用水洗涤至中性，减压浓缩脱除固体中残留的溶剂和水分；粗产品经层析硅胶柱纯化(洗脱液为体积比是8：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得31.2g的9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮，呈白色固体状，收率53％。
步骤S3的反应过程如下：
S4：叠氮反应：取31.2g步骤S3制得的9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮溶于160mL三氟乙酸中，冰水浴降温至5℃，平均分五批加入23.6g叠氮基三甲基硅烷，升至室温，150转/分钟室温搅拌反应，TLC(展开剂为体积比是1:1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应16h，TLC显示反应完毕；冰水浴下，将反应液倒入600mL的5mol/L氢氧化钠水溶液中，经三次每次用600mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化(洗脱液为体积比是2：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得3.2g的9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，呈白色固体状，收率9％。
步骤S4的反应过程如下：
S5羰基还原：取1.5g的9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，加入100mL三口烧瓶中，加入30mL四氢呋喃，以50转/分钟的转速搅拌，冰水浴降温至5℃，分五批加入0.8g的氢化铝锂，升温至65℃反应,TLC(展开剂为乙酸乙酯)监控反应进度，反应3h，TLC显示反应完全；将反应液用冰水浴降温至5℃，依次加入0.8mL水、2.4mL质量浓度为15％氢氧化钠水溶液和0.8mL水；过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，粗品直接投入下一步。
步骤S5的反应过程如下：
S6胺基保护：取2.3g步骤S5制得的粗品，溶于50mL的二氯甲烷中，加入1.4g三乙胺和2.3g二碳酸二叔丁酯，以100转/分钟的转速室温搅拌反应，TLC(展开剂为乙酸乙酯)监控反应进度，反应120min后，TLC显示反应完毕；将反应液减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化(洗脱液为体积比是3：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得1.3g叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯，呈白色固体状，S5和S6两步的总收率61％。
步骤S6的反应过程如下：
S7苯并硫杂卓氧化：取1.3g步骤S6制得的叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯，转入100mL反应瓶中，加入50mL二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，分三批加入2.3g间氯过氧苯甲酸，以100转/分钟的转速室温搅拌反应，TLC(展开剂为体积比是1:1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应180min后，TLC监控显示反应完毕；过滤，收集滤液，向滤液中加入50mL饱和NaHCO3水溶液，分层，收集有机相；将有机相减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化(洗脱液为体积比是3：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得1.2g的9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，呈白色固体状，收率90％。
步骤S7的反应过程如下：
S8胺基脱保护：取1.2g的步骤S7制得9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，转入100mL单口瓶中，加入20mL二氯甲烷，冰水浴将体系降温至5℃，加入4mL氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液,以50转/分钟的转速室温搅拌反应，LCMS监控反应进度，反应120min后，LCMS监控显示反应完毕；减压浓缩以脱除溶剂，粗品用20mL甲醇溶解，用NH3浓度为7mol/L(其余为甲醇)的氨-甲醇溶液调节pH＝9，减压浓缩以脱除溶剂。粗产品经中压液相制备(中压液相制备条件为：C18色谱柱，流动相:A相为0.05％(v/v)氨水,B相为乙腈)，得白色固体产物520mg，收率62％。
步骤S8的反应过程如下：
实施例2-8
实施例2-8与实施例1的区别在于，实施例2-8各原料的加量不同，及工艺参数不同。实施例2-8的邻氯苯硫酚的加量均为50g，步骤S5取1.5g步骤S4制得的叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯用于后续步骤处理，其它步骤均是将上一步制得的产物全部用于后续步骤实验。实施例2-8各步骤的纯化方案均与实施例1保持一致，实施例2-8各步骤加料方式和加料实验条件均与实施例1保持一致。除S2步骤中的水用量和步骤S4的三氟乙酸用量外(实施例2-8的步骤S2中水用量、S4中三氟乙酸用量见表2)，实施例2-8各步骤中的溶剂用量与实施例1保持一致。实施例2-8各原料的加料见表2，实施例2-8工艺参数见表3。
表2实施例2-8的各原料的配比
表3实施例2-8的各步骤中的参数
收率计算
各组实验过程中记录各步骤中间产物和最终产品重量，并计算反应收率及总收率，反应收率结果见表4。
表4不同实施例反应收率对比
实施例9
现有技术中公开了多种呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制活性的测试方法，本发明按照授权公告号CN104004042B中记载的方法进行测试；首先按如下方法制备不同药物：
药物制备实验A：按照申请公开号为CN109879837A的申请文件公开的方法制备出2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物，再以2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物为原料制备出N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺，记为药物A；
药物制备实验B：用等物质的量的实施例1制备出的卤代苯并硫杂卓氧化物产品代替药物制备实验A中的2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物，其它均与药物制备实验A保持一致。卤代苯并硫杂卓氧化物上的仲胺基团与N-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯上的氯基基团发生取代反生，生成N-[3-[[[2-(1,1-二氧代-9-氯-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯，分子上的氨基甲酸酯基团发生水解反应，纯化，制得N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-9-氯-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺，记为药物B。
对药物A和药物B进行水溶性实验，实验方法如下：取100g纯净水，加入250mL烧杯中，以200转/分钟的转速搅拌，加入0.1g药物，继续搅拌10min使药物完全溶解，肉眼观察烧杯中是否有未溶解的固体，若无未溶解的固体，重复上述加药过程直至有未溶解的固体为止，记录所加入的药物总重量，并计算药物的溶解度，用药物总重量除以100，即为药物溶解度。实验结果见表5。
表5不同药物溶解度对比
| 药物 | 药物A | 药物B |
| 溶解度(g/100g) | 1.8 | 11.3 |
如上表所示，相比于用不含卤素的苯并硫杂卓氧化物制得的药物A，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体制备出的药物B的水溶性能显著提高，利于人体吸收，有助于提高药效。
对药物A、药物B和利巴韦林进行呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制活性的测试实验，分别测试半数有效浓度(IC50)和半数中毒浓度(TC50)，并计算抑毒指数(TI)，TI＝TC50/IC50。实验结果见表6
表6不同化合物药效对比
| 药物 | 药物A | 药物B | 利巴韦林 |
| IC<sub>50</sub>(μM) | 1.56 | 0.28 | 23.52 |
| TC<sub>50</sub>(μM) | 35.2 | 34.6 | ﹥3000 |
| TC<sub>50</sub>/IC<sub>50</sub> | 22.56 | 123.6 | ﹥127.5 |
测试结果显示，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体制备出药物B的IC50值为只有0.28μM，相比于现有药物利巴韦林和用不含卤素的苯并硫杂卓氧化物制得的药物A，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体制备出的药物B的半数有效浓度(IC50)显著降低，以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体制备出的药物B具有更好的药效，且药物B具有较高的抑毒指数，抑毒指数(TI)超过100。以本发明制备的卤代苯并硫杂卓氧化物产品为中间体制备出的药物B对RSV感染具有优异的抑制活性，可用于预防和治疗抗RSV感染病毒领域，具有广泛的应用前景。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯丙硫氮杂卓-1,1-二氧化物的制备方法，其特征在于，其反应过程如下：
包括以下步骤：
S1硫代物烷基化
称取50g邻氯苯硫酚，转入2000mL三口烧瓶中，加入1000mL乙醇，以300转/分钟的转速搅拌，加入143.8碳酸钾和94.2g的3-溴丙酸乙酯，升温至80℃反应，TLC点板监控反应进度，TLC展开剂为体积比是20：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，反应60min后，TLC显示反应完毕；冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩以脱除溶剂；
粗产品经层析硅胶柱纯化，洗脱液为体积比是20：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，减压浓缩以脱除溶剂，制得82.4g的3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯，呈无色油状；
S2丙酸乙酯水解
取27.0g氢氧化钠和400mL水配制成氢氧化钠溶液；称取82.4g步骤S1制得的3-(2-氯苯基硫代)丙酸乙酯溶解在400mL四氢呋喃中，以200转/分钟的转速搅拌，冰水浴降温至4℃，加入氢氧化钠溶液，升温至室温反应，TLC监控反应进度，TLC展开剂为体积比是1：1石油醚/乙酸乙酯溶剂，反应16h后，TLC显示反应完毕；减压浓缩以脱除溶剂，水相经三次每次用600mL乙酸乙酯萃取以脱除杂质；收集水相，水相用冰水浴降温至5℃，加入6mol/L的盐酸水溶液将水相调至pH＝1，经两次每次用800mL乙酸乙酯萃取，合并全部有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得64.2g的3-(2-氯苯基硫代)丙酸，呈白色固体状；
S3闭环反应
取150mL硫酸，冰水浴降温至5℃，将64.2g步骤S2制得的3-(2-氯苯基硫代)丙酸平均分五次加入至硫酸中，升至室温反应，TLC监控反应进度，TLC展开剂为体积比是5：1石油醚/乙酸乙酯溶剂，反应120min后，TLC显示反应完毕；将反应液倒入至1600mL冰水，中，冰：水质量比为1：1，有大量固体析出，过滤，收集固体，固体用水洗涤至中性，减压浓缩脱除固体中残留的溶剂和水分；粗产品经层析硅胶柱纯化，洗脱液为体积比是8：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，减压浓缩以脱除溶剂，制得31.2g的9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮，呈白色固体状；
S4叠氮反应
取31.2g步骤S3制得的9-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-酮溶于160mL三氟乙酸中，冰水浴降温至5℃，平均分五批加入23.6g叠氮基三甲基硅烷，升至室温，150转/分钟室温搅拌反应，TLC监控反应进度，TLC展开剂为体积比是1:1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，反应16h，TLC显示反应完毕；冰水浴下，将反应液倒入600mL的5mol/L氢氧化钠水溶液中，经三次每次用600mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化，洗脱液为体积比是2：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，减压浓缩以脱除溶剂，制得3.2g的9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，呈白色固体状；
S5羰基还原
取1.5g的9-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，加入100mL三口烧瓶中，加入30mL四氢呋喃，以50转/分钟的转速搅拌，冰水浴降温至5℃，分五批加入0.8g的氢化铝锂，升温至65℃反应，TLC监控反应进度，TLC展开剂为乙酸乙酯，反应3h，TLC显示反应完全；将反应液用冰水浴降温至5℃，依次加入0.8mL水、2.4mL质量浓度为15％氢氧化钠水溶液和0.8mL水；过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得9-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，粗品直接投入下一步；
S6胺基保护
取2.3g步骤S5制得的粗品，溶于50mL的二氯甲烷中，加入1.4g三乙胺和2.3g二碳酸二叔丁酯，以100转/分钟的转速室温搅拌反应，TLC监控反应进度，TLC展开剂为乙酸乙酯，反应120min后，TLC显示反应完毕；将反应液减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化，洗脱液为体积比是3：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，减压浓缩以脱除溶剂，制得1.3g叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯，呈白色固体状；
S7苯并硫杂卓氧化
取1.3g步骤S6制得的叔丁基-9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯，转入100mL反应瓶中，加入50mL二氯甲烷，冰水浴降温至5℃，分三批加入2.3g间氯过氧苯甲酸，以100转/分钟的转速室温搅拌反应，TLC监控反应进度，TLC展开剂为体积比是1:1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，反应180min后，TLC监控显示反应完毕；过滤，收集滤液，向滤液中加入50mL饱和NaHCO3水溶液，分层，收集有机相；将有机相减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经层析硅胶柱纯化，洗脱液为体积比是3：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂，减压浓缩以脱除溶剂，制得1.2g的9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，呈白色固体状；
S8胺基脱保护
取1.2g的步骤S7制得9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，转入100mL单口瓶中，加入20mL二氯甲烷，冰水浴将体系降温至5℃，加入4mL氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液，以50转/分钟的转速室温搅拌反应，LCMS监控反应进度，反应120min后，LCMS监控显示反应完毕；减压浓缩以脱除溶剂，粗品用20mL甲醇溶解，用NH3浓度为7mol/L的氨-甲醇溶液调节pH＝9，减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经中压液相制备，中压液相制备条件为：C18色谱柱，流动相:A相为0.05％(v/v)氨水，B相为乙腈，得白色固体产物520mg。
2.一种9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯丙硫氮杂卓-1,1-二氧化物，其特征在于：由权利要求1所述的一种9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯丙硫氮杂卓-1,1-二氧化物的制备方法制得。
3.一种如权利要求2所述的9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯丙硫氮杂卓-1,1-二氧化物的应用，其特征在于：9-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯丙硫氮杂卓-1,1-二氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分。
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