JPH0249788A - ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、薬理学上の活性を有する新規なビラノヘンズ
オキサジアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間を
含む哺乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、
及び製造法に関する。 （従来の技術と当該発明が解決しようとする課題）特開
昭５８−６７６８３号（文献１）の明細書には、弐（Ａ
） により表される化合物（開発コードＢＲＬ−３４９１５
）が自然発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を存す
ることが開示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　　（１９８６）、　
　８８．　１０３−１１１（文献２）にはＢＲＬ　−３
４９１５かに′″チヤンネル活性化し、膜の静止電位を
過分極側に移行させている可能性が示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　　（１９８６）、　
　８９．　３９５　４０５（文献３）にはＢＲＬ　−３
４９１５がモルモット気管支筋（ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ
　）を弛緩させることが示されており、喘息（ａｓｔｈ
ｍａ　）治療薬としての有用性を暗示している。 脈管学（１９８７）　、■ユ、４２５−４３１　（文献
４）には、Ｋ゛チャンネル活性化剤が不整脈や狭心症の
治療に有効であることを示唆している。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８７）、　　
９土、８０．３−８１３（文献５）にはＢＲＬ−３４９
１５がラットの子宮筋（ｕｔｅｒｕｓ　）を弛緩させる
ことが示されており、早産防止に有効であることが考え
られる。 ＤＬＯＮｅｗｓ　ＲＯＵＮＤ−１１ＰＮｏ、　３１２　
（１９８７）　（文献６）には失禁（１ｎｃｏｎｔｉｎ
ｅｎｃｅ　）や痛み（ｐａｉｎ　）の治療にも有効であ
ることが示されている。 しかしながら欧州特許公開公報ＥＰ−２８４４９Ａ（文
献７　）　、　ＥＰ−２８０６４Ａ　（文献８）にはＢ
ＲＬ３４９１５が属するペンヅピラン誘導体には望まし
くない心臓作用を有する場合があることが示されている
。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果一般式（
１）

【式中、Ａは０１１または０Ｃ（０）ＣＨｚ−＝Ｘ−（
Ｘはフン素原子、塩素原子、臭素原子、メチルまたはメ
トキシを意味し、ｎはＯ〜３の整数を意味する。）を意
味するか、Ｂと一緒になって結合を意味し；Ｂは水素原
子を意味するか、八と一緒になって結合を意味し； Ｒ１が水素原子のときＲ２は水素原子、Ｃ（Ｚ）ＣＨ＊
−、、Ｘｎ　（Ｚは酸素原子または硫黄原子を意味する
。）またはＣ（Ｚ）ＮＩＩＣＨ３−、、Ｘ、、を意味し
；Ｒ１が水素原子でないときＲ１とＲ２は一緒になって
（Ｃ）Ｉｚ）−（ｍは４か５を意味する。）、（ＣＨ２
）ｆｆ、−１ｃ（ｚ）、’Ｊ（１’１３）（Ｃ１１２）
２Ｃ（Ｚ）　（Ｒ’は水素原子またはメチルを意味する
。）、 （Ｃ１１２）、２ＮＩＩＣ（Ｚ）または（Ｃ１１２）、
−２０Ｃ（Ｚ）を意味する。】により表わされる化合物
のうち、Ｒ１とＲ２が共に水素原子であって、ＡがＯｌ
ｌである化合物を除く化合物、および塩の形成可能な化
合物であるときはその薬学上許容しろる塩が強い血管拡
張作用と血圧低下作用を有していることを見い出し本発
明を完成した。 一般式（１）で表わされる化合物は新規の化合物であり
、Ｒ１とＲ２が共に水素原子であって、八が０１１であ
る化合物を除く化合物を除く一般式（＋）により表され
る化合物が強い血圧低下作用を有していることは全く予
測し得なかったことである。 一般式（＋）で表される化合物には立体異性体、光学異
性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体
の全てを包含する。 次に、血圧低下作用のある化合物の一般式（１）の各置
換基を更に具体的に説明する。 への例としては、ＯＩＬ　　ＱＣ（０）ＣＨ３、ＱＣ（
０）ＣＨ２Ｆ、ＱＣ（０）　ＣＩｌ　２Ｃｆｆ、ＱＣ（
０）ＣＩｌｚＢｒ、　ＱＣ（０）ＣＦ：ｌ、ｏＣ（０）
ＣＨｚＯＣｌｌｚまたはＱＣ（０）ＣＩ。ＣＩｌ３が挙
げられる。 また、Ｂと一緒になって結合を意味することもある。 への好ましい例としては０１１が挙げられるＲ１が水素
原子の場合、Ｒ２の例としては水素原子、Ｃ（０）Ｃ１
１３、Ｃ（０）ＣＩ＋２１’、　Ｃ（０）ＣＨ２Ｃｆｆ
、Ｃ（０）ＣＩＩｚＢｒ　。 Ｃ（０）ＣＩ’３　、ＱＣ（０）ＣＩｈＯＣ１１３、Ｃ
（０）ＣＩＩｚＣｌｈ、Ｃ（０）ＮＩＩＣｌｈ　、Ｃ（
０）Ｎ＋１Ｃ１１２Ｃ１１３、Ｃ（Ｓ）Ｃ１ｈ　、Ｃ（
Ｓ）ＮＩＩＣＩ＋３等が挙げられる。 Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ２の好ましい例としては、Ｃ
（０）Ｃｌ１３、Ｃ（０）Ｃ１ｌ□Ｆ、　Ｃ（０）ＮＩ
ＩＣＩＬ、等が挙げられる。 ［ン１が水素原子でない場合は、Ｒ’とＲ２が一緒にな
った場合の例として、（ＣＩＬＬ、（Ｃｔｌｚ）ｓ、（
Ｃ１ｈ）　３Ｃ（０）、（Ｃ１１□）　、　Ｃ（０）、
Ｎｉ１（Ｃ１＋２）２Ｃ（０）、Ｎ（Ｃｌｈ）　（Ｃｌ
ｌｚ）　２Ｃ（０）、（Ｃ１，）　ｚｔＪｔｌｃ、（（
］）、（ＣＩ＋　□）　２０Ｃ（０）等が挙げられる。 Ｒ１が水素原子でない場合は、Ｒ１とＲ２が一緒になっ
た場合の好ましい例として、（ＣＩ１２Ｌ、（Ｃｔｌｚ
）ｓ、（Ｃ１２）　３Ｃ（０）、（ＣＩｌ２）　４Ｃ（
０）、Ｎｉｌ　（Ｃ１ｌ　ｚ）　２Ｃ（０）１、’１（
Ｃ）１３）　（Ｃ１＋２）　２Ｃ（０）等が・挙げられ
る。 次に、−管式（１）により表される本発明化合物の合成
法について説明する。 反応式１ ノール等が挙げられる。反応温度は０゛Ｃから９０’Ｃ
ノＴ＠囲、好マｌ、　＜　Ｌ；！　１５°Ｃから６０°
Ｃ（７）　範Ｐｉ５　テある。場合によっては加圧下で
反応を行うこともある。反応のモル比は、アンモニアを
化合物　（■）に対して１〜過剰モル場合使用するが、
好ましくは２〜５倍モルが好ましい。 反応式２ （ＩＩ） （Ｉｎ） 弐（ＩＴ）　Ｑこより表される化合物を不活性溶媒中ア
ンモニアと反応させると式（ＩＩＩ）により表わされる
化合物が得られる。用いられる溶媒の好ましい例として
はメタノール、エタノール、イソプロパ（ＩＶ） 反応式３ （Ｖ） 反応式４ （［） 反応式７ （ＩＸ） 反応式８ （Ｘ） （以下、 余白） 反応式５ ％式％ ＣｔｌＣＯｚ（１若しくは２級Ｃ ４アルキル） （ＸＩ） （１）　（Ｂｏｃ）　ｚｏ またはＢｏｃＣβ （２）無水酢酸／無水酢酸ナ トリウム （Ｘｌｌ） （以下、 余白） 〔反応式中、Ｙは一般の脱離基例えば、ハロゲン原子（
塩素原子、臭素原子または沃素原子）、アセトキシまた
はトリフルオロアセトキシを意味する。Ｙｌは塩素原子
、臭素原子、沃素原子、〇−もしくはｐ−１〜ルエンス
ルホネートまたはメタンスルホ名−トを意味する。ｍ、
ｎ、Ｘは一般式（＋）の説明と同意味である。〕　一般
形式（）において、Ｒ１が水素原子である場合の化合物
〔化合物（■）または（■）］は反応式２および３に示
した方法により合成される。 即ち、化合物（ＩＩＩ）にＹＣ（０）ＣＩｌ：ｌ−、、
Ｘ、、を反応させることにより化合物（ＩＶ）が得られ
る。（反応式２を参照） 化合物（ＩＩＩ）ｉこ対するＶＣ（０）ＣＩｌｌ−、Ｘ
、のモル比は１．０〜１．５倍であり好ましくは１．０
１〜１，０５倍である。 反応溶媒は不活性の溶媒であり、例えばハロゲン化アル
カン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムま
たは四塩化炭素等が挙げられる。）ヘンゼン、トルエン
、エチルエーテル、ｎ−ヘキナン等が挙げられる。 脱酸剤としては、三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン類等が挙げられる。）、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等が挙げられる。そのモル比はＹＣ（０）
Ｃ１１，、、Ｘ、ｌに対して過剰量でよいが、好ましく
は１．０〜２．０倍モルである。 反応温度は、０〜９０°Ｃ好ましくはＯ〜３０゛Ｃであ
る。 反応時間はアシル化反応が充分に進めば充分であり、０
．５〜２０時間好ましくは１〜２時間である。 化合物（ＩＩＩ）にＣ（０）ＮＣＩ＋３−、Ｘ、を反応
させることにより化合物（Ｖ）が得られる。（反応式３
を参１（α） 化合物（ＩＩＩ）に対するＣ（０）ＮＣ１ｈ−、Ｘ、の
モル比は１０１〜１．５倍好ましくは１２０１〜１．０
５倍である。 溶媒は反応式２と同様である。 反応の促進に触媒を用いることがある。用いる触媒の例
としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン等が挙
げられる。そのモル比は化合物（ｉＩＩｌ、：対し７０
．０１〜０．０５倍である。 反応温度は０〜９０°Ｃであり、好ましくは５〜３０’
Ｃである。 反応時間はアシル化反応が充分に進めば充分であり、０
．５〜２０時間好ましくは１〜２時間である。 Ｒ１とＲ２が一緒になって（Ｃ１１□）、である場合は
、反応式４の方法により、化合物（ｎ）にピロリジンま
たはピペリジンを反応させることにより化合物（Ｖｔ）
を合成できる。 この反応条件は、」二連の反応式ｌの場合と同様である
。 Ｒ１とＲ２が一緒になって（Ｃｔｌｚ）−＋Ｃ（０）、
（Ｃ１１□）□−２Ｎ１１Ｃ（０）または（Ｃ１１□）
、、−２０Ｃ（０）である場合の一般式（］）の化合物
は、それぞれ反応式５．６および７の方法により合成さ
れる。 即ち、化合物（ｌＩ［）にそれぞれＹＣ（０）　（ＣＩ
ｌ２）。、□、Ｙ’／’　（Ｃ１ｌｚ）、２ＮＣ（０）
またはＹＣ（０）　０　（Ｃｔｈ）　ｆｆ１−ＺＹ　ｌ
　を反応させ、次いで常法による脱＋１Ｙ’の脱離反応
による環化反応を行わせることにより、それぞれ化合物
（〜“■）、（■）または（ＩＸ）が合成できる。 これらの反応条件は、化合物（ＩＩＴ）に酸クロライド
を反応させる場合は反応式２の場合の反応条件と同様で
ある。化合物（Ｉｆｆ）にイソシアナート月１を反応さ
せる場合は反応式３の場合の反応条件と同様である。 これらの反応において、化合物（［１）のアミツノ、（
のアシル化反応が終了したのち脱酸反応により閉環反５
応が行われる。この閉環反応の際の溶媒は反応式２のｌ
各課と同様である。 脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸す１リカム、重炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム等が使用される。そのモ
ル比は化合物（ＩＩＩ）に対して、過剰量、好ましくは
１．５〜３．０倍である。 閉環反応時の反応温度は、０°Ｃから閉環反応の反応ｌ
（梨の還流温度であり、好ましくは３０゛Ｃから反応液
の還流温度である。 反応時間は、０．５〜２４時間であり、好ましくは０．
５〜５時間である。 Ｒ１とＲ２が一緒になってＮＨ（ＣＨ２）、、−２Ｃ（
０）を意味する場合の一般式（１）により示される化合
物は、反応式８により示される方法により合成される。 化合物（ＩＩ）に反応させるヒドラジンは無水ヒドラジ
ン、水和ヒドラジンのいずれでもよい。 化合物（ＩＩ）に対するヒドラジンのモル比は１゜Ｏ１
〜３，０倍モル、好ましくは１．ＯＩ〜１．０５倍モル
である。 ｉｈ媒はメタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール系溶媒である。 反応温度はＯ〜１００　’Ｃ好ましくは０〜６０°Ｃで
ある。 反応時間は、反応が充分に進めばよく、概してＩＯ分〜
１０時間好ましくは０．５〜２時間である。 化合物（ＩＩ）にヒドラジンを反応させて取得した化合
物（Ｘ）に反応させるアクリル酸の１級若しくは２級の
Ｃ１−４アルキル（低級アルキル）エステルのモル比は
０．７〜１．０倍モルである。　この反応に使用する溶
媒は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等で
ある。 反応温度は０〜１５０°Ｃ好ましくは１５°Ｃがら溶媒
の還流温度である。 反応時間は、反応が充分に進めばよく、概して０．５〜
２０時間好ましくは２〜３時間である。 このようにして得られた化合物（×１）の低級アルキル
エステルに苛性ソーダまたは苛性カリウムを反応させて
化合物（ＸＩ）を合成する。 使用する苛性ソーダまたは苛性カリウムのモル比は原料
のアルキルエステルに対して１．０〜１．５倍モル好ま
しくは１．０〜１．０５倍モルである。 この低級アルキルエステルの加水分解に使用する溶媒は
アルコール系の溶媒であり、その例としてメタノール、
エタノール、イソプロパツール等が挙げられる。 反応温度は０〜１００°Ｃ好ましは１５〜３０’Ｃであ
る。 反応時間は１〜２０時間好ましくは２〜３時間である。 得られた化合物（Ｘｌ）に先ずジーＬｅｒｔブチルジカ
ーボネートまたはｊｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルク
ロリドを反応させてメチレン鎖に隣接するアミノ基（こ
のアミノ基はヒドラジン基の一部分に該当する。）をｔ
ｅｒＬ−ブトキシカルボニル基により保護する。化合物
（ＸＩ）に対するジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルクロリドのモ
ル比は１．０〜１．０５倍モルである。 使用する溶媒は不活性溶媒であり、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）、
エチルエーテル等である。反応時に使用する触媒はｌ・
リエチルアミン、トリメチルアミン、Ｄ　Ｂ　Ｕ　（１
，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏｉ５．４．０］ｕｎｄ
ｅｃ７−ｅｎｅ）　、ピリジン等の塩基性触媒である。 反応温度は０〜１５０°Ｃ好ましくは１０〜３０゛Ｃで
ある。 反応時間は０．５〜２０時間好ましくは１〜２時間であ
る。 保護基を導入したあと、無水酢酸と酢酸ソーダの存在下
閉環反応をして、保護基（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−フチルオキ
シカルボニル基）が導入されている化合物を合成する。 無水酢酸を、閉環試薬と兼ねて溶媒として使用し、酢酸
ソーダは使用する無水酢酸に対し、０，１〜３倍当量好
ましくは０．１〜０．３倍当量である。 次に、保３？ＥＭ　（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−プチルオキシ力
ルホニル基）が導入されている化合物を脱保護して化合
物（ＸＩＴ）に変換する。 脱保護は、酸例えば１−リフルオロ酢酸の添加により行
われる。他の酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸
、硫酸等が挙げられる。 酸は脱保護される化合物に対して、通常過剰モル使用さ
れ、１．５〜１０イざモルであり、好ましくは１．５〜
５倍モルである。 反応温度は、０〜３０°Ｃ好ましくは０〜１５°Ｃであ
る。 反応時間は０．５〜１０時間好ましくは０．５〜３時間
である。 Ｒ１とＲ２が一緒になって背（Ｃｔｈ）　（Ｃｌｌ□）
ｌ、ｌ−２Ｇ（０）を意味する場合の一般式（１）によ
り示される化合物は、化合物（ＸＩ）または（Ｘ　ＩＩ
　）を通常のメチル化剤（たとえば、沃化メチル、ジメ
チル硫酸）により脱酸剤の存在化メチル化することによ
り合成される。 以」二、Ｚが酸素原子である場合について説明したが、
Ｚが硫黄原子である場合はそれぞれ対応する化合物をロ
ーソン（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ　’　ｓ）試薬により硫黄化
することにより得られる。またＺが硫黄原子である場合
の化合物（ｖ）や（■）は、化合物（１）にそれぞれＸ
ｒ、Ｃ１ｈ−、ＮＣ（Ｓ）　、Ｙ’（ＣＩ＋２）、２Ｎ
Ｃ（Ｓ）を反１芯させることりこより得られる。 、１とＢが一緒になって結合を意味する場合の化合物Ｎ
）は、Ａが０１１を、Ｂが水素原子を意味する化合物（
１）を、不活性溶媒中（例えば、Ｔｔ（Ｆ、ジメチルポ
ルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　、クロロホルム等）でア
ルカリ（例えば、水素化すトリウム、苛性ソーダ、炭酸
ナトリウム等）で処理すると容易に得られる。 この場合、Ａが０１１を、Ｂが水素原子を意味する化合
物（１）を必ずしも栄離する必要は無い。 原料である化合物（Ｕ）は、下記の反応式に従って合成
される。 既知化合物である化合物（Ｘｌｌｌ）を次亜塩素酸（Ｘ
ＩＶ） （ＩＩ） ソーダで処理して、化合物（ＸＩＶ）を得たのち、適当
な還元剤（例えば、トリエチルホスファイト、アジ化ナ
トリウム）でＮ−オキシド基を還元することうこより得
られる。　化合物（ＸＩＶ）をアンモニア、ピロリジン
またはピペリジンによりエポキシ開環して得られた化合
物（ＸＶ）を適当な還元剤（例えば、トリエヂルホスフ
ァイ１〜、アジ化ナトリウム）でＮオキシド基を還元す
ることにより化合物（Ｉ−２）に導くことが可能である
が、化合物（Ｉｔ）とアミン類との反応の方がより好ま
しい。 （以下、 余白） ｆ） （ＸｆＶ） （Ｘ　Ｖ） 前述したように、本発明者はＲ１，Ｒ２が共に水素原子
である場合を除く一般式（１）で表わされる本発明化合
物（以下、活性ある本発明化合物という。）は強い血管
拡張作用と血圧降下作用を有していることを見い出した
。したがって本発明化合物は、人間を含む哺乳動物の高
血圧症、狭心症、不整脈、脳循環障害、喘息などの治療
における医薬品として有用であることが考えられる。し
たがって本発明はこれらの治療に活性ある本発明化合物
のを効な量を含む医薬組成物を提供する。 活性ある本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮
下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エ
アゾール剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、乳剤、シロフプ剤、液剤、乳剤、懸濁法則等
による経口投与をあげることができる。 活性ある本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣
医学的組成物は、全組成物の重量に対して、活性ある本
発明化合物を約０．１〜９９．５％、好ましくは約０．
５〜９５％を含有する。 活性ある本発明化合物に、または活性ある本発明化合物
を含有する組成物に加えて、他の薬学的にまたは獣医学
的に活性な化合物を含ませることができる。また、これ
らの組成物は活性ある本発明化合物の複数を含ませるこ
とができる。 活性ある本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患
者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的
な投与量は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５ｇ好ましく
は０．０１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上
記の範囲外の量を用いることもできる。 活性ある本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用
に製剤化される。 即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニント；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース
、シロップ、アラビアコム、ゼラチン、ソルビット、ト
ラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；
崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース
またはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチ
レングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム、シリカ、ラウリル酸ナ
トリウム、グリセロール等を使用して３周製される。 注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロフプ剤およびエアゾ
ール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
；界面活性剤、例えばソルヒタン脂肪酸エステル、ポリ
オキンエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキ
ンエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボ
キシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロ
ースＰ’１体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム
類；保存剤、例えばバラオキシ安息香酸のエステル、塩
化ヘンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製さ
れる。 経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、
流Ｚ１＋パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟
膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。 坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、脂肪酸トリグリセライド、ココナツト油、ポリソ
ルベート等を使用して調製される。 次に、本発明化合物が薬効を示した試験例を示す。 （試験例） 紅且 試験化合物をＰＥＧ　４００　：水・３；１（ν／ν）
の水？合液に）懸濁または）容解させ、胃ゾンデを用い
て雄性自然発症高血圧ラット（１１週令）３匹に強制的
に経口投与した。 血圧の測定に先立ちラット５０°Ｃの温室で３〜５分子
分子熱加熱あと、３７°Ｃの拘束檻に移した。 収縮期血圧を尾動脈部において夏目ＫＮ−２１０−１型
を用いて測定した。経口投与１時間後の降圧率（％）を
表に示した。値は３匹の平均値である。 （以下、余白） （本発明化合物） 実施例１の化合物 同　　　上 実施例日の化合物 同　　　北 実施例９の化合物 同　　　上 実施例１１の化合物 同　　　上 実施例２０の化合物 同　　　上 （比較化合物） ＢＲＬ　−３４９１５ 同　　　上 １．０ ０．３ １．０ ０．３ ＋、　０ ０．３ １．０ ０、３ １．０ ０．３ １．０ ０、５％メチルセルロース水溶液に）懸濁または溶解し
て上記マウスに経口投与した。　投与後のマウスを投与
後７日間にわたって観察した。どちらの化合物について
も、経口投与薬量６００■／ｋｇ（試験動物数：３頭）
ではどのマウスも死亡しなかった。この試験結果は、こ
れらの化合物２点共に低毒性であることを示した。 実ｊ引州工含皇ＪＪＬＷ朋） 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれら
の実施例に何ら限定されるものではない。 なお、参考例と実施例の文中の’ＮＭＲＪ、「１Ｓ」の
各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、１質〒分
析Ｊを表わす。 （以下、余白） 雄性ＩｃＲ系マウス（生後６週間）を使用して試験した
。実施例Ｎｏ、　８と１１の化合物それぞれを参考例１ ７８−ジヒ１−ロー６６−ジメチル−７８エポキシ−６
Ｈ−ピラノ　（２，３−ｆ）ヘンン２　１　３−−オキ
４ノーシアソール　３−オキシＩ・６−アミノ−１、！
ｉミージヒドロ−２−ジメチル−３４−エポキシ−７−
二ｌ〜ロー２Ｈ−ヘンゾ（ｂ）ピラン４．４１　ｇ　（
１８，９ｍｍｏｌ）　、水酸化ナトリウム１．２９　ｇ
　　（３２ｍｍｏｌ）　、エタノール１１００ｍｌ、水
４０雁を室温で攪拌しながら、６％次亜塩素酸すトリウ
ム水溶液３２．２　ｇ　（２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴
下した後１時間撹拌した。 反応終了後、食塩水１１を加え、酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後残：査ヲシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒、酢酸エチル；ヘキサン−１２（ｖ／ｖ
））　に処して表題化合物４．００ｇ（収率：９２％）
を得た。 黄色結晶　ｍｐ　　１４４〜１４５°Ｃ参考例２ ７．８−ジヒドロ−６６−ジメチル−７８エポキシ−６
Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ヘンソ２１３−オキサシアソ
ール ７．８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７８エポキシ−
６１−（−ピラノ（２，３−ｆ］ヘンゾ２．１．３−オ
キサシアソール　３−オキシド１、００　ｇ　（４，２
７ｍｍｏｌ）　、ヘンゼン６　ｍｌ、を６０゛Ｃて攪拌
しながら、亜リン酸トリエチル０．８０　ｍｆｌ（４，
７０ｍｍｏｌ）を１５分で滴下した後、３時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し１こ後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝　１　
：　ｌ　（Ｖ／Ｖ））に処して表題化合物０．８２ｇ（
収率８８％）を得た。この一部分をヘキナンより再結晶
し、黄色結晶　ｍｐ　　９７〜９９　’Ｃを得た。 参考例３ ７８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキジー
８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，３ｆ〕ヘンシー２，１
．３−オキサジアゾール７８−ジヒドロ−６，６−シメ
チルー７．８エポキシ−６Ｈ−ピラノ（２，３１）ヘン
シ２．１．３−オキサジアゾール０．８２ｇ（３，８ｍ
ｍｏｌｅ）を１６，７％ＮＨ３ＥｔＯＨ２５ｍｌに）容
解させ、耐圧ガラスチューブ中で６０°Ｃで４８時間反
応させた。反応溶液を留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル；メタノール
＝５　：　１（ν／ν））に処し表題化合物０．７７ｇ
（収率；８７％）を茶色固体として得た。この一部をエ
タノールから再結晶して純粋な表題化合物を無色結晶と
して得た。 ｍｐ　　２２３−２２５’Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ　＋　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）
　：１．２６（３＋１）、１．４９（３１１）、２．８
０〜３゜３０　（５１１）　。 ３．３３（ｉｌｌ）、　３．７８（ｉｌｌ）、　６．８
２（ＩＩ＋）、　７．９８（ＩＩ＋）門Ｓ：１３３（５
０χ）、１６３（１００χ）　、　２３５　（門゛、３
χ）実施例１ ７８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒトロキシー
８−メチルウレイド−６Ｈ−ピラノＣ２，３−ｆ）ヘン
シー２．１．３−オキサジアゾール ＣＩ（。 ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ　〔２，３ｆ］ベンゾ−２
，１，３−オキサジアゾール２００　ｍｇ（０，８５０
ｍｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｄを室温で撹拌し
、この溶液中にメチルイソシアナート５５　ｕ　（！、
　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、２３時間撹拌した
。 析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物２２７ｍ
ｇ（収率：９２％）を得た。 ｍｐ　　２１３〜２１５°Ｃ ＭＳ：　　４４，２０２　（３０％）　、　　２７４　
（Ｍ’−１１２０６％） 実施例２ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−メチルチオウレイド−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
〕ヘンヅー２．１．３−オキサジアゾール　　　　　　
　　　　　（以下、余白）ｌｈ ７８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒトロキジー８
−アミノ−６Ｈ−ピラノ　〔２，３Ｆ］ヘンシー２．１
．３−オキサジアゾール２００　ｍｇ　（０，８５０ｍ
ｍｏｌｅ）　、ジクロロメタン２０ｍ１を室温で撹拌し
、この溶液中にメチル・イソチオシアナート６８　ｍｇ
　（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、２３時間撹拌した
。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物１２２
ｍｇ（収率：４７％）を得た。 ｍｐ　　２１３〜２１５°Ｃ ＭＳ：９１（６２％）、２０２　（６７％）　、　２９
０゜３０８（門゛、２７％） 実施例３ （実施例３の化合物の中間体） ７．８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−８−（２−クロロエチルウレイド）６Ｈ−ピラノ　（
２，３−ｆ）ヘンシー　２１３オキサジアゾール （実施例３の化合物） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−オキソ−イミダプリジン−１イル）−６Ｈ
−ピラノ　（２，３−ｆ）ベンゾ−２゜１３−オキサジ
アゾール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，３ｆ］ヘンシー２．
１．３−オキサジアゾール４００　ｒｎｇ　（１，７０
ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン４０ｍ１を室温で撹拌し
、この）合液中に２−クロロエチルイソシアナート２０
０　ｕ　ｅ　（１，８７ｍｍｏｌｅ）を加え、６時間撹
拌した。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物
４８０ｍｇ（収率：８３％）を得た。 ｍｐ　　１７８〜１８０°Ｃ ＭＳ：８７（５７％）、１６３，３０４　（７８％）。 ３４０　（Ｍ″、８％） 上で得られた７、８−ジヒドロ−６，６−ジメチ／ｌ／
−７−１＝ドロキシ−８−（２−クロロエチルウレイド
）−６Ｈ−ピラノ　（２，３−ｆ）ヘンシ２．１．３−
オキサジアゾール４１０＋ｎｇ（１，２ｍｍｏｌ）を炭
酸カリウム３．３２　ｇ　（２４ｍｍｏｌ）　、ヨウ化
カリウム４００ｍｇ　（２，４ｍｍｏり　、無水アセト
ン５０滅をチン素雰囲気下、１３時間加熱還流した。室
温に戻した後、不純物を濾過した。濾液を留去後、残渣
に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を
酢酸エチルより再結晶し、純粋な表題化合物１０２■（
収率：３４％）を無色結晶として得た。 実施例４ ７８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキシー８
−イソプロピルウレイド−６１−１−ピラノＣ２，３−
ｆ）ヘンジ−２，１，３−オキサンアヅール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキジ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，３ｆ〕ベンゾ−２，
１，３−オキサジアゾール２００　ｍｇ　（０，８５０
ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン２０ｍ１を室温で撹拌し
、この溶液にイソプＩコピルイソシアナート９２　ｕ　
（２（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加え、６時間撹拌した
。析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物１２０
１Ｔ１ｇ（収率：４４％）を得た。 ｍｐ　　２０１〜２０３°Ｃ ＭＳ：４３（４０％）、２０２，３０２　（２０％）３
２０（Ｍ”、１２％） 実施例５ （実施例５の化合物の中間体） ７８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキシー８
−（２−クロロエトキシカルボニルアミノ）−６Ｈ−ピ
ラノ（２，３−ｆ）ヘンシー２１３−オキサジアゾール Ｈ３ ７８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキシー８
−アミノ−６Ｈ−ピラノ　〔２，３ｆ〕ベヘンー２．１
．３−オキサジアゾール４００　［１１ｇ　（１，７０
ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン２６０μｍ　（１，８
７ｍｍｏｌｅ）、ジクロロメタン４０■を室温で撹拌し
、この溶液に２−クロロエチルりロロホルメート１９３
　ｔｔ　１　（１，８７ｍｍｏｌｅ）を加え、２１時間
撹拌した。反応液を水で３回洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去した残香をクロロホル
ムで再結晶し、淡黄結晶の表題化合物５０７　ｍｇ　（
収率：８７％）を得た。 ｍｐ　　１６’４〜１６６°Ｃ ＭＳ：１３３（４８％）、２３５，３０７（Ｍ”２５％
） （実施例５の化合物） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−オキソオキサゾリン−３イル）−６Ｈ−ピ
ラノ　（２，３−ｆ）ヘンシー２Ｘ　３−オキサジアゾ
ール （以下、余白） Ｈｊ 上でで得られた７、８−ジヒドロ−６，６−シメチルー
７−ヒドロキシー８−　（２−クロロエトキシカルボニ
ルアミノｌ−６Ｈ−ピラノ　〔２，３−［］］ベンゾー
２．１．３−オキサシアソール化合を４００ｍｇ　（１
，１７ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム３゜２４　ｇ　（２
３，４ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化カリウム３８８　ｍｇ（２
，３４ｍｍｏｌｅ）、無水アセトン５０ｍ１をチッソ雰
囲気下、２６時間加熱還流した。室温に戻した後、不溶
物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残
香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（展開溶媒
、酢酸エチル：メタノール−１０：　１　（ｖ／ｖ）　
）に処し、茶色固体の表題化合物３３９ｍｇ（収率：９
４％）を得た。この一部を酢酸エチルより再結晶し、黄
色の結晶を得た。 ｍｐ　　１７７．５〜１８０°Ｃ ＭＳ：４３（２５％）、２７２，２８７　　（６５％）
。 ３０５（Ｍ”、８％） 実施例６ （実施例６の化合物の中間体） ７８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシー
８−（ｌ−ピペリジニル）−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
）ヘンノ゛−２，ｌ　　３−オキサジアゾール　３−オ
キシド ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−（１−ピペリジニル）−６−アミツーツーニトロ
−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン９２４　＋１１ｇ　（２，
８８ｍｍｏｌｅ）、５０％水酸化カリウム０．７ｍｆｌ
、　Ｃ１１ｚＣｅ　ｚ　４　ｍｌ、ＢｕａＮ”Ｂｒ−Ｌ
　Ｏｍｇを室温で撹拌しながら６％Ｎａ０Ｃ！水溶液４
．９７ｇ（４，０３ｍｍｏｌｅ）を加えて９時間反応さ
せた。有機層を分離後、水層をメチレンクロライドで２
回抽出した。 メチレンクロライド層を合せ、水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン−
１：　３　（ｖ／ｖ）　）に処して表題化合物　２９７
ｍｇ（収率：４３％）油状物として得た。この一部をエ
タノールに）容解しＨＣｆｆｉεＬ叶を加えて乾燥エー
テルを加えると表題化合物の塩酸塩が黄色結晶として得
られた。 ｍｐ　２１０〜２１３°Ｃ （実施例６の化合物） ７８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒトロキシー
８−（１−ピペリジニル）−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
　）ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール 上で得られた７、８−ジヒト“ロー６．６−シメチルー
７−ヒドロキシー８−（１−ピペリジニル）６Ｈ−ピラ
ノ　（２，３−ｆ：ｌヘンシー２．１３−オキサジアゾ
ール　３−オキシド　２９７　ｍｇ（０，９３ｍｍｏｌ
ｅ）、エチレングリコール６ｄ、ＮａＮ：＋　６Ｑ　ｍ
ｇ　　（０，９３ｍｍｏｌｅ）を１７１０　’Ｃに加温
し、１．２時間反応させた。冷後反応液を水中に注ぎク
ロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層は合せ無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー（＠間溶媒、酢酸エチ
ル；ヘキサン−１：　３　（ｖ／ｖ）　）に処して表題
化合物　８４＋ｎｇ（収率：３０％）を油状物として得
た。この一部をエタノール−エチルエーテルに溶解し、
ＩＩｃ　Ｅ　−Ｅ　ｔａｌｌを加えると表題化合物の塩
酸塩が微黄色結晶として得られた。 ｍｐ　　２０２〜２０５°Ｃ 実施例７ （実施例７と８の化合物の中間体） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒトロキシ
ー８−（ｎ−（１−オキソ−４−クロロ）ブチル）アミ
ノ−６Ｈ−ピラノＣ２，３−ｆ　）ヘンソー２，１．３
−オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒトロキシー
８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，３ｆ］ベンヅー２，１
．３−オキサジアゾール８０ｍｇ　（０，３４ｍｍｏｌ
ｅ）、水酸化ナトリウム１４ｍｇ（０３７４ｍｍｏｌｅ
）、メチレンクロライド６　ｍｌ、水３　ｍｌを室温で
撹拌しながら、４−クロロブチリルクロリド４２　ｕ　
１　（０，３７４ｍｍｏｌｅ）を加えて３０分撹拌した
。反応後メチレンクロライド層を分離し、水層はメチレ
フ／）ロライ１〜で２回抽出した。メチレンクロライド
層を合わせ希重曹水、水、飽和食塩水の順でメチレンク
ロライド層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣を分取ソリ力ゲル薄層りロマ
トグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール−１
０＝１（ｖ／ｖ））に処して表題化合物　１９４　ｍｇ
　（収率：３７％）を得た。 淡黄色結晶　　ｍｐ　　１６０−１６１°Ｃ（実施例７
の化合物） ６．６−シメチルー８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ヘンジ−２，１，３
−オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒトロキシー
８−（ｎ−（Ｌ−オキソ−４〜クロロ）ブチル）アミノ
−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ：ｌベンツル２．１．３−
オキサジアゾール１１６ｍｇ、炭酸カリウム９４０ｍｇ
、ヨウ化カリウム１１３ｍｇをアセトン２０ｍｆｌに）
懸濁し、窒素雰囲気下で２．４時間Ｊｌ　’／Ｘ　シた
。冷却後不溶物を吸引濾過して除去し、溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマ１−グラフィー（展開
溶媒、酢酸エチル：メタノール−５：　ｌ　（ｖ／ｖ）
　）に処して表題化合物を得た。これをエタノールから
再結して純粋な表題化合物　７２ｍｇ（収率ニア４％）
を無色結晶として得た。 ｍｐ　２３８〜２４０°Ｃ 実施例８ ７．８−ジヒドロ〜６６−シメチルー７−ヒ］・ロキシ
ー８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）６　Ｈ−ピラ
）（２，３−ｆ）へ７７−２．１３−オキサジアゾール
　（以下、余白）７．８−ジヒドロ−６，６−シメチル
ー７−ヒドロキシー８−（ｎ−（１−オキソ−４−クロ
ロ）ブチル）アミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ヘン
シー２．１．３−オキサジアゾール１５０ｍｇ（０，４
４１ｍｍｏｌｅ　）　、炭酸カリウム１．２２ｇ（８，
８３ｍｍｏｌｅ　）　、ヨウ化カリ１４６　ｇ（０，８
８２ｍｍｏｌｅ　）をアセトン２０ｍ１に懸濁し、窒°
素雰囲気下で１７時間還流させた。冷接不溶物を濾取し
て除き、濾液を酢酸エチルで希釈したのち、水で３回洗
浄した。無水芒硝で乾燥したのち溶媒を濃縮すると表題
化合物３３ｍｇ（収率：２５％）を無色結晶として得た
。 ｍｐ　　２４２〜２４４’Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＲｘ　＋　Ｄｌ’ｌ５Ｏ−ｄ６）δ（ｐ
ｐｍ）　：１．３５（３＋１）、　　１．５４（３１１
）、　　１．９４〜２．７３（４Ｈ）３．０５〜３．６
Ｈ３１１）、　　３．７７（ｉｌｌ）、　　５．３３（
ＩＩ＋）６．９７（ｉｌｌ）、　　７．３９（ＩＨ）Ｍ
Ｓ：８６（１００Ｚ）　、　２７０（９５χ）、２８５
（６０り、３０３（Ｍ”　　、　　１２Ｚ）実施例９ （実施例９の化合物の中間体） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒトロキシ
ー８−（ｎ−（１−オキソ−５−クロロ）ペンチル）ア
ミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ヘンシー２．　　Ｉ
、　　３−オキサジアゾールＣ（０）ＣＨ２Ｃ１ｌ□Ｃ
Ｈ２ＣＨ□Ｃ！７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー
７−ヒトロキシー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，３ｆ
］ヘンシー２１．３−オキサジアゾール２゜Ｏ■（０，
８５ｍｍｏｌｅ　）　、水酸化ナトリウム３７ｍｇ（０
，９４ｍｍｏｌｅ　）をりｃｏｏホルム１０ｍ１、水５
　ｍｌｌの混合液に溶解し、これに５−クロロバレリル
クロリドｌ　２０ｕ１２　（０，９４ｍｍｏｌｅ　）を
加えた。１５分撹拌したのち、クロロホルム層を分離し
、水層をクロロホルムで２回抽出した。クロロホルム層
は合わせて、飽和重曹水溶液で洗浄したのち、無水芒硝
で乾燥した。溶媒を留去し残渣を分取シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィ（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝
＝０　：　Ｉ　（Ｖ／Ｖ）　）に処して表題化合物５６
ｍｇ（収率：１６％）を結晶として得た。本化合物はこ
れ以上精製することな〈実施例９の化合物の出発原料と
した。 （実施例９の化合物） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルーフーヒドロキシ
ー８−（２〜オキソ−１−ピペリジニル）６Ｈ−ピラノ
　〔２，３〜ｆ〕ヘンゾ〜２，１゜３−オキサジアゾー
ル　　（以下、余白）７．８−ジヒドロ−６，６−シメ
チルー７−ヒドロキシー８−（ｎ−（１−オキソ−５−
クロロ）ペンチル）アミノ−６Ｈ−ピラノＣ２，３−ｆ
　）ヘンシー２．１．３−オキサジアゾール５６ｍｇ、
炭酸カリウム４４０ｍｇ　（３，１６ｍｍｏｌｅ）、ヨ
ウ化カリウム５２　ｍｇ（０，３１６ｍｍｏｌｅ　）を
アセトン１０ｍ！に懸濁し、窒素雰囲気下２２時間還流
した。冷接不溶物をろ取して除き、ろ液を酢酸エチルで
希釈した。 水で２回、飽和食塩水で１回洗浄後無水芒硝で乾燥した
。溶媒留去後残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール−１０：　１
　（ｖ／ｖ）　）に処して表題化合物３０ｍｇ（収率：
５４％）を得た。この一部を酢酸エチル−ヘキサン混合
溶媒から再結晶して淡黄色結晶を得た。 ｍｐ１９２ １９４°Ｃ （以下、余白） 実施例１０ ７　Ｂ−ジヒドロ−６ ドロキシー８−ピロリジノ ３−［］ヘンヅシー、１ ６−シメチルー７−ヒ ６　Ｈ−とラノ　〔２゜ ３−オキサジアゾール ｌｈ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７．８エポキシ
−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ヘンソ２．１．３−オキ
サジアゾール１５０ｍｇ（０，６８７ｍｍｏｌｅ　）　
、ピロリジン６３μｆｆ（０，７５６ｍｍｏｌｅ　）　
、エタノール２　ｍｌを攪拌しながら３１時間ｙ流させ
た。溶媒を留去したのち残渣を分取用薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン−１：　１　
（Ｖ／Ｖ））に処して表題化合物１２０＋ｎｇ（収率：
６０％）を得た。この一部を乾燥エーテルに溶解しＩＩ
Ｃｆｉ　−Ｅ　ｔＯＨを加えると表題化合物の塩酸塩を
淡黄色結晶として得た。 ｍｐ　　　２０８〜２０９’Ｃ 実梅例１１ ７．８−ジヒドロ−６，６ トロキシー８−アセチルアミノ （２，１−ｆ）ヘンシー２．１ ゾール ジメチル−７−ヒ ６Ｈ−ピラノ ３−オキサシア Ｃ）１３ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー　８−アミノ−６１−Ｉ−ピラノ［２，３ｆ］へンゾ
ー２．１．３−オキサジアゾール２００　ｍｇ（０，８
５０ｍｍｏｌｅ　）、トリエチルアミン１２８ｕ　Ｑ　
（０，９１７ｍｍｏｌｅ　）　、塩化メチレン１７ｍｆ
ｌをＯｏＣで攪拌しながら、アセチルクロリド１２８〃
λ（０，９１７ｍｍｏｌｅ）を加えて３０分攪拌した。 反応後押出した結晶をろ取し、結晶は塩化メチレン、水
で洗浄した後、減圧下８０　’Ｃで乾燥して表題化合物
２２３　ｍｇ　（収率：８８％）を得た。 また、ろ液を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルより再結晶
し純粋な表題化合物７　ｍｇを淡黄色の針状結晶として
得た。 ｍｐ　　２４１．０〜２４２．０°Ｃ 実施例１２ ７８−ジヒ１−ロー６６−シメチルー７−ヒＩ・［：１
キシ−８−クロワアセチルアミノー〇Ｈ−ビラ／　ｉ：
２．３−ｆｉへ７ソ〜２，１．３−オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ ドロキシ−８−アミノ ｆ〕ヘンヅー２．１ ０　　ｍｇ　　（０，８５ｍｍｏｌｅ　　）　　、ｔｔ
　Ｅ　（０，９３５ｍｍｏｌｅ　）ｌｈ ６６−シメチルー７−ヒ ６［］−ピラノ　〔２，３ ３−オキナジアソール２０ トリエチルアミン１３０ 、塩化メチレン２０ｍ１を室 温で攪拌しながら、クロロアセチルクロリド７４μｌ　
（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加えて３０分攪拌した。 反応後析出した結晶をろ取し、表題化合物２０１■（収
率ニア６％）を得た。 無色結晶　　ｍｐ　　２３２．０〜２３４．０　’Ｃ実
施例１３ ７．８ ドロキシ 〔２，３ プール ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒ ８−ピパロイルアミノ−６Ｈ−ピラノ 「〕〕ベンゾー２．１．３−オキサシ ア１１ ３Ｈ３ ７，８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ　〔２，３ｆ〕ヘンシー２
．１．３−オキサジアゾール２００ｍｇ　（０，８５ｍ
ｍｏｌｅ　）、トリエチルアミン１３０ｐ　１　（０，
９３５ｍｍｏｌｅ　）　、塩化メチレン２０ｍ１を室温
で攪拌しながら、ピバロイルクロリド（トリメチルアセ
チルクロリド）■１５μｆｆ１（０，９３５ｍｍｏ　ｌ
　ｅ）を加えて３．５時間撹拌した。反応後、水で３回
洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後残渣をエタノールより再結晶して純粋な表題化合
物（収量：１９１ｍｇ、収率ニア０％）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ　　２１３．０〜２１４．０’Ｃ実施
例１４ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキン
ー８−イソブチリルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
ｌベンソー２．１．３−オキサジアゾール ｌｈ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ〔２，３［〕〕ベンシー２
．１．３−オキサジアゾール２００ｍｇ　（０，８５ｍ
ｍｏｌｅ　）、トリエチルアミン１３０ｕ　ｌ　（０，
９３５ｍｍｏ！ｅ　）　、塩化メチレン２０ｍ１を室温
で攪拌しながら、イソブチリルクロリド９８ｕ　ｊ２　
（０，９３５ｍｍｏｌｅ）を加えて４時間攪拌した。 反応後、水で３回洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後残渣をエタノールより再結晶し
て純粋な表題化合物１０９　ｍｇ　（収率：４２％）を
得た。 淡黄色結晶　　ｍｐ　　１９４．０　ｍｌ　９６．５°
Ｃ実施例１５ ７８−ジヒドロ−６，６−シメチルーフーヒトロキシー
８−トリフルオロアセチルアミノ−６Ｈ−ピラノ　（２
，３１）ヘンシー２．ｌ　　３オキサジアゾール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ　〔２，３ｆ］ベンゾ−２
，１，３−オキサジアゾール３００　ｍｇ　（１，２８
ｍｍｏｌｅ　）　、ピリジン３　ｍｌを０°ｃＴ：ｉ拌
しながら無水１−リフルオロ酢酸１８０μｆｆ１（１，
２８ｍｍｏｌｅ）を加え３時間撹拌後、さらに室温で３
時間攪拌した。反応復水で３回洗浄したのち無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタ
ノール−１０：　１　　（Ｖ／Ｖ））に処して表題化合
物１２４ｍｇ（収率：２９％）を得た。 この一部をエタノールから再結晶して純粋な表題化合物
を得た。 淡黄色結晶　　ｍｐ２５７．０〜２５９．　Ｏ°Ｃ実施
例１６ ７．８−ジヒドロ−６，６＝ジメチル−７−ヒドロキシ
−８−プロピオニルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ
）ヘンソー２，１．３−オキサジアソール シアソール Ｃ１１３ ７，８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アミノ−６Ｈ−ピラノ　（２，３ｆ］ヘンシー２
１３−オキサジアゾール２００　ｍｇ　（０，８５ｍｍ
ｏｌｅ　）、トリエチルアミン１３０　ｍｌ（０，９３
５ｍｍｏｌｅ）、塩化メチレン２０ｄを室温で攪拌しな
がらプロピオニルクロリド８１μｐ（０゜９３５　ｍｍ
ｏｌｅ）を加え６時間撹拌した。反応後、水で３回洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後残渣をエタノールより再結晶して純粋な表題化合物７
７ｍｇ（収率：３１％）を得た。 黄色結晶　　ｍｐ　　２０３．０〜２０５．Ｏ°Ｃ実施
例１７ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒトロキシ
ー８−フロモアセチルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，：３
−ｆ）ヘンシー２．１．３−オキサ７．８−ジヒドロ−
６，６−シメチルー７−ヒドロキジー８−アミノ−６Ｈ
−ピラノ　〔２，３［］］ヘンシー２．１．３−オキサ
ジアゾール１８０ｍｇ０．７６５　ｍｍｏｌｅ　）　、
トリエチルアミン１１７ｕ　Ｉ！、　（０，８４２ｍｍ
ｏｌｅ）、塩化メチレン２０ｍ２を室温で攪拌しながら
、ブロモアセチルクロリド７３μｍ　（０，８４２ｍｍ
ｏｌｅ）を加え１時間攪拌した。反応後、析出した結晶
をろ取し、表題化合物１９９ｍｇ（収率７３％）を得た
。 無色結晶　　ｍｐ　　２１４．０〜２１７．０°Ｃ実施
例１８ ７８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−アセトオキシ
ー８−アセチルアミノ−６Ｈ−ピラノＣ２，３−ｆ）ヘ
ンシー２．１．３−オキサジアゾール ＮＩＩＣ（０）Ｃ１ｈ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒトロキシ
ー８−アセチルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ヘ
ンジ−２，１，３−オキザジアソール１００ｍｇ　（０
，３６ｍｍｏｌｅ　）　、ピリジン２　ｔｒｄｌ、無水
酢酸３４　ｔｔ　Ｑ　（０，３６ｍｍｏｌｅ）を室温で
２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。）各課を留去後残渣をクロロホルムより再結晶
して純粋な表題化合物５８ｍｇ（収＄２６％）を得た。 淡黄色結晶　ｍｐ２３６．０〜２３８．５°Ｃ実施例１
９ ６．６−シメチルー８−アセチルアミノ−６Ｈピラノ（
２，３Ｎヘンシー２１３−オ キサシアソール ７．８〜ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキシー
８−アセチルアミノ−６１１−ピラノ（２，３−ｆ］ベ
ヘンー２．１．３−オキサシアソール８０ｍｇ　（０，
２８９ｍｍｏｌｅ　）　、乾燥テトラヒＩ・ロフラン５
　ｍｌを室温で攪拌しながら水素化ナトリウム２５ｍｇ
（油性、含量５５％以上）を加え１時間攪拌した。注意
深く水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エ
チル層を合わせ、０．５Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水
の順で酢酸エチル層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留処後、残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィー（展開）各課、酢酸エチル：メタノール−
１０：　１　　（Ｖ／Ｖ））　ニ処し、表題化合物２４
ｍｇ（収率：３２％）を得た。これをエタノールより再
結晶し、純粋な表題化合物を得た。 ｍｐ　　２１８．０〜２２０．０°Ｃ 実梅例２０ （実施例２０の化合物の中間体１） ７．８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキシー
８−ヒドラジノ−６Ｈ−ピラノ　〔２゜３−ｆ〕ベンゾ
−２，１，３−オキサジアゾールエチル）ヒドラジノ−
６Ｈ−ピラノ　〔２，３ヘンシー２．１．３−オキサジ
アゾールｒ］ ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７．８−エポキ
シ６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）ベンゾ２．１．３−オキ
サジアゾール１．０ｇにエタノール１０ｍ１、ヒドラジ
ン−水和物２５０■を加え１６時間加熱還流した。減圧
下、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、析出した結晶を
ろ取することにより中間体１（収！ｔ：１．Ｏｇ、収率
８９％）を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ　　１２６．０〜１２７．０°Ｃ （実施例２０の化合物の中間体２） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−２−　（２−ヒドロキシカルボニル７．８−ジヒ
ドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキシー８−ヒドラジ
ノ−６Ｈ−ピラノ　〔２゜３−ｆ〕ヘンヅー２，１．３
−オキサジアゾール１．０ｇにエタノール１０ｍ１ｌ、
アクリル酸エチル３００ｍｇを加え、３時間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール１０ｍ１、
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液３　ｍｌを加え、室温で１時
間攪拌した。５％塩酸を加え、反応液のｐＨが２〜３に
なるように調整し、クロロホルムにより抽出した。 クロロポルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した残渣にクロロホルム−酢酸エチル（１：　１　
　（ｖ／ｖ）　）溶液を加え、析出した結晶をろ取する
ことにより中間体２（収量：２５０ｍｇ、収率：２０％
）を淡黄色結晶として得た。 （実施例２０の化合物の中間体３） ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキジ
ー８−（１−４ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−３−オ
キソ−ピラゾリジン−２−イル）６Ｈ−ピラノ　［２，
３−ｆ〕ベンゾ−２，１，３オキサシアソール ７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−２−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ヒドラ
ジノ−６Ｈ−ピラノ　（２，３−ｆ）ベンゾ−２，１，
３−オキサジアゾール２５０ｍｇにクロロボルム１０ｍ
１ｌ、トリエチルアミン１００ｍｇを加え、これに室温
下ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２００　ｍｇを
加え、１時間攪拌した。 飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍ１を加えクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣に無水酢酸２　ｍｌ、無
水酢酸ナトリウム１００ｍｇを加え、６０゛Ｃで１０分
加熱した。溶媒を留去し、水３０ｍ１を加えクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−ジエチル
エーテル（１：１　　（ｖ／ｖ））を加え、析出した結
晶をろ取することにより中間体３（収Ｎ　：　２００　
ｍｇ、収率；６５％）を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ　　１９０．０〜１９１．０°Ｃ （実施例２０の化合物） ７．８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒドロキジー
８−（３−オキソ−ピラゾリジン−２イル）−６Ｈ−ピ
ラノ　（２，３−ｆ）ベンゾ２．１．３−オキサジアゾ
ール（以下、余白）、ｇ　　） Ｎｌｌ　　　　Ｃ（０） 〜 ７８−ジヒドロ−６６−シメチルー７−ヒトロキシー８
　　（１−１，ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−３−
オキソ−ピラプリジン−２−イル）６　ｉ（−ピラノ　
［２，３−ｆ）ヘンジ−２，１，３オキサジアヅール２
００１ｎｇに水冷下トリフルオロ酢酸２　ｍＲを加え、
室温Ｓこ戻し１時間攪拌した。 飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を無水硫酸す）−リウムて乾燥し溶媒を
留去した。残渣に酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：
　ｌ）を加え析出した結晶をろ取することにより表題化
合物（数置：１３０ｍｇ、収率：８４％）を無色結晶と
して得た。 ｍｐ　　２３０．Ｃ）−２３３，０°Ｃ（以下、余白）
製剤例１ 錠　　　剤 実施例日の化合物　　　　　　　　１０ｇ九　　　　ネ
唐　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６
０ｇ微結晶セルロース　　　　　　　６００ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　３５０ｇヒドロキシプロピルセ
ルロース　１００ｇＣＭＣ−Ｃａ　　　　　　　　　　
　１５０ｇ（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｃｌｌｕｌ
ｏｓｅ　Ｃａｌｃｉｕｍ）ステアリン　マグネシウム　
　　　３０全　　　量　　　　　　　　　　　　１．　
５００ｇ−上記成分を常法により混合したのち１錠中Ｑ
こ１　ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠１０．０００錠
を製造した。 製剤例２ カプセル剤 実施例８の化合物　　　　　　　１０ｇ乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　４４０ｇ微結晶セルロース
　　　　１，０００ｇステアリン　マグネシウム　　　
５０ 全　　　量　　　　　　　　　　　　１．　５００ｇＪ
二記成分を常法により混合したのちセラヂンカプセルＳ
こ充填し、１カプセル中うこｌ　＋ｎｇの活性成分を含
有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造した。 製剤例３ 中火カプセル 実施例８の化合物　　　　　　　　　１０ｇＰＥ０４０
０　　　　　　　　　　　４７９ｇ飽和脂肪酸ｉーリグ
リセライＦ’ｌ，５００ｇハツカ油　　　　　　　　　
　　　　　　１ｇボ１ツルへｂ　（Ｐｏｌ　ｓｏｒｂａ
ｔｅ）８０　　　　１　０全　　　量　　　　　　　　
　　　　　　　２．　　ＯＯＯｇ上記成分を混合したの
ち常法シこより３号・吹ゼラチンカプセルに充ｊ眞し、
１カプセル中に１　ｍｇの活性成分を含有する軟カプセ
ル剤１０，０００カプセルを製造した。 製剤例４ ・欧　　膏 実施例８の化合物　　　　　　　　１．０ｇ流流動バッ
フ１ン　　　　　　　　１　０．　Ｏ　ｇセタノール　
　　　　　　　　　２０、Ｏｇｇ色ワセリン　　　　　
　　　　　６　８．　４　ｇエチルパラヘン　　　　　
　　　　０．１ｇ２−メン１〜−ル　　　　　　　　　
０，５全　　　量　　　　　　　　　　　　　　１　０
　０．　０　ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟膏
とした。 製剤例５ 坐剤 実施例８の化合物　　　　　　　　１ｇウィンチ、プヅ
ールＨ１５”　　４７８ｇウィンテップゾールＷ３　５
”　　５　２　０　ｇポリソルベート（Ｐｏｌ　ｓｏｒ
ｂａｔｅ）８０　　　１全　　　量　　　　　　　　　
　　　１，　　ＯＯＯｇ「“　トリグリセライ（・系化
合物の商標名ウィソテソプヅールーＷ　ｉ　ｔ．　ｅ　
ｐ　ｓ　ｏ　ｌ　」上記成分を常法により溶融混合し、
坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１　ｍｇの活性成分
を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造した。 製剤例６ ン主射斉す 実施例８の化合物 Ｌ　ｍｇ 注射用蒸留水 ０ｍｌ 用時、 ン容解して用いる。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、ＡはＯＨまたはＯＣ（Ｏ）ＣＨ＿３＿−＿ｎＸ
   ＿ｎ（Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチルま
   たはメトキシを意味し、ｎは０〜３の整数を意味する。 ）を意味するか、Ｂと一緒になって結合を意味し；Ｂは
   水素原子を意味するか、Ａと一緒になって結合を意味し
   ； Ｒ＾１が水素原子のときＲ＾２は水素原子、Ｃ（Ｚ）Ｃ
   Ｈ＿３＿−＿ｎＸ＿ｎ（Ｚは酸素原子または硫黄原子を
   意味する。）またはＣ（Ｚ）ＮＨＣＨ＿３＿−＿ｎＸ＿
   ｎを意味し；Ｒ＾１が水素原子でないときＲ＾１とＲ＾
   ２は一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは４か５を意味
   する。）、（ＣＨ＿２）＿ｍ＿−＿１、Ｃ（Ｚ）、Ｎ（
   Ｒ＾３）（ＣＨ＿２）＿２Ｃ（Ｚ）（Ｒ＾３は水素原子
   またはメチルを意味する。）、 （ＣＨ＿２）＿ｍ＿−＿２ＮＨＣ（Ｚ）または（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ＿−＿２ＯＣ（Ｚ）を意味する。】により表さ
   れる化合物、または塩を形成し得る場合はその製薬上許
   容し得る塩。
2. （２）Ｒ＾１が水素原子のとき、Ｒ＾２がＣ（Ｚ）ＣＨ
   ＿３＿−＿ｎＸ＿ｎまたはＣ（Ｚ）ＮＨＣＨ＿３＿−＿
   ｎＸ＿ｎである請求項（１）に記載の化合物。
3. （３）ＡがＯＨである請求項（１）に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１が水素原子であり、Ｒ＾２がＣ（Ｏ）ＣＨ
   ＿３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ＿３である請求項（３）に
   記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１が水素原子であり、Ｒ＾２がＣ（Ｏ）ＣＨ
   ＿３である請求項（３）に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｍ
   ＿−＿１Ｃ（Ｏ）である請求項（３）に記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になって（ＣＨ＿２）＿３
   Ｃ（Ｏ）である請求項（３）に記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になって（ＣＨ＿２）＿２
   Ｃ（Ｏ）である請求項（３）に記載の化合物。
9. （９）Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になってＮ（Ｒ＾３）（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２Ｃ（Ｏ）（Ｒ＾３は水素原子またはメチル
   を意味する。）、 （ＣＨ＿２）＿２ＮＨＣ（Ｏ）または（ＣＨ＿２）＿２
   ＯＣ（Ｏ）である請求項（３）に記載の化合物。
10. （１０）Ｒ＾１とＲ＾２が共に水素原子であり、ＡがＯ
    Ｈ＿である請求項（１）に記載の化合物。
11. （１１）請求項（２）、（３）、（４）、（５）、（６
    ）、（７）、（８）または（９）に記載の化合物を含有
    することを特徴とする抗高血圧剤。
12. （１２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） により表される化合物にアンモニアを反応させることを
    特徴とする式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） により表される化合物の製法。
13. （１３）式（III）により表される化合物に、脱酸剤の
    の存在下または非存在下、ＹＣ（Ｏ）ＣＨ＿３＿−＿ｎ
    Ｘ＿ｎ（式中、Ｙは塩素原子、臭素原子またはＯＣ（Ｏ
    ）ＣＨ＿３＿−＿ｎＸ＿ｎ（Ｘ、ｎは一般式（ I ）の
    説明と同意味である。）を意味し、Ｘ、ｎは一般式（
    I ）の説明と同意味である。）を反応させることを特徴
    とする一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） により表される化合物の製法。
14. （１４）式（III）により表される化合物に、塩基性触
    媒の存在下または非存在下、Ｃ（Ｚ）ＮＣＨ＿３＿−＿
    ｎＸ＿ｎ（式中、Ｘ、Ｚおよびｎは一般式（ I ）の説
    明と同意味である。）を反応させることを特徴とする一
    般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） により表される化合物の製法。
15. （１５）式（II）により表される化合物に、▲数式、化
    学式、表等があります▼（式中、ｍは一般式（ I ）の
    説明と同意味である。）を反応させることを特徴とする
    一般式（VI）▲数式、化学式、表等があります▼（VI） により表される化合物の製法。
16. （１６）式（III）により表される化合物に、脱酸剤の
    存在下または非存在下、ＹＣ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿ｍ＿
    −＿１Ｙ＾１（式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意
    味し、Ｙ＾１塩素原子、臭素原子、沃素原子、ｏ−若し
    くはｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホ
    ニルオキシを意味し、ｍは一般式（ I ）の説明と同意
    味である。）を反応させ、次いで脱酸剤の存在下または
    非存在下、環化することを特徴とする一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） により表される化合物の製法。
17. （１７）式（III）により表される化合物に、塩基性触
    媒の存在下または非存在下、（Ｚ）ＣＮ（ＣＨ＿２）＿
    ｍ＿−＿２Ｙ＾１（式中、Ｙ＾１は塩素原子、臭素原子
    、沃素原子、ｏ−若しくはｐ−トルエンスルホニルオキ
    シまたはメタンスルホニルオキシを意味し、Ｚ、ｍは一
    般式（ I ）の説明と同意味である。）を反応させ、次
    いで脱酸剤の存在下または非存在下、環化させることを
    特徴とする一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） により表される化合物の製法。
18. （１８）式（III）により表される化合物に、脱酸剤の
    存在下、Ｙ＾Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ＿−＿２Ｙ＾
    １（式中、Ｙは塩素原子、臭素原子または沃素原子を意
    味し、Ｙ＾１は塩素原子、臭素原子、沃素原子、ｏ−若
    しくはｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスル
    ホニルオキシを意味し、ｍは一般式（ I ）の説明と同
    意味である。）を反応させ、次いで脱酸剤の存在下また
    は非存在下、環化することを特徴とする一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） により表される化合物の製法。
19. （１９）式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） により表される化合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
    ボネートまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロライ
    ドを反応させ、次いで無水酢酸と酢酸ナトリウムの存在
    下加熱して閉環させ、次いで酸によりｔｅｒｔ−ブチル
    オキシカルボニル基を脱離することを特徴とする式（Ｘ
    II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） により表される化合物の製法。
20. （２０）Ｃ（Ｏ）基を有する一般式（ I ）により表さ
    れる化合物にローソン（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬を
    反応させることを特徴とする、Ｃ（Ｓ）基を有する一般
    式（ I ）により表される化合物の製法。
21. （２１）式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） により表される化合物にＨＮＲ＾１Ｒ＾２（式中、Ｒ＾
    １、Ｒ＾２は水素原子を意味するか、Ｒ＾１とＲ＾２が
    一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｍを意味する。ｍは一般式
    （ I ）の説明と同意味である。）を反応させることを
    特徴とする一般式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） により表される化合物の製法。
22. （２２）一般式（ＸＶ）により表される化合物に、亜リ
    ン酸トリエステルまたはアジ化アルカリ金属を反応させ
    ることを特徴とする一般式（ I −２）▲数式、化学式
    、表等があります▼（ I −２） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子を意味するか、Ｒ＾
    １とＲ＾２が一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｍを意味する
    。ｍは一般式（ I ）の説明と同意味である。）により
    表される化合物の製法。