CN113874009A

CN113874009A - 治疗与s1p1受体有关的病况的方法

Info

Publication number: CN113874009A
Application number: CN202080018255.4A
Authority: CN
Inventors: S·纳伊克
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-01-08
Filing date: 2020-01-08
Publication date: 2021-12-31
Also published as: JP2022516662A; MX2021008263A; US20220142977A1; AU2020206700A1; KR20210113298A; CA3124701A1; EP3908276A1; IL284114A; EP3908276B1; CN118976023A; WO2020146529A1

Abstract

提供的是用于选择用(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊[b]吲哚‑3‑基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物治疗的个体的方法。

Description

治疗与S1P1受体有关的病况的方法

技术领域

提供的是在治疗鞘氨醇1-磷酸盐亚型1(S1P₁或SIP1)受体相关病症时有用的方法。

鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)受体1-5构成具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体家族。这些受体称为S1P₁至S1P₅(以前分别称为内皮分化基因(EDG)受体-1、-5、-3、-6和-8；Chun等人,Pharmacological Reviews,54:265-269,2002)，通过由鞘氨醇-1-磷酸盐(其由鞘氨醇的鞘氨醇激酶催化的磷酸化产生)结合而激活。S1P₁、S1P₄和S1P₅受体激活Gi而非Gq，然而S1P₂和S1P₃受体激活Gi和Gq两者。S1P₃受体而非S1P₁受体对细胞内钙增加的激动剂起反应。

鉴于对在治疗S1P_l受体相关病症时有用的S1P_l激动剂的需求不断增长，化合物(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1，APD334)，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

已作为重要的新化合物出现，参见PCT专利申请序号PCT/US2009/004265，所述申请特此以引用的方式全文并入。化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物是意图用于治疗鞘氨醇1-磷酸盐亚型1(S1P₁)受体相关病症的研究药物候选物。

许多S1P_l激动剂引起副作用，且特别是与心血管有关的不良事件，这需要医生对患者进行缓慢调定至维持剂量。此调定期可能需要数周或甚至一个月。调定方案的复杂性和持续时间可导致患者在达到维持剂量之前过早中断治疗，或者导致医生优选其它治疗选项。

在适当的患者人群中，存在对用化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物进行有效治疗的需要。本公开满足此需要并且还提供相关优点。

对贯穿本申请的任何参考文献的引用不应被解释为承认这种参考文献是本申请的现有技术。

发明内容

本文描述的是用化合物1进行的临床研究的结果以及在先前使用维多珠单抗或有全结肠炎病史的个体中未看到改善的发现。全结肠炎(也称为普遍性结肠炎、全结肠炎或泛溃疡性结肠炎)是遍布整个大肠的溃疡性结肠炎的形式。

本文提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：选择先前尚未用治疗有效量的整联蛋白受体拮抗剂治疗的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：选择先前尚未用整联蛋白受体拮抗剂治疗的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：确定个体是否已用整联蛋白受体拮抗剂治疗；以及在所述个体尚未用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体已用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：选择不患有全结肠炎的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：选择不患有全结肠炎病史的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：确定个体是否患有全结肠炎病史；以及在所述个体不患有全结肠炎病史的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体患有全结肠炎病史的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗个体的方法，包括以下步骤：选择患有溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎或左侧结肠炎的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

将在专利公开进行时更详细地阐述本文所公开的本发明的这些和其他方面。

附图说明

图1示出了在实例2中描述的试验中针对艾曲莫德(化合物1的L-精氨酸盐)、奥扎尼莫德、

(柠檬酸托法替尼)、

(维多珠单抗)、

(戈利木单抗)和

(阿达木单抗)的定义为梅奥分项评分为0或1的患者的比例的具有内窥镜改善的患者的百分比的比较。

图2示出了在实例2中描述的试验中针对艾曲莫德(化合物1的L-精氨酸盐)、奥扎尼莫德、

(柠檬酸托法替尼)、

(维多珠单抗)、

(戈利木单抗)和

(阿达木单抗)的临床缓解患者的百分比(定义为总梅奥评分≤2分且无分项评分>1的患者的比例)的比较。

图3A-3D示出了在实例2中描述的试验中艾曲莫德2mg组在第12周时安慰剂调整后的变化(90％置信区间)的亚组分析。针对基线疾病特性(3A和3B)和在先或并发疗法(3C和3D)示出了改良MCS(3A和3C)的改善和达到临床缓解(3B和3D)的患者的比例。小于0.0的值有利于安慰剂，然而大于0.0的值有利于艾曲莫德(图3A和图3C)。小于0的值有利于安慰剂，然而大于0的值有利于艾曲莫德(图3B和图3D)。样本大小n＝艾曲莫德2mg组，安慰剂组。CRP＝C反应蛋白；CS＝皮质类固醇；IS＝免疫抑制剂；MCS＝梅奥诊所评分；TNFα＝肿瘤坏死因子α；UC＝溃疡性结肠炎。

具体实施方式

如本说明书中所使用，以下字词和短语一般意图具有如下文所阐述的含义，除使用其的上下文另外指示的方面外。

化合物1：如本文所使用，“化合物1”意指(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，包括其结晶形式。作为非限制性实例，化合物1可如描述于WO 2010/011316(以全文引用的方式并入本文中)中的无水非溶剂化结晶形式存在。作为另一个非限制性实例，化合物1的L-精氨酸盐可如描述于WO 2010/011316和WO 2011/094008(其中的每一者以全文引用的方式并入本文中)中的无水非溶剂化结晶形式存在。作为另一个非限制性实例，化合物1的钙盐可如描述于WO 2010/011316(以全文引用的方式并入本文中)中的结晶形式存在。

投与：如本文所使用，“投与”意指提供化合物或其它疗法、救治或治疗，使得个体内化化合物。

开处方：如本文所使用，“开处方”意指订购、授权或推荐使用药物或其他疗法、救治或治疗。在一些实施例中，医护从业者可口头建议、推荐或批准对个体使用化合物、给药方案或其它治疗。在这种情况下，医护从业者可或可不提供对化合物、给药方案或治疗的处方。此外，医护从业者可或可不提供所推荐的化合物或治疗。例如，医护从业者可建议个体在何处获得化合物而非提供化合物。在一些实施例中，医护从业者可向个体提供化合物、给药方案或治疗的处方。例如，医护从业者可向个体提供书面或口头处方。处方能够写在纸上或在诸如计算机文件的电子介质上，例如，在手持计算机设备上。例如，医护从业者能够将一张纸或电子媒体变换成对化合物、给药方案或治疗的处方。此外，处方能够(口头)阐述、传真(书面)或经由互联网电子提交到药房或配药处。在一些实施例中，能够给予个体化合物或治疗的样品。如本文所使用，给予化合物样品构成化合物的隐含处方。世界上的不同健康护理系统使用用于开处和/或投与化合物或治疗的不同方法，且本公开涵盖这些方法。

处方可包括例如个体的姓名和/或身份信息，如出生日期。此外，例如，处方可包括：药物名称、药物强度、剂量、投与频率、投与途径、待分配的数量或量、再配药数量、医师姓名、医师签名等。此外，例如，处方能够包括DEA号或州号。

医护从业者能够包括例如医师、护士、护士从业者或其它相关医护专业人员，其能够开处或投与用于治疗鞘氨醇1-磷酸盐亚型1(S1P₁)受体相关病症的化合物(药物)。此外，医疗保健从业者能够包括能够推荐、开处方、管理或防止个体接收化合物或药物的任何人，包括例如保险提供者。

预防(PREVENT/PREVENTING/PREVENTION)：如本文所使用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”如预防鞘氨醇1-磷酸盐亚型1(S1P₁)受体相关病症或与特定病症相关联的一种或多种症状的发生或发作，而不一定意指完全预防所述病症。例如，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”意指在防治或预防性基础上向可能最终显现疾病或病况的至少一种症状但尚未如此的个体投与疗法。能够基于已知与疾病的后续发生相关的风险因素来鉴定这些个体。或者，预防疗法可在没有预先鉴别风险因素的情况下作为防治性措施投与。延缓至少一种症状的发作也可视为预防或防治。

治疗(treat/treating/treatment)：如本文所使用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”意指向已显示疾病或病况的至少一种症状或先前已显示疾病或病况的至少一种症状的个体投与疗法。例如，“治疗”能够包括减轻、缓和或改善疾病或病况症状，防止其它症状，改善症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病况，例如使疾病或病况的发展停滞，缓解疾病或病况，致使疾病或病况消退，缓解由疾病或病况所导致的病况，或使疾病或病况的症状停止。例如，关于病征的术语“治疗”意指与该特定病征相关联的一种或多种症状的严重性降低。因此，治疗障碍不一定意味着与障碍相关的所有症状的严重性降低，并且不一定意味着与障碍相关的一种或多种症状的严重性完全降低。

耐受：如本文所使用，如果对个体投与一定剂量的化合物不会导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合，那么称个体“耐受”所述剂量的化合物。所属领域的技术人员将理解，耐受是一种主观的量度，且一个个体可耐受的东西可能对另一个个体不耐受。例如，一个个体可能不能够耐受头痛，而第二个个体可能结果头痛可耐受但无法耐受呕吐，但对于第三个个体而言，单独的头痛或单独的呕吐是可耐受的，但所述个体不能够耐受头痛与呕吐的组合，即使每一个的严重程度比单独经历时小。

不良事件：如本文所使用，“不良事件”是与用化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物治疗相关的不良医学事件发生。在一个实施例中，不良事件是选自：白细胞减少症、便秘、腹泻、恶心、腹痛、嗜中性白细胞减少症、呕吐、背痛和月经异常。在一个实施例中，不良事件是心传导阻滞，例如，一度房室心传导阻滞。在一个实施例中，不良事件是急性心率降低。在一个实施例中，不良事件是异常肺功能测试结果，如低于80％的FEV1，FVC。在一个实施例中，不良事件是异常肝功能测试，如升高的ALT&AST>2X ULN。在一个实施例中，不良事件是黄斑水肿。

需要治疗和有需要的：如本文所使用，“需要治疗”和“有需要的”在涉及治疗时可互换使用，以意指由护理人员(例如，就人类而言，医师、护士、护士从业人员等)作出的个体需要或将受益于治疗的判断。此判断是基于护理人员的专业知识领域内的多种因素而作出的，但包括以下知识：个体由于可由本发明的化合物治疗的疾病、病况或病症而生病或将生病。因此，本发明的化合物能够以保护性或预防性方式使用；或者本发明的化合物能够用于减轻、抑制或改善疾病、病症或障碍。

急性心率降低：如本文所使用，“急性心率降低”意指心率从正常的窦性心律降低到，例如，每分钟搏动10次或更多次(bpm)，如小于约5bpm，例如小于约4bpm或小于约3bpm或小于2bpm，即在投与药物后数小时(例如1-3小时)内达到最大值，且之后心率恢复到给药前的值。

正常窦性心律：如本文所使用，“正常窦性心律”意指个体在未进行治疗时的窦性心律。对正常窦性心律的评价在医师的能力范围内。正常窦性心律将通常产生60-100bpm范围内的心率。

剂量：如本文所使用，“剂量”意指在一个特定时间给予个体的用于治疗或预防疾病或病症的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的量。

标准剂量：如本文所使用，“标准剂量”意指给予个体的用于治疗或预防疾病或病症的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的剂量。在一些实施例中，投与标准剂量实现外围血液淋巴细胞计数的目标降低，例如基线降低至少35％，如至少40％、如至少45％、如至少50％、如至少55％、如至少60％、如至少65％、如至少70％。在一些实施例中，投与标准剂量实现基线降低约35％至约70％，如约40％至约65％，如约50％至约65％。在一些实施例中，投与标准剂量实现目标外围血液淋巴细胞计数，例如每微升小于1000个淋巴细胞，如每微升400-800个淋巴细胞。目标剂量可根据待治疗的疾病的性质和严重程度而变化。

梅奥诊所评分(MCS)：如本文所使用，“梅奥诊所评分”或“MCS”意指经设计以测定溃疡性结肠炎疾病活性的仪器并且由至多4个分项评分组成：大便频率、直肠出血、柔性直肠乙状结肠镜检查的结果和医师的总体评估，每个分量的范围是0至3(0＝正常，1＝轻度，2＝中度，3＝重度)。因此，总评分在0至12范围内，其中较高评分指示较严重疾病。6分梅奥评分是基于每天使用电子病历收集的大便频率和直肠出血PRO得出的，且不包括内窥镜检查的结果和医师的总体评估。3分梅奥评分是基于大便频率、直肠出血和内窥镜检查的结果，且总评分范围是0至9。2分梅奥评分是基于直肠出血和内窥镜检查的结果，且总评分范围是0至6。医师的总体评估认可了MCS的其它三个标准检查结果，个体每天的腹部不适和一般健康状况的记录和其它观察结果，如身体检查结果和个体的表现。

轻度至中度活动性溃疡性结肠炎：如本文所使用，“轻度至中度活动性溃疡性结肠炎”意指特征在于4组分MCS为4至10的溃疡性结肠炎。

中度至重度活动性溃疡性结肠炎：如本文所使用，“中度至重度活动性溃疡性结肠炎”意指特征在于3分量MCS为4至9，包括内窥镜评分≥2且直肠出血评分≥1的溃疡性结肠炎。3分量MCS使用完整MCS的4组分中的3分量(内窥镜检查结果、直肠出血和大便频率)。

临床缓解：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“临床缓解”意指3分量梅奥诊所评分如下：内窥镜评分(使用柔性直肠乙状结肠镜检查)为0或1，直肠出血评分为0，并且大便频率评分为0或1，相对于基线分项评分降低≥1分。

临床反应：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“临床反应”意指3分量梅奥诊所评分降低了≥2分，且相对于基线降低≥30％、同时直肠出血评分降低≥1或绝对直肠出血评分为0或1。

内窥镜改善：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“内窥镜改善”是指特征在于梅奥内窥镜分项评分(使用柔性直肠乙状结肠镜检查的结果)≤1分的溃疡性结肠炎。

内窥镜缓解：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“内窥镜缓解”意指特征在于梅奥诊所评分＝0的柔性直肠乙状结肠镜检查结果的溃疡性结肠炎。

直肠出血的改善：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“直肠出血的改善”意指相对于基线变化<0。

组织学愈合：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“组织学愈合(histologichealing)”意指在吉布斯指数(Geboes Index)上的评分<3.1。

大便频率的改善：如本文所使用，关于溃疡性结肠炎的“大便频率的改善”意指相对于基线变化<0。

5-氨基水杨酸盐：如本文所使用，“5-氨基水杨酸盐”意指一类药物，其包括例如

(美沙林)、

(巴柳氮二钠)、

(美沙拉嗪)、

(美沙林)和

(奥沙拉嗪)。

免疫抑制剂：如本文所使用，“免疫抑制剂”意指一类药物，其包括例如

(硫唑嘌呤)、

(硫唑嘌呤)、

(环孢菌素)、

(环孢菌素)和

(环孢菌素)。

糖皮质类固醇：如本文所使用，“糖皮质类固醇”意指一类药物，其包括例如

(布地奈德)；

(泼尼松)、

(甲基泼尼松龙)和氢化可的松。

TNFα拮抗剂：如本文所使用，“TNFα拮抗剂”或“肿瘤坏死因子-α拮抗剂”意指一类药物，其包括例如

(戈利木单抗)、

(英利昔单抗)和

(阿达木单抗)。

整联蛋白受体拮抗剂：如本文所使用，“整联蛋白受体拮抗剂”或“整联蛋白拮抗剂”意指一类药物，其包括例如

(维多珠单抗)。

药物组合物：如本文所使用，“药物组合物”意指包含至少一种活性成分(如化合物1)的组合物；包括但不限于化合物1的盐、溶剂合物和水合物，由此所述组合物适于研究哺乳动物(例如但不限于人类)的特定有效结果。本领域普通技术人员将理解和了解适合于根据技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。

激动剂：如本文所使用，“激动剂”意指与G蛋白偶联受体(如S1P₁受体)相互作用并且该激活G蛋白偶联受体的部分，如能够由此引发该受体的生理或药理学反应体征。例如，激动剂在与受体结合后激活细胞内反应，或者增强与膜的GTP结合。在某些实施例中，本发明的激动剂是能够促进持续的S1P₁受体内在化的S1P₁受体激动剂(参见例如Matloubian等人,Nature,427,355,2004)。

拮抗剂：如本文所使用，“拮抗剂”意指与激动剂(如内源性配体)在同一位点竞争性结合到受体的部分，但其不激活由受体活性形式引发的细胞内反应，且从而可抑制激动剂或部分激动剂的细胞内反应。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，“拮抗剂”不会减少基线细胞内反应。

水合物：如本文所使用，“水合物”意指本发明的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。

溶剂合物：如本文所使用，术语“溶剂合物”意指本发明的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性、无毒和/或可接受的以微量向人投与。

根据本发明的化合物可任选地呈药学上可接受的盐存在，所述盐包括由药物学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药物学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如Berge等人，《药物科学期刊(Journal of Pharmaceutical Sciences)》，66:1-19(1977)列出的那些药学上可接受的盐，其以全文引用的方式并入本文中。

酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在替代方案中，可将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，且通过蒸发溶剂或以其他方式分离盐和溶剂来分离盐。本发明的化合物可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂合物。

应当理解，当提及化合物1时使用短语“药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物”或短语“药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物”时，其包括化合物1的药学上可接受的溶剂合物和/或水合物、化合物1的药学上可接受的盐以及化合物1的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物和/或水合物。还应理解，当提及作为盐的化合物1时使用短语“药学上可接受的溶剂合物和水合物”或短语“药学上可接受的溶剂合物和水合物”时，其包括此类盐的药学上可接受的溶剂合物和/或水合物。

所属领域的技术人员将显而易见的是，本文所描述的剂型可包含化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物作为活性成分。此外，化合物1的各种水合物和溶剂合物和其盐将可用作制备药物组合物的中间体。在本文提到的那些之外的制备和鉴定合适的水合物和溶剂合物的典型方法是本领域技术人员熟知的；参见例如Polymorphism inPharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999中K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and AmorphousSolids,”的第202-209页。因此，本公开的一个方面涉及开处方和/或投与化合物1的水合物和溶剂合物和/或其药学上可接受的盐的方法，其可通过所属领域已知的方法来分离和表征，如热重分析(TGA)、TGA-质谱法、TGA-红外光谱法、粉剂X射线衍射(XRPD)、卡尔飞世尔(Karl Fisher)滴定、高分辨率X射线衍射等。有几个商业实体提供常规鉴别溶剂合物和水合物的快速和有效的服务。提供这些服务的示例公司包括威明顿医药技术公司(Wilmington PharmaTech)(特拉华州威明顿市)，Avantium技术公司(AvantiumTechnologies)(阿姆斯特丹)和Aptuit公司(康涅狄格州格林威治)。

本公开包括存在于本发明化合物、盐、溶剂合物和水合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。本发明的一个方面包括本发明化合物、盐、溶剂合物和水合物中的一个或多个原子的每一组合，其用具有相同原子数但不同质量数的原子替换。一个此实例是将在本发明化合物、盐、溶剂合物和水合物之一中发现的天然最丰富的同位素(如¹H或¹²C)的原子替换为不是天然最丰富的同位素的不同原子如²H或³H(替换¹H)，或¹¹C、¹³C或¹⁴C(替换¹²C)。当已发生此类替换时，其通常被称为同位素标记的。本发明化合物、盐、溶剂合物和水合物的同位素标记能够使用所属领域的普通技术人员已知的各种不同合成方法中的任一种来完成，且他们容易被相信理解了合成方法和进行此类同位素所需的可用试剂。作为一般实例，但不限于，氢的同位素包括²H(氘)和³H(氚)。碳的同位素包括¹¹C、¹³C和¹⁴C。氮的同位素包含¹³N和¹⁵N。氧的同位素包含¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O。氟的同位素包含¹⁸F。硫的同位素包括³⁵S。氯的同位素包括³⁶Cl。溴的同位素包括⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。碘的同位素包括¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。本发明的另一方面包括组合物，如在合成、预调配等期间制备的那些，和药物组合物，如旨在用于哺乳动物以治疗本文所描述的一种或多种病症的那些，其包含一种或多种本发明化合物、盐、溶剂合物和水合物，其中组合物中同位素的天然存在分布被扰乱。本发明的另一方面包括包含如本文所描述的化合物、盐、溶剂合物和水合物的组合物和药物组合物，其中所述盐在一个或多个位置处富集，所述位置具有除天然最丰富的同位素之外的同位素。方法很容易用于测定这种同位素扰动或富集如质谱，并且对于放射性同位素的同位素，可使用额外方法，如与HPLC或GC结合使用的放射检测器。

本发明的化合物可转化为“前药”。术语“前药”意指用所属领域已知的特定化学基团修饰的化合物，且当投与个体时，其经历生物转化以得到母体化合物。因此，前药可视为本发明的化合物，其含有一种或多种以短暂方式使用的专门的无毒保护基团，以改变或消除化合物的特性。在一个普遍的方面，“前药”方法用于促进口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella,《作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)》《美国化学会会议论文集(A.C.S.Symposium Series)》第14卷；和在《药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)》,Edward B.Roche编,美国药学协会和帕加马出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987中进行了深入的论述，两者都以全文引用的方式并入本文中。

当在本文所公开的方法中使用整数时，可在整数之前插入术语“约”。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”的变型将被理解为暗示包括所述步骤或元件或整数或步骤或元件或整数的组，但不排除任何其他步骤或元素或整数或元素或整数的组。

在整个说明书中，除非另外特别说明或上下文另有要求，否则提及单个步骤、物质组成、步骤组或物质组合物组应考虑包括一个和多个(即一个或更多个)那些步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组。

除非另外具体说明，否则本文中所描述的每一实施例将被加以必要修正以适用每一和每个其它实施例。

本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，本文描述的发明易于进行变化和修改。应理解，本发明包括所有这些变化和修改。除非另外特别说明，否则本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何和所有组合或所述步骤或特征中的任何两个或更多个。

本发明不受本文中所描述的具体实施例的范围限制，所述具体实施例意图仅出于示例的目的。如本文所述，功能等同的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。

应了解，为了清楚起见，在单独实施例的上下文中所描述的本发明的某些特征还可提供于单一实施例中的组合中。相反，为了简洁起见，在单一实施例的上下文中所描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合形式提供。例如，叙述开处方和/或投与化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的方法可分成两种方法；叙述开处方化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的一种方法以及叙述投与化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的另一种方法。另外，例如，可将叙述开处方化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的处方的方法以及叙述投与化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的本发明的单独方法组合成叙述和/或投与化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的单一方法。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：选择已用治疗有效量的整联蛋白受体拮抗剂治疗的个体；以及向所述个体投与超过标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：确定个体是否已用整联蛋白受体拮抗剂治疗；以及在所述个体尚未用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体已用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，向所述个体投与超过标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：选择患有结膜炎或患有结膜炎病史的个体；以及向所述个体投与超过标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：确定个体是否患有结肠炎或患有全结肠炎病史；以及在所述个体不患有全结肠炎病史的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体患有全结肠炎病史的情况下，向所述个体投与超过标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗个体的方法，包括以下步骤：选择具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：确定个体是否具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数；以及在所述个体具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物；或者在所述个体不具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或100个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗个体的方法，包括以下步骤：选择已被暴露于少于或等于两种的个体；以及按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：确定个体在用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗之前已被暴露于多少种生物剂；以及在所述个体已被暴露于少于或等于两种生物剂的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物；或者在所述个体已被暴露于超过两种生物剂的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：选择先前尚未用治疗有效量的维多珠单抗治疗的个体；以及向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：选择先前尚未用维多珠单抗治疗的个体；以及向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：确定个体是否已用维多珠单抗治疗；以及在所述个体尚未用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体已用维多珠单抗治疗的情况下，不向所述个体投与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：选择不患有全结膜炎的个体；以及向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：选择不患有全结膜炎病史的个体；以及向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：确定个体是否患有全结膜炎病史；以及在所述个体不患有全结膜炎病史的情况下，向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体患有全结膜炎病史的情况下，不向所述个体投与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：选择已用治疗有效量的维多珠单抗治疗的个体；以及向所述个体投与超过2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：确定个体是否已用维多珠单抗治疗；以及在所述个体尚未用维多珠单抗治疗的情况下，向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体已用维多珠单抗治疗的情况下，向所述个体投与超过2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：选择患有全结膜炎或患有全结膜炎病史的个体；以及向所述个体投与超过2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

本文另外提供的是一种治疗有需要的个体中的溃疡性结肠炎的方法，包括以下步骤：确定个体是否患有全结膜炎或患有全结膜炎病史；以及在所述个体不患有全结膜炎病史的情况下，向所述个体投与2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物，或者在所述个体患有全结膜炎病史的情况下，向所述个体投与超过2mg的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

在一些实施例中，患有全结肠炎病史的个体患有全结肠炎约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。

在一些实施例中，患有全结肠炎病史的个体已患有全结肠炎约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。

在一些实施例中，患有全结肠炎病史的个体患有全结肠炎约或大于约8年。

在一些实施例中，患有全结肠炎病史的个体已患有全结肠炎约或大于约8年。

在一些实施例中，个体具有每微升至少约800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。

在一些实施例中，个体已被暴露于少于或等于一种生物剂。

在一些实施例中，个体尚未被暴露于任何生物剂。

在一些实施例中，个体已被暴露于被批准用于治疗溃疡性结肠炎的詹纳斯激酶(JAK)抑制剂。

在一些实施例中，生物剂选自戈利木单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多珠单抗、优特克单抗和依曲利组单抗。

在一些实施例中，整联蛋白受体拮抗剂是α4β7整联蛋白受体拮抗剂。

在一些实施例中，整联蛋白受体拮抗剂是维多珠单抗。

在一些实施例中，维多珠单抗的治疗有效量是约或至少约300mg。

在一些实施例中，整联蛋白受体拮抗剂是那他珠单抗

在一些实施例中，那他珠单抗的治疗有效量是约或至少约300mg。

在一些实施例中，整联蛋白受体拮抗剂是依曲利组单抗。

在一些实施例中，整联蛋白受体拮抗剂是阿利鲁单抗。

在一些实施例中，整联蛋白受体拮抗剂是SHP647。

在一些实施例中，个体对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。

在一些实施例中，个体对维多珠单抗反应不足、丧失反应或不耐受。

在一些实施例中，个体对那他珠单抗反应不足、丧失反应或不耐受。

在一些实施例中，个体在既往3个月中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往6个月中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往9个月中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往1年中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往2年中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往3年中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往4年中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。在一些实施例中，个体在既往5年中已表现出对整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应或不耐受。

在一些实施例中，个体基于其基线淋巴细胞计数被选择以进行治疗。在一些实施例中，个体基于基线淋巴细胞计数被选择以进行治疗以增加功效的可能性。在一些实施例中，个体基于基线淋巴细胞计数被选择以进行治疗以增加安全的可能性。在一些实施例中，个体具有每微升500-1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。在一些实施例中，个体具有每微升400、450、500、550、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个或约至少那些个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。在一些实施例中，个体具有每微升至少750个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。在一些实施例中，个体具有每微升至少800个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。在一些实施例中，个体具有每微升至少900个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。在一些实施例中，个体具有每微升至少1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。

在一些实施例中，个体基于该个体已被暴露于的生物剂的数量被选择以进行治疗。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体已被暴露于≤1种生物剂。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体已被暴露于≤2种生物剂。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体尚未被暴露于≥1种生物剂。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体尚未被暴露于≥2种生物剂。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体尚未被暴露于≥2种生物剂加上被批准用于治疗溃疡性结肠炎的詹纳斯激酶(JAK)抑制剂。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体尚未被暴露于≥2种生物剂加上被调查用于治疗溃疡性结肠炎的詹纳斯激酶(JAK)抑制剂。在一些实施例中，被选择以进行治疗的个体尚未被暴露于≥3种生物剂。

在一些实施例中，生物剂是TNFα拮抗剂。在一些实施例中，生物剂选自戈利木单抗(SIMPONI)、英夫利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)。在一些实施例中，生物剂是整联蛋白受体拮抗剂。在一些实施例中，生物剂是维多珠单抗(ENTYVIO)。在一些实施例中，生物剂是优特克单抗(STELARA)。在一些实施例中，生物剂是依曲利组单抗。在一些实施例中，生物剂是本文提供的生物剂中的一种的生物类似药。

在一些实施例中，JAK抑制剂选自托法替尼(XELJANZ)、非洛替尼(Galapagos NV)、peficitinib(SMYRAF)、乌帕替尼(RINVOQ)、TD-1473(Theravance Biopharma)或它们的组合。

在一些实施例中，治疗包含诱导和/或维持临床反应；改善粘膜的内窥镜外观；和/或诱导和/或维持临床缓解。

在一些实施例中，在无调定的情况下投与标准剂量。

在一些实施例中，在投与之前，个体的3分量梅奥诊所评分为至少6。

在一些实施例中，所述方法导致个体的3分量梅奥诊所评分改善。在一些实施例中，所述方法导致个体的2分量梅奥诊所评分改善。在一些实施例中，所述方法导致个体的总梅奥诊所评分改善。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗导致内窥镜改善，例如改善粘膜的内窥镜外观。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗诱导临床缓解。在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗维持临床缓解。在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗诱导且维持临床缓解。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗诱导临床反应。在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗维持临床反应。在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗诱导且维持临床反应。

在一些实施例中，治疗使个体中的淋巴细胞计数减少至少40％。在一些实施例中，治疗使个体中的淋巴细胞计数减少至少45％、50％、55％、60％或65％。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗导致不含皮质类固醇的缓解。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗导致内窥镜缓解。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗导致直肠出血改善。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗导致组织学愈合。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗导致大便频率。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗进一步包括监测粪便钙卫蛋白的水平。

在治疗发炎性肠病的方法的一些实施例中，例如溃疡性结肠炎，如中度至重度活动性溃疡性结肠炎，治疗进一步包括监测C反应蛋白(CRP)的水平。

在一些实施例中，治疗是减轻溃疡性结肠炎的体征和/或症状。在一些实施例中，治疗是减轻溃疡性结肠炎的体征。在一些实施例中，治疗是减轻溃疡性结肠炎的症状。在一些实施例中，治疗是减轻克罗恩氏病的体征和/或症状。在一些实施例中，治疗是减轻克罗恩氏病的体征。在一些实施例中，治疗是减轻克罗恩氏病的症状。

在一些实施例中，治疗是诱导和/或维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是诱导和维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是诱导和/或维持临床缓解和/或临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导和维持临床缓解和临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导临床缓解和/或临床反应。在一些实施例中，治疗是维持临床缓解和/或临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导临床缓解和临床反应。在一些实施例中，治疗是维持临床缓解和临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导和/或维持临床缓解和/或粘膜愈合。在一些实施例中，治疗是诱导和维持临床缓解和粘膜愈合。在一些实施例中，治疗是诱导和维持粘膜愈合。在一些实施例中，治疗是诱导和维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是诱导临床缓解。在一些实施例中，治疗是诱导粘膜愈合。在一些实施例中，治疗是维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是维持粘膜愈合。在一些实施例中，治疗是在诱导反应者中实现和/或维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是在诱导反应者中实现和维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是在诱导反应者中实现临床缓解。在一些实施例中，治疗是在诱导反应者中维持临床缓解。在一些实施例中，治疗是诱导和/或维持临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导和维持临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导临床反应。在一些实施例中，治疗是维持临床反应。在一些实施例中，治疗是诱导内窥镜改善。在一些实施例中，治疗是维持内窥镜改善。在一些实施例中，治疗是实现内窥镜改善。在一些实施例中，治疗是改善内窥镜缓解。在一些实施例中，治疗是维持内窥镜缓解。在一些实施例中，治疗是诱导组织学愈合。在一些实施例中，治疗是维持组织学愈合。在一些实施例中，治疗是改善大便频率。在一些实施例中，治疗是维持大便频率的改善。在一些实施例中，治疗是改善粘膜的内窥镜外观。在一些实施例中，治疗是维持粘膜的内窥镜改善。在一些实施例中，治疗是改善诱导期间粘膜的内窥镜外观。在一些实施例中，治疗消除对皮质类固醇使用的需要。在一些实施例中，治疗允许减少皮质类固醇的使用。在一些实施例中，治疗允许使用较低剂量的皮质类固醇。在一些实施例中，治疗是实现不含皮质类固醇的缓解。在一些实施例中，治疗是维持不含皮质类固醇的缓解。在一些实施例中，治疗是改善直肠出血。在一些实施例中，治疗是维持直肠出血的改善。在一些实施例中，治疗是提高内窥镜分项评分。在一些实施例中，治疗是维持内窥镜分项评分的提高。

在一些实施例中，在所述投与之前，个体的3分量梅奥诊所评分为至少6。

在一些实施例中，所述投与导致个体的3分量梅奥诊所评分改善。

在一些实施例中，所述投与导致个体的2分量梅奥诊所评分改善。

在一些实施例中，所述投与导致个体的总梅奥诊所评分改善。

在一些实施例中，所述投与导致个体的粘膜的内窥镜外观的改善。

在一些实施例中，所述投与导致在个体中诱导临床缓解。

在一些实施例中，所述投与导致在个体中维持临床缓解。

在一些实施例中，所述投与导致在个体中诱导并维持临床缓解。

在一些实施例中，所述投与导致在个体中诱导临床反应。

在一些实施例中，所述投与导致在个体中维持临床反应。

在一些实施例中，所述投与导致在个体中诱导并维持临床反应。

在一些实施例中，已使用2分量梅奥诊所评分来诊断溃疡性结肠炎。例如，在一些实施例中，已使用范围为0至9的直肠出血和内窥镜检查结果的评分来诊断溃疡性结肠炎。在一些实施例中，已使用3分量梅奥诊所评分来诊断溃疡性结肠炎。例如，在一些实施例中，已使用范围为0至9的大便频率、直肠出血和内窥镜检查结果的评分来诊断溃疡性结肠炎。在一些实施例中，已使用总梅奥评分来诊断溃疡性结肠炎。例如，在一些实施例中，已使用范围为0至12的大便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师总体评估的评分来诊断溃疡性结肠炎。

在一些实施例中，使用2分量梅奥诊所评分测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，使用3分量梅奥诊所评分测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，使用总梅奥评分测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，通过临床缓解来测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，通过淋巴细胞减少来测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，通过内窥镜改善来测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，通过6分梅奥评分来测定溃疡性结肠炎的改善。例如，在一些实施例中，通过大便频率和直肠出血来测定溃疡性结肠炎的改善。在一些实施例中，溃疡性结肠炎的改善在统计学上是显著的。

在一些实施例中，个体对用于治疗发炎性肠病的整联蛋白受体拮抗剂反应不足、丧失反应、不耐受，或表现出依赖性。在一些实施例中，个体对用于治疗发炎性肠病的整联蛋白受体拮抗剂反应不足。在一些实施例中，个体对用于治疗发炎性肠病的整联蛋白受体拮抗剂丧失反应。在一些实施例中，个体对用于治疗发炎性肠病的整联蛋白受体拮抗剂不耐受。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是由淋巴细胞介导的疾病或病症。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是自身免疫疾病或病症。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是发炎性疾病或病症。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是溃疡性结肠炎。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症选自以下项中的一种或多种：溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎和左侧结肠炎。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是直肠炎。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是溃疡性直肠炎。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是直肠乙状结肠炎。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是左侧结肠炎。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是克罗恩氏病。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是发炎性肠病(IBD)。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是发炎性肠病的活动性皮肤肠道外表现。在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是溃疡性结肠炎的活动性皮肤肠道外表现。在一些实施例中，活动性皮肤肠道外表现是牛皮癣。在一些实施例中，活动性皮肤肠道外表现是结节性红斑。在一些实施例中，活动性皮肤肠道外表现是坏疽性脓皮病。

在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是溃疡性结肠炎。在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是中度至重度活动性溃疡性结肠炎。在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是中度活动性溃疡性结肠炎。在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是重度活动性溃疡性结肠炎。在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。在一些实施例中，S1P₁受体相关病症是轻度活动性溃疡性结肠炎。

在一些实施例中，不向个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物是向个体投与超过标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

在一些实施例中，不向个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物是不向个体投与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

在一些实施例中，标准剂量的量相当于1mg的化合物1。

在一些实施例中，标准剂量的量相当于0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75和3mg的化合物1，或者相当于约那些量的化合物。

在一些实施例中，标准剂量的量相当于1.5mg的化合物1。

在一些实施例中，标准剂量的量相当于2mg的化合物1。

在一些实施例中，标准剂量的量相当于2.5mg的化合物1。

在一些实施例中，标准剂量的量相当于3mg的化合物1。

在一些实施例中，向个体每天一次投与标准剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在一些实施例中，口服投与化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物调配为适合于口服投与的胶囊或片剂。

在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物选自：化合物1；化合物1的钙盐；和化合物1的L-精氨酸盐。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是化合物1的L-精氨酸盐。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是化合物1的L-精氨酸盐的无水、非溶剂化结晶形式。在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是化合物1的无水、非溶剂化结晶形式。

还提供的是包含标准剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物和任选地一种或多种药学上可接受的载剂的药物组合物。还提供的是包含化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，任选地一种或多种药学上可接受的载剂的药物组合物。在与配制物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

在一些实施例中，化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以原始或纯化学物质(例如以胶囊调配物中的粉末形式)形式投与。

在一些实施例中，将化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物调配为进一步包含一种或多种药学上可接受的载剂的药物组合物。

药物组合物可通过任何合适的方法制备，通常通过以所需的比例将活性化合物与液体或细粉状固体载剂或这两者均匀混合，随后，如果需要，将所得混合物形成所需形状。

常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂可用于口服投与的片剂和胶囊中。能够使用本领域技术人员熟知的技术将本文所述的化合物调配成药物组合物。除了本文提到的那些，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如，参见《雷明顿：药学的科学与实践(Remington,The Science and Practice ofPharmacy)》，第20版，2000，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，(编辑：Gennaro等人)。

对于口服投与，药物组合物可呈例如片剂或胶囊的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制成。这种剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉末、颗粒或悬浮液，其具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或土豆淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；并且具有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。

在粉剂中，载体是细粉状固体，其与细粉状活性组分混合。

在片剂中，将活性组分与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。

粉剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉末或片剂中的代表性量可以是活性化合物的0.5％至约90％。但是，技术人员会知道何时需要超出此范围的数量。用于粉剂和片剂的合适载剂包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括具有包封材料作为提供胶囊的载剂的活性化合物的调配物，其中具有或不具有载剂的活性组分被载剂包围，所述载剂因此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服投与的固体形式。

药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式中，将制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，如包装的片剂或胶囊。此外，单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或它可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。

其它实施例包括以下实例中所公开的实施例，其不应理解为以任何方式限制。

实例

实例1

如表1所示，制备由含有化合物1的L-精氨酸盐的速释硬明胶胶囊组成的调配物。

表1

^*近似重量。基于胶囊规格

^**通过将填充与空的胶囊重量组合在一起计算出的理论总重量

如表2所示，还制备了由含有微晶纤维素的硬明胶胶囊组成的安慰剂调配物。

表2

^*近似重量±15％

^**近似重量。基于胶囊规格

^***通过将填充与空的胶囊重量组合在一起计算出的理论总重量

实例2

进行随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量范围研究以评估两种口服投与剂量(1mg和2mg)的化合物1在患有溃疡性结肠炎的患者中的安全性和功效。下表提供了按治疗组的人口统计数据的摘要。

患者被随机成双盲、安慰剂对照研究以按照1:1:1比率接受每日一次(qd)剂量的化合物1的L-精氨酸盐(1mg或2mg)或匹配安慰剂持续12周。试验招募了患有中度至重度溃疡性结肠炎的156名患者(3分量梅奥评分为4-9，包括内窥镜分项评分≥2，直肠出血评分≥1)。

治疗调配物由含有化合物1的L-精氨酸盐的速释硬明胶胶囊组成。安慰剂由含有微晶纤维素的硬明胶胶囊组成。

患者在既往5年时段期间，已证明了对以下试剂中的至少一种的不足反应、对以下试剂中的至少一种的反应的丧失、或对以下试剂中的至少一种的耐受：

口服5-氨基水杨酸(5-ASA)(例如，美沙拉敏)；

皮质类固醇，其中不管至少一种4周诱导方案的病史，患者都显示出持久活动性疾病的体征和症状，所述方案包括了相当于每天泼尼松30mg的剂量；或使皮质类固醇逐渐减少至低于相当于每天泼尼松10mg的剂量的2次失败的尝试；或皮质类固醇的不耐受的病史(包括但不限于库欣综合征、骨质减少症/骨质疏松症、高血糖症、失眠和感染)；

免疫抑制剂，其中不管口服硫唑嘌呤(≥1.5mg/kg)或6-巯基嘌呤mg/kg(≥0.75mg/kg)的至少一种8周方案的病史；或这些免疫抑制剂中的至少一种的不耐受的病史(包括但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、LFT异常、淋巴细胞减少、TPMT基因突变、感染)，患者都显示出持久活动性疾病的症状和体征；或者

TNFα拮抗剂，其中不管用下列中的至少一种完成诱导方案的病史，患者都显示出持久活动性疾病的体征和症状：剂量按照当前标签和/或医疗机构标准的英利昔单抗、阿达木单抗或戈利木单抗；或症状在现有临床获益后在用英利昔单抗、阿达木单抗或戈利木单抗维持给药期间复发(不管临床获益都不准予中断)；或对英利昔单抗、阿达木单抗或戈利木单抗不耐受的病史(包括但不限于与输注或注射有关的反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭、感染)；或

整联蛋白拮抗剂，其中患者显示出症状在现有临床获益后在用维他珠单抗维持给药期间复发(不管临床获益都准予中断)；或对维他珠单抗不耐受的病史(包括但不限于与输注有关的反应)。

患者被指示空腹服用其胶囊(隔夜禁食大约8小时)并且避免在给药之后大约1小时内进食。

此概念验证研究的主要目的是为了确定在12周时改变3分量梅奥诊所评分(范围为0到9的评分，包括大便频率、直肠出血和内窥镜检查结果)时用化合物1的L-精氨酸盐进行治疗的效果。

次要终点是在第12周达到内窥镜改善的患者的比例；在第12周2分量梅奥评分的变化(范围为0到6的评分，包括直肠出血和内窥镜检查结果)；以及在第12周总梅奥评分的变化(范围为0到12的评分，包括大便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师全局评估)。

探索性终点包括了在第1、2、4、8和12周淋巴细胞计数相对于基线的变化；在第12周达到临床缓解的患者的比例；以及在第12周达到临床反应的患者的比例。

针对当前口服糖皮质激素使用、对TNF-α拮抗剂的在先暴露和基线值而调整的ANCOVA模型用于估计梅奥诊所评分的变化。Mantel-Haenszel方法(通过调整当前口服皮质类固醇使用和对TNF-α拮抗剂的在先暴露来估计治疗差异)用于针对二分参数估计比例差异。缺少影响功效量度的个别梅奥分项评分与针对敏感性观察到的案例分析一起使用多重插补方法学来插补。统计试验被预先指定为单面的，其中p<0.025反映常规统计显著性。使用了在0.05α水平下针对主要和次要终点的层次封闭试验程序。

接受高剂量(2mg)的化合物1的L-精氨酸盐的患者以统计显著性达到了主要和所有次要终点。

相对于安慰剂，在第12周以2mg利用化合物1的L-精氨酸盐在3分量部分梅奥评分(PMS；范围为0到9的评分，包括大便频率、直肠出血和内窥镜检查结果)中存在0.99改善，这是统计上显著的(p＝0.009)。在低剂量(1mg)组中，相对于安慰剂在第12周在PMS中存在0.43改善，这不是统计上显著的(p＝0.146)。

化合物1的L-精氨酸盐(2mg)组中显著更多的患者与安慰剂比较达到了内窥镜改善(41.8％对17.8％，p＝0.003)。对于1mg组，22.5％的患者达到了内窥镜改善(p＝0.306)。

相对于安慰剂，在第12周在2分量梅奥评分(范围为0到6的评分，包括直肠出血和内窥镜检查结果)中存在0.84改善，这是统计上显著的(p＝0.002)。在低剂量(1mg)组中，相对于安慰剂存在0.39改善，这不是统计上显著的(p＝0.086)。

相对于安慰剂，在第12周在总梅奥评分(范围为0到12的评分，包括大便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师全局评估)中存在1.27改善，对于2mg组来说(p＝0.010)。在低剂量(1mg)组中，相对于安慰剂存在0.60改善，这不是统计上显著的(p＝0.128)。

在探索性分析中，通过3分量梅奥评分定义的达到临床缓解的患者的比例与安慰剂组的8.1％(p<0.001)比较在化合物1的L-精氨酸盐(2mg)组中是33.0％。对于1mg组，16.0％的患者达到了临床缓解(p＝0.136)

通过4分量总梅奥评分定义的缓解对于化合物1的L-精氨酸盐和安慰剂分别为24.5％和6.0％(p＝0.004)。1mg组的缓解是15.4％(p＝0.077)。

相对于安慰剂，在12周对于2mg组淋巴细胞减少57％(p<0.001)而对于1mg组存在37％减少。

图1示出了针对溃疡性结肠炎的各种治疗的具有内窥镜改善的患者的百分比的比较。图2示出了针对溃疡性结肠炎的各种治疗的临床缓解患者的百分比的比较，所述百分比被定义为总梅奥评分≤2分且无分项评分>1的患者的比例(缓解跨研究不同并且比较不由直接头对头研究产生)。

总体上，在改良MCS方面改善的预先指定的亚组分析(包括基线疾病特征及当前和既往治疗)的结果与主要分析的结果类似。例外是先前使用维多珠单抗和全结肠炎病史(图3A-3D)。

与安慰剂相比，化合物1的L-精氨酸盐耐受性良好并且严重的不良事件(SAE)更少(在2mg中是0％；在1mg中是5.8％；而在安慰剂中是11.1％)。

对心率和AV传导的影响在整个研究期间低，而不会因与心动过缓或AV阻滞有关的研究而中断。与安慰剂比较肝功能试验(LFT)没有增加并且没有黄斑水肿或肺功能试验异常的报告。

关于可能的心脏事件，在1mg组和2mg组两者中第1天的每小时ECG示出了心率的轻度减小，同时在任何时间点在任何一组中平均比率变化≥10bpm。在第1天之后，相对于基线的平均心率减小在12周自始至终在任何一个剂量组中不超过6bpm。没有记录与心率变化或房室传导阻滞有关的严重的不良事件。

与安慰剂比较肝功能试验没有增加；没有黄斑水肿的报告；并且没有异常肺功能试验的报告。

研究人员将感染和侵扰中的不良事件评估为轻度或中度。未发生严重或威胁生命的感染。大多数不良事件是上呼吸道感染。

实例3：

将进行随机、双盲、安慰剂对照的12周研究以评估化合物1(2mg)或安慰剂在中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中的安全性和功效。将评估化合物1在投与12周时对临床缓解、临床反应、症状反应和缓解、内窥镜变化及粘膜愈合的功效。其他目标包括评估化合物1药代动力学(PK)以及化合物1对健康相关受试者报告的结果和生物标志物的影响。

纳入准则将包括下列的：

1.16至80岁(含)的男性或女性

2.提供书面知情同意或赞成(父母或法定监护人必须为已赞成参与研究或如按照当地法规所要求的年龄小于18岁的受试者提供同意)并且遵守协议评估的时间表的能力

3.在筛查之前≥3个月被诊断患有UC。对UC的诊断将通过内窥镜和组织学证据来确认。

4.在≥10cm直肠受累情况下通过内窥镜确认的活动性UC。仅在基线时患有直肠炎的受试者的纳入将在登记的总受试者的15％封盖。

5.定义为改良梅奥评分(MMS)4至9(包括内窥镜评分(ES)≥2和直肠出血(RB)评分≥1)的中度至重度活动性UC。

6.在基线前12个月内接受监视结肠镜检查以排除患有全结肠炎>8年持续时间的受试者或患有左侧结肠炎>12年持续时间的受试者的发育不良。在前12个月内没有结肠镜检查的受试者将在筛查时进行结肠镜检查(即，代替筛查直肠乙状结肠镜检查)。任何腺瘤性息肉将在第一剂研究治疗之前被移除。

7.显示了对如下定义的以下疗法中的至少一种反应不足、反应丧失或不耐受：

常规疗法：

a.口服5氨基水杨酸(5ASA)化合物

b.皮质类固醇

c.硫嘌呤

生物疗法或JAK抑制剂疗法：

a.抗肿瘤坏死因子α(TNFα)抗体(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗或生物仿制药)

b.抗整联蛋白抗体(例如，维多珠单抗)

c.JAK抑制剂(例如，托法替尼)

8.允许受试者接受以下药物的治疗剂量：

·口服5ASA化合物，前提是紧接在随机化之前≥2周内剂量稳定

·口服皮质类固醇疗法(泼尼松的稳定剂量≤20mg/天，布地奈德的稳定剂量≤9mg/天或等效的类固醇)，前提是紧接在筛选内窥镜评估之前4周内剂量稳定

·在随机化之前≥2周必须中止诸如口服硫唑嘌呤或6巯基嘌呤的免疫抑制剂

·益生菌(例如，

布拉氏酵母菌)，前提是紧接在随机化之前2周内剂量稳定

·用于控制慢性腹泻的止泻药(例如，洛哌丁胺、地芬诺酯和阿托品)

如果最近已中止了口服氨基水杨酸盐或皮质类固醇，则必须在用于基线MMS的内窥镜检查之前停用至少2周。

9.在以坐姿进行筛查和预随机化时的生命体征：心率≥50bpm，收缩血压(BP)≥90mm Hg，并且舒张BP≥55mm Hg

10.筛查和预随机化12导联心电图(ECG)在PR间隔≤200ms、Fridericia校正QT间期(QTcF)<450ms(男性)或QTcF<470ms(女性)情况下示出无临床显著异常

11.在绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L、淋巴细胞计数≥0.8×109/L、血小板计数≥100×109/L、血红蛋白≥8g/dL情况下通过白细胞计数≥3.5×109/L定义的适当血液学功能

12.通过总胆红素水平≤1.5×正常上限(ULN)范围以及天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≤3.0×ULN定义的适当肝功能。被诊断患有吉尔伯特综合征的具有孤立总胆红素和正常AST和ALT的受试者可以参与

13.通过在筛选时经由CKD-EPI等式估计的肾小球滤过率≥30mL/min/1.73m2定义的适当肾功能

14.分娩可能的育龄妇女必须是：

a.未怀孕

b.不母乳喂养

15.男性和女性受试者都同意在整个研究期间使用高度有效的节育方法

排除准则将包括下列的：

1.如通过以下项所证明的严重广泛性结肠炎：

·医师判断受试者很可能在基线的12周内需要住院治疗或任何种类的UC外科手术干预(例如，结肠切除术)

·暴发性结肠炎、中毒性巨结肠或最近病史(在过去6个月内)或肠穿孔的当前证据

·既往全或部分结肠切除术

2.对克罗恩病或不确定性结肠炎的诊断或与克罗恩病一致的瘘管的存在或病史

3.对显微镜结肠炎、缺血性结肠炎或感染性结肠炎的诊断

4.在筛选的12周内需要静脉注射(IV)类固醇的UC恶化住院(单剂量IV类固醇是可接受的)

5.在筛选时对病原体的阳性化验或粪便培养或者对艰难梭菌毒素的阳性检测

6.在筛查期间测量的妊娠、哺乳或阳性血清βhCG

7.使研究协议或解释的实现变得困难或者会将受试者置于风险中的临床上相关的血液学、肝脏、神经学、肺病、眼科、内分泌、代谢、精神或其他主要全身性疾病

8.包括心肌梗塞或不稳定心绞痛的心血管疾病的最近病史(在筛查访视的2个月内)

9.任何以下病史，除非与起搏一起用植入式起搏器或植入式心脏复律除颤器治疗：

·有症状的心动过缓病史或存在

·病窦综合征或神经心源性晕厥病史

·二度或三度房室传导阻滞

·心脏停搏时间>3秒

10.在筛选时1秒用力呼气量(FEV1)或用力肺活量(FVC)<预测值的70％并且FEV1/FVC比<0.70

11.如通过筛查时的血红蛋白A1c(HbA1c)>9％所确定的不受控糖尿病，或患有糖尿病的伴有诸如视网膜病变的显著并发症的受试者

12.黄斑水肿或视网膜病史

13.当前或过去的活动性结核病(TB)病史、未治疗的潜伏性结核病感染史或在筛查时潜伏性结核病感染检测呈阳性。

14.已知的活性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌感染、或需要在筛选的30天内或在筛选期间住院治疗或用IV抗生素进行治疗或在筛选前14天内口服抗生素的其他感染或任何重大感染发作。甲床真菌感染是允许的

15.在筛选时患有HIV/获得性免疫缺陷综合征或HIV抗体检测呈阳性

16.在筛选时患有急性或慢性乙型肝炎感染或乙型肝炎病毒(HBV)检测呈阳性

17.如通过丙型肝炎抗体和可检测的HCV RNA阳性所定义的那样在筛查时患有丙型肝炎感染或丙型肝炎病毒(HCV)检测呈阳性

18.机会性感染病史(例如，卡氏肺囊虫、隐球菌性脑膜炎、进行性多灶性白质脑病)或严重细菌、病毒或真菌感染(例如，播散性单纯疱疹、播散性带状疱疹)并且在随机化之前需要IV用药≤3周

19.当前活动性原发性或继发性免疫缺陷病史

20.过去五年内的癌症病史，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤(除已切除并治愈的皮肤基底细胞癌和原位鳞状细胞癌外)或结肠黏膜发育不良

21.淋巴增生性疾病、淋巴瘤、白血病、骨髓增生性疾病或多发性骨髓瘤病史

22.在随机化之前一年内的酗酒或吸毒病史

23.用鞘氨醇1磷酸受体调节剂进行的在先治疗

24.在8周或五个消除半衰期(以较短者为准)内用生物剂进行的治疗

25.在随机化前三个月内用研究性疗法进行的治疗

26.在≥3种生物剂或≥2种生物剂加上被批准用于治疗UC的JAK抑制剂情况下的治疗失败

27.在筛选的两周内或在筛选期间用局部直肠5ASA、短链脂肪酸灌肠剂或类固醇治疗进行的治疗

28.在筛选的16周内用环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯进行的治疗

29.在随机化前4周内接受活疫苗

30.用那他珠单抗进行的既往治疗

31.用淋巴细胞耗竭疗法进行的既往治疗

32.用D青霉胺、来氟米特或沙利度胺进行的既往治疗

33.在随机化前三个月用IV免疫球蛋白或血浆置换进行的治疗

34.在随机化前4周内中度/强烈抑制/诱导细胞色素P450(CYP)2C8和2C9代谢和UGT1A7抑制剂的疗法的长期使用

功效终点将在以下方面评价化合物1与安慰剂的关系：

·在第12周临床缓解的受试者的比例

·在第12周达到内窥镜改善的受试者的比例

·在第12周粘膜愈合的受试者的比例

·在第12周具有临床反应的受试者的比例

·在第12周具有内窥镜改善的受试者的比例

·在第12周具有内窥镜正常化的受试者的比例

·在每个以下时间点具有RB和SF症状结果的临床反应的受试者的比例：第2、4、8和12周

·在每个以下时间点具有RB和SF症状结果的临床缓解的受试者的比例：第2、4、8和12周

·在第12周使用总梅奥诊所评分具有缓解和反应的受试者的比例

·在第12周具有组织学缓解的受试者的比例(如由Geboes、Robarts和Nancy组织病理学评分是定义的)

·在第12周具有组织学改善的受试者的比例(如由Geboes、Robarts和Nancy组织病理学评分是定义的)

·在第12周具有肠外表现(EIM)改善的受试者在基线时具有EIM的受试者中的比例

·下列的从基线到第12周的评分和变化：

-发炎性肠病问卷(IBDQ)总评分

-溃疡性结肠炎患者报告的结果体征和症状(UC-PRO-SS)

-医疗结果研究36项简表健康调查(SF-36)第2版、身体及精神分量和结构域评分

-工作生产率和活动障碍问卷-溃疡性结肠炎(WPAI-UC)

-紧急数字评定量表(NRS)

-腹痛NRS

·UC相关住院患者的比例

·需要UC相关外科手术(包括结肠切除术)的受试者的比例

·将根据在第0周/第1天给药之前和给药后4小时(±15分钟)(在12导联心电图之后)收集的样本来测定化合物1、M3和其他感兴趣代谢物(若有必要的话)的血浆浓度

·将根据在第2、4、8和12周给药之前收集的样本来测定化合物1、M3和其他感兴趣代谢物(若有必要的话)的血浆浓度

·在第4、8和12周粪便钙卫蛋白水平相对于基线的变化。

·在第2、4、8和12周高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平相对于基线的变化

·在第2、4、8和12周淋巴细胞计数相对于基线的变化。

·不良事件的发生率和严重性

·实验室异常的发生率和严重性以及实验室值相对于基线的变化(包括血液学、血清化学、凝血和尿液分析)

·临床上显著的生命体征异常的发生率和相对于基线的变化

将在第2、4、8和12周执行评价。符合条件的参与者将被给予进入化合物1的开放标签扩展研究(OLE)的机会。

实例4

将进行随机、双盲、安慰剂对照的52周研究以评估化合物1(2mg)或安慰剂在中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中的安全性和功效。将评估化合物1在投与52周时对临床缓解、临床反应、症状反应和缓解、内窥镜变化及粘膜愈合的功效。其他目标包括评估化合物1药代动力学(PK)以及化合物1对健康相关受试者报告的结果和生物标志物的影响。

纳入和排除准则将与实例3中描述的准则类似。

功效终点将在以下方面评价化合物1与安慰剂的关系：

·在第52周达到内窥镜改善的受试者的比例

·在第12周达到内窥镜改善的受试者的比例

·在研究结束(第52周)前≥12周内尚未接受皮质类固醇且在第52周具有临床缓解的受试者的比例

·在第52周粘膜愈合的受试者的比例

·在第12周粘膜愈合的受试者的比例

·在第12周和第52周达到临床缓解的受试者的比例

·在第52周具有临床反应的受试者的比例

·在第12周具有临床反应的受试者的比例

·在第52周具有内窥镜正常化的受试者的比例

·在第12周具有内窥镜正常化的受试者的比例

·在第52周具有症状缓解的受试者的比例

·在第12周具有症状缓解的受试者的比例

·在第12、16、20、24、32、40、48和52周具有非侵入性临床反应的受试者的比例

·在第12、16、20、24、32、40、48和52周具有症状反应的受试者的比例

·在第52周具有缓解并且自第16、24、32、40和48周起无皮质类固醇的受试者的比例

·在第52周具有临床缓解的受试者在第12周具有临床反应的受试者当中的比例

·在第12周和第52周达到临床反应的受试者的比例

·在第12周和第52周达到粘膜治愈的受试者的比例

·在第12周和第52周达到内窥镜正常化的受试者的比例

·在第2、4、8、12、16、20、24、32、40、48和52周具有RB和SF症状结果的临床反应的受试者的比例

·在第2、4、8、12、16、20、24、32、40、48和52周具有RB和SF症状结果的临床缓解的受试者的比例

·在第52周使用总梅奥诊所评分具有缓解和反应的受试者的比例

·在第52周具有组织学改善的受试者的比例(如由Geboes、Robarts和Nancy组织病理学评分是定义的)

·在第52周具有组织学缓解的受试者的比例(如由Geboes、Robarts和Nancy组织病理学评分是定义的)

·失去反应时间，其中失去反应由以下项定义：

-在2次连续访视(相隔≥7天)时，在≥4的组合SF+RB评分和组合SF+RB评分方面A≥2分从第12周增加，并且

-通过集中读取ES≥2确认，以及

-阴性艰难梭菌测试的确认

·在第12周和第52周具有EIM改善的受试者在基线时具有EIM的受试者中的的比例

·下列在第12周和第52周时的评分和相对于基线的变化：

-IBDQ总评分

-UC-PRO/SS

-SF-36，第2版，身体及精神分量和结构域评分

-WPAI-UC

-紧急NRS

-腹痛NRS

·UC相关住院患者的比例

·需要UC相关外科手术(包括结肠切除术)的受试者的比例

·将根据在第2、4、8、12、16、20、24、32、40、48和52周给药之前收集的样本来测定化合物1、M3和其他感兴趣代谢物(若有必要的话)的血浆浓度

·在第4、8、12、24和52周粪便钙卫蛋白水平相对于基线的变化。

·在第2、4、8、12、16、20、24、32、40、48和52周hs-CRP水平相对于基线的变化。

·在第2、4、8、12、16、20、24、32、40、48和52周淋巴细胞计数相对于基线的变化。

·临床上显著的生命体征异常的发生率和相对于基线的变化

将在第2、4、8、12、16、20、24、32、40、48和52周执行评价。符合条件的参与者将被给予进入化合物1的开放标签扩展研究(OLE)的机会。

尤其基于对本专利文献的回顾，所公开的方法的其它用途对于所属领域的技术人员将变得显而易见。

Claims

1.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

选择先前尚未用治疗有效量的整联蛋白受体拮抗剂治疗的个体；以及

按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

2.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

选择先前尚未用整联蛋白受体拮抗剂治疗的个体；以及

3.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

确定个体是否已用整联蛋白受体拮抗剂治疗；以及

在所述个体尚未用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物；或者

在所述个体已用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

4.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

选择不患有全结肠炎的个体；以及

5.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

选择不患有全结肠炎病史的个体；以及

6.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

确定个体是否患有全结肠炎病史；以及

在所述个体不患有全结肠炎病史的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物；或者

在所述个体患有全结肠炎病史的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

7.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

选择先前已用治疗有效量的整联蛋白受体拮抗剂治疗的个体；以及

向所述个体投与超过标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

8.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

确定个体是否已用整联蛋白受体拮抗剂治疗；以及

在所述个体已用所述整联蛋白受体拮抗剂治疗的情况下，向所述个体投与超过所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

9.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

选择患有全结肠炎或患有全结肠炎病史的个体；以及

10.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

确定个体是否患有全结肠炎或患有全结肠炎病史；以及

在所述个体患有全结肠炎病史的情况下，向所述个体投与超过所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

11.一种用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗个体的方法，包括以下步骤：

选择患有溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎或左侧结肠炎的个体；以及

12.一种用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗个体的方法，包括以下步骤：

选择具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数的个体；以及

13.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

确定个体是否具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数；以及

在所述个体具有每微升至少约500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物；或者

在所述个体不具有每微升至少约500、550、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

14.一种用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗个体的方法，包括以下步骤：

选择已被暴露于少于或等于两种生物剂的个体；以及

15.一种治疗有需要的个体中的鞘氨醇1-磷酸亚型1(S1P₁)受体相关病征的方法，包括以下步骤：

确定个体在用(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物治疗之前已被暴露于多少种生物剂；以及

在所述个体已被暴露于少于或等于两种生物剂的情况下，按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物；或者

在所述个体已被暴露于超过两种生物剂的情况下，不按相当于约0.5mg至约5.0mg的化合物1的量向所述个体投与所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患有全结肠炎病史的个体患有全结肠炎约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患有全结肠炎病史的个体已患有全结肠炎约或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患有全结肠炎病史的个体患有全结肠炎约或大于约8年。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患有全结肠炎病史的个体已患有全结肠炎约或大于约8年。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述整联蛋白受体拮抗剂是维多珠单抗。

21.根据前述权利要求所述的方法，其中维多珠单抗的治疗有效量是至少300mg。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗包括诱导和/或维持临床反应；改善粘膜的内窥镜外观；和/或诱导和/或维持临床缓解。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述标准剂量是在没有滴定的情况下投与的。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述S1P₁受体相关病症是炎症性肠病。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病是溃疡性结膜炎。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病是中度至重度活动性溃疡性结膜炎。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病是克罗恩氏病。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎性肠病选自以下项的一种或多种：溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎和左侧结肠炎。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述投与之前所述个体的3分量梅奥诊所评分是至少6。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致所述个体的3分量梅奥诊所评分的改善。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致所述个体的2分量梅奥诊所评分的改善。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致所述个体的总梅奥诊所评分的改善。

33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致所述个体的粘膜的内窥镜外观的改善。

34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致在所述个体中诱导临床缓解。

35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致在所述个体中维持临床缓解。

36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致在所述个体中诱导并维持临床缓解。

37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致在所述个体中诱导临床反应。

38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致在所述个体中维持临床反应。

39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述投与导致在所述个体中诱导并维持临床反应。

40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不向所述个体投与所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物是向所述个体投与超过所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不向所述个体投与所述标准剂量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物是不向所述个体投与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药用盐、溶剂化物或水合物。

42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述标准剂量的量相当于1mg的化合物1。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述标准剂量的量相当于2mg的化合物1。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述标准剂量的量相当于3mg的化合物1。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述个体每日一次投与所述标准剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中口服投与所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物被调配为适合于口服投与的胶囊或片剂。

48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物选自：

化合物1；

化合物1的钙盐；和

化合物1的L-精氨酸盐。

49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是化合物1的L-精氨酸盐。

50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是化合物1的L-精氨酸盐的无水非溶剂化结晶形式。

51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是化合物1的无水非溶剂化结晶形式。

52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体具有每微升至少约800、825、850、875、900、925、950、975或1000个淋巴细胞的基线淋巴细胞计数。

53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体已被暴露于少于或等于一种生物剂。

54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体已被暴露于被批准用于治疗溃疡性结肠炎的詹纳斯激酶(JAK)抑制剂。

55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物剂选自戈利木单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多珠单抗、优特克单抗和依曲利组单抗。