ES2987794T3 - Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1 - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno asociado al receptor de subtipo 1 de esfingosina 1-fosfato (S1P1), que comprenden prescribir y/o administrar a un individuo que lo necesite una dosis estándar de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1Pi
Campo
Se proporcionan compuestos para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con el receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1Pi o SIP1).
Los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 1-5 constituyen una familia de receptores acoplados a proteínas G con siete dominios transmembranales. Estos receptores, denominados S1P1 a S1P5 (anteriormente denominados receptor de gen de diferenciación endotelial (EDG)-1, -5, -3, -6 y -8, respectivamente; Chun y otros,Pharmacological Reviews,54:265-269, 2002), se activan mediante la unión por esfingosina-1-fosfato, que se produce por la fosforilación de esfingosina catalizada por la esfingosina quinasa. Los receptores S1P1, S1P4 y S1P5 activan Gi pero no Gq, mientras que los receptores S1P2 y S1P3 activan Gi y Gq. El receptor S1P3, pero no el receptor S1P1, responde a un agonista con un aumento del calcio intracelular.
En vista de la creciente demanda de agonistas de S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el receptor S1Pl, el compuesto ácido RJ-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[£)]indol-3-il)acético (Compuesto 1, APD334), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este,
ha surgido como un nuevo compuesto importante, ver la solicitud de patente PCT, número de serie PCT/US2009/004265 incorporada aquí como referencia en su totalidad. El Compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este, es un candidato farmacéutico en investigación destinado al tratamiento de trastornos asociados con el receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1).
Muchos agonistas de S1P| provocan efectos secundarios, y particularmente eventos adversos relacionados con el sistema cardiovascular, que requieren que los médicos ajusten la dosis de los pacientes lentamente a una dosis de mantenimiento. Este período de ajuste de dosis puede durar semanas o incluso un mes. La complejidad y duración del régimen de ajuste de dosis puede dar como resultado que los pacientes interrumpan prematuramente el tratamiento antes de alcanzar la dosis de mantenimiento o que los médicos prefieran otras opciones terapéuticas.
Existe la necesidad de tratar eficazmente a los individuos que necesitan tratamiento con el Compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este. La presente descripción satisface esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas.
El documento WO-2016/112075 divulga un procedimiento de tratamiento de un trastorno asociado al receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1), que comprende prescribir y/o administrar a un individuo que lo necesite una dosis estándar de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad equivalente a aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 mg del Compuesto 1.
La citación de cualquier referencia a lo largo de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que dicha referencia es técnica anterior a la presente solicitud.
Compendio
Se proporciona ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de un individuo con un trastorno asociado al receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (s 1p-i ), en donde el trastorno asociado al receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1) se selecciona de: una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno inflamatorio, espondilitis anquilosante, cirrosis biliar, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I, hipertensión nefropatía, glomeruloesclerosis, lesión por isquemia-reperfusión miocárdica y acné; en donde el procedimiento comprende: administrar al individuo que lo necesita una forma farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: la forma farmacéutica se administra en condiciones de alimentación; la cantidad terapéuticamente eficaz es equivalente a 0,5 a 5,0 mg del Compuesto 1; y la forma farmacéutica tiene una relación media de alimentación/ayuno del área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 y una relación media de alimentación/ayuno de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25.
Otras modalidades de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Las referencias a los procedimientos de tratamiento por terapia en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos procedimientos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los perfiles de concentración plasmática media en el tiempo para la formulación en comprimidos del Compuesto 1 administrado en condiciones de alimentación frente a ayuno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usa en la presente descripción, las siguientes palabras y frases tienen, en general, el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
COMPUESTO 1: Como se usa en la presente descripción, "Compuesto 1" significa ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[6]indol-3-il)acético incluidas las formas cristalinas de este. Como un ejemplo no limitante, el Compuesto 1 puede estar presente como una forma cristalina anhidra y no solvatada como se describe en el documento WO 2010/011316. Como otro ejemplo no limitante, una sal de L-arginina del Compuesto 1 puede estar presente como una forma cristalina anhidra y no solvatada como se describe en los documentos WO 2010/011316 y WO 2011/094008. Como otro ejemplo no limitante, una sal de calcio del Compuesto 1 puede estar presente en forma cristalina como se describe en el documento WO 2010/011316.
ADMINISTRAR:Como se usa en la presente descripción, "administrar" significa proporcionar un compuesto u otra terapia, remedio o tratamiento de manera que un individuo internalice un compuesto.
CO-ADMINISTRAR:Como se usa en la presente descripción, "coadministrar" y "coadministración" y variantes de estos significan la administración de al menos dos fármacos a un paciente, ya sea posteriormente, simultáneamente o en consecuencia próximos en el tiempo entre sí (por ejemplo, dentro del mismo día, semana o período de 30 días, o suficientemente próximos para que cada uno de los al menos dos fármacos pueda detectarse simultáneamente en el plasma sanguíneo). Cuando se coadministran, pueden coformularse dos o más agentes activos como parte de la misma composición o administrarse como formulaciones separadas. Esto también puede denominarse en la presente descripción administración "concomitante" o variantes de esta.
PRESCRIBIR:Como se usa en la presente descripción, "prescribir" significa ordenar, autorizar o recomendar el uso de un fármaco u otra terapia, remedio o tratamiento. En algunas modalidades, el profesional de la salud puede aconsejar, recomendar o autorizar a un individuo, de manera oral, el uso de un compuesto, un régimen de dosificación u otro tratamiento. En este caso, el profesional de la salud puede o no proporcionar una receta para el compuesto, un régimen de dosificación o un tratamiento. Además, el profesional de la salud puede o no proporcionar el compuesto o tratamiento recomendado. Por ejemplo, el profesional de la salud puede aconsejar al individuo sobre dónde obtener el compuesto sin proporcionar el compuesto. En algunas modalidades, un profesional de la salud puede proporcionar una receta para el compuesto, un régimen de dosificación o un tratamiento al individuo. Por ejemplo, un profesional de la salud puede dar una receta de manera oral o escrita a un individuo. La receta puede escribirse en papel o por medios electrónicos tales como un archivo de computadora, por ejemplo, en una computadora portátil. Por ejemplo, un profesional de la salud puede transformar una hoja de papel o medio electrónico en una receta para un compuesto, un régimen de dosificación o un tratamiento. Además, puede solicitarse una receta (oral) o enviarse por fax (por escrito) o enviarse por vía electrónica a través de Internet a una farmacia o a un dispensario. En algunas modalidades, puede darse una muestra del compuesto o tratamiento al individuo. Como se usa en la presente descripción, dar una muestra de un compuesto constituye una receta implícita para el compuesto. Los diferentes sistemas de atención médica en todo el mundo usan diferentes procedimientos para prescribir y/o administrar compuestos o tratamientos y estos procedimientos se abarcan en la descripción.
Una receta puede incluir, por ejemplo, el nombre de una persona y/o la información de identificación tal como la fecha de nacimiento. Además, por ejemplo, una receta puede incluir: el nombre del medicamento, la potencia del medicamento, la dosis, la frecuencia de administración, la vía de administración, el número o la cantidad a dispensar, el número de renovaciones, el nombre del médico, la firma del médico y similares. Además, por ejemplo, una receta puede incluir un número de DEA o un número de estado.
Un profesional de la salud puede incluir, por ejemplo, un médico, enfermero, enfermero especializado u otro profesional de la salud relacionado que pueda recetar o administrar compuestos (fármacos) para el tratamiento de un trastorno asociado con el receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1). Además, un profesional de la salud puede incluir a cualquier persona que pueda recomendar, prescribir, administrar o prevenir que un individuo reciba un compuesto o fármaco, que incluye, por ejemplo, un proveedor de seguros.
PREVIENEN, PREVENIR O PREVENCIÓN: Como se usa en la presente descripción, el término "previenen", "prevenir" o "prevención" tal como la prevención de un trastorno asociado con el receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1) o la ocurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados con el trastorno particular y no significa necesariamente la prevención completa del trastorno. Por ejemplo, los términos “previenen”, “prevenir” y “prevención” significan la administración de terapia sobre una base profiláctica o preventiva a un individuo que, en última instancia, puede manifestar al menos un síntoma de una enfermedad o afección pero que aún no lo ha hecho. Tales individuos pueden identificarse sobre la base de factores de riesgo que se conoce que se correlacionan con la ocurrencia posterior de la enfermedad. Alternativamente, la terapia de prevención puede administrarse sin la identificación previa de un factor de riesgo, como una medida profiláctica. Retardar la aparición de al menos un síntoma también puede considerarse prevención o profilaxis.
TRATAN, TRATAR, O TRATAMIENTO: Como se usa en la presente descripción el término “tratan”, “tratar” o “tratamiento” significa la administración de una terapia a un individuo que ya manifiesta al menos un síntoma de una enfermedad o afección o que ha manifestado previamente al menos un síntoma de una enfermedad o afección. Por ejemplo, “tratar” puede incluir aliviar, disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Por ejemplo, el término "tratar" en referencia a un trastorno significa una reducción en la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno en particular. Por lo tanto, tratar un trastorno no significa necesariamente una reducción en la gravedad de todos los síntomas asociados con un trastorno y tampoco significa necesariamente una reducción completa en la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno.
TOLERAR: Como se usa en la presente descripción, se dice que un individuo "tolera" una dosis de un compuesto si la administración de esa dosis a ese individuo no da como resultado un evento adverso inaceptable o una combinación inaceptable de eventos adversos. Un experto en la técnica apreciará que la tolerancia es una medida subjetiva y que lo que puede ser tolerable para un individuo puede no serlo para un individuo diferente. Por ejemplo, un individuo puede no ser capaz de tolerar el dolor de cabeza, mientras que un segundo individuo puede encontrar el dolor de cabeza tolerable pero no puede tolerar los vómitos, mientras que para un tercer individuo, el dolor de cabeza solo o el vómito solo es tolerable, pero el individuo no es capaz de tolerar la combinación de dolor de cabeza y vómitos, incluso si la gravedad de cada uno es menor que cuando se experimenta solo.
EVENTO ADVERSO:Como se usa en la presente descripción, un "evento adverso" es un evento médico adverso que está asociado con el tratamiento con el Compuesto 1 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, un evento adverso se selecciona de: leucopenia, estreñimiento, diarrea, náuseas, dolor abdominal, neutropenia, vómitos, dolor de espalda y trastornos menstruales. En una modalidad, un evento adverso es un bloqueo cardíaco, por ejemplo, un bloqueo cardíaco auriculoventricular de primer grado. En una modalidad, un evento adverso es una reducción aguda de la frecuencia cardíaca. En una modalidad, un evento adverso es un hallazgo anormal de una prueba de función pulmonar, tal como un FEV1 por debajo del 80 %, FVC. En una modalidad, un evento adverso es una prueba de función hepática anormal, tal como una ALT y AST elevada>2X ULN. En una modalidad, un evento adverso es el edema macular.
EN NECESIDAD DE TRATAMIENTOyEN NECESIDAD DE ESTE: Como se usa en la presente descripción “en necesidad de tratamiento” y “en necesidad de este” cuando se refieren al tratamiento se usan indistintamente para significar un juicio realizado por un cuidador(porejemplo,un médico, una enfermera, una enfermera practicante,etc.,en el caso de los seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluidos los mamíferos no humanos) de que un individuo o animal requiere o se beneficiará con el tratamiento. Este juicio se basa en una variedad de factores que se encuentran en el ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o se enfermará, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que es Tratable por los compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse de una manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invención pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
INDIVIDUO: Como se usa en la presente descripción, “individuo” significa cualquier animal, incluidos mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates y con la máxima preferencia seres humanos. En algunas modalidades, un individuo humano se denomina un “paciente.”
REDUCCIÓN AGUDA DE LA FRECUENCIA CARDÍACA: Como se usa en la presente descripción, “reducción aguda de la frecuencia cardíaca” significa una disminución de la frecuencia cardíaca desde el ritmo sinusal normal de, por ejemplo, 10 o más latidos por minuto (lpm), tal como menos de aproximadamente 5 lpm,por ejemplo,menos de aproximadamente 4 lpm o menos de aproximadamente 3 lpm o menos de 2 lpm, que es el máximo dentro de unas pocas horas, por ejemplo 1-3 horas, después de la administración del fármaco, y después de esto la frecuencia cardíaca vuelve al valor previo a la dosis.
RITMO SINUSAL NORMAL: Como se usa en la presente descripción, “ritmo sinusal normal” significa el ritmo sinusal del individuo cuando no se somete a tratamiento. La evaluación del ritmo sinusal normal está dentro de la capacidad de un médico. Un ritmo sinusal normal generalmente dará lugar a una frecuencia cardíaca en el intervalo de 60-100 lpm.
DOSIS: Como se usa en la presente descripción, “dosis” significa una cantidad del Compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este, dada al individuo para tratar o prevenir la enfermedad o trastorno en un momento específico.
DOSIS ESTÁNDAR: Como se usa en la presente descripción, “dosis estándar” significa la dosis del Compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este, que se da al individuo para tratar o prevenir la enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, la administración de la dosis estándar logra una reducción objetivo en los recuentos de linfocitos de sangre periférica,por ejemplo,una reducción en la línea de base de al menos 35 %, tal como al menos 40 %, tal como al menos 45 %, tal como al menos 50 %, tal como al menos 55 %, tal como al menos 60 %, tal como al menos 65 %, tal como al menos 70 %. En algunas modalidades, la administración de la dosis estándar logra una reducción en la línea de base de aproximadamente 35 % a aproximadamente 70 %, tal como aproximadamente 40 % a aproximadamente 65 %, tal como aproximadamente 50 % a aproximadamente 65 %. En algunas modalidades, la administración de la dosis estándar logra recuentos de linfocitos de sangre periférica diana,por ejemplo,menos de 1000 linfocitos por microlitro, tal como 400-800 linfocitos por microlitro. La dosis objetivo puede variar dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar.
CANTIDAD TERAPÉUTICAMENTE EFICAZ: Como se usa en la presente descripción, "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente, compuesto, fármaco, composición o combinación es una cantidad que no es tóxica y es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado tras la administración a un sujeto o paciente (por ejemplo, un ser humano sujeto o paciente). La cantidad terapéuticamente eficaz precisa para un sujeto puede depender de, por ejemplo, el tamaño y la salud del sujeto, la naturaleza y extensión de la afección, las terapias o combinación de terapias seleccionadas para la administración y otras variables conocidas por los expertos en la técnica. La cantidad eficaz para una situación dada se determina mediante experimentación de rutina y está dentro del criterio del médico. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz es la dosis estándar.
INDIVIDUO EN AYUNAS: Como se usa en la presente descripción, “individuo en ayunas” significa un individuo que no ha comido ningún alimento,es decir,ha estado en ayunas durante al menos 6-8 horas, por ejemplo, aproximadamente 8 horas, antes de la administración de Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y que no ingiere ningún alimento y continúa en ayunas durante al menos 1 hora después de la administración del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, el individuo también puede abstenerse de ingerir ciertas sustancias no alimentarias durante el período de ayuno. Por ejemplo, en ciertas modalidades el individuo no ingiere ningún suplemento y/o fármaco durante el período de ayuno. En ciertas modalidades, el individuo no ingiere ningún líquido con alto contenido calórico durante el período de ayuno. En ciertas modalidades, el individuo no ingiere ningún líquido que no sea agua durante el período de ayuno. En ciertas modalidades, el individuo puede ingerir pequeñas cantidades de bebidas con bajo contenido calórico, tal como té, café o jugos diluidos.
PUNTUACIÓN DE LA CLÍNICA MAYO (MCS): Como se usa en la presente descripción, "Puntuación de la Clínica Mayo" o "MCS" significa un instrumento diseñado para medir la actividad de la enfermedad de la colitis ulcerosa y consiste en hasta 4 subpuntuaciones: frecuencia de las deposiciones, sangrado rectal, hallazgos de proctosigmoidoscopía flexible, y evaluación global del médico con cada componente en un intervalo de 0 a 3 (0=normal, 1=leve, 2=moderado, 3=grave). Por lo tanto, la puntuación total varía de 0 a 12, donde una puntuación más alta indica una enfermedad más grave. La puntuación de Mayo de 6 puntos se basa en la frecuencia de las deposiciones y los PRO de sangrado rectal recopilados diariamente mediante el uso de diarios electrónicos de pacientes y excluye los hallazgos en la endoscopía y la evaluación global del médico. La puntuación de Mayo de 3 puntos se basa en la frecuencia de las deposiciones, el sangrado rectal y los hallazgos en la endoscopía y tiene una puntuación total que varía de 0 a 9. La puntuación de Mayo de 2 puntos se basa en el sangrado rectal y los hallazgos en la endoscopía y tiene una puntuación total que varía de 0 a 6. La evaluación global del médico reconoce los otros tres hallazgos de criterios de la MCS, el registro diario del malestar abdominal y la sensación general de bienestar del individuo, y otras observaciones, tales como los hallazgos físicos y el desempeño del individuo.
COLITIS ULCEROSA LEVEMENTE A MODERADAMENTE ACTIVA: Como se usa en la presente descripción, “colitis ulcerosa levemente a moderadamente activa” significa colitis ulcerosa caracterizada por una MCS de 4 componentes de 4 a 10.
COLITIS ULCEROSA MODERADAMENTE A GRAVEMENTE ACTIVA: Como se usa en la presente descripción, “colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa” significa colitis ulcerosa caracterizada por una MCS de 3 componentes de 4 a 9, incluida una subpuntuación endoscópica de s 2 y una puntuación de sangrado rectal de s 1. La MCS de 3 componentes usa 3 de los 4 componentes de la MCS completa (hallazgos endoscópicos, sangrado rectal y frecuencia de las deposiciones).
REMISIÓN CLÍNICA: Como se usa en la presente descripción, "remisión clínica" con respecto a la colitis ulcerosa significa una puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes de la siguiente manera: una puntuación de endoscopía (con el uso de proctosigmoidoscopía flexible) de 0 o 1, una puntuación de sangrado rectal de 0, y una puntuación de frecuencia de las deposiciones de 0 o 1 con una disminución de s 1 punto desde la subpuntuación de la línea de base.
RESPUESTA CLÍNICA: Como se usa en la presente descripción, "respuesta clínica" con respecto a la colitis ulcerosa significa una reducción en la puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes de s 2 puntos y una disminución de s 30 % desde la línea base con una disminución acompañante en la subpuntuación de sangrado rectal s 1 o puntuación absoluta de sangrado rectal de 0 o 1.
MEJORÍA ENDOSCÓPICA: Como se usa en la presente descripción, "mejoría endoscópica" con respecto a la colitis ulcerosa significa colitis ulcerosa caracterizada por una subpuntuación endoscópico de Mayo (mediante el uso de hallazgos de proctosigmoidoscopía flexible) de s 1 punto.
REMISIÓN ENDOSCÓPICA: Como se usa en la presente descripción, "remisión endoscópica" con respecto a la colitis ulcerosa significa colitis ulcerosa caracterizada por hallazgos de la subpuntuación de proctosigmoidoscopía flexible de la puntuación de la Clínica Mayo = 0.
MEJORÍA DEL SANGRADO RECTAL: Como se usa en la presente descripción, "mejoría del sangrado rectal" con respecto a la colitis ulcerosa significa un cambio desde la línea base < 0.
CURACIÓN HISTOLÓGICA / MEJORÍA HISTOLÓGICA:Como se usa en la presente descripción, "curación histológica", "curación histológica", "mejoría histológica" o "mejoría histológica" con respecto a la colitis ulcerosa significa una puntuación de < 3,1 en el índice de Geboes.
REMISIÓN HISTOLÓGICA:Como se usa en la presente descripción, "remisión histológica" o "remisión histológica" con respecto a la colitis ulcerosa significa una puntuación de < 2,0 en el índice de Geboes.
CURACIÓN DE LA MUCOSA:Como se usa en la presente descripción, "curación de la mucosa" es tanto una mejoría endoscópica como una remisión histológica.
MEJORÍA EN LA FRECUENCIA DE LAS DEPOSICIONES: Como se usa en la presente descripción, "mejoría en la frecuencia de las deposiciones" con respecto a la colitis ulcerosa significa un cambio desde la línea base < 0.
5-AMINOSALICILATOS:Como se usa en la presente descripción, "5-aminosalicilatos" significa una clase de fármacos que incluyen, por ejemplo, CANASA® (mesalamina), COLAZAL® (balsalazida disódica), ASACOL® (mesalamina), D<e>LZICOL® (mesalamina) y DIPENTUM® (olsalazina).
INMUNOSUPRESORES:Como se usa en la presente descripción, "inmunosupresores" significa una clase de fármacos que incluyen, por ejemplo, AZASAN® (azatioprina), IMUrAn® (azatioprina), GENGRAF® (ciclosporina), NEORAL® (ciclosporina) y SANDIMm Un E® (ciclosporina).
GLUCOCORTICOSTEROIDES:Como se usa en la presente descripción, "glucocorticosteroides" significa una clase de fármacos que incluyen, por ejemplo, UCERIS® (budesonida); DELTASONE® (prednisona), MEDROL® (metilprednisolona) e hidrocortisona.
Antagonistas de TNFa:Como se usa en la presente descripción, "antagonistas de TNFa" o "antagonistas del factor de necrosis tumoral a", significa una clase de fármacos que incluyen, por ejemplo, SIMPONI® (golimumab), REMICADE® (infliximab), HUMIRA® (adalimumab) y CIMZIA® (certolizumab pegol).
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE INTEGRINA:Como se usa en la presente descripción, "antagonistas del receptor de integrina" significa una clase de fármacos que incluyen, por ejemplo, ENTYVIO® (vedolizumab).
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA: Como se usa en la presente descripción,"composición farmacéutica" significa una composición que comprende al menos un ingrediente activo, tal como el Compuesto 1; que incluye, pero no se limitan a, sales, solvatos e hidratos del Compuesto 1, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado específico y eficaz en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado basado en las necesidades del experto.
AGONISTA: Como se usa en la presente descripción, "agonista" significa un resto que interactúa con y activa un receptor acoplado a proteína G, tal como el receptor S1P1, tal como puede iniciar de este modo un característica de respuesta fisiológica o farmacológica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista activa una respuesta intracelular al unirse al receptor o aumenta la unión de GTP a una membrana. En ciertas modalidades, un agonista de la invención es un agonista del receptor S1P1 que es capaz de facilitar la internalización sostenida del receptor S1P1 (ver,por ejemplo,Matloubiany otros,Nature, 427, 355, 2004).
ANTAGONISTA: Como se usa en la presente descripción, "antagonista" significa un resto que se une competitivamente al receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y por lo tanto puede inhibir las respuestas intracelulares por un agonista o agonista parcial. Un antagonista no disminuye la respuesta intracelular de línea base en ausencia de un agonista o agonista parcial.
AGONISTA INVERSO: Como se usa en la presente descripción, "agonista inverso" significa un resto que se une a la forma endógena del receptor o a la forma activada constitutivamente del receptor y que inhibe la respuesta intracelular de línea base iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel de actividad base normal que se observa en ausencia de un agonista o agonista parcial, o disminuye la unión de GTP a una membrana. En algunas modalidades, la respuesta intracelular de línea base se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 30 %. En algunas modalidades, la respuesta intracelular de línea base se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 50 %. En algunas modalidades, la respuesta intracelular de línea base se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 75 %, en comparación con la respuesta de la línea base en ausencia del agonista inverso.
HÍDRATO:Como se usa en la presente descripción,“hidrato” significa un compuesto de la invención o una sal de este, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
POBLACIÓN DE SEGURIDAD: Como se usa en la presente descripción, "población de seguridad" significa todos los sujetos asignados al azar que recibieron la medicación del estudio.
SOLVATO:Como se usa en la presente descripción, “solvato” significa un compuesto de la invención o una sal de este, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferentes son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades mínimas.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables que incluyen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares, tales como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas por Berge y otros,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19 (1977).
Las sales de adición ácida pueden obtenerse como los productos directos de síntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre puede disolverse en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal puede aislarse al evaporar el solvente o al separar de otro modo la sal y el solvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes estándar de bajo peso molecular mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Se entiende que cuando se usa la frase “sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables” o la frase “sal, solvato e hidrato farmacéuticamente aceptable” al hacer referencia al Compuesto 1, esta abarca a los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, así como también solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1. También se entiende que cuando se usa la frase "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la frase "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" al hacer referencia al Compuesto 1 que son sales, esta abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de tales sales.
Será evidente para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este o como un hidrato o solvato de este. Además, diversos hidratos y solvatos del Compuesto 1 y sus sales encontrarán uso como productos intermedios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para preparar e identificar hidratos y solvatos adecuados, además de los mencionados en la presente, son bien conocidos por los expertos en la técnica; Ver, por ejemplo, las páginas 202-209 de K.J. Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids,” en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Por consiguiente, un aspecto de la presente descripción se refiere a los procedimientos de prescripción y/o administración de hidratos y solvatos del Compuesto 1 y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden aislarse y caracterizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopía de masas-TGA, espectroscopía infrarroja-TGA, difracción de rayos X en polvo (XRPD), valoración Karl Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varias entidades comerciales que brindan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos de manera rutinaria. Los ejemplos de empresas que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
La presente descripción incluye todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos, sales, solvatos e hidratos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Un aspecto de la presente invención incluye cada combinación de uno o más átomos en los presentes compuestos, sales, solvatos e hidratos que se reemplaza con un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número de masa diferente. Uno de tales ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más naturalmente abundante, tal como 1H o 12C, encontrado en uno de los presentes compuestos, sales, solvatos e hidratos, con un átomo diferente que no es el isótopo más naturalmente abundante, tal como 2H o 3H (al reemplazar 1H), o 11C, 13C o 14C (al reemplazar 12C). Cuando un reemplazo tal ha tenido lugar, se denomina comúnmente como marcado isotópicamente. El marcaje isotópico de los presentes compuestos, sales, solvatos e hidratos puede lograrse mediante el uso de cualquiera de una variedad de diferentes procedimientos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica y se les atribuye la comprensión de los procedimientos sintéticos y los reactivos disponibles necesarios para realizar tal marcaje isotópico. A modo de ejemplo general, y entre otros, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13 N y 15 N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15 O, 17 O y 18 O. Un isótopo de flúor incluye 18 F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I y 131I. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones, tales como las preparadas durante la síntesis, la preformulación y similares, y composiciones farmacéuticas, tales como las preparadas con la intención de usar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en la presente descripción, que comprende uno o más de los presentes compuestos, sales, solvatos e hidratos en donde se perturba la distribución de origen natural de los isótopos en la composición. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, sales, solvatos e hidratos, como se describen en la presente descripción en donde el compuesto está enriquecido en una o más posiciones con un isótopo distinto del isótopo más naturalmente abundante. Los procedimientos están disponibles con facilidad para medir tales perturbaciones o enriquecimientos de isótopos, tales como la espectrometría de masas, y para los isótopos que son radioisótopos, existen procedimientos adicionales, tales como los detectores de radio utilizados en conexión con HPLC o GC.
AUC: Como se usa en la presente descripción, "AUC" se refiere al área bajo la curva, o la integral, de la concentración plasmática de un ingrediente o metabolito farmacéutico activo a lo largo del tiempo después de un evento de dosificación.
AUCo-t: Como se usa en la presente descripción, "AUCü-t" es la integral bajo la curva de concentración plasmática desde el tiempo 0 (dosificación) al tiempo "t".
AUCo-°: Como se usa en la presente descripción, "AUCo.~" es el AUC desde el tiempo 0 (dosificación) al tiempo infinito. A menos que se indique lo contrario, AUC se refiere a AUQ)-~.
Cmáx: Como se usa en la presente descripción, Cmáx (o Cmáx) es un parámetro farmacocinético que indica la concentración plasmática y sanguínea observada máxima después del suministro de un ingrediente farmacéutico activo. La Cmáx se produce en el momento de la concentración plasmática máxima, tmáx.
tmáx: Como se usa en la presente descripción, "tmáx" es un parámetro farmacocinético que indica el tiempo hasta la concentración plasmática y sanguínea observada máxima después del suministro de un ingrediente farmacéutico activo
ti/2: Como se usa en la presente descripción, " W o "vida media plasmática" o "vida media de eliminación" o similares es un parámetro farmacocinético que indica la vida media aparente de la fase terminal plasmática, es decir, el tiempo después de que se complete la absorción y distribución de un fármaco, para que la concentración plasmática caiga a la mitad.
Como se usa en la presente descripción, “una sustancia que tiene un índice terapéutico estrecho” significa una sustancia que cae dentro de cualquier definición de índice terapéutico estrecho promulgada por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos o cualquier agencia sucesora de esta, por ejemplo, una sustancia que tiene una diferencia de menos de 2 veces en los valores de dosis letal media (LD50) y de dosis efectiva media (DE50) o que tiene una diferencia de menos de 2 veces en la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima en la sangre; y para los cuales el uso seguro y eficaz de la sustancia requiere un ajuste de dosis cuidadoso y monitorización del paciente.
Como se usa en la presente descripción, una sustancia es un "sustrato" de actividad enzimática cuando puede transformarse químicamente por acción de la enzima sobre la sustancia. "Actividad enzimática" se refiere ampliamente a la actividad específica de la enzima (es decir, la velocidad a la que la enzima transforma un sustrato por mg o mol de enzima) así como también al efecto metabólico de tales transformaciones. Por lo tanto, una sustancia es un "inhibidor" de la actividad enzimática cuando la actividad específica o el efecto metabólico de la actividad específica de la enzima puede disminuir por la presencia de la sustancia, sin hacer referencia al mecanismo preciso de tal disminución. Por ejemplo, una sustancia puede ser un inhibidor de la actividad enzimática por inhibición competitiva, no competitiva, alostérica o de otro tipo de inhibición enzimática, al disminuir la expresión de la enzima u otros mecanismos directos o indirectos. De manera similar, una sustancia es un "inductor" de la actividad enzimática cuando la actividad específica o el efecto metabólico de la actividad específica de la enzima puede aumentarse con la presencia de la sustancia, sin hacer referencia al mecanismo preciso de tal aumento. Por ejemplo, una sustancia puede ser un inductor de la actividad enzimática al aumentar la velocidad de reacción, al aumentar la expresión de la enzima, mediante la activación alostérica u otros mecanismos directos o indirectos. Cualquiera de estos efectos sobre la actividad enzimática puede ocurrir a una concentración dada de agente activo en una sola muestra, donante o paciente sin tener en cuenta la importancia clínica. Es posible que una sustancia sea un sustrato, inhibidor o inductor de una actividad enzimática. Por ejemplo, la sustancia puede ser un inhibidor de la actividad enzimática por un mecanismo y un inductor de la actividad enzimática por otro mecanismo. La función (sustrato, inhibidor o inductor) de la sustancia con respecto a la actividad de una enzima puede depender de las condiciones ambientales. Pueden encontrarse listas de inhibidores, inductores y sustratos para CYP3A4, por ejemplo, en http://www.genemedrx.com/Cytochrome_P450_Metabolism_Table.php y otros sitios.
Cuando se usa un número entero en un procedimiento descrito en la presente, el término "alrededor de" se puede insertar antes del número entero.
A lo largo de esta descripción, a menos que el contexto indique lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de una etapa, elemento o número entero, o grupo de etapas, elementos o números enteros indicados, pero no la exclusión de cualquier otra etapa, elemento o número entero, o grupo de elementos o números enteros.
A lo largo de esta descripción, a menos que se establezca específicamente lo contrario o que el contexto requiera lo contrario, debe considerarse que la referencia a una sola etapa, composición de materia, grupo de etapas o grupo de composiciones de materia abarca una y una pluralidad (es decir, una o más) de esas etapas, composiciones de materia, grupos de etapas o grupo de composiciones de materia.
En la presente descripción se proporcionan procedimientos de coadministración del Compuesto 1 con otro fármaco. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para reducir la dosificación del Compuesto 1 cuando se coadministra con otro fármaco. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para reducir la dosificación de otro fármaco cuando se coadministra con el Compuesto 1. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para interrumpir la administración del Compuesto 1 cuando a un individuo se le administra otro fármaco. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para interrumpir la administración de otro fármaco cuando a un individuo se le administra el Compuesto 1. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para continuar la administración del Compuesto 1 cuando a un individuo se le administra otro fármaco. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para continuar la administración de otro fármaco cuando a un individuo se le administra el Compuesto 1. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos de monitorización de un individuo al que se coadministra el Compuesto 1 y otro fármaco. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para ajustar la dosificación del Compuesto 1 cuando se coadministra con otro fármaco. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos para ajustar la dosificación de otro fármaco cuando se coadministra con el Compuesto 1. También se proporcionan en la presente descripción procedimientos que implican combinaciones de los procedimientos anteriores.
En algunas modalidades, el procedimiento no es específico del género.
En algunas modalidades, al individuo también se le administra uno o más agentes elegidos independientemente de corticosteroides orales y aminosalicilatos.
En algunas modalidades, no se administra al individuo uno o más agentes elegidos independientemente de natalizumab, efalizumab y rituximab. En algunas modalidades, la administración del Compuesto 1 no se inicia si al individuo se le administra uno o más agentes elegidos independientemente de natalizumab, efalizumab y rituximab. En algunas modalidades, la administración del Compuesto 1 se interrumpe si al individuo se le administra uno o más agentes elegidos independientemente de natalizumab, efalizumab y rituximab. En algunas modalidades, la dosis del Compuesto 1 se reduce si al individuo se le administra uno o más agentes elegidos independientemente de natalizumab, efalizumab y rituximab. En algunas modalidades, al individuo no se le ha administrado un agente biológico. En algunas modalidades, al individuo no se le han administrado dos o más agentes biológicos. En algunas modalidades, al individuo no se le han administrado tres o más agentes biológicos. En algunas modalidades, al individuo no se le administra un agente biológico. En algunas modalidades, al individuo no se le administran dos o más agentes biológicos. En algunas modalidades, al individuo no se le administran tres o más agentes biológicos.
En algunas modalidades, la dosis estándar se administra sin ajuste de dosis; y el individuo no experimenta un evento adverso grave relacionado.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se administra al individuo 1 si el individuo tiene una infección activa. En algunas modalidades, la infección activa es una infección activa grave. En algunas modalidades, el procedimiento comprende además monitorear al individuo para detectar una infección activa. En algunas modalidades, el procedimiento comprende además interrumpir la administración si el individuo desarrolla una infección activa.
En algunas modalidades, el procedimiento comprende además monitorizar para detectar eventos adversos durante la administración del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este y, opcionalmente, interrumpir o terminar la administración del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el tratamiento comprende además monitorizar la frecuencia cardíaca durante la administración, monitorizar la función pulmonar durante la administración o monitorizar la función hepática durante la administración. En algunas modalidades, el tratamiento comprende además monitorizar la frecuencia cardíaca durante la administración. En algunas modalidades, el tratamiento comprende además monitorizar la función pulmonar durante la administración. En algunas modalidades, el tratamiento comprende además monitorizar la función hepática durante la administración. En algunas modalidades, el procedimiento reduce la incidencia y la gravedad de los eventos adversos resultantes del tratamiento del trastorno asociado con el receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1).
En algunas modalidades, el evento adverso es un evento adverso grave.
En algunas modalidades, el evento adverso grave se selecciona de leucopenia, estreñimiento, diarrea, náuseas, dolor abdominal, neutropenia, vómitos, dolor de espalda y trastornos menstruales.
En algunas modalidades, el procedimiento no da como resultado efectos adversos graves.
En algunas modalidades, la dosis estándar se administra sin inducir sustancialmente una reducción aguda de la frecuencia cardíaca o bloqueo cardíaco en el individuo.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar una reducción de más de 6 lpm en la frecuencia cardíaca.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin un efecto de primera dosis sobre la frecuencia cardíaca como se observa con otros moduladores del receptor S1P. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin un efecto de primera dosis sobre la conducción AV como se observa con otros moduladores del receptor S1P.
En algunas modalidades, al individuo se le administró previamente al menos un agente seleccionado de: un antagonista de TNF, un antagonista de integrina y un agente inmunosupresor.
En algunas modalidades, el individuo tuvo una respuesta inadecuada con, perdió la respuesta, o fue intolerante a al menos un agente.
En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 3 meses, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 6 meses, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 9 meses, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 1 año, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia de al menos un agente seleccionado entre 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 2 años, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 3 años, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 4 años, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina. En algunas modalidades, el individuo había demostrado, durante el período anterior de 5 años, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos un agente seleccionado de 5-aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores, antagonistas de TNFa y antagonistas de integrina.
En algunas modalidades, la dosis estándar se administra sin ajuste de dosis.
En algunas modalidades, el tratamiento comprende inducir y/o mantener la respuesta clínica; mejorar la apariencia endoscópica de la mucosa; y/o inducir y/o mantener la remisión clínica.
En algunas modalidades, el tratamiento comprende inducir y/o mantener una mejoría histológica.
En algunas modalidades, el tratamiento comprende inducir y/o mantener la remisión histológica.
En algunas modalidades, el tratamiento comprende inducir y/o mantener la curación de la mucosa.
En algunas modalidades, antes de la administración el individuo tiene una puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes de al menos 6.
En algunas modalidades, el procedimiento da como resultado una mejoría de la puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes del individuo. En algunas modalidades, el procedimiento da como resultado una mejoría de la puntuación de la Clínica Mayo de 2 componentes del individuo. En algunas modalidades, el procedimiento da como resultado una mejoría de la puntuación de la Clínica Mayo total del individuo.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado la mejoría de la endoscopía,por ejemplo,al mejorar el aspecto endoscópico de la mucosa.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado la inducción de la remisión clínica. En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado el mantenimiento de la remisión clínica. En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado la inducción de una respuesta clínica. En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado el mantenimiento de la respuesta clínica. En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado la inducción y el mantenimiento de la respuesta clínica.
En algunas modalidades, el tratamiento reduce el recuento de linfocitos en el individuo en al menos un 40 %. En algunas modalidades, el tratamiento reduce el recuento de linfocitos en el individuo en al menos un 45 %, 50 %, 55 %, 60 % o 65 %.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo, colitis ulcerosa, como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado una remisión sin corticosteroides.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo, colitis ulcerosa, como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado una remisión endoscópica.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo, colitis ulcerosa, como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado una mejora en el sangrado rectal.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado la curación histológica.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento da como resultado una mejora en la frecuencia de las deposiciones.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento comprende además monitorizar el nivel de calprotectina fecal.
En algunas modalidades del procedimiento de tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria,por ejemplo,colitis ulcerosa, tal como colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa, el tratamiento comprende además la monitorización del nivel de proteína C reactiva (PCR).
En algunas modalidades, el tratamiento es reducir un signo y/o síntoma de colitis ulcerosa. En algunas modalidades, el tratamiento es reducir un signo de colitis ulcerosa. En algunas modalidades, el tratamiento es reducir un síntoma de colitis ulcerosa. En algunas modalidades, el tratamiento es reducir un signo y/o síntoma de la enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, el tratamiento es reducir un signo de la enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, el tratamiento es reducir un síntoma de la enfermedad de Crohn.
En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y/o mantener la remisión clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y mantener la remisión clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y/o mantener la remisión clínica y/o la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y mantener la remisión clínica y la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir la remisión clínica y/o la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la remisión clínica y/o la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir la remisión clínica y la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la remisión clínica y la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y/o mantener la remisión clínica y/o la curación de la mucosa. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y mantener la remisión clínica y la curación de la mucosa. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y mantener la curación de la mucosa. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y mantener la remisión clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir la remisión clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir la curación de la mucosa. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la remisión clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la curación de la mucosa. En algunas modalidades, el tratamiento es lograr y/o mantener la remisión clínica en los respondedores a la inducción. En algunas modalidades, el tratamiento es lograr y mantener la remisión clínica en los respondedores a la inducción. En algunas modalidades, el tratamiento es lograr la remisión clínica en los respondedores a la inducción. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la remisión clínica en los respondedores a la inducción. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y/o mantener la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir y mantener la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir una respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la respuesta clínica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir una mejoría endoscópica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la mejoría endoscópica. En algunas modalidades, el tratamiento es lograr una mejoría endoscópica. En algunas modalidades, el tratamiento es mejorar la remisión endoscópica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la remisión endoscópica. En algunas modalidades, el tratamiento es inducir la curación histológica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la curación histológica. En algunas modalidades, el tratamiento es mejorar la frecuencia de las deposiciones. En algunas modalidades, tratar es mantener una mejora en la frecuencia de las deposiciones. En algunas modalidades, el tratamiento mejora el aspecto endoscópico de la mucosa. En algunas modalidades, tratar es mantener la mejora endoscópica de la mucosa. En algunas modalidades, el tratamiento es mejorar el aspecto endoscópico de la mucosa durante la inducción. En algunas modalidades, el tratamiento elimina la necesidad del uso de corticosteroides. En algunas modalidades, el tratamiento permite un uso reducido de corticosteroides. En algunas modalidades, el tratamiento permite el uso de una dosis más baja de un corticosteroide. En algunas modalidades, el tratamiento es lograr una remisión sin corticosteroides. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener una remisión sin corticosteroides. En algunas modalidades, el tratamiento es mejorar el sangrado rectal. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la mejoría del sangrado rectal. En algunas modalidades, el tratamiento es mejorar la subpuntuación endoscópica. En algunas modalidades, el tratamiento es mantener la mejoría en la subpuntuación endoscópica.
En algunas modalidades, la colitis ulcerosa se ha diagnosticado mediante el uso de una puntuación de la Clínica Mayo de 2 componentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la colitis ulcerosa se ha diagnosticado mediante el uso de una puntuación que varía de 0 a 9 para hemorragia rectal y hallazgos endoscópicos. En algunas modalidades, la colitis ulcerosa se ha diagnosticado mediante el uso de una puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la colitis ulcerosa se ha diagnosticado mediante el uso de una puntuación que varía de 0 a 9 para la frecuencia de las deposiciones, sangrado rectal y hallazgos endoscópicos. En algunas modalidades, la colitis ulcerosa se ha diagnosticado mediante el uso de una puntuación de Mayo total. Por ejemplo, en algunas modalidades, la colitis ulcerosa se ha diagnosticado mediante el uso de una puntuación que varía de 0 a 12 para la frecuencia de las deposiciones, sangrado rectal, hallazgos endoscópicos y evaluación global del médico.
En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante el uso de una puntuación de la Clínica Mayo de 2 componentes. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante el uso de una puntuación de la Clínica Mayo de 3 componentes. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante el uso de una puntuación de Mayo total. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante la remisión clínica. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante la reducción de linfocitos. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante la mejoría endoscópica. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante la puntuación de Mayo de 6 puntos. Por ejemplo, en algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa se mide mediante la frecuencia de las deposiciones y el sangrado rectal. En algunas modalidades, la mejoría de la colitis ulcerosa es estadísticamente significativa.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se recomienda en un individuo con una infección grave activa. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se recomienda en un individuo con una infección activa. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se recomienda en un individuo con una infección grave. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se recomienda en un individuo con una infección grave activa hasta que la infección esté controlada. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se recomienda en un individuo con una infección activa hasta que la infección esté controlada. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se recomienda en un individuo con una infección grave hasta que la infección esté controlada. En algunas modalidades, la administración del Compuesto 1 no se inicia durante una infección activa. En algunas modalidades, se monitoriza la infección de un individuo. En algunas modalidades, la administración del Compuesto 1 se detiene si un individuo desarrolla una infección. En algunas modalidades, la administración del Compuesto 1 se detiene si la infección se vuelve grave. En algunas modalidades, se interrumpe la administración del Compuesto 1 si un individuo desarrolla una infección. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se administra a un individuo con una infección. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se administra durante una infección activa. En algunas modalidades, la administración del Compuesto 1 no se inicia durante la infección activa; un individuo es monitorizado si se desarrolla una infección durante la administración; y la administración se detiene si la infección se vuelve grave. En algunas modalidades, una infección es leve. En algunas modalidades, una infección es moderada. En algunas modalidades, una infección es grave. En algunas modalidades, una infección es severa. En algunas modalidades, una infección es un evento adverso severo. En algunas modalidades, una infección es una infección respiratoria.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave relacionado con la frecuencia cardíaca. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave relacionado con el cambio de la frecuencia cardíaca. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave relacionado con la frecuencia cardíaca elevada. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave relacionado con la bradicardia. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave relacionado con el bloqueo AV. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar un evento adverso grave relacionado con la conducción de AV. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar bradicardia. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar bloqueo AV. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar una disminución más que leve en la frecuencia cardíaca el primer día de tratamiento (por ejemplo, >10 lpm). En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin un efecto de primera dosis observado con otros moduladores del receptor S1P. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin un efecto cardiovascular de primera dosis observado con otros moduladores del receptor S1P. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin cambios sintomáticos en la frecuencia cardíaca. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin cambios sintomáticos en el ritmo cardíaco. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin requerir ajuste de dosis para evitar el efecto de la primera dosis observado con otros moduladores del receptor S1P.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar una prueba de función hepática (LFT). En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar una LFT elevada. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar ALT. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar AST. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar ALT >3X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar ALT >2,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar ALT >2X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar ALT >1,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar AST >3X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar AST >2,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar AST >2X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar AST >1,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar la bilirrubina. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar la bilirrubina >3X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar la bilirrubina >2,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar la bilirrubina >2X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar la bilirrubina >1,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar la gamma-glutamil transferasa (GGT). En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar GGT >3X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar GGT >2,5X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar GGT >2X ULN. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin aumentar GGT >1,5X ULN.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar una anomalía en una prueba de función pulmonar. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra sin provocar edema macular.
En algunas modalidades, el individuo ha tenido una respuesta inadecuada, ha perdido la respuesta o ha sido intolerante a, o ha demostrado dependencia a otro agente para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas modalidades, el individuo ha tenido una respuesta inadecuada con el otro agente para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas modalidades, el individuo ha perdido la respuesta a otro agente para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas modalidades, el individuo era intolerante a otro agente para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas modalidades, el individuo requiere una terapia continua con esteroides. En algunas modalidades, el otro agente es al menos un agente seleccionado de: un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF), un corticosteroide, un antagonista de integrina y un agente inmunosupresor y un aminosalicilato.
En algunas modalidades, el individuo ha tenido una respuesta inadecuada, ha perdido la respuesta o ha sido intolerante a una terapia convencional. En algunas modalidades, el individuo ha tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional. En algunas modalidades, el individuo ha perdido la respuesta a la terapia convencional. En algunas modalidades, el individuo ha sido intolerante a la terapia convencional. En algunas modalidades, la terapia convencional se selecciona de: al menos un agente seleccionado de: un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF), un corticosteroide, un antagonista de integrina y un agente inmunosupresor y un aminosalicilato.
En algunas modalidades, al individuo se le administró previamente un corticosteroide y/o un aminosalicilato. En algunas modalidades, al individuo se le administró previamente un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF), un antagonista de integrina y/o un agente inmunosupresor.
En algunas modalidades, el corticosteroide es un corticosteroide oral. En algunas modalidades, el antagonista de TNF es un bloqueador de TNF-a. En algunas modalidades, el aminosalicilato es un 5-aminosalicilato. En algunas modalidades, el antagonista de la integrina se denomina un antagonista del receptor de integrina. En algunas modalidades, el antagonista de TNF se denomina un bloqueador de TNF. En algunas modalidades, el agente inmunosupresor se denomina un inmunomodulador. En algunas modalidades, la terapia convencional anterior se denomina un tratamiento previo.
En algunas modalidades, no se administra al individuo una dosis terapéutica de una tiopurina. En algunas modalidades, no se administra al individuo una dosis terapéutica de azatioprina. En algunas modalidades, no se administra al individuo una dosis terapéutica de 6-mercaptopurina. En algunasmodalidades, no se administra al individuo una dosis terapéutica de tioguanina (también conocida como tioguanina o 6-tioguanina).
En algunas modalidades, el inhibidor es un inhibidor moderado. En algunas modalidades, el inhibidor es un inhibidor fuerte. En algunas modalidades, el inductor es un inductor moderado. En algunas modalidades, el inductor es un inductor fuerte.
En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con un sustrato de CYP. En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con un sustrato de UGT. En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con un sustrato de OAT. En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con inhibidores fuertes. En algunas modalidades, el inhibidor fuerte es un inhibidor de CYP fuerte. En algunas modalidades, el inhibidor fuerte es un CYP2C8. En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con inhibidores moderados. En algunas modalidades, el inhibidor moderado es un inhibidor moderado de CYP. En algunas modalidades, el inhibidor moderado es un inhibidor de CYP2C9. En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con inductores potentes. En algunas modalidades, el inhibidor fuerte es un inductor de CYP fuerte. En algunas modalidades, se tiene precaución cuando el Compuesto 1 se coadministra con inductores moderados. En algunas modalidades, el inductor moderado es un inhibidor de CYP moderado. En algunas modalidades, el inductor moderado es un inductor de CYP2C8. En algunas modalidades, el inductor moderado es un inductor de CYP2C9.
En algunas modalidades, la dosis del Compuesto 1 está limitada cuando se usa con un sustrato de CYP. En algunas modalidades, la dosis del Compuesto 1 está limitada cuando se usa un sustrato de UGT. En algunas modalidades, la dosis del Compuesto 1 está limitada cuando se usa con un sustrato de OAT. En algunas modalidades, la dosis del Compuesto 1 está limitada cuando se usa con inhibidores fuertes. En algunas modalidades, la dosis de Compuesto 1 está limitada, o está limitada a aproximadamente, no excede, o no excede aproximadamente, 0,5, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,75, 1,8, 1,9, o 2,0 mg. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra a la dosis más baja cuando se usa con un inhibidor fuerte. En algunas modalidades, la dosis de Compuesto 1 está limitada cuando se usa con inhibidores moderados. En algunas modalidades, el Compuesto 1 se administra a la dosis más baja cuando se usa con un inhibidor moderado. En algunas modalidades, la dosis más baja es la dosis eficaz más baja. En algunas modalidades, la dosis más baja es la dosis más baja comercializada. En algunas modalidades, la dosis más baja es la dosis más baja comercializada en los Estados Unidos. En algunas modalidades, la dosis más baja del Compuesto 1 es, o es aproximadamente, 0,5, 0,6, 0,7. 0,75, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,75, 1,8, 1,9, o 2,0 mg.
En algunas modalidades, la dosis de un compuesto coadministrado está limitada cuando se usa con el Compuesto 1. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un sustrato de CYP. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un sustrato de UGT. En algunas modalidades, la dosis de un compuesto coadministrado es un sustrato de OAT. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inductor fuerte. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inhibidor fuerte. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inductor moderado. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inhibidor moderado. En algunas modalidades, el compuesto coadministrado se administra a la dosis más baja. En algunas modalidades, la dosis más baja es la dosis eficaz más baja. En algunas modalidades, la dosis más baja es la dosis más baja comercializada. En algunas modalidades, la dosis más baja es la dosis más baja comercializada en los Estados Unidos.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con un sustrato de CYP. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con un sustrato de<u>G<t>. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con un sustrato de OAT. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con inductores fuertes. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con inductores moderados. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con inhibidores fuertes. En algunas modalidades, el Compuesto 1 no se usa con inhibidores moderados.
En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un sustrato de CYP. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un sustrato de UGT. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un sustrato de OAT. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con inductores potentes. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con inductores moderados. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con inhibidores fuertes. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con inhibidores moderados. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un inhibidor de CYP2C8. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un inductor de CYP2C8. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un inhibidor de CYP2C9. En algunas modalidades, no se recomienda el uso concomitante del Compuesto 1 con un inductor de CYP2C8.
Algunas modalidades proporcionan un procedimiento de tratamiento seguro de un individuo con ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[6]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
Algunas modalidades proporcionan un procedimiento para administrar de forma segura ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[6]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
Algunas modalidades proporcionan un procedimiento para administrar una dosis diaria del Compuesto 1 cuando un individuo recibe concomitantemente un sustrato de CYP, sustrato de OAT o sustrato de UGT. En algunas modalidades, la dosis diaria del Compuesto 1 es no más que o no más que aproximadamente, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,75, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,25, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,75, 2,8, 2,9, o 3,0 mg, En algunas modalidades, la dosis diaria del Compuesto 1 es menor que o menor que aproximadamente, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,75, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,25, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,75, 2,8, 2,9, o 3,0 mg.
En algunas modalidades, el sustrato de CYP es un sustrato de CYP2C8.
En algunas modalidades, el sustrato de CYP es un sustrato de CYP2C9.
En algunas modalidades, el sustrato de UGT es un sustrato de UGT1A1.
En algunas modalidades, el sustrato de UGT es un sustrato de UGT1A4.
En algunas modalidades, el sustrato de UGT es un sustrato de UGT1A6.
En algunas modalidades, el sustrato de UGT es un sustrato de UGT1A7.
En algunas modalidades, el sustrato de OAT es un sustrato de OATP1B1.
En algunas modalidades, el sustrato de OAT es un sustrato de OATP1B3.
En algunas modalidades, el sustrato de OAT es un sustrato de OAT1.
En algunas modalidades, el sustrato de OAT es un sustrato de OAT3.
En algunas modalidades, el inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8 o inductor de CYP2C9 es fluconazol.
En algunas modalidades, el inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8 o inductor de CYP2C9 es gemfibrozil.
En algunas modalidades, el inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8 o inductor de CYP2C9 es rifampin.
En algunas modalidades, el sustrato de OATP1B1 es rifampin.
En algunas modalidades, el sustrato de OATP1B3 es rifampin.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inhibidor de CYP2C8.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inductor de CYP2C8.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inhibidor de CYP2C9.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es un inductor de CYP2C9.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es fluconazol.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es gemfibrozil.
En algunas modalidades, el compuesto coadministrado es rifampin.
En algunas modalidades, menor que la cantidad que se administraría a un paciente al que tampoco se le administra un sustrato de CYP, sustrato de OAT, sustrato de u Gt , inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8, inductor de CYP2C9, inhibidor de UGT1A1 o inhibidor de UGT1A6 es aproximadamente, al menos, o al menos aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 778, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, o 90 % menor que la cantidad que se administraría a un paciente al que no se le administra un sustrato de CYP, sustrato de OAT, sustrato de UGT, inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8, inductor de CYP2C9, inhibidor de UGT1A1 o inhibidor de UGT1A6.
En algunas modalidades, menor que la cantidad que se administraría a un paciente al que tampoco se le administra un sustrato de CYP, sustrato de OAT, sustrato de u Gt , inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8, inductor de CYP2C9, inhibidor de UGT1A1 o inhibidor de UGT1A6 es aproximadamente, al menos, o al menos aproximadamente, 0,1, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,25, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,75, 1,8, I , 9, o 2,0 mg menor que la cantidad que se administraría a un paciente al que tampoco se le administra un sustrato de CYP, sustrato de OAT, sustrato de uGt , inhibidor de CYP2C8, inhibidor de CYP2C9, inductor de CYP2C8, inductor de CYP2C9, inhibidor de UGT1A1 o inhibidor de UGT1A6.
Se ha demostrado que los agonistas del receptor S1P que tienen actividad agonista sobre el receptor S1P1 inducen linfopenia rápidamente y reversiblemente (también denominada disminución de linfocitos periféricos (PLL); Haley otros, Bioorg. Med. Chem. Lett.,14:3351-3355, 2004). Esto se acompaña de inmunosupresión clínicamente útil en virtud del secuestro de células T y B en tejido linfoide secundario (ganglios linfáticos y placas de Peyer) y, por lo tanto, aparte de los sitios de inflamación e injertos de órganos (Roseny otros, Immunol. Rev.,195:160-177, 2003; Schwaby otros, Nature Immunol.,8:1295-1301, 2007). Se considera que este secuestro de linfocitos, por ejemplo en los ganglios linfáticos, es una consecuencia del antagonismo funcional concurrente impulsado por agonistas del receptor S1P1 en las células T (por lo que se reduce la capacidad de S1P para movilizar la salida de las células T de los ganglios linfáticos) y agonismo persistente del receptor S1P1 en el endotelio de los ganglios linfáticos (de manera que aumenta la función de barrera que se opone a la transmigración de los linfocitos) (Matloubiany otros, Nature,427: 355-360, 2004; Baumrukery otros, Expert Opin. Investig. Drugs,16:283-289, 2007). Se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 solo es suficiente para lograr el secuestro de linfocitos (Sannay otros, J. Biol. Chem.,279:13839-13848, 2004) y que esto ocurre sin deterioro de las respuestas inmunitarias a infección sistémica (Brinkmanny otro, Transplantation,72:764-769, 2001; Brinkmanny otros, Transplant. Proc.,33:530-531, 2001).
El agonismo de los receptores endoteliales S1P1 tiene un papel más amplio en la promoción de la integridad vascular está respaldado por el trabajo que implica al receptor S1P1 en la integridad capilar en la piel y el pulmón de ratones (Sannay otros, Nat. Chem. Biol.,2:434-441, 2006). La integridad vascular puede verse comprometida por procesos inflamatorios, por ejemplo, los que pueden derivarse de sepsis, traumatismo mayor y cirugía para conducir a una lesión pulmonar aguda o síndrome de dificultad respiratoria (Johan Groeneveld,Vascul. Pharmacol.39:247-256, 2003).
Un agonista del receptor S1P ilustrativo que tiene actividad agonista sobre el receptor S1P1 es FTY720 (fingolimod), un agente inmunosupresor que se ha sometido a ensayos clínicos (Martiniy otros, Expert Opin. Investig. Drugs,16:505-518, 2007) y fue aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de individuos con formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM) para reducir la frecuencia de exacerbaciones clínicas y retrasar la acumulación de discapacidad física. FTY720 actúa como un profármaco fosforiladoin vivo;el derivado fosforilado es un agonista de los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5 (pero no el receptor S1P2) (Chiba,Pharmacology & Therapeutics,108:308-319, 2005). Se ha demostrado que el FTY720 induce linfopenia rápidamente y reversiblemente; Haley otros, Bioorg. Med. Chem. Lett.,14:3351-3355, 2004). Esto se acompaña de inmunosupresión clínicamente útil en virtud del secuestro de células T y B en tejido linfoide secundario (ganglios linfáticos y placas de Peyer) y, por lo tanto, aparte de los sitios de inflamación e injertos de órganos (Roseny otros, Immunol. Rev.,195:160-177, 2003; Schwaby otros, Nature Immunol.,8:1295-1301, 2007).
En ensayos clínicos, FTY720 provocó un evento adverso (es decir, bradicardia asintomática transitoria) que puede deberse a su agonismo del receptor S1P3 (Buddey otros, J. Am. Soc. Nephrol.,13:1073-1083, 2002; Sannay otros, J. Biol. Chem.,279:13839-13848, 2004; Ogaway otros, BBRC,361:621-628, 2007).
Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica en al menos: un modelo de rata para la miocarditis autoinmunitaria y un modelo de ratón para la miocarditis viral aguda (Kiyabayashiy otros, J. Cardiovasc. Pharmacol.,35:410-416, 2000; Miyamotoy otros, J. Am. Coll. Cardiol.,37:1713-1718, 2001); modelos de ratón para la enfermedad intestinal inflamatoria incluida la colitis (Mizushimay otras, Inflamm. Bowel Dis.,10:182-192, 2004; Deguchiy otros, Oncology Reports,16:699-703, 2006; Fujiiy otros, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.,291:<g>267-G274, 2006; Daniely otros, J. Immunol.,178:2458-2468, 2007); un modelo de rata para la glomerulonefritis mesangioproliferativa progresiva (Martiniy otros, Am. J. Physiol. Renal Physiol.,292:F1761-F1770, 2007); un modelo de ratón para el asma, sugerido principalmente a través del receptor S1P1 sobre la base del trabajo con el uso del agonista del receptor S1P1 SEW2871 (Idzkoy otros, J. Clin. Invest.,116:2935-2944, 2006); un modelo de ratón para la inflamación de las vías respiratorias y la inducción de hiperreactividad bronquial (Sawickay otros, J. Immunol.,171;6206-6214, 2003); un modelo de ratón para la dermatitis atópica (Kohnoy otros, Biol. Pharm. Bull.,27:1392-1396, 2004); un modelo de ratón para lesión por isquemia-reperfusión (Kaudely otros, Transplant. Proc.,39:499-502, 2007); un modelo de ratón para el lupus eritematoso sistémico (SLE) (Okazakiy otros, J. Rheumatol.,29:707-716, 2002; Herzingery otros, Am. J. Clin. Dermatol.,8:329-336, 2007); modelos de rata para la artritis reumatoide (Matsuuray otros, Int. J. Immunopharmacol.,22:323-331, 2000; Matsuuray otros, Inflamm. Res.,49:404-410, 2000); un modelo de rata para la uveítis autoinmunitaria (Kurosey otros, Exp. Eye Res.,70:7-15, 2000); modelos de ratón para la diabetes de tipo I (Fuy otros, Transplantation,73:1425-1430, 2002; Makiy otros, Transplantation,74:1684-1686, 2002; Yangy otros, Clinical Immunology,107:30-35, 2003; Makiy otros, Transplantation,79:1051-1055, 2005); modelos de ratón para aterosclerosis (Nofery otros, Circulation,115:501-508, 2007; Keuly otros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,27:607-613, 2007); un modelo de rata para la reacción inflamatoria cerebral después de una lesión cerebral traumática (TBI) (Zhangy otros, J. Cell. Mol. Med.,11:307-314, 2007); y modelos de ratón para la enfermedad de la arteria coronaria del injerto y la enfermedad del injerto contra huésped (GVHD) (Hwangy otros, Circulation,100:1322-1329, 1999; Taylory otros, Blood,110:3480-3488, 2007). Los resultadosin vitrosugieren que FTY720 puede tener eficacia terapéutica para enfermedades inflamatorias relacionadas con p-amiloide incluida la enfermedad de Alzheimer Kaneidery otros, FASEB J.,18:309-311,2004). Se ha informado que KRP-203, un agonista del receptor S1P que tiene actividad agonista sobre el receptor S1P1, tiene eficacia terapéutica en un modelo de rata para la miocarditis autoinmunitaria (Ogaway otros, BBRC,361:621-628, 2007). Con el uso del agonista del receptor S1P1 SEW2871, se ha demostrado que el agonismo de los receptores S1P1 endoteliales previene las interacciones proinflamatorias monocíticas/endoteliales en el endotelio vascular diabético tipo I (Whetzely otros, Circ. Res.,99:731-739, 2006) y protege la vasculatura contra interacciones monocíticas/endoteliales mediadas por TNFa (Bolicky otros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,25:976-981, 2005).
Además, se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica en la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) en ratas y ratones, un modelo para la esclerosis múltiple humana (Brinkmanny otros, J. Biol. Chem.,277:21453-21457, 2002; Fujinoy otros, J. Pharmacol. Exp. Ther.,305:70-77, 2003; Webby otros J. Neuroimmunol.,153:108-121, 2004; Rauschy otros, J. Magn. Reson. Imaging,20:16-24, 2004; Kataokay otros, Cellular & Molecular Immunology,2:439-448, 2005; Brinkmanny otros, Pharmacology & Therapeutics,115:84-105, 2007; Baumrukery otros, Expert Opin. Investig. Drugs,16:283-289, 2007; Balatoniy otros, Brain Research Bulletin,74:307-316, 2007). Además, se ha encontrado que FTY720 tiene eficacia terapéutica para la esclerosis múltiple en ensayos clínicos. En ensayos clínicos de fase II para la esclerosis múltiple remitente-recurrente, se encontró que FTY720 reduce el número de lesiones detectadas mediante la obtención de imágenes de resonancia magnética (MRI) y la actividad clínica de la enfermedad en individuos con esclerosis múltiple (Kapposy otros, N. Engl. J. Med.,355:1124-1140, 2006; Martiniy otros, Expert Opin. Investig. Drugs,16:505-518, 2007; Zhangy otros, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,7:845-850, 2007; Brinkmann,Pharmacology & Therapeutics,115:84-105, 2007). Se han informado estudios clínicos de fase III con FTY720 en individuos con esclerosis múltiple remitente-recidivante (Brinkmann,Pharmacology & Therapeutics,115:84-105, 2007; Baumrukery otros, Expert. Opin. Investig. Drugs,16:283-289, 2007; Devy otros, Pharmacology and Therapeutics,117:77-93, 2008).
También se ha informado que FTY720 tiene actividad antiviral. Se han presentado datos específicos en el modelo de ratón del virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), en donde los ratones se infectaron ya sea con la cepa Armstrong o el clon 13 de LCMV (Premenko-Laniery otros, Nature,454, 894, 2008).
Se ha informado que FTY720 afecta la migración de células dendríticas infectadas conFrancisella tularensisal ganglio linfático mediastínico, lo que reduce de este modo la colonización bacteriana del mismo.Francisella tularensisse asocia con tularemia, infección ulceroglandular, infección respiratoria y una enfermedad tifoidea (E. Bar-Haimy otros,PLoS Pathogens, 4(11): e1000211, publicado el 21 de noviembre de 2008; info:doi/10.1371/journal.ppat.1000211, 2008).
También se ha informado recientemente que una dosis alta a corto plazo de FTY720 reduce rápidamente los infiltrados oculares en la uveorretinitis autoinmunitaria experimental. Cuando se administra en las etapas tempranas de la inflamación ocular, FTY720 previene rápidamente el daño retiniano. Se informó que FTY720 no solo previene la infiltración de órganos diana, sino que también reduce la infiltración existente (Raveneyy otros, Arch. Ophthalmol.,126(10), 1390, 2008).
Se ha informado que el tratamiento con FTY720 alivió la osteoporosis inducida por ovariectomía en ratones al reducir el número de osteoclastos maduros adheridos a la superficie del hueso. Los datos proporcionaron evidencia de que S1P controla el comportamiento migratorio de los precursores de osteoclastos, al regular dinámicamente la homeostasis mineral ósea (Ishiiy otros, Nature,publicación avanzada en línea, 8 de febrero de 2009, doi:10.1038/nature07713).
El agonismo del receptor S1P1 se ha implicado en la mejora de la supervivencia de células progenitoras de oligodendrocitos. La supervivencia de las células progenitoras de oligodendrocitos es un componente necesario del proceso de remielinización. Se considera que la remielinización de las lesiones de esclerosis múltiple promueve la recuperación de las recaídas clínicas (Mirony otros, Ann. Neurol.,63:61-71, 2008; Coelhoy otros, J. Pharmacol. Exp. Ther.,323:626-635, 2007; Devy otros, Pharmacology and Therapeutics,117:77-93, 2008). También se ha demostrado que el receptor S1P1 juega un papel en la mitogénesis de células progenitoras de oligodendrocitos inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Jungy otros, Glia,55:1656-1667, 2007).
También se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 media la migración de células madre neurales hacia áreas lesionadas del sistema nervioso central (SNC), incluso en un modelo de rata de lesión de la médula espinal (Kimuray otros, Stem Cells,25:115 -124, 2007).
El agonismo del receptor S1P1 se ha implicado en la inhibición de la proliferación de queratinocitos (Sauery otros, J. Biol. Chem.,279:38471-38479, 2004), de acuerdo con los informes de que S1P inhibe la proliferación de queratinocitos (Kimy otros, Cell Signal,16:89-95, 2004). La hiperproliferación de queratinocitos en la entrada del folículo piloso, que después puede bloquearse, y una inflamación asociada son factores patogénicos importantes del acné (Korecky otros, Dermatology,206:96-105, 2003; Webster,Cutis,76(2 Supl):4-7, 2005).
Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica para inhibir la angiogénesis patológica, tal como la que puede ocurrir en el desarrollo de tumores. Se considera que la inhibición de la angiogénesis por FTY720 implica el agonismo del receptor S1Pi (Ooy otros, J. Biol. Chem.,282;9082-9089, 2007; Schmidy otros, J. Cell Biochem.,101:259-270, 2007). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica para inhibir el crecimiento de tumores primarios y metastásicos en un modelo de melanoma de ratón (LaMontagney otros, Cáncer Res.,66:221-231, 2006). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica en un modelo de ratón para el carcinoma hepatocelular metastásico (Leey otros, Clin. Cáncer Res.,11:84588466, 2005).
Se ha informado que la administración oral de FTY720 a ratones bloquea de manera potente la permeabilidad vascular inducida por VEGF, un proceso importante asociado con angiogénesis, inflamación y afecciones patológicas tales como sepsis, hipoxia y crecimiento de tumores sólidos (T Sanchezy otros, J. Biol. Chem.,278(47), 47281-47290, 2003).
La ciclosporina A y FK506 (inhibidores de la calcineurina) son fármacos que se usan para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. Aunque son eficaces para retardar o suprimir el rechazo de trasplantes, se sabe que los inmunosupresores clásicos tales como ciclosporina A y FK506 provocan varios efectos secundarios indeseables que incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad de células p y malestar gastrointestinal. Existe una necesidad insatisfecha en el trasplante de órganos de un inmunosupresor sin estos efectos secundarios que sea eficaz como monoterapia o en combinación con un inmunosupresor clásico para inhibir la migración de,por ejemplo,células T reactivas con aloantígeno al tejido injertado, lo que prolonga de este modo la supervivencia del injerto.
Se ha demostrado que FTY720 tiene eficacia terapéutica en el rechazo de trasplantes tanto como una monoterapia como en combinación sinérgica con un inmunosupresor clásico, que incluye ciclosporina A, FK506 y RAD (un inhibidor de mTOR). Se ha demostrado que, a diferencia de los inmunosupresores clásicos ciclosporina A, FK506 y RAD, FTY720 tiene eficacia para prolongar la supervivencia del injerto sin inducir inmunosupresión general, y se considera que esta diferencia en la acción del fármaco es relevante para el sinergismo observado para la combinación (Brinkmanny otros, Transplant Proc.,33:530-531, 2001; Brinkmanny otros, Transplantation,72:764-769, 2001).
Se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 tiene eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en modelos de aloinjerto de piel de ratón y rata (Limay otros, Transplant Proc.,36:1015-1017, 2004; Yany otros, Bioorg. & Med. Chem. Lett.,16:3679-3683, 2006). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Suzukiy otros, Transpl. Immunol.,4:252-255, 1996). Se ha informado que FTY720 actúa sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de piel de rata (Yanagaway otros, J. Immunol.,160:5493-5499, 1998), para actuar sinérgicamente con ciclosporina A y con FK506 para prolongar la supervivencia del aloinjerto cardíaco de rata y actuar sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto renal canino y la supervivencia del aloinjerto renal de mono (Chibay otros, Cell Mol. Biol.,3:11-19, 2006). Se ha informado que KRP-203, un agonista del receptor S1P, tiene eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto de piel de rata y tanto como monoterapia como en combinación sinérgica con ciclosporina A en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Shimizuy otros, Circulation,111:222-229, 2005). También se ha informado que KRP-203 tiene eficacia terapéutica en combinación con micofenolato de mofetilo (MMF; un profármaco cuyo metabolito activo es el ácido micofenólico, un inhibidor de la biosíntesis de purina) para prolongar la supervivencia del aloinjerto tanto en un modelo de aloinjerto renal de rata como en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Suzukiy otros, J. Heart Lung Transplant,25:302-209, 2006; Fujishiroy otros, J. Heart Lung Transplant,25:825-833, 2006). Se ha informado que un agonista del receptor S1P1, AUY954, en combinación con una dosis subterapéutica de RAD001 (Certican/Everolimus, un inhibidor de mTOR) puede prolongar la supervivencia del aloinjerto cardíaco de rata (Pany otros, Chemistry & Biology,13:1227-1234, 2006). En un modelo de aloinjerto de intestino delgado de rata, se ha informado que FTY720 actúa sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de intestino delgado (Sakagaway otros, Transpl. Immunol.,13:161-168, 2004). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapéutica en un modelo de injerto de islote de ratón (Fuy otros, Transplantation,73:1425-1430, 2002; Liuy otros, Microsurgery,27:300-304; 2007) y en un estudio que usa células de los islotes humanos para evidenciar que no hay efectos perjudiciales sobre la función de los islotes humanos (Truongy otros, American Journal of Transplantation,7:2031-2038, 2007).
Se ha informado que FTY720 reduce el comportamiento nociceptivo en el modelo de lesión del nervio libre para el dolor neuropático que no depende de la síntesis de prostaglandinas (O. Costuy otros, Journal of Cellular and Molecular Medicine12(3), 995-1004, 2008).
Se ha informado que FTY720 altera el inicio de la hipersensibilidad de contacto murina (CHS). La transferencia adoptiva de células de ganglio linfático inmunizadas de ratones tratados con FTY720 durante la fase de sensibilización virtualmente no pudo inducir la respuesta de CHS en los receptores (D. Nakashimay otros, J. Investigative Dermatology(128(12), 2833 2841,2008).
Se ha informado que la administración oral profiláctica de FTY720 (1 mg/kg, tres veces por semana) previno por completo el desarrollo de miastenia gravis autoinmunitaria experimental (EAMG) en ratones C57BL/6 (T. Kohonoy otros, Biological & Pharmaceutical Bulletin,28(4), 736-739, 2005).
Mediante el uso de un enfoque químico combinado con ratones nulos para el receptor S1P, Sannay otrosinformaron que la bradicardia sostenida fue inducida por agonistas inmunosupresores del receptor S1P no selectivos en ratones de tipo silvestre, pero se anuló en ratones S1P3-/- mientras que un agonista selectivo a S1 1 no produjo bradicardia. Por tanto, esto sugiere que el receptor S1P3, y no el receptor S1P1, fue responsable de la bradicardia (Sannay otros, J. Biol. Chem.,279:13839-13848, 2004). Por lo tanto, un agonista del receptor S1P1 selectivo sobre al menos el receptor S1P3 tiene ventajas sobre las terapias actuales en virtud de una ventana terapéutica mejorada, lo que permite una mejor tolerabilidad con una dosificación más alta y mejora de este modo la eficacia como terapia. La presente invención abarca el Compuesto 1 (y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos) que es un agonista del receptor S1P1 y no ha mostrado sustancialmente ninguna bradicardia en ratas macho Sprague-Dawley® (ver WO2010/011316, Ejemplo 9).
Un estudio de fase 1 con el Compuesto 1 se realizó con una dosificación única a 0,1 mg, 0,35 mg, 1 mg, 3 mg y 5 mg. El Compuesto 1 se administró como sal de L-arginina. Las dosis más bajas de 0,1 mg a 3 mg fueron bien toleradas por sujetos solo con eventos adversos menores informados, los más comunes de los cuales fueron dolor de cabeza y dermatitis de contacto. Se observó una reducción dependiente de dosis de la frecuencia cardíaca en todas las dosis >0,35 mg, sin embargo, no se informaron eventos adversos relacionados con la bradicardia a dosis inferiores a la dosis de 5 mg. Se observaron eventos adversos limitantes de dosis a la dosis de 5 mg, con 3 (50 %) sujetos que experimentaron 4 AE de bradicardia con bloqueo auriculoventricular (AV) de primer o segundo grado, que dio como resultado la interrupción del aumento de dosis. La dosis máxima tolerada en el estudio fue de 3 mg. No hubo muertes o eventos adversos graves en el estudio.
No hubo otros problemas de seguridad clínicamente significativos con respecto a los signos vitales, ECG, pruebas de función pulmonar, oftalmoscopía o pruebas de laboratorio clínico con la excepción de efectos farmacológicos esperados sobre los recuentos de linfocitos de sangre periférica. La dosificación a los 3 y 5 mg indujo una disminución en respuesta a la dosis en el número absoluto de células B de la sangre periférica, células T, células NK y todos los subconjuntos de células T excepto las células TEM. Los recuentos de linfocitos de la sangre periférica total (PBL) se redujeron de 2-4 horas después de la dosificación, alcanzando un nadir a las 8 horas que persistió durante 24 horas y se recuperó al valor inicial durante los siguientes 4 días. Los recuentos de PBL se redujeron en ~40 % y ~55 % a los niveles de dosis de 3 mg y 5 mg. Las células TEM no expresan CCR7 y pueden recircular independientemente de la expresión del receptor S1P. Por tanto, estos hallazgos son consistentes con los efectos farmacodinámicos previstos de los agonistas del receptor S1P en estudios preclínicos yen seres humanos (Gergelyy otros, Br J Pharmacol167(5):1035-1047, 2012; Brossardy otros, Br J Clin Pharmacol18 de abril de 2013. doi:10.1111/bcp.12129. [Publicación electrónica antes de la impresión] PubMed PMID: 23594176, y Kovariky otros, J Clin Pharmacol44(5):532-537, 2004.)
Los agonistas del receptor S1P1 son útiles para tratar o prevenir afecciones en las que es necesaria la supresión del sistema inmunitario o el agonismo del receptor S1P1, tales como enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo de trasplantes, enfermedades y trastornos autoinmunitarios, enfermedades y trastornos inflamatorios y afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que se relacionan con la angiogénesis tal como pueden ser patológicas.
Los agonistas del receptor S1P1 son útiles para tratar o prevenir afecciones en las que es necesaria la supresión del sistema inmunitario o el agonismo del receptor S1P1, tales como enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo de trasplantes, enfermedades y trastornos autoinmunitarios, enfermedades y trastornos inflamatorios(por ejemplo,afecciones inflamatorias agudas y crónicas), cáncer y afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que están asociadas con angiogénesis como pueden ser patológicas(por ejemplo,como puede ocurrir en inflamación, desarrollo de tumores y aterosclerosis). Tales afecciones en las que es necesaria la supresión del sistema inmunitario o el agonismo del receptor S1P1 incluyen enfermedades y trastornos mediados por linfocitos; afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular; enfermedades y trastornos autoinmunitarios; enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y crónicas); rechazo agudo o crónico de células; injertos de tejidos u órganos sólidos; artritis, incluida artritis psoriásica y artritis reumatoide; diabetes, incluida la diabetes de tipo I; enfermedad desmielinizante, incluida la esclerosis múltiple; lesión por isquemia-reperfusión, incluida la lesión por isquemia-reperfusión renal y cardíaca; enfermedad inflamatoria de la piel, incluida la psoriasis, dermatitis atópica y acné; enfermedad de la piel hiperproliferativa, incluido el acné; enfermedad inflamatoria del intestino, incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; lupus eritematoso sistémico; asma; uveítis; miocarditis; alergia; aterosclerosis; inflamación del cerebro, incluida la enfermedad de Alzheimer, y reacción inflamatoria del cerebro después de una lesión cerebral traumática; espondilitis anquilosante; enfermedad del sistema nervioso central, incluida lesión de la médula espinal o infarto cerebral; angiogénesis patológica, incluida la que puede producirse en el crecimiento tumoral primario y metastásico; artritis reumatoide; retinopatía diabética, aterosclerosis; cáncer; enfermedad pulmonar crónica; lesión pulmonar aguda; síndrome de enfermedad respiratoria aguda; septicemia; y similares. Además, los agonistas del receptor S1P1 son útiles para tratar infecciones microbianas e infecciones o enfermedades virales.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es una enfermedad o trastorno mediado por linfocitos.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1Pi es una enfermedad o trastorno autoinmunitario. En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1Pi es una enfermedad o trastorno inflamatorio.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1Pi es la espondilitis anquilosante.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es cirrosis biliar.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es la colangitis biliar primaria.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es el cáncer.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es la psoriasis.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es el eritema nudoso.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es pioderma gangrenoso.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es artritis psoriásica.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es la artritis reumatoide.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es la enfermedad de Crohn.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es el rechazo de trasplantes.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es la esclerosis múltiple.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es el lupus eritematoso sistémico.
En algunas modalidades, e trastorno asociado con e receptor S1P1 es la enfermedad intestinal inflamatoria (EII).
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es una manifestación extraintestinal cutánea activa de la enfermedad intestinal inflamatoria. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es una manifestación extraintestinal cutánea activa de la colitis ulcerosa. En algunas modalidades, la manifestación cutánea extraintestinal activa es la psoriasis. En algunas modalidades, la manifestación cutánea extraintestinal activa es el eritema nudoso. En algunas modalidades, la manifestación cutánea extraintestinal activa es el pioderma gangrenoso.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la colitis ulcerosa. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la colitis ulcerosa moderadamente activa. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la colitis ulcerosa gravemente activa. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la colitis ulcerosa levemente a moderadamente activa. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la colitis ulcerosa levemente activa.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la diabetes de tipo I.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la nefropatía hipertensiva.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la glomeruloesclerosis.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es una lesión por isquemia-reperfusión miocárdica. En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es el acné.
En algunas modalidades, el trastorno asociado con el receptor S1P1 es la hepatitis autoinmunitaria.
En algunas modalidades, la dosis estándar está en una cantidad equivalente a 1 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, la dosis estándar está en una cantidad equivalente a 2 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, la dosis estándar está en una cantidad equivalente a 3 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, la dosis estándar de Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, se administra una vez al día al individuo.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, se formula como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de: el Compuesto 1; una sal de calcio del Compuesto 1; y una sal de L-arginina del Compuesto 1. En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, es una sal de L-arginina del Compuesto 1. En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, es una forma cristalina anhidra y no solvatada de una sal de L-arginina del Compuesto 1. En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, es una forma cristalina anhidra y no solvatada del Compuesto 1.
En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de un compuesto 5-ASA oral. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis estable de un compuesto 5-ASA oral.
En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de una terapia con corticosteroides orales. En algunas modalidades, también se administra al individuo una dosis estable de una terapia con corticosteroides orales. En algunas modalidades, el corticosteroide es prednisona,por ejemplo,prednisona a una dosis s 10 mg/día o 20 mg/día, o un esteroide equivalente. En algunas modalidades, el corticosteroide es budesonida,por ejemplo,a una dosis s 9 mg/día, o un esteroide equivalente.
En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de un agente inmunosupresor. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de una tiopurina. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de azatioprina. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de 6-mercaptopurina. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de tioguanina (también denominada tioguanina o 6-tioguanina).
En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de un probiótico. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de Culturelle. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica deSaccharomyces boulardii.
En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de un antidiarreico. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de loperamida. En algunas modalidades, al individuo también se le administra una dosis terapéutica de difenoxilato con atropina.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen un procedimiento para producir una composición farmacéutica para la "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de compuestos descritos en la presente descripción junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una dosis estándar del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de este y, opcionalmente, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1, o, una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El(Los) portador(es) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no excesivamente perjudicial(es) para el receptor de estos.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, se administra como un producto químico bruto o puro, por ejemplo, como un polvo en una formulación de cápsula.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, se formula como una composición farmacéutica que comprende además uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado, típicamente al mezclar uniformemente el(los) compuesto(s) activo(s) con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y luego, si es necesario, formando la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes y desintegrantes para la formación de comprimidos pueden usarse en comprimidos y cápsulas para la administración oral. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante el uso de técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, aparte de los mencionados en la presente descripción, son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20ma Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro y otros)
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido o cápsula. La composición farmacéutica se realiza, preferentemente, en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o suspensiones, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes como el talco o el estearato de magnesio. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o materiales de encapsulación.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de fijación necesaria en proporciones adecuadas y se compacta según la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede ser de 0,5 a aproximadamente 90 por ciento del compuesto activo. Sin embargo, un experto sabría cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los portadores adecuados para polvos y comprimidos incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que por lo tanto se asocia con él. De forma similar, se incluyen obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosis unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos o cápsulas empaquetados. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.
Otras modalidades incluyen las modalidades descritas en los siguientes Ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Se prepararon formulaciones compuestas de cápsulas de gelatina dura de liberación inmediata que contienen una sal de L-arginina del Compuesto 1 como se muestra en laTabla 1.
Tabla 1
EJEMPLO 2
Se prepararon formulaciones compuestas por comprimidos de liberación inmediata que contienen una sal de L-arginina del Compuesto 1 como se muestra en laTabla 2.
Tabla 2
EJEMPLO 3
Evaluación in vitro del compuesto 1 como un inhibidor de las enzimas citocromo P450 (CYP) y UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) en microsomas hepáticos humanos
Se evaluó la inhibición potencial del Compuesto 1 de las enzimas citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5 (que usan dos sustratos marcadores diferentes) y las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT), UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGT2B17 en microsomas hepáticos humanos, con el objetivo de determinar el potencial del Compuesto 1 para inhibir el metabolismo de fármacos administrados concomitantemente.
Para evaluar el Compuesto 1 como un inhibidor directo y dependiente del metabolismo de la actividad CYP y como un inhibidor directo de la actividad UGT, se incubaron microsomas hepáticos humanos de un grupo de 200 individuos con sustratos marcadores en presencia o ausencia del Compuesto 1 a concentraciones de 0, 1 o 10 |jM. Para la inhibición dependiente del metabolismo de las enzimas CYP, el Compuesto 1 se preincubó con microsomas de hígado humano durante 30 minutos con un sistema de regeneración de NADP<h>, antes de la incubación con los sustratos marcadores. Los inhibidores dependientes del metabolismo y/o directos conocidos de las enzimas CYP y UGT se incluyeron como controles positivos, según corresponda.
Después de 120 minutos de incubación con enzimas rCYP, se observó la mayor pérdida del Compuesto 1 con rCYP2C8 (hasta un 75 %) y varió de 12 a 36%de pérdida con rCYP2C9, rCYP2C19 y rCYP3A4. En los HLM sin inhibidores químicos, la pérdida total de Compuesto 1 fue insignificante (0 a 13,0 %). Un inhibidor selectivo de CYP2C8 (gemfibrozil) inhibió, en un 85 %, 47 % y 60 %, la conversión limitada del Compuesto 1 en dos metabolitos oxidativos y un metabolito cetónico, respectivamente. La conversión limitada del Compuesto 1 en el segundo metabolito oxidativo también fue inhibida (72 %) por un inhibidor de CYP2C9 (ácido tienílico).
La inhibición directa de la actividad de CYP2C8 fue del 22 % a 1<j>M y ~100 % a 10<j>M en presencia del Compuesto 1. Se observó poca o ninguna inhibición directa de las actividades de CYP1A2, CY<p>2<b>6,<c>Y<p>2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 en presencia de concentraciones del Compuesto 1 de hasta 10<j>M. Además, se observó poca o ninguna evidencia de inhibición de las CYP dependiente del metabolismo.
Se encontró que el tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con el Compuesto 1 no tiene potencial de inducción sobre el ARNm de CYP1A2. Además, no se observó potencial de inducción para CYP2B6 y CYP3A4, basado en que los criterios de inducción que son un aumento > 2 veces del ARNm y s 20 % del aumento del ARNm observado con el control positivo.
El Compuesto 1 inhibió directamente las actividades de UGT1A1 y UGT1A6 hasta en un 28 % y un 48 %, respectivamente, a la concentración más alta probada (10 j M). No hubo evidencia de inhibición directa de UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 o UGT2B17 ya que se observó menos del 8 % de inhibición en presencia de concentraciones del Compuesto 1 de hasta 10<j>M.
Basándose en los resultados de dos enfoques para el fenotipado de la reacción con CYP, se estableció que CYP2C8 y CYP2C9 desempeñan papeles principales en la conversión del Compuesto 1 en metabolitos oxidativos, y CYP2C8 también juega un papel principal en la formación de un metabolito cetónico. Sin embargo, la conversión global del Compuesto 1 en metabolitos fue insignificante en los HLM y hubo poca diferencia en la pérdida del Compuesto 1 observada en presencia y ausencia de inhibidores selectivos de<c>Y<p>dependientes del metabolismo y de acción directa. La inhibición directa de la actividad de CYP2C8 fue del 22 % a 1 |<j>M y ~100 % a 10 |<j>M en presencia del Compuesto 1. Sin embargo, se observó poca o ninguna inhibición directa para cualquier otra CYP con el Compuesto 1. El Compuesto 1 inhibió directamente las actividades de UGT1A1 y UGT1A6 hasta en un 28 % y 48 %, respectivamente, a la concentración más alta probada (10 |jM), pero no hubo evidencia de inhibición directa de UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 o UGT2B17. El compuesto 1 (hasta 10 j M) no fue un inductor potencial de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4/5.
EJEMPLO 4
El Compuesto 1 se evaluó como un sustrato y/o inhibidor potencial de los transportadores ABC humanos P-gp, BCRP y BSEP o de los transportadores SLC humanos OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2-K. P-gp y BCRP se expresan en la membrana apical de varios tejidos. P-gp y BCRP se expresan en la membrana luminal de los enterocitos, las células endoteliales del cerebro, la membrana del borde en cepillo de los túbulos renales proximales y la membrana canalicular de los hepatocitos donde limitan la absorción intestinal, la penetración de la barrera hematoencefálica y facilitan la excreción en la bilis y la orina. BSEP se expresa principalmente en la membrana canalicular de los hepatocitos donde facilita la excreción en la bilis. OATP1B1, OATP1B3 y OCT1 se expresan en la membrana sinusoidal de los hepatocitos y facilitan la acumulación de compuestos endógenos y xenobióticos en los hepatocitos para su posterior metabolismo o excreción en la bilis. OAT1, OAT3 y OCT2 se expresan en la membrana basolateral de los túbulos renales proximales y facilitan la acumulación de compuestos en el túbulo proximal para su posterior excreción en la orina. MATE1 y MATE2-K (proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas) se expresan principalmente en la membrana luminal (apical) de las células tubulares proximales y se considera que desempeñan un papel en la excreción de cationes y zwiteriones en la orina. MATE1 también se expresa en el hígado en la membrana canalicular de los hepatocitos y media la excreción biliar de fármacos catiónicos. MATE1 y MATE2-K pueden funcionar en cooperación con los transportadores OCT expresados en las membranas canaliculares de los hepatocitos y las membranas basolaterales de los túbulos proximales para mediar la excreción. Los compuestos que son sustratos o inhibidores de los transportadores pueden ser víctimas o perpetradores de las interacciones fármaco-fármaco.
Se usaron células renales caninas Madin-Darby (MDCKII), que sobreexpresan la glicoproteína de permeabilidad humana (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), para evaluar el Compuesto 1 como sustrato de P-gp y BCRP, y como un inhibidor de BCRP. Se usó una línea celular polarizada, derivada de células de carcinoma de colon humano (Caco 2), para evaluar el Compuesto 1 como inhibidor de P-gp. Se usaron vesículas de membrana que expresan la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) en un ensayo de transporte vesicular para evaluar el Compuesto 1 como un inhibidor de BSEP. Células de riñón embrionario humano (HEK293) transfectadas con vectores que contenían ADNc de transportadores humanos para el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B3 (OATP1B3), transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1), transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3), transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) y células de control (células HEK293 transfectadas solo con vector) se usaron en experimentos para evaluar el Compuesto 1 como un sustrato y un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, Oa T1, OAT3, OCT1 y OCT2. Se usaron células HEK293 transfectadas con vectores que contenían transportadores de extrusión de múltiples fármacos renales y toxinas 1 y 2-K (MATE1, MATE2-K) para evaluar el Compuesto 1 como un inhibidor de MATE1 y MATE2-K. Se incluyeron sustratos e inhibidores conocidos de los transportadores ABC y SLC como controles positivos en todos los experimentos.
No hubo inhibición de P-gp a 10 j M. En presencia del Compuesto 1100 j M, la relación de eflujo de digoxina (10 j M) a través de las células Caco-2 se redujo en ~50 %, lo que indica que el Compuesto 1 es un inhibidor de P-gp con un valor de IC50 de ~100 j M.
En presencia del Compuesto 1 (10 y 100<j>M), la relación de eflujo corregida de prazosina (1<j>M) a través de las células MDCKII-BCRP se redujo en más del 50 %; sin embargo, no pudo determinarse el potencial de inhibición del Compuesto 1 ya que los valores de TEER posteriores al ensayo estaban por debajo de los criterios de aceptación y los valores de Papp amarillo lucifer estaban por encima de los intervalos aceptables tanto a 10 como a 100 j M. Para determinar una CI50, se realizó un segundo experimento con siete concentraciones de Compuesto 1 que variaban de 0,03 a 30 j M. El valor de CI50 resultante fue 35,7<j>M.
En presencia del Compuesto 1 (1 y 10 jM ), la absorción dependiente de ATP de ácido [3H]-taurocólico en vesículas que expresaban BSEP se redujo en menos del 50 % lo que indica que el Compuesto 1 no es un inhibidor de BSEP en las concentraciones. evaluadas.
No hubo inhibición de OATP1B1 a 1<j>M del Compuesto 1. En presencia de 10 jM del Compuesto 1, la tasa de absorción de [3H]-estradiol-17p-glucurónido (50 nM) en células que expresaban OATP1B1 se redujo en ~50 % lo que indica que el Compuesto 1 es un inhibidor de OATP1B1 con un valor de CI50 de ~ 10 jM.
En presencia del compuesto 1 (1 y 10|jM), la tasa de absorción de [3H]-estradiol-17p-glucurónido (50 nM) en células que expresaban OATP1B3 se redujo en menos del 50 lo que indica que el Compuesto 1 no es un inhibidor OATP1B3 a las concentraciones evaluadas (IC50 > 10 j M).
En presencia del Compuesto 1 (1 y 10<j>M), la tasa de absorción de [3H]-p-aminohipurato (1<j>M) en células que expresaban OAT1 se redujo en menos del 50 %, lo que indica que el Compuesto 1 no es un inhibidor de OAT1 en las concentraciones evaluadas (CI50 > 10 j M).
En presencia del Compuesto 1 (1 y 10 j M), la tasa de absorción de [3H]-estrona-3-sulfato (50 nM) en células que expresaban OAT3 se redujo en menos del 50 % lo que indica que el Compuesto 1 no es un inhibidor en las concentraciones evaluadas (CI50 > 10 j M).
En presencia del Compuesto 1 (1 y 10 j M), la tasa de absorción de bromuro de [14C]-tetraetilamonio (5 j M) en células que expresaban OCT1 se redujo en menos del 50 % lo que indica que el Compuesto 1 no es un inhibidor a las concentraciones evaluadas (CI50 > 10|jM).
En presencia del Compuesto 1 (1 y 10 j M), la tasa de absorción de [14C]-metformina (10 j M) en células que expresaban OCT2 no se redujo lo que indica que el Compuesto 1 no es un inhibidor de OCT2 a las concentraciones evaluadas (IC50 > 10<j>M).
La relación de eflujo del Compuesto 1 (1 j M) a través de las células MDCKII-P-gp fue de 1,12 y aumentó a 3,08 en presencia del inhibidor de P-gp valspodar (10<j>M). La relación de eflujo del Compuesto 1 (10<j>M) a través de las células MDCKII-P-gp fue 3,17 y no se redujo en presencia de valspodar. Estos resultados indican que el Compuesto 1 no es un sustrato de P-gp ya que la relación de eflujo del Compuesto 1 no se redujo en presencia de inhibidor. Cabe señalar que la recuperación del Compuesto 1 fue baja con una variación del 18 al 60 % y probablemente se deba a la unión no específica a la placa.
La relación de eflujo del Compuesto 1 a través de las células MDCKII-BCRP fue menor de dos a 1<j>M y más de dos a 10 j M en ausencia y presencia del inhibidor de BCRP Ko143 (1 j M). Aunque la relación de eflujo del Compuesto 1 a 10 j M fue de 7,36 y se redujo a 3,17 en presencia de Ko143 (1 j M), los datos de la relación de eflujo del Compuesto 1 a 1 j M indican que el Compuesto 1 no es un sustrato de BCRP. Para su consideración como un sustrato del transportador de BCRP, la relación de eflujo del Compuesto 1 sería apreciablemente más alta a una concentración más baja (1 j M) que a una concentración más alta (10 j M), y el efecto de inhibición consiguiente probablemente sería mayor a una concentración más baja (1<j>M). Cabe señalar que la recuperación del Compuesto 1 fue baja con una variación del 27 al 48 % y probablemente se deba a la unión no específica a la placa.
La relación de absorción del Compuesto 1 (1 y 10<j>M) en las células que expresaban OATP1B1 fue menor de dos en ausencia y presencia del inhibidor de OATP1B1 rifampin. Estos resultados demuestran que el Compuesto 1 no es un sustrato de OATP1B1.
La relación de absorción del Compuesto 1 (1 y 10 j M) en las células que expresaban OATP1B3 fue menor de dos en ausencia y presencia del inhibidor de OATP1B3 rifampin. Estos resultados demuestran que el Compuesto 1 no es un sustrato de OATP1B3.
La relación de absorción del Compuesto 1 (1 y 10<j>M) en células que expresaban OAT1 fue menor de dos en ausencia y presencia del inhibidor de OAT1 probenecid (100 j M). Estos resultados demuestran que el Compuesto 1 no es un sustrato de OAT1.
La relación de absorción del Compuesto 1 (1 y 10<j>M) en células que expresaban OAT3 fue inferior a dos en ausencia y presencia del inhibidor de OAT3 probenecid (100 j M). Estos resultados demuestran que el Compuesto 1 no es un sustrato de OAT3.
La relación de absorción del Compuesto 1 (1 y 10<j>M) en células que expresaban OCT1 fue inferior a dos en ausencia y presencia del inhibidor de OCT1 quinidina (100 j M). Estos resultados demuestran que el Compuesto 1 no es un sustrato de OCT1.
La relación de absorción del Compuesto 1 (1 y 10<j>M) en células que expresaban OCT2 fue inferior a dos en ausencia y presencia del inhibidor de OCT2 quinidina (300 j M). Estos resultados demuestran que el Compuesto 1 no es un sustrato de OCT2.
Tabla 3. Caracterización in vitro del Compuesto 1 como un sustrato potencial para transportadores humanos ABC y SLC
Tabla 4. Caracterizaciónin vitrodel Compuesto 1 como un inhibidor potencial de los transportadores ABC y SLC humanos
En general, los resultados de este estudio demostraron lo siguiente:
El Compuesto 1 no era un sustrato de los transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 y OCT2 en las condiciones evaluadas. El Compuesto 1 inhibió P-gp, BCRP y OATP1B1 con valores de CI50 de ~100, 35,7, y ~ 10|jM, respectivamente. El Compuesto 1 (hasta 10|jM) provocó menos del 50%de inhibición de todos los demás transportadores examinados (BSEP, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2-K).
El Compuesto 1 inhibió P-gp, BCRP y OATP1B1 con valores de CI50 de ~100, 35,7 y ~10|jM, respectivamente.
El Compuesto 1 (hasta 10|jM) provocó menos del 50 % de inhibición de los otros transportadores examinados (BSEP, OATP1B3, OAT1, OAT3, O cT l, OCT2, MATE1 y MATE2-K). Se encontró que el Compuesto 1 no tiene potencial de inhibición con una CI50 > 10<j>M en los transportadores BSEP, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2-K.
EJEMPLO 5
El compuesto 1 se evaluó para evaluar la biodisponibilidad oral relativa de dosis única de formulaciones de comprimidos y cápsulas de 2 mg en ayunas, determinar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del comprimido de 2 mg, evaluar las posibles diferencias de género en la farmacocinética del Compuesto 1 y evaluar la seguridad y tolerabilidad en sujetos adultos sanos.
Se realizó un estudio de fase 1 aleatorizado, de dosis única, de etiqueta abierta, de tres períodos, cruzado en sujetos adultos sanos. Un total de 14 sujetos (7 hombres; 7 mujeres) se aleatorizaron 1:1 en dos grupos, Secuencia 1 y Secuencia 2. En ayunas en el primer período de tratamiento, el grupo de la Secuencia 1 recibió una dosis única de 2 mg de la formulación en cápsula de gelatina dura del Compuesto 1 (Tratamiento A), y el grupo de la Secuencia 2 recibió una dosis única de 2 mg de la formulación en comprimido del Compuesto 1 (Tratamiento B). Después de un período de reposo farmacológico de 7 días, los dos grupos se cruzaron en el segundo período de tratamiento para recibir el tratamiento alternativo en ayunas. Después de otro período de lavado de 7 días, todos los sujetos recibieron el Tratamiento C (una dosis única de 2 mg de la formulación en comprimido del Compuesto 1 en condiciones de alimentación; es decir, comida alta en grasas y calorías estándar de la FDA) en el tercer período de tratamiento. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en puntos de tiempo preespecificados hasta 120 horas después de la dosis. Las muestras de plasma se analizaron para el Compuesto 1 mediante el uso de un ensayo de LC/MS/MS validado. Los datos de tiempo frente a concentración plasmática del Compuesto 1 se analizaron mediante procedimientos no compartimentales en Phoenix™ WinNonlin® (Versión 6,3, Pharsight Corporation) para determinar los parámetros farmacocinéticos plasmáticos incluida la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) y el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUC0-t) o hasta el infinito (AUCinf). De acuerdo con las dos pruebas unilaterales de bioequivalencia, se realizó un análisis de varianza (ANOVA) en los valores de AUQj-t, AUCinf y Cmáx transformados en ln para determinar las relaciones medias geométricas (tratamientos de prueba/referencia; ver las Tablas 3 y 4 para designaciones de tratamiento) y sus intervalos de confianza del 90 % asociados para evaluar la biodisponibilidad relativa y los efectos de los alimentos. Los resultados farmacocinéticos también se estratificaron por género para evaluar las posibles diferencias entre hombres y mujeres. La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante examen físico, examen oftalmológico, examen neurológico y de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), mediciones de signos vitales (presión arterial supina, frecuencia cardíaca, temperatura y frecuencia respiratoria), evaluaciones de laboratorio clínico, electrocardiogramas (ECG), monitorización por telemetría, tamizaje de tuberculosis (TB), prueba de función pulmonar (PFT, mediante el uso de espirometría) y eventos adversos (EA) notificados u observados.
No se observaron diferencias significativas entre los perfiles de concentración plasmática media frente al tiempo del Compuesto 1 para las formulaciones en comprimido y cápsula en condiciones de ayuno (Figura 1). Los intervalos de confianza del 90 % para las relaciones medias geométricas de las mediciones de exposición plasmática máxima (Cmáx) y total (AUC) del Compuesto 1, en comparación con las formulaciones en comprimido frente a cápsula, estaban dentro del intervalo aceptado de 80 % a 125 % para establecer la bioequivalencia (Tabla 5).
No se observaron diferencias significativas entre los perfiles de concentración plasmática media frente al tiempo del Compuesto 1 para la formulación en comprimido administrada en condiciones de alimentación frente a ayunas (Figura 1). Los intervalos de confianza del 90 % para las relaciones medias geométricas de las mediciones de exposición plasmática máxima (Cmáx) y total (AUC) del Compuesto 1, en comparación con el comprimido en condiciones de alimentación frente a ayunas, estaban dentro del intervalo aceptado de 80 % a 125 % para no establecer el efecto del alimento.
Las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto 1 y los parámetros de exposición fueron solo moderadamente más altos en las mujeres en comparación con los hombres en todos los tratamientos.
Tres sujetos informaron un total de ocho EA durante el transcurso del estudio, lo que coincide con lo observado anteriormente en estudios de voluntarios sanos. Todos los EA se consideraron emergentes del tratamiento, y solo tres EA se consideraron relacionados con la administración de la medicación del estudio. No hubo EA graves (<e>A<g>) o EA que llevaron a la interrupción del sujeto. No se observaron anormalidades clínicamente significativas en ECG o exámenes físicos. No hubo eventos adversos relacionados con signos vitales fuera de intervalo clínicamente significativo.
Se encontró que las formulaciones en cápsula y comprimido del Compuesto 1 eran bioequivalentes (intercambiables). No se demostraron diferencias significativas en la exposición del Compuesto 1 para la formulación en comprimido administrada en condiciones de ayuno y alimentación y, por lo tanto, el Compuesto 1 puede tomarse sin tener en cuenta las comidas. Las diferencias de género modestas observadas en las mediciones de exposición farmacocinética no se consideraron probablemente clínicamente significativas. En general, el producto en investigación fue bien tolerado en sujetos sanos cuando se administró como una dosis única de 2 mg tanto en condiciones de alimentación como de ayunas.
Tabla 5. Análisis estadístico que compara la exposición sistémica de un comprimido de 2 mg en condiciones de ayuno (Tratamiento B; Prueba) con la de una cápsula de 2 mg de ayunas (Tratamiento A; Referencia)
Tabla 6. Análisis estadístico que compara la exposición sistémica de un comprimido de 2 mg en condiciones de alimentación (Tratamiento C; Prueba) y condiciones de ayuno (Tratamiento B; Referencia)
EJEMPLO 6(ejemplo de referencia)
El Compuesto 1 (1 mg, 2 mg) se evalúa en un estudio de secuencia fija, aleatorizado, de tres tratamientos, de etiqueta abierta para evaluar la farmacocinética (FC), la farmacodinámica (PD), la seguridad y la tolerabilidad en plasma en presencia y ausencia de dosificación de fluconazol (un inhibidor moderado de CYP2C9), gemfibrozil (un inhibidor fuerte de CYP2C8) o rifampin (un inductor moderado de<c>Y<p>2C8 y CYP2C9) en sujetos adultos sanos.
Con base en los resultados de los estudios de metabolismoin vitrocompletados y un estudio clínico de equilibrio de masa en seres humanos, el Compuesto 1 parece metabolizarse extensamente (> 25 % en general) por vías oxidativas (CYP2C8 y CYP2C9) y de conjugación (UGT1A7, menor extensión UGT1A1 y UGT1A4). El Compuesto 1 se elimina de la circulación sistémica principalmente debido al metabolismo y la excreción biliar/fecal. Los cambios potenciales en la farmacocinética del Compuesto 1 se evalúan en presencia y ausencia de fármacos coadministrados que pueden afectar una o más de estas vías de metabolismo/eliminación—fluconazol o gemfibrozil debido a los efectos significativos de inhibición sobre CYP, y rifampin debido a los efectos significativos de inducción sobre CYP.
El estudio comprende uno de tres tratamientos: 1) Compuesto 1 (1 mg) solo y en presencia de fluconazol en estado estacionario (dosis de carga de 400 mg seguida de una dosis oral diaria de 200 mg); 2) Compuesto 1 (1 mg) solo y en presencia de gemfibrozil en estado estacionario (dosis oral de 600 mg dos veces al día); y 3) Compuesto 1 (2 mg) solo y en presencia de rifampin en estado estacionario (dosis oral diaria de 600 mg).
Cada tratamiento consiste en dos períodos: período 1 (administración de una dosis oral única del Compuesto 1 solo) y período 2 (administración del Compuesto 1 en presencia de un fármaco inhibidor o inductor). Cada período se separará por un período de lavado de 7 días.
En el período 1 el día 1, después de un ayuno nocturno, los sujetos (n=16 por grupo de tratamiento) recibirán una dosis oral única del Compuesto 1 (1 mg para los tratamientos A y B; 2 mg para el tratamiento C) y la farmacocinética de dosis única se evaluará durante los próximos 7 días.
En el período 2, los 16 sujetos de cada grupo de tratamiento se tratarán de la siguiente manera:
Tratamiento A:El día 8, a los sujetos se les administrará una dosis única de fluconazol (400 mg) seguido de una dosificación diaria de fluconazol (200 mg) hasta el día 23. El día 12, después de un ayuno nocturno de al menos 8 horas, se administrará una dosis única del Compuesto 1 (1 mg) 30 minutos después de la dosis diaria de fluconazol.
Tratamiento B:El día 8, se administrará a los sujetos gemfibrozil (600 mg) dos veces al día hasta el día 23. El día 12, después de un ayuno nocturno de al menos 8 horas, se administrará una dosis única de Compuesto 1 (1 mg) 30 minutos después de la dosis diaria de gemfibrozil.
Tratamiento C:El día 8, a los sujetos se les administrará rifampin (600 mg) una vez al día hasta el día 23. El día 15, después de un ayuno nocturno de al menos 8 horas, se administrará una dosis única del Compuesto 1 (2 mg) 30 minutos después de la dosis diaria de rifampin.
Los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos del Compuesto 1 se evalúan después de la administración de la dosis el día 1 (Compuesto 1 solo) y el día 12/15 (en presencia de un inhibidor o inductor de CYP2C8/CYP2C9 en estado estacionario). Los parámetros farmacocinéticos medidos incluirán lo siguiente evaluado mediante el uso de un análisis de modelo de covarianza para cada comparación (es decir, Compuesto 1 solo frente al el inhibidor o inductor de CYP2C8/CYP2C9):
Cmáx: concentración máxima determinada directamente a partir del perfil de tiempo y concentración
tmáx: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima tras la administración del fármaco determinado directamente a partir del perfil de concentración-tiempo
t1^ : vida media de eliminación terminal calculada como: ln2/Az
Az: constante de tasa de eliminación terminal determinada por la selección de al menos 3 puntos de datos en la fase terminal de la curva concentración-tiempo
AUC0-24: área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de cero a 24 horas calculada mediante la regla trapezoidal logarítmica lineal
AUC0-168: área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de cero a 168 horas calculada mediante el uso de la regla trapezoidal logarítmica lineal
AUC0-t
AUCfinal: AUC desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (tfinal) calculada mediante el uso de la regla trapezoidal logarítmica lineal
AUC0-.0: AUC desde el tiempo cero hasta el infinito calculado mediante el uso de la regla trapezoidal logarítmica lineal
CL/F: aclaramiento corporal total después de la administración oral
• Vz/F: volumen de distribución aparente después de la administración oral basado en la fase terminal • MR: relación metabólica calculada como AUC0-168 (metabolito) / AUC0-168 (original)
Los análisis primarios evalúan la farmacocinética del Compuesto 1 y los metabolitos principales potenciales para evaluar el grado de interacción fármaco-fármaco.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de un individuo con un trastorno asociado al receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1);
en donde el trastorno asociado al receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1) se selecciona entre: una enfermedad o trastorno autoinmune, una enfermedad o trastorno inflamatorio, espondilitis anquilosante, cirrosis biliar, cáncer, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I, nefropatía hipertensiva, glomeruloesclerosis, lesión por isquemia-reperfusión miocárdica y acné;
en donde el procedimiento comprende:
administrar al individuo que lo necesita una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
la forma de dosificación se administra en condiciones de alimentación;
la cantidad terapéuticamente eficaz es equivalente a 0,5 a 5,0 mg del Compuesto 1; y la forma de dosificación farmacéutica tiene una relación media de alimentación/ayuno del área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25 y una relación media de alimentación/ayuno de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,25
2. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1: en donde el procedimiento no es específico de género.
3. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2: en el que el procedimiento comprende además controlar al individuo para detectar una infección activa.
4. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 3: en donde el procedimiento comprende además interrumpir la administración si el individuo desarrolla una infección activa.
5. Ácido R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4: en donde el tratamiento comprende:
inducir y/o mantener la respuesta clínica;
mejorar la apariencia endoscópica de la mucosa; y/o
inducir y/o mantener la remisión clínica.
6. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5: en el que el Compuesto 1 se administra sin titulación.
7. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6: en el que dicha administración no produce eventos adversos serios.
8. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7: en el que el Compuesto 1 se administra sin inducir sustancialmente una reducción aguda de la frecuencia cardíaca o un bloqueo cardíaco en el individuo.
9. Ácido (R)-2-(7-(4-cidopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrocidopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8: en el que el trastorno asociado al receptor S1P1 es la enfermedad inflamatoria intestinal.
10. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 9: en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.
11. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 10: en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa moderada a gravemente activa.
12. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11:
en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a 2 mg del Compuesto 1.
13. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12:
en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día al individuo.
14. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13:
en donde el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una sal de L-arginina del Compuesto 1.
15. Ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Compuesto 1), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13:
en donde el Compuesto 1, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una sal de L-arginina del Compuesto 1 del mismo, es una forma cristalina anhidra, no solvatada de una sal de L-arginina del Compuesto 1.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2786994C (en) 2010-01-27 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
JP2020507610A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 腸管外症状を伴う炎症性腸疾患の治療のための化合物および方法
WO2020072824A1 (en) * 2018-10-03 2020-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of scleroderma
WO2021163355A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
US20250152556A1 (en) * 2022-01-13 2025-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Etrasimod for use in treating s1p1 receptor-associated disorders in combination with hormone treatment

Family Cites Families (520)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
NL293572A (es) 1962-06-07
CH478819A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (es) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3966744A (en) 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
US3690834A (en) 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
DE2106585A1 (de) 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3966764A (en) 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (es) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4101541A (en) 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (es) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (es) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
WO1981003174A1 (fr) 1980-04-28 1981-11-12 Teijin Ltd Derives de thiazolo (3,2-a) pyrimidine, leur procede de preparation, et medicaments les contenant
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
ZA861446B (en) 1985-03-01 1986-10-29 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1992012976A1 (fr) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (es) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
RU2128996C1 (ru) 1994-09-09 1999-04-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Гетероциклическое производное и лекарственное средство
PT801059E (pt) 1994-11-29 2001-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co Derivado indol
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69630214T2 (de) 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
JPH10506126A (ja) 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
WO1996036613A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives, process for the production thereof, and herbicides
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
US6248571B1 (en) 1995-08-31 2001-06-19 Lonza Ag Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives
US6069176A (en) 1995-10-26 2000-05-30 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Phenylethanolamine compounds useful as β 3 agonists, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
ATE236137T1 (de) 1996-02-02 2003-04-15 Merck & Co Inc Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
WO1997029109A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
TR199900389T2 (xx) 1996-08-28 2000-06-21 Pfizer Inc. �kame edilmi� 6,5-hetero-bisiklik t�revleri.
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
ES2188979T3 (es) 1996-09-12 2003-07-01 Schering Ag Derivados de benzamidina sustituidos con derivados de aminoacidos ciclicos e hidroxiacidos ciclicos, y su uso como anti-coagulantes.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
AU751710B2 (en) 1997-04-22 2002-08-22 Neurocrine Biosciences Inc. CRF antagonistic thiophenopyridines
ES2207834T3 (es) 1997-04-22 2004-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Quino- y quinazolinas antagonistas del crf.
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
BR9811939A (pt) 1997-08-14 2000-09-05 Bayer Ag Metoximinometiloxadiazinas como pesticidas
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
CA2326383A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
AU5777299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
JP3635238B2 (ja) 1998-11-10 2005-04-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DK1133559T3 (da) 1998-11-20 2006-04-10 Arena Pharm Inc Human-G-protein-koblet orphan receptor RUP3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1140831A1 (en) 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1a receptor activity
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
EE200100323A (et) 1998-12-18 2002-08-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)arüüli - bitsüklilise heteroarüüli derivaadid, nende valmistamine ja nende kasutamine proteaasiinhibiitoritena
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
WO2000055153A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
IL145922A0 (en) 1999-04-28 2002-07-25 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
EP1195165A4 (en) 1999-07-12 2005-08-10 Ono Pharmaceutical Co FIBROSIS INHIBITORS CONTAINING THE ACTIVE INGREDIENT OF SPHINGOSINE A PHOSPHATE OR ITS RECEPTOR AGONISTS
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
DE60025837T2 (de) 1999-09-24 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antivirale feste dispersionen
OA12050A (en) 1999-09-30 2006-05-02 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles.
YU23602A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Amino supstituisani pirazolo /1,5/a/-1,5-pirimidini i pirazolo /1,5-a/-1,3,5-triazini
KR20020047198A (ko) 1999-09-30 2002-06-21 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 특정 알킬렌 디아민-치환된피라졸로[1,5-ａ]-1,5-피리미딘 및피라졸로[1,5-ａ]-1,3,5-트리아진
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
WO2001046204A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
AU2152001A (en) 1999-12-30 2001-07-16 H. Lundbeck A/S Phenylpiperazinyl derivatives
MXPA02007047A (es) 2000-01-18 2002-12-13 Pfizer Prod Inc Antagonista del factor liberador de corticotropina.
EP1256582A1 (en) 2000-02-09 2002-11-13 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
US6894084B2 (en) 2000-02-15 2005-05-17 Foster-Miller, Inc. No VOC radiation curable resin compositions
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXYACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISORDERS
ATE293962T1 (de) 2000-02-25 2005-05-15 Hoffmann La Roche Adenosin-rezeptor modulatoren
CA2405793A1 (en) 2000-04-12 2001-10-18 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
PT1287133E (pt) 2000-05-18 2007-03-30 Bayer Healthcare Ag Regulação do receptor acoplado à proteína g tipo dopamina humano
US6440960B1 (en) 2000-05-18 2002-08-27 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
HUP0302015A2 (hu) 2000-05-25 2003-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag. Helyettesített 1-aminoalkil-laktámok és felhasználásuk muszkarin receptor antagonistaként
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
IL153688A0 (en) 2000-06-28 2003-07-06 Teva Pharma Carvedilol
CN1705649A (zh) 2000-06-29 2005-12-07 艾伯特公司 芳基苯基杂环基硫醚衍生物及其作为抑制细胞粘附的抗炎和免疫抑制剂的用途
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
KR20030026979A (ko) 2000-07-18 2003-04-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
JP2004513076A (ja) 2000-07-25 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
EP1322289B1 (en) 2000-09-20 2007-07-25 Jagotec AG Spray drying process of compositions containing fenofibrate
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2002223626A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
EP2404603A1 (en) 2000-10-23 2012-01-11 Glaxosmithkline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
CA2427610A1 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
DE60126134T2 (de) 2000-11-03 2007-10-18 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego CRF-Rezeptorantagonisten und Verfahren, die damit in Beziehung stehen
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
NZ525700A (en) 2000-11-20 2004-12-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor
ATE348152T1 (de) 2000-12-01 2007-01-15 Astellas Pharma Inc Verfahren zum screening von diabetes- heilverfahren
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
AU3113902A (en) 2000-12-21 2002-07-01 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
PT1355644E (pt) 2001-01-26 2006-11-30 Schering Corp Utilização de compostos azetidinona substituídos para o tratamento de sitosterolemia
US6852738B2 (en) 2001-01-30 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
EP1383778B1 (en) 2001-01-30 2009-10-21 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
EP1383767A1 (en) 2001-02-08 2004-01-28 Memory Pharmaceutical Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7091230B2 (en) 2001-02-09 2006-08-15 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
US7534547B2 (en) 2001-03-29 2009-05-19 Osaka Gas Company Limited Optically active compound and photosensitive resin composition
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200301142A1 (ru) 2001-04-20 2004-02-26 Уайт Производные гетероциклилокси-, -тиокси- и -аминобензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
US7179817B2 (en) 2001-05-10 2007-02-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
DK1397351T3 (da) 2001-06-01 2010-01-18 Hoffmann La Roche Pyrimidin-, triazin- og pyrazinderivater som glutamatreceptorer
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
CA2451128A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2003026661A1 (ja) 2001-09-14 2005-01-06 山之内製薬株式会社 インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
AU2002332289B2 (en) 2001-09-27 2007-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
JP2005506350A (ja) 2001-10-18 2005-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002351752A1 (en) 2001-12-29 2003-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
JP2005516967A (ja) 2002-01-18 2005-06-09 ザ ジェネティクス カンパニー インコーポレーティッド β−セクレターゼインヒビター
ATE441654T1 (de) 2002-01-18 2009-09-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
EP1482896A4 (en) 2002-03-01 2005-11-23 Merck & Co Inc AMINO ALKYL PHOSPHONATES AND RELATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS
EP1521746B1 (en) 2002-03-07 2011-04-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
AU2003214110A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
PE20040291A1 (es) 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
WO2003088962A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
EP1499598A1 (en) 2002-04-18 2005-01-26 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1511468A1 (en) 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
WO2003103640A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
AU2003243545A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
JP2005533058A (ja) 2002-06-17 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1531832T3 (da) 2002-06-28 2009-07-27 Glykos Finland Oy Terapeutiske sammensætninger til anvendelse ved profylakse eller behandling af diarré
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
JP2006501200A (ja) 2002-07-23 2006-01-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
AU2003254051A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2004009602A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
EP1527345A2 (en) 2002-07-29 2005-05-04 Axxima Pharmaceuticals AG Method for isolating atp binding proteins by means of immobilized protein inhibitors
US7241790B2 (en) 2002-07-30 2007-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
CA2493913A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
AU2003256842B8 (en) 2002-07-30 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
JP2004067575A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
EP2270006A1 (en) 2002-08-08 2011-01-05 Amgen, Inc Pyridazine derivatives useful as vanilloid receptor ligands
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
JP2006500378A (ja) 2002-08-21 2006-01-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 二元ＰＰＡＲα／γアゴニストとアンギオテンシンＩＩのＩ型受容体アンタゴニストを使用する併用療法
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
NZ538031A (en) 2002-08-29 2007-10-26 Merck & Co Inc Indoles having anti-diabetic activity
US20050191612A1 (en) 2002-09-11 2005-09-01 Takahide Ohishi Method of screening insulin content enhancer
EP1546115A4 (en) 2002-09-27 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004033710A2 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
AU2003301302A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AU2003285007A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
EP1559422B1 (en) 2002-11-08 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １−（アミノ）インダン並びに（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
AU2003299790A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
ATE359782T1 (de) 2003-01-16 2007-05-15 Sb Pharmco Inc Heteroaryl-substituierte pyrrol(2, 3- b)pyridin- derivate als crf-rezeptor-antagonisten
WO2004066963A2 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
JP4505449B2 (ja) 2003-02-11 2010-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規二環式化合物および組成物
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
DK1602660T3 (da) 2003-02-18 2011-05-23 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsyrederivater, additionssalte deraf og S1P-receptormodulatorer
WO2004076413A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
CN1795177A (zh) 2003-03-28 2006-06-28 辉瑞产品公司 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , －取代的1，2，3，4，－四氢－和1，2二氢－喹啉以及1， 2 , 3 ， 4－四氢－喹喔啉衍生物
ATE547395T1 (de) 2003-04-30 2012-03-15 Novartis Pharma Gmbh Aminopropanol-derivate als modulatoren des sphingosin-1-phosphat-rezeptors
ES2392167T3 (es) 2003-04-30 2012-12-05 Novartis Ag Derivados aminopropanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
DK1475094T3 (da) 2003-05-06 2010-11-22 Univ Palackeho Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CN1787817B (zh) 2003-05-19 2011-09-07 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2004113330A1 (en) 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
US20060160834A1 (en) 2003-06-06 2006-07-20 Fong Tung M Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
WO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
TWI378923B (en) 2003-08-15 2012-12-11 Novartis Ag Pyrimidine derivatives
MXPA06002349A (es) 2003-08-28 2006-05-22 Novartis Ag Derivados de aminopropanol.
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
US20060287528A1 (en) 2003-09-02 2006-12-21 Wenslow Robert M Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
CA2539707C (en) 2003-09-23 2011-08-09 Merck & Co., Inc. Quinoline potassium channel inhibitors
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
CN1859908A (zh) 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
EP1687004A4 (en) 2003-11-10 2009-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp PYRIDINE COMPOUNDS
EP1689757B1 (en) 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
JP4766384B2 (ja) 2003-12-19 2011-09-07 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0418149A (pt) 2003-12-24 2007-04-17 Prosidion Ltd derivados heterocìclicos como agonistas do receptor de gprc
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7718704B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TWI355934B (en) 2004-02-24 2012-01-11 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treatment or prophy
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
EP1726585A4 (en) 2004-03-05 2009-07-15 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLSUBSTITUTED FIVE-GLOSS HETEROCYCLUS DERIVAT
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2561632A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives
AU2005233437A1 (en) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company, Limited Thienopyridine derivatives
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
HRP20090093T3 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
ATE502630T1 (de) 2004-07-16 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur effektiven anwendung eines medikaments und verfahren zur prävention von nebenwirkungen
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
RU2383536C2 (ru) 2004-08-04 2010-03-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное триазола
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
AU2005272619A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity
US20080167321A1 (en) 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
US7250441B2 (en) 2004-09-23 2007-07-31 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2583259C (en) 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
CA2583947A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Forbes Medi-Tech (Research) Inc. Compounds and methods of treating insulin resistance and cardiomyopathy
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
EP1650186B1 (en) 2004-10-22 2008-06-04 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives
JP2008517915A (ja) 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
SG170642A1 (en) 2004-11-03 2011-05-30 Arena Pharm Inc Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2005307718A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
US20080051418A1 (en) 2004-11-26 2008-02-28 Tsuyoshi Maekawa Arylalkanoic Acid Derivative
JP2008522977A (ja) 2004-12-06 2008-07-03 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−リン酸のアリールアミドアナログ
CA2590883A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating diabetes
JP4318087B2 (ja) 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2006067531A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
CA2595205A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
WO2006079406A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Merck Patent Gmbh Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
MX2007009848A (es) 2005-02-14 2008-03-10 Univ Virginia Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo.
BRPI0609668A2 (pt) 2005-03-23 2011-10-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2006226018B2 (en) 2005-03-23 2012-07-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydrogenated benzo (C) thiophene derivatives as immunomodulators
KR20080002850A (ko) 2005-03-23 2008-01-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
JP2008545767A (ja) 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
US20090105136A1 (en) 2005-06-09 2009-04-23 Jun Suzuki NPY Y2 Agonist for Use as Therapeutic Agent for Disease Accompanied by Diarrhea
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
AU2006260573A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
US20090203676A1 (en) 2005-06-30 2009-08-13 Oscar Barba G-protein Coupled Receptor Agonists
CA2614148A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Irm Llc Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
JP2009506046A (ja) 2005-08-23 2009-02-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制剤化合物および組成物
GEP20104966B (en) 2005-09-16 2010-04-26 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
WO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Yamamoto Chemicals, Inc. インドリン系化合物及びその製造方法
RU2421214C2 (ru) 2005-10-07 2011-06-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита
AU2006317689B2 (en) 2005-11-23 2013-07-25 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
EA019879B1 (ru) 2005-12-29 2014-07-30 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL1973884T3 (pl) 2006-01-19 2017-05-31 Orchid Pharma Limited Nowe związki heterocykliczne
KR20080092385A (ko) 2006-01-24 2008-10-15 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리딘 유도체
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
AU2007212193A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CA2642668C (en) 2006-02-15 2013-01-08 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide and ester compounds bearing phenyl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
BRPI0707957A2 (pt) 2006-02-21 2011-05-17 Univ Virginia Patent Found composto, e, método para prevenção ou tratamento de uma condição ou sintoma patológico em um mamìfero
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
CA2646430A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US7790707B2 (en) 2006-03-21 2010-09-07 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
ES2354390T3 (es) 2006-04-11 2011-03-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos de uso del receptor gpr119 para identificar compuestos útiles para aumentar la masa ósea en un individuo.
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
EP2017263A4 (en) 2006-05-09 2011-11-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Heteroarylamide derivative of a lower carboxylic acid
WO2007129473A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2009543805A (ja) 2006-07-13 2009-12-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション インドリン誘導体及びｇｐｒ１１９作動物質
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
US20080070866A1 (en) 2006-08-01 2008-03-20 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Chemical compounds
EP2099768A2 (en) 2006-08-04 2009-09-16 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
US8232319B2 (en) 2006-08-08 2012-07-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino phosphate derivative and S1P receptor modulator having same as an active ingredient
EP2054377A1 (en) 2006-08-24 2009-05-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Chemical compounds
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2661371A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
CA2662852A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity
CL2007002593A1 (es) 2006-09-07 2008-06-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 4-heteroaril-piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de organos transplantados, sindromes autoinmunes y cancer.
CA2662091A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
EP2069318B1 (en) 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
US8399485B2 (en) 2006-12-14 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds useful as GPR 119 agonists
CN101562977A (zh) 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2672727A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
JP2010515750A (ja) 2007-01-11 2010-05-13 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体アンタゴニスト生物活性を有する６−置換インドール−３−カルボン酸アミド化合物
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2010521450A (ja) 2007-03-16 2010-06-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
JP5191497B2 (ja) 2007-03-21 2013-05-08 エピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用
WO2008128832A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Nicox S.A. Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome
CL2008001099A1 (es) 2007-04-19 2008-10-24 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de indazol; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los receptores s1p1, tales como esclerosis multiple, enfermedad autoinmune, trastornos inflamatorios, diabetes, entre otras.
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
BRPI0814975A2 (pt) 2007-08-08 2015-02-03 Merck Serono Sa Derivados de 6-amino-pirimidina-4-carboxamida e compostos relacionados que se ligam ao receptor de 1-fosfato de esfingosina (s1p) para o tratamento de esclerose múltipla
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
US8637704B2 (en) 2007-11-28 2014-01-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of N-malonyl-bis(N′-methyl-N′-thiobenzoylhydrazide)
AU2008338965A1 (en) 2007-12-18 2009-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CA2711887A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro-1h-pyrrolo [1,2-a] indol-1-yl carboxylic derivatives which act as s1p1 agonists
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
EP2258040A2 (en) 2008-02-28 2010-12-08 Solar Roofing Systems, Inc. Photovoltaic roofing tile with fire suppression
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
JP2011516557A (ja) 2008-04-07 2011-05-26 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
WO2009125434A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
HUE025984T2 (hu) 2008-05-14 2016-05-30 Scripps Research Inst Szfingozin foszfát receptor új modulátorai
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
HRP20161133T1 (hr) 2008-07-23 2016-12-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. DERIVATI SUSPSTITUIRANE 1,2,3,4-TETRAHIDROCIKLOPENTA[b]INDOL-3-IL-OCTENE KISELINE KORISNI U LIJEČENJU AUTOIMUNIH I UPALNIH POREMEĆAJA
CN105816453B (zh) 2008-08-27 2021-03-05 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物
WO2010072703A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
PL2379067T3 (pl) 2008-12-22 2016-02-29 Novartis Ag Schemat dawkowania fingolimodu w leczeniu stwardnienia rozsianego
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
WO2010084944A1 (ja) 2009-01-22 2010-07-29 田辺三菱製薬株式会社 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
AU2010213794A1 (en) 2009-02-10 2011-09-01 Abbott Laboratories Agonists and antagonists of the S1P5 receptor, and methods of uses thereof
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
CN102686571B (zh) 2009-10-29 2015-11-25 百时美施贵宝公司 三环杂环化合物
US8299059B2 (en) 2009-10-30 2012-10-30 Eli Lilly And Company Crystalline compound and a process for its preparation
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
MTP4285B (en) 2009-12-30 2011-07-04 Medichem Sa A 1-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1, 2, 4- triazol-1yl) butan-2-ol derivative with substially undefined crystal shap for preparing said 1-(1h-1, 2, 4-triazol-1-yl0 butan-2-ol derivative
CA2786994C (en) 2010-01-27 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CN105503882B (zh) 2010-03-03 2019-07-05 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
EP2598126A2 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Saint Louis University Methods of treating pain
MX2013003184A (es) 2010-09-22 2013-06-07 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.
PT2672823T (pt) 2011-02-07 2016-11-21 Biogen Ma Inc Agentes que modulam s1p
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR089862A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Teva Pharma USO DE LAQUINIMOD PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN EN QUIENES FRACASO UNA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL a (ANTI-TNFa) DE PRIMERA LINEA
US20160038506A1 (en) 2012-02-14 2016-02-11 Repros Therapeutics Inc. Selective Estrogen Receptor Modulators With Short Half-Lives and Uses Thereof
US8962888B2 (en) 2012-12-03 2015-02-24 Physical Sciences, Inc. Forming spherical crystal habit
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
EP2981819A1 (en) 2013-04-04 2016-02-10 Novartis AG Identifying patient response to s1p receptor modulator administration
KR102337598B1 (ko) 2013-05-03 2021-12-10 신닥스 파마슈티컬스, 인크. 암 치료 방법
WO2016100310A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
WO2016164180A1 (en) 2015-04-06 2016-10-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
JP2020507610A (ja) * 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 腸管外症状を伴う炎症性腸疾患の治療のための化合物および方法
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2020072824A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of scleroderma
AU2019387212A1 (en) 2018-11-30 2021-06-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
AU2020206700A1 (en) 2019-01-08 2021-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P

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