CN114269727A - 制备嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一方面，本发明涉及制备式(XII)化合物或式(XI)化合物的方法，其中PG是保护基团，包括以下步骤：(i)用N‑甲基哌嗪处理式XIII化合物，其中PG是保护基团，以形成式XII化合物，其中所述式XII化合物是顺式和反式异构体的混合物的形式；(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体；和(iv)任选地用酸处理所述式XII化合物的反式异构体以形成式XI化合物；并分离所述式XI化合物。本发明的其他方面涉及使用上述方法和中间体制备嘧啶并二氮杂环庚三烯酮(pyrimido‑diazepinone)衍生物的方法。

Description

制备嘧啶并二氮杂环庚三烯衍生物的方法
本发明涉及制备嘧啶并二氮杂环庚三烯酮衍生物的方法，以及其中有用的中间体。
发明背景
Polo样激酶是丝氨酸苏氨酸激酶家族，是细胞周期进程和DNA损伤反应的关键调节因子(Petronczki等人,Curr Opin Cell Biol.2008Dec；20(6)：650-60)。PLK1经常在癌症中过度表达，其水平与侵袭性相关，并具有预测结果的预后价值(Kanaji等人.Oncology.2006；70(2)：126-33)。小分子PLK1抑制剂和PLK1反义/siRNA在体外和体内阻断癌细胞增殖(Spankuch等人,Oncogene,2007年8月23日；26(39)：5793-807)。PLK1抑制剂导致有丝分裂停滞和随后诱导细胞凋亡。由于PLK1在有丝分裂和细胞分裂中的核心作用，快速增殖的正常细胞也受到PLK1抑制剂的影响。因此，临床PLK1抑制剂显示出狭窄的治疗窗，并已被证明会引起显著的血液学毒性(Schoffski等人,Eur J Cancer,2012Jan；48(2)：179-86)。确定将延长治疗窗的患者/肿瘤选择标记和治疗方案对于成功开发这些药物至关重要。已经表明，突变体TP53可以作为对PLK1抑制剂敏感性的一种预测标志物(Degenhardt等人,Clin Cancer Res.2010Jan 15；16(2)：384-9)。
Cyclacel Limited名下的国际专利申请WO 2004/067000中描述了小分子苯并噻唑-3-氧化物PLK1抑制剂以及它们在治疗增殖性疾病中的用途。此外，一系列嘧啶并二氮杂环庚三烯酮分子也被证明可以有效和选择性地抑制PLK1(参见国际专利申请WO 2009/040556；Cyclacel Limited)，在体外和体内都显示出强大的抗增殖活性。
化合物I，也称为4-((9'-环戊基-5'-甲基-6'-氧代-5',6',8',9'-四氢螺-[环丙烷-1,7'-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂环庚三烯]-2'-基)氨基)-3-甲氧基-N-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)苯甲酰胺或4-(9'-环戊基-5'-甲基-6'-氧代-5',6',8',9'-四氢螺[环丙烷-1,7'-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂环庚三烯]-2'-基氨基)-N((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺，在WO 2009/040556中首次公开，并具有如下所示的结构：
Figure BDA0003506510460000021
研究表明化合物I是polo样激酶1(PLK1)的有效抑制剂，从而使其在治疗上可用于治疗一系列增殖性疾病(包括但不限于癌症、白血病、淋巴瘤、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和牛皮癣)、免疫介导的疾病和炎症性疾病、自身免疫和自身免疫介导的疾病、肾脏疾病和病毒性疾病。
WO 2009/040556公开了化合物I可以通过在DIPEA和TBTU存在下使式(II)化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺在DMF中反应来制备，然后通过制备型RP-HPLC-MS分离反式异构体以生成18％产率的所需的产品：
Figure BDA0003506510460000022
WO 2009/040556公开了顺式/反式异构体混合物形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺可以通过在乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下用N-甲基哌嗪处理N-苄氧基羰基-4-氨基环己酮，然后氢化来制备。
本发明寻求提供制备化合物I的替代方法，以及用于所述方法的中间体。
发明内容
本发明的第一方面涉及制备式(XII)化合物或式(XI)化合物的方法，其中PG是保护基团，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0003506510460000031
(i)用N-甲基哌嗪处理式XIII化合物，其中PG是保护基团，以形成式XII化合物，其中所述式XII化合物是顺式和反式异构体的混合物的形式；
(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；
(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体；和
(iv)任选地用酸处理所述式XII化合物的反式异构体以形成式XI化合物；并分离所述式XI化合物。
化合物XI是制备化合物(I)的有用中间体。制备化合物(I)的现有技术方法描述了使用化合物XI的顺式/反式混合物作为合成的中间体。有利地，分离化合物XII的反式异构体(以及因此XI)导致产率显著提高。
本发明的第二方面涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(I)通过上述第一方面中所述的方法制备式XI化合物；
(II)使所述式XI化合物与式II化合物接触以形成式I化合物；
Figure BDA0003506510460000032
(III)分离式I化合物；和
(IV)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
本发明的第三方面涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(A)在兰尼镍催化剂存在下氢化式VIII化合物以形成式VII化合物；
Figure BDA0003506510460000041
(B)在还原剂存在下使所述式VII化合物与环戊酮接触，以形成式VI化合物；
Figure BDA0003506510460000042
(C)使所述式VI化合物与式IX化合物接触以形成式V化合物；
Figure BDA0003506510460000043
(D)在乙酸存在下用Fe粉末处理所述式V化合物以形成式IV化合物；
Figure BDA0003506510460000044
(E)用MeI处理所述式IV化合物以形成式III化合物；
Figure BDA0003506510460000045
(F)使所述式III化合物与式X化合物接触以形成式II化合物；
Figure BDA0003506510460000046
(G)使所述式II化合物与式XI化合物接触以形成式I化合物，优选其中式XI化合物基本上不含顺式异构体；
Figure BDA0003506510460000051
(H)分离式I化合物；和
(I)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
本发明的第四方面涉及制备式II化合物的方法，其包括使式III化合物与式X化合物在N-甲基吡咯烷酮中接触和分离式II化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000052
本发明的第五方面涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(I')通过上述第四方面所述的方法制备式II化合物；
(II')使所述式II化合物与式XI化合物接触以形成式I化合物；
Figure BDA0003506510460000053
(III')分离式I化合物；和
(IV')任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
发明详述
制备式XII或XI化合物的方法
本发明的第一方面涉及制备式XII化合物的方法，其中PG是保护基团，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003506510460000061
(i)用N-甲基哌嗪处理式XIII化合物，其中PG是保护基团，以形成式XII化合物，其中所述式XII化合物是顺式和反式异构体的混合物的形式；
(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；和
(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体。
在一个实施方案中，该方法还包括通过用酸处理所述式反式-XII化合物并分离所述式XI化合物来将所述式反式-XII化合物转化为式XI化合物的步骤。
如本文所用，“PG”是指氨基保护基团。本领域技术人员将熟悉合适的氨基保护基团。氨基保护基团的实例可以在Green等人,"Protective Groups in OrganicChemistry",(Wiley,2nd ed.1991)和Harrison等人,"Compendium of Synthetic OrganicMethods",Vols.1-8(John Wiley和Sons,1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、二苄基(Bn2)、氨基甲酸甲酯、甲酰胺、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(BOC)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基藜芦基氧基羰基(nitroveratryloxycarbonyl)(NVOC)等。
申请人的研究表明，保护基团PG的性质与还原剂的选择相结合可以影响在根据本发明第一方面的方法的步骤(i)中形成的反式与顺式异构体的比例。在这方面，某些保护基团导致相对于顺式异构体更倾向于形成反式异构体。不希望受理论束缚，据信含有较大比例的反式与顺式异构体的混合物通常更易于操作和纯化，并且在某些情况下可以在不需要色谱法的情况下获得所需的反式异构体。这在扩大规模方面具有明显的好处。
优选地，反式与顺式异构体的比例为至少约60至约40(重量百分比)，更优选地，至少约65至约35，甚至更优选地至少约70至约30，还更优选地，至少约75至约25，更优选至少约80至约20，更优选至少约85至约15，甚至更优选至少约90至约10。
优选地，在该方法的步骤(i)中形成的混合物包含相对于顺式异构体至少60％的反式异构体，更优选至少约65％，甚至更优选至少约70％，还更优选至少约75％，更优选至少约80％，更优选至少约85％，甚至更优选至少约90％比例的反式异构体。
优选地，相对于顺式异构体，反式与顺式异构体的比例至少为60％(重量)，有利于反式异构体，更优选至少约65％，甚至更优选至少约70％，还更优选至少约75％，更优选至少约80％，更优选至少约85％，甚至更优选至少约90％，有利于反式异构体。
在一个优选实施方案中，反式与顺式异构体的比例为约60至约40(重量百分比)，更优选约65至约35，甚至更优选约70至约30，还更优选约75至约25，更优选约80至约20，更优选约85至约15，甚至更优选约90至约10。
在一个特别优选的实施方案中，PG是乙酰基。举例来说，申请人的研究已经证明使用乙酰基保护基团导致步骤(i)中反式-XII与顺式-XII的特别有利的比例，例如反式-XII与顺式-XII的比例为约65：35％，以由此生成的粗物质计。然后可以从粗混合物中分离反式异构体(反式-XII)并进一步纯化。然后可以除去乙酰基并通过常规方法进一步纯化化合物XI。
在另一个特别优选的实施方案中，PG是叔丁氧基羰基(BOC)。举例来说，申请人的研究已经证明使用BOC保护基团导致反式/顺式异构体的比例甚至更有利，例如反式-XII与顺式-XII的比例为约75：25％，以由此生成的粗物质计。然后可以从粗混合物中分离反式异构体(反式-XII)并进一步纯化。与乙酰基保护基团(～25％)相比，使用BOC保护基团还可以提高反式-XII的产率(～32％)。然后可以除去BOC基团并通过常规方法进一步纯化化合物XI。有利地，BOC保护的衍生物XII是结晶的，因此在实验室中易于操作和纯化(例如，通过避免需要色谱法)。这是产率优化和扩大规模的重要因素。此外，可以在温和条件下去除BOC保护基团，这也是开发大规模工艺的重要因素。
在另一个优选实施方案中，PG为二苄基(Bn2)。
在一个优选实施方案中，步骤(i)包括步骤(a)形成包含式XIII化合物、N-甲基哌嗪、溶剂和酸的混合物，并加热所述混合物。
在一个优选实施方案中，步骤(i)进一步包括步骤(b)冷却步骤(a)中获得的混合物，并用溶剂稀释。
在一个优选实施方案中，步骤(i)还包括步骤(c)用还原剂处理步骤(b)中获得的混合物。
在一个优选实施方案中，步骤(i)进一步包括步骤(d)将式XII化合物分离为顺式和反式异构体的混合物。
在一个优选实施方案中，步骤(i)包括以下步骤：
(a)形成包含式XIII化合物、N-甲基哌嗪、溶剂和酸的混合物，并加热所述混合物；
(b)将步骤(a)中得到的混合物冷却，并用溶剂稀释；和
(c)用还原剂处理步骤(b)中获得的混合物；和
(d)将式XII化合物分离为顺式和反式异构体的混合物。
在一个优选实施方案中，将步骤(i)(a)中的反应混合物加热至至少60°C，甚至更优选至少70℃，更优选至少80℃，甚至更优选至少90℃的温度。
优选地，对步骤(i)(a)中的反应混合物进行共沸蒸馏。更优选地，使用迪安和斯塔克装置进行共沸蒸馏。
迪安和斯塔克装置通常用于共沸蒸馏，例如用于去除反应过程中产生的水。当使用迪安和斯塔克装置时，该反应在与水不混溶、与水形成低沸点共沸物、并且密度小于水的溶剂中进行。在回流条件下，迪安和斯塔克装置允许溶剂连续返回到反应混合物中，而水被收集在迪安和斯塔克装置中以随后排出。使用迪安和斯塔克装置从反应中萃取水的合适溶剂的实例包括甲苯、苯和二甲苯。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)中的溶剂与水不混溶。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)中的溶剂与水形成低沸点的共沸物。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)中的溶剂的密度小于水。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)中的溶剂与水不混溶、与水形成低沸点共沸物、并且密度小于水。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)中的溶剂选自甲苯、苯和二甲苯。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)中的溶剂为甲苯。
在一个优选实施方案中，该酸是磺酸，更优选选自苯磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。在一个特别优选的实施方案中，该酸是甲磺酸。
在一个高度优选的实施方案中，步骤(i)中的溶剂是甲苯并且酸是甲磺酸。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(a)包括将混合物加热至回流。优选地，该混合物在回流温度下加热至少2小时，更优选至少3小时，更优选至少4小时，甚至更优选至少5小时。优选地，该反应在迪安和斯塔克装置中进行。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(b)包括将混合物冷却至约50℃至约60℃，更优选约50℃至约55℃，甚至更优选约50℃的温度。
如通篇所用，术语“冷却”是指降低例如反应混合物的温度。该术语包括主动方法(例如使反应混合物经受冷却条件，例如将反应容器浸入冷却浴中)和被动方法，例如通过移除热源使反应混合物冷却(例如，冷却至室温)。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(b)包括用醇、更优选烷基醇、更优选乙醇或甲醇、甚至更优选乙醇来稀释混合物。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(c)包括用还原剂处理在步骤(i)(b)中形成的混合物(其包含中间体烯胺类物质)：
Figure BDA0003506510460000091
优选地，该还原剂是硼氢化物还原剂，更优选地，该还原剂是NaBH4或LiBH4。
在一个特别优选的实施方案中，该还原剂是NaBH4。
在另一个特别优选的实施方案中，该还原剂是LiBH4。
本领域技术人员将理解其他还原剂也将适用于步骤(i)(c)，包括但不限于甲基吡啶-硼烷、硼氮烷和三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。
在一个优选实施方案中，步骤(i)(c)包括用还原剂例如NaBH4或LiBH4处理在步骤(i)(b)中形成的混合物(其包含中间体烯胺类物质)，其中该还原剂在约10℃至约25℃，更优选约15℃至约20℃的温度下添加。优选地，将所得混合物搅拌至少2小时，更优选至少3小时，更优选至少4小时，甚至更优选至少5小时，甚至更优选过夜。然后通过用酸优选HCl，优选在约10℃至约20℃，更优选约10℃至约15℃的温度下处理来分解还原剂(例如NaBH4或LiBH4)。然后用碱(例如K2CO3)处理水层，滤出固体并用有机溶剂(例如二氯甲烷)洗涤。然后将滤液浓缩并用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，碱化至pH约为10(优选用KOH)，并进一步用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。然后将合并的有机层干燥并浓缩。粗产物可以通过柱色谱法例如使用碱性氧化铝纯化，得到对应于化合物XII的固体，其含有顺式和反式异构体的混合物。
本发明的方法还包括从顺式和反式异构体的混合物中分离化合物XII的反式异构体。申请人已经证明，这可以通过从含有顺式和反式异构体的溶剂混合物中沉淀化合物XII的反式异构体来实现。因此，本发明进一步包括以下步骤：
(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；和
(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体。
在一个优选实施方案中，步骤(ii)中的有机溶剂为乙腈。
在一个优选实施方案中，步骤(ii)包括加热溶剂混合物以溶解顺式和反式异构体的混合物。优选地，将混合物加热至至少40℃、甚至更优选至少50℃、甚至更优选至少60℃、甚至更优选至少70℃、更优选至少80℃的温度。在一个优选实施方案中，将混合物加热至回流温度。优选地，将混合物加热至回流温度至少5分钟，更优选至少10分钟，甚至更优选至少15分钟。冷却时，该反式异构体从溶液中沉淀出来，并可以通过过滤分离(步骤(iii))。优选地，化合物XII的反式异构体为结晶形式。
因此，在一个优选实施方案中，步骤(iii)包括冷却混合物以使式XII的反式异构体从溶液中沉淀出来，过滤由此形成的沉淀物，并任选地洗涤和/或干燥沉淀物。
在一个优选实施方案中，所述沉淀物包含小于约5％的顺式异构体，更优选小于约2％，甚至更优选小于约1％，还更优选小于约0.5％或0.1％的顺式异构体。
优选地，所述沉淀物包含≥95％的反式异构体，更优选≥98％，甚至更优选≥99％，还更优选≥99.5％或≥99.9％的反式异构体。
在一个优选实施方案中，该化合物XII的反式异构体基本上不含顺式异构体。如本文所用，“基本上不含顺式异构体”是指顺式异构体以不能通过1H NMR光谱检测到的水平存在。
在一个优选实施方案中，步骤(iii)包括将混合物冷却至约0至约15℃，更优选约5至约10℃的温度。
在一个优选实施方案中，本发明的方法还包括从化合物XII除去保护基PG以形成化合物XI的步骤。本领域技术人员将熟悉去除保护基团所需的条件。在一个优选实施方案中，该方法包括用酸处理所述式XII化合物以形成式XI化合物(步骤(iv))。优选地，该酸是强酸。
在一个优选实施方案中，本发明的方法包括用浓HCl处理式XII化合物以除去保护基PG。本领域技术人员将理解其他酸(例如三氟乙酸)也将是合适的，并且酸的选择可取决于保护基团的性质。优选地，将反应混合物加热至至少100℃更优选至少105℃的温度，优选至少1小时的时间。更优选地，然后将反应混合物在约95℃至约105℃的温度下加热至少10小时，更优选至少12小时，甚至更优选至少15小时。优选地，然后将反应混合物冷却至约15℃至约25℃的温度，然后分批加入氢氧化钾以得到约12的最终pH。然后可以通过常规方法分离式XI化合物以产生低熔点固体，其通过HRGC显示为反式异构体。
制备式II化合物的方法
本发明的另一方面涉及制备式II化合物的方法，其包括使式III化合物与式X化合物在N-甲基吡咯烷酮中接触和分离式II化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000121
有利地，在该步骤中使用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂显著提高了产率。例如，当在N-甲基吡咯烷酮中进行时，该反应以91％的收率进行，而在三氟乙酸和2,2,2-三氟乙醇的混合物中进行时的收率为74％(参见WO 2009/040556)。
优选地，将该反应混合物加热至至少110℃的温度，更优选地，加热至约115℃至约125℃。优选地，将混合物加热至少24小时，更优选地，至少36小时。可以使用常规方法分离和纯化化合物II。
制备式I化合物的方法
本发明的另一方面涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(I)通过本发明第一方面中所述的方法制备式XI化合物；
(II)使所述式XI化合物与式II化合物接触以形成式I化合物；
Figure BDA0003506510460000122
(II)分离式I化合物；和
(IV)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
在一个优选实施方案中，式XI的化合物包含小于约5％的顺式异构体，更优选小于约2％，甚至更优选小于约1％，还更优选小于约0.5％或0.1％的顺式异构体。
优选地，式XI化合物包含≥95％的反式异构体，更优选≥98％，甚至更优选≥99％，还更优选≥99.5％或≥99.9％的反式异构体。
在一个优选实施方案中，式XI化合物基本上不含顺式异构体。
有利地，申请人已经表明在化合物II向化合物I的转化中使用反式化合物XI(而不是顺式/反式化合物XI的混合物)导致产率显著提高(使用反式化合物XI产率为86％，而使用WO2009/040556中所述的顺式/反式化合物XI的混合物产率为18％)。
在一个优选实施方案中，步骤(II)在有机溶剂、碱和偶联剂的存在下进行。合适的溶剂对本领域技术人员来说是熟悉的，并且包括例如二氯甲烷和二甲基甲酰胺。合适的偶联剂对本领域技术人员来说是熟悉的，并且包括例如(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲
Figure BDA0003506510460000131
六氟磷酸盐(HBTU)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA0003506510460000132
四氟硼酸盐(TBTU)。合适的碱对本领域技术人员来说是熟悉的，并且包括例如脂肪族叔胺碱。更优选地，该碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三-N丙基胺和三-N丁基胺。还更优选地，该碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在一个优选实施方案中，步骤(II)在二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲
Figure BDA0003506510460000133
六氟磷酸盐(HBTU)的存在下进行。
在另一个优选实施方案中，步骤(II)在DMF、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA0003506510460000134
四氟硼酸盐(TBTU)的存在下进行。
优选地，步骤(II)包括将式II化合物悬浮在有机溶剂中，并在约15℃至约25℃的温度下向其中加入偶联剂。然后加入碱，使混合物保持在相同的温度范围内。然后将化合物XI添加到该混合物中，使混合物保持在相同的温度范围内。可以使用常规方法分离产物化合物I。
更优选地，步骤(II)包括将式II化合物悬浮在二氯甲烷中，并在约15℃至约25℃的温度下向其中加入HBTU。然后添加DIPEA，使混合物保持在相同的温度范围内。然后将化合物XI添加到混合物中，使混合物保持在相同的温度范围内。可以使用常规方法分离产物化合物I。然后将化合物XI添加到混合物中，使混合物保持在相同的温度范围内。可以使用常规方法分离产物化合物I。
在一个优选实施方案中，该方法进一步包括通过使式III化合物与式X化合物接触制备式II化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000141
在一个优选实施方案中，将化合物III转化为化合物II的反应在N-甲基吡咯烷酮中进行。优选地，将反应混合物加热至至少110℃的温度，更优选地，加热至约115℃至约125℃。优选地，将混合物加热至少24小时，更优选地，至少36小时。可以使用常规方法分离和纯化化合物II。
在另一个优选实施方案中，将化合物III转化为化合物II的反应在三氟乙酸(TFA)和2,2,2-三氟乙醇(TFE)的存在下进行。优选地，该反应在相对于式III化合物为5当量的TFA的存在下进行。
在一个优选实施方案中，本发明的方法还包括通过用MeI处理式IV化合物来制备式III化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000142
优选地，该反应在有机溶剂更优选THF中进行。本领域技术人员将理解其他溶剂也将是合适的。
在一个优选实施方案中，化合物IV向化合物III的转化是在THF和t-BuOK存在下进行的。优选地，该反应在低于约10℃的温度下进行，更优选地，在约0至约5℃的温度下进行。优选地，将式IV化合物分批加入到t-BuOK在THF中的悬浮液中，然后向其中加入MeI。优选地，将所得反应混合物在约0至约5℃的温度下搅拌至少15分钟，然后温热至约20℃至约25℃的温度。优选地，然后将混合物在约20℃至约25℃的温度下搅拌至少6小时，更优选至少12小时。可以使用常规方法分离和纯化化合物III。
在另一个优选实施方案中，化合物IV向化合物III的转化使用MeI和NaH在DMF中进行。本领域技术人员将理解，也可以使用烷基化步骤的其他条件和/或试剂。
在一个优选实施方案中，本发明的方法还包括通过在乙酸存在下用Fe粉末处理式V化合物来制备式IV化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000151
在一个优选实施方案中，化合物V向化合物IV的转化在约25至约30℃的温度下进行。
优选地，将乙酸加热至至少50℃，更优选地至少60℃，并向其中加入Fe粉末。然后将混合物冷却至约25℃，并向其中加入化合物V。优选地，将所得混合物在约25℃下搅拌至少6小时，更优选至少12小时。可以使用常规方法分离和纯化化合物IV。
在一个优选实施方案中，本发明的方法还包括通过使式VI化合物与式IX化合物接触制备式V化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000152
在一个优选实施方案中，将化合物VI和IX转化为化合物V的反应在溶剂和碱的存在下进行。
在一个优选实施方案中，将化合物VI和IX转化为化合物V的反应在丙酮和K2CO3的存在下进行。优选地，该反应在低于约10℃，更优选低于约5℃的温度下进行。
优选地，将化合物IX的丙酮溶液冷却至约0℃至约5℃的温度，并向其中加入K2CO3。然后将化合物VI的丙酮溶液添加到混合物中。可以使用常规方法分离和纯化化合物V。
在一个优选实施方案中，本发明的方法还包括通过在还原剂(即在还原胺化反应中)存在下使式VII化合物与环戊酮接触制备式VI化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000161
优选地，反应在有机溶剂更优选地二氯甲烷中进行。本领域技术人员将理解其他有机溶剂也将是合适的。优选地，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，尽管本领域技术人员将理解其他还原剂也将是合适的。在一个优选实施方案中，将化合物VII转化为化合物VI的反应在三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)和二氯甲烷的存在下进行。优选地，反应在室温下进行。优选地，将反应混合物在约25℃下搅拌至少6小时，更优选至少12小时。可以使用常规方法分离和纯化化合物VI。
在一个优选实施方案中，本发明的方法进一步包括优选在溶剂和兰尼镍催化剂的存在下通过氢化式VIII化合物制备式VII化合物的步骤：
Figure BDA0003506510460000162
优选地，用于氢化反应的溶剂是乙醇。本领域技术人员将理解氢化步骤的其他溶剂和/或反应条件也将是合适的。
在一个优选实施方案中，该方法包括将式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式的步骤。式I化合物的药学上可接受的盐可以使用本领域技术人员熟悉的常规方法获得。
如本文所用，术语药学上可接受的盐包括其合适的酸加成盐或碱盐。合适的药用盐的综述可以在Berge等人,J Pharm Sci,66,1 19(1977)中找到。例如与强无机酸例如无机酸如硫酸、磷酸或氢卤酸；与强有机羧酸，例如未取代或取代(例如被卤素取代)的1至4个碳原子的烷烃羧酸，例如乙酸；与饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸(tetraphthalic)；与羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；与氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；与苯甲酸；或与有机磺酸，例如未取代或取代(例如被卤素取代)的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸形成盐。优选地，该药学上可接受的盐是盐酸盐。
因此，在一个优选实施方案中，本发明还包括用上述合适的酸处理式(I)化合物并分离所得药学上可接受的盐的步骤。优选地，反应在合适的溶剂例如乙醇或乙醇/THF的混合物存在下进行。优选地，通过过滤分离药学上可接受的盐并真空干燥。
本发明的另一方面涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(I')通过使式III化合物与式X化合物在N-甲基吡咯烷酮中接触，并分离式II化合物来制备式II化合物；
Figure BDA0003506510460000171
(II')使所述式II化合物与式XI化合物接触以形成式I化合物；
Figure BDA0003506510460000172
(III')分离式I化合物；和
(IV')任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
在一个优选实施方案中，式XI化合物包含小于约5％的顺式异构体，更优选小于约2％，甚至更优选小于约1％，还更优选小于约0.5％或0.1％的顺式异构体。
优选地，式XI化合物包含≥95％的反式异构体，更优选≥98％，甚至更优选≥99％，还更优选≥99.5％或≥99.9％的反式异构体。
在一个优选实施方案中，式XI化合物基本上不含顺式异构体。
本发明的另一方面涉及制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(A)在兰尼镍催化剂存在下氢化式VIII化合物以形成式VII化合物；
Figure BDA0003506510460000181
(B)在还原剂存在下使所述式VII化合物与环戊酮接触以形成式VI化合物；
Figure BDA0003506510460000182
(C)使所述式VI化合物与式IX化合物接触以形成式V化合物；
Figure BDA0003506510460000183
(D)在乙酸存在下用Fe粉末处理所述式V化合物以形成式IV化合物；
Figure BDA0003506510460000184
(E)用MeI处理所述式IV化合物以形成式III化合物；
Figure BDA0003506510460000185
(F)使所述式III化合物与式X化合物接触以形成式II化合物；
Figure BDA0003506510460000186
(G)使所述式II化合物与式XI化合物接触以形成式I化合物；
Figure BDA0003506510460000191
(H)分离式I化合物；和
(I)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
在一个优选实施方案中，步骤(G)中的式XI化合物包含小于约5％的顺式异构体，更优选小于约2％，甚至更优选小于约1％，还更优选小于约0.5％或0.1％的顺式异构体。
优选地，步骤(G)中的式XI化合物包含≥95％的反式异构体，更优选≥98％，甚至更优选≥99％，还更优选≥99.5％或≥99.9％的反式异构体。
优选地，步骤(G)中的式XI化合物基本上不含顺式异构体。
第三方面的步骤(A)-(I)的优选实施方案如上文对于本发明的第二方面所述。
通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
缩写
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
EtOAc 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
RT 室温
Et2O 乙醚
MeI 碘甲烷
t-BuOK 叔丁醇钾
NMP N-甲基吡咯烷酮
HPLC 高效液相色谱法
HBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
HOBt 羟基苯并三唑
HRGC 高分辨气相色谱法
KF 卡尔费休
MeCN 乙腈
仪器和方法
溶液质子NMR
使用配备自动进样器的JEOL EX 270MHz光谱仪收集1H NMR光谱。将样品溶解在合适的氘代溶剂中进行分析。使用Delta NMR处理和控制软件4.3版获取数据。
高分辨气相色谱法(HRGC)
HRGC光谱通过配备顶空进样器的Agilent 6890系列气相色谱仪获得。将样品溶解在甲醇中。
实施例1：
化合物(I)的制备
游离碱形式的化合物(I)可以根据以下方案1、2和3中所示的合成来制备：
Figure BDA0003506510460000211
方案1：化合物Ⅲ的合成
Figure BDA0003506510460000212
方案2：化合物XI的合成
Figure BDA0003506510460000221
方案3：最终阶段
实施例1：化合物(I)的合成
1.1化合物(III)的合成
(i)化合物VII
Figure BDA0003506510460000222
用EtOH(3x100ml,倾析溶剂)洗涤兰尼镍催化剂(200g,50％水)。然后将催化剂悬浮于乙醇(200ml)中。向兰尼镍(200g,50％在EtOH中的悬浮液)的EtOH(3L)悬浮液中加入1-氰基环丙烷甲酸乙酯VIII(600g,4.3119mol)。用N2(3x)和H2(3x)吹扫氢化器。用氢气将反应加压至20bar，并在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫(500g)过滤并用乙醇(2x0.6L)洗涤。浓缩滤液。将残余物溶解在DCM(1.8L)中，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。这得到产物VII，为透明油状物(580g，94％产率)。
(ii)化合物VI
Figure BDA0003506510460000231
在室温下，在～1.5小时内向胺VII(800g,5.5874mol)和环戊酮(520ml,5.867mol)的DCM(8L)溶液中分批加入NaBH(OAc)3(1777g,8.381mol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。为了分解过量的还原剂，加入饱和的K2CO3的水溶液(8L)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时(气体逸出,pH＝8)。分离各层，并将水层用DCM(4L)萃取。将合并的有机层用K2CO3水溶液(4L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。这得到1210.3g的产物VI，为透明油状物(1157g活性物质(含有4.3％DCM),98％产率)。
(iii)化合物V
Figure BDA0003506510460000232
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶IX(1309.4g,6.750mol)的丙酮(11.4L)溶液冷却至0-5℃，并加入K2CO3(933g,6.750mol)。然后在1.5小时内滴加胺VI(1426.3g,6.750mol)的丙酮(2.9L)溶液，保持温度低于5℃。1小时后，1H NMR分析显示～6％的2,4-二氯-5-硝基嘧啶并且没有化合物VI。加入化合物VI(86g,0.407mol)的丙酮(50ml)溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出固体，并用丙酮(1L)洗涤。将滤液在25℃(在更高的温度下，产品会聚合)下浓缩，将残余物溶于DCM(8L)中，用水(2L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在25℃下浓缩。这得到产物，为橙色油状固体(2755g,LC 85％纯)。将产物悬浮在Et2O(475ml)中，并在室温下搅拌15分钟。加入庚烷(475ml)，并将悬浮液在室温下搅拌1小时。之后将该混合物过滤，将滤饼用Et2O/庚烷(1：1,2x 950ml)洗涤，并在25℃下在真空烘箱中干燥过夜。这得到1762.2g的产物V，为黄色固体(71％产率,LC 96.99％纯)。
(iv)化合物IV
Figure BDA0003506510460000241
将AcOH(7.6L)加热至60℃，并除去加热套。在60℃下，在15分钟内分批加入Fe粉末(431g,7.727mol)(无放热,少量气体逸出)。然后将该混合物冷却至25℃(冰浴)，并在3小时内分批加入化合物V(950g,2.576mol)(观察到少量放热，用冰/水冷却，反应温度保持在25-30℃)。将该反应混合物于25℃搅拌过夜。此后，LC完成检测表明为82.0％的产物。将该混合物用水(15.2L,无放热)稀释，并将产物使用滤布过滤掉。将滤饼用水(500ml)洗涤，然后用饱和的NaHCO3水溶液(2L,气体逸出)处理。滤出固体(滤纸)，并用水(3x500 ml)洗涤。将湿饼(1717g)与通过相同方法制备的三批化合物IV合并[第1批(950g)-1668g水湿，第2批(950g)-1701g水湿，第3批(581.1g)1113g水湿]，并在室温下在水(5L)中搅拌1小时。滤出固体并在真空烘箱中于50℃干燥5天。这得到2972.4g的化合物IV，为褐色固体(～100％产率,LC纯度94.5％,KF 0.65％,含有Fe盐)。将产物不经纯化用于下一阶段。
(v)化合物III
Figure BDA0003506510460000242
在0-10℃的指定范围内，在10分钟内将化合物IV(总量2019.1g，1850.0g活性物质-假设在前一步中为100％产率)分批加入到t-BuOK(854.3g)在THF(19.0L)中的悬浮液中。将该反应混合物在0-10℃的指定范围(最终温度5.47℃)内搅拌30分钟，然后在23分钟内滴加碘甲烷(440ml)，将温度保持在0-5℃的指定范围内。将该混合物在0-5℃的指定范围内搅拌15分钟，然后在2.5小时内温热至20℃，然后在20-25℃的指定范围内搅拌过夜(12小时)。通过HPLC完成分析表明反应完成(剩余0.5％化合物IV，剩余的目标不超过1.0％)。滤出该盐，并用THF(1920mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物(2321.2g)在DCM(5770mL)和水(1150mL)之间分配。将有机层经MgSO4(426.2g)干燥，过滤，用DCM(1000mL)洗涤，并真空浓缩。这得到产物，为淡黄色固体(1924.3g)，将其在40℃烘箱中干燥24小时，得到化合物III。产率＝(1502.2g,77.5％)。通过HPLC测得该物质为98.48％纯(0.0％化合物IV)。
1.2反式化合物XI的合成
(i)通过还原胺化合成反式化合物XII
Figure BDA0003506510460000251
使用Dean&Stark分离器将4-乙酰氨基环己酮XIII(850g,5.477mol)、N-甲基哌嗪(729ml,6.573mol)和MeSO3H(28.5ml,0.438)在甲苯(6.8L)中加热回流5小时(收集了94ml的水)。本领域技术人员将理解替代的胺保护基团可用于化合物XIII，例如BOC、Bn2等。此后，将该混合物冷却至50℃(在更低温度下混合物固化)，并用EtOH(6.8L)稀释。在15-20℃下，将中间体烯胺用NaBH4(207.2g,5.477mol)分批处理，并在室温下搅拌过夜。在10-15℃下将过量的NaBH4用6M HCl(4L)分解。本领域技术人员会理解可以使用替代还原剂，例如用LiBH4代替NaBH4。分离各层，并将水层用K2CO3(1.2kg,达到pH＝8)处理。滤出固体，并用DCM(2.5L,其后面用于萃取)洗涤。将滤液浓缩。将残余物用DCM(2x2.5L)萃取，用1.25M KOH(200ml,至pH＝10)碱化，并用DCM(2.5L)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物(1020g)与通过相同方法制备的批次1-3的3792g产物合并，并在碱性氧化铝(16.5kg)上纯化，用50％庚烷/DCM(16L)、75％庚烷/DCM(32L)、DCM(40L)、然后用10L 1％MeOH/DCM洗脱。这得到白色固体的产物(2410g,47％产率,顺式：反式的比例为36：64)。
将产物与753.7g的顺式/反式产物合并，在回流下溶于MeCN(9.32L)中，并使其冷却至室温过夜。将悬浮液冷却至5-10℃，并搅拌2小时。滤出沉淀物，用MeCN(1x3.1L,1x2L和1x1L)洗涤，并在过滤器上抽干(pulled dry)。将产物在45℃下干燥过夜。这得到544.9g的产物反式-XII，为白色固体(1613.2g，～25％产率，通过1H NMR分析纯度>95％，通过1H NMR未检测到顺式异构体)。
(ii)化合物反式-XI
Figure BDA0003506510460000261
5分钟内将浓盐酸(4500mL)加入到用于冲洗的水(2240mL)中，将温度保持在20-40℃的指定范围内(最终温度23.83℃)。在4分钟内加入反式-XII(1100.9g)，然后在60分钟内将反应加热至105℃。将反应在95-106℃下加热过夜(17.5小时)，此时通过1H NMR进行过程检测表明该反应完成。在72分钟内将该反应混合物冷却至15-25℃的指定范围内。在大约1小时内分批加入固体氢氧化钾(5890.1g)，将温度保持在20-45℃的指定范围内，得到最终pH值为12。在5分钟内将该反应混合物冷却至15-25℃的指定范围内，并在15-25℃的指定范围内搅拌过夜(17.5小时)(最终温度17.97℃)。将悬浮液过滤，并将滤饼用THF(6120mL x3，然后4080mL)洗涤。将合并的滤液返回到容器中并分离各相。将有机相分批真空浓缩，得到1287.4g的物质。通过与甲苯(2025mL，然后是2020mL)共沸除去残留的水。然后将产物溶解在DCM(2000mL)中，滤出固体(除去少量无机材料)，用DCM(200ml)洗涤，真空浓缩滤液。通过与甲苯(2025mL，然后是2020mL)共沸除去残留的水。然后将产物溶解在DCM(2000mL)中，滤出固体(除去少量无机物质)，用DCM(200ml)洗涤，并将滤液真空浓缩。这得到产物，为低熔点固体(939.1g,定量产率,活性物质的产率(通过1H NMR)888.4g,97.9％)。通过1H NMR分析4.59％甲苯和0.81％DCM，通过HRGC分析90.1％反式-XI。
1.3反式化合物XI的替代合成
或者，还原胺化步骤可以如下进行：
Figure BDA0003506510460000271
在室温和N2下，将Boc-4-氨基环己酮(20g,93.8mmol)、然后N-甲基哌嗪(13mL,117.2mmol)、甲磺酸(0.5mL,7.7mmol)和甲苯(140mL)加入到烧瓶中。将浆料在Dean-Stark装置中加热30分钟至回流[在加热时未发现放热]，并形成浅褐色溶液。将溶液在110℃至115℃下搅拌6小时以除去H2O。此时，1H NMR显示为83％烯胺。在20分钟内将溶液冷却至50℃(使用冰/水浴)，并加入EtOH(100mL)。然后将溶液在20分钟内进一步冷却至20℃，并在30分钟内滴加LiBH4(2M的THF溶液，100mL，200.0mmol)[放热20-27℃并观察到明显的放气]。将反应在室温搅拌18小时。此时，1H NMR显示<5％烯胺。在15分钟内通过滴加6M HCl(～150mL，900.0mmol)[放热20-25℃和少量放气]淬灭该反应，直到观察到pH 2。分离各相，并将有机层除去。然后在15分钟内通过添加K2CO3(s)(30g,217.1mmol)使水相碱化[放热20-28℃和大量放气]直到达到pH 8。将浆料过滤，并真空浓缩滤液，得到淡褐色油状物。将滤饼用DCM(2x 80mL)洗涤。将该褐色油状物在得自滤饼洗涤液的DCM和2M NaOH(20mL)之间分配。除去水层，并用DCM(90mL)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到淡橙色油状物。将该油状物与MeCN(100mL)共沸，得到23g米色固体(82％粗产率)。1H NMR显示反式与顺式的比例约为75/25，并且总纯度约为50％。将11g固体在MeCN(55mL)中制成浆料并加热至70℃[在67℃下形成溶液]，然后在1小时内冷却至室温。将浆料在室温下搅拌18小时。将浆料过滤，洗涤(MeCN，5mL)，并真空干燥，得到4.3g白色粉末状的反式Boc-保护的产物(32％产率)，经1H NMR分析，纯度为95％，顺式<1％。
然后在与上文第1.2(ii)节所述相同的条件下用浓HCl处理反式Boc-保护的产物以形成反式-XI。
1.4化合物Ⅰ的合成
(i)化合物II
Figure BDA0003506510460000281
将化合物III(1490.6g活性物质，总量1492.7g)和化合物X(898.9g)在NMP(2960mL)中的溶液在51分钟内加热至115-125℃的指定范围，然后在115-125℃的范围内加热36小时。将该批料在搅拌下冷却4小时，然后在不搅拌的情况下使其冷却(当冷却时，该批料含有大量不易搅拌的固体)。静置近29小时后，将该批料温热至52℃，以使该批料作为可移动的均质悬浮液取样。HPLC分析显示该反应完成(存在83.35％化合物II，目标GT 75％)。将该批料冷却至20℃，并将该混合物用冲洗用水(6000mL)稀释，观察到适度放热，这导致该批料升温至26.8℃，应用外部冷却，然后在10-25℃的指定范围内搅拌该批料40分钟，将产品过滤，用冲洗用水(2x1500 mL)洗涤，抽干并在45-55℃的指定范围内烘箱干燥18-20小时，此时三个烘箱干燥托盘中的每一个中的产品均显示LT 10％的水含量(通过KF分析)。将粗产物(2212.7g)在甲苯(6630mL)中在10-25℃(最终温度18.3℃)下浆化74分钟以除去未反应的化合物III。过滤固体，用甲苯(1520mL)洗涤，并在45-55℃的指定范围内烘箱干燥17小时。通过HPLC对三个烘箱干燥托盘中的每一个中的固体进行的过程中分析显示0.21-0.35％的化合物III(目标LT 0.5％)；通过1H NMR分析1.56-1.85％NMP(目标NMT 2.5％)，通过1H NMR未检测到甲苯(结果FOI)。然后将该固体包装。生成1905.8g(89.7％产率)。通过HPLC分析纯度93.16％(0.30％化合物III)。
(ii)化合物I
Figure BDA0003506510460000291
向化合物II(1869.8g活性物质，总量1896.5g)在DCM(18640mL)中的悬浮液中加入HBTU(1801.9g)，并在15-25℃的指定范围内用DCM(20mL)冲洗。然后在15-25℃的指定范围内滴加DIPEA(1500mL)。将该反应混合物在15-25℃的指定范围内搅拌31分钟，此时，TLC分析表明化合物II完全消耗。在30分钟内分批加入反式化合物XI(905.1g)，保持温度在15-25℃的指定范围内。将该反应混合物在15-25℃的指定范围内搅拌69分钟。然后对该批料进行取样并通过HPLC分析显示剩余0.02％的化合物II(目标LT 0.5％)。将该混合物用NaOH溶液(9440mL，然后9400mL，然后9420mL，0.4M NaOH)和水(9400mL)洗涤以除去HOBt。在最终洗涤过程中分析后，通过HPLC显示0.05％HOBt(目标LT 1％)。注意到在有机层中沉淀出大量固体。该有机层不能立即用MgSO4干燥，因为固体会在过滤过程中损失。过滤有机相中的悬浮液，并用DCM(500mL)洗涤滤饼。然后将滤液经MgSO4干燥(1284.3g)过滤，并用DCM(1500mL)洗涤。然后将有机物在40℃真空浓缩。然后加入过滤的固体，得到3489.9g固体。将粗产物(在6个烧瓶中)从EtOAc(总共6500mL)中蒸发。将产物返回到50L容器中，并在10-25℃的指定范围内在EtOAc(8500mL)中浆化36分钟，过滤，用EtOAc(2160mL，然后2150mL)洗涤，并在45-55℃的指定范围内干燥64.5小时。这得到2475.3g的产物(通过1H NMR分析0％EtOAc，10.6％DCM)。在60-70℃的指定范围内(最终温度62.7℃)，将产物溶于MeOH(5980mL)中。将该溶液立即精滤(polish filter)到50L容器中(最终温度54.17℃)。将溶液温热至60-70℃的指定范围内(最终温度60.3℃)。在39分钟内滴加冲洗用水(5760mL)，将温度保持在60-70℃的指定范围内。将该混合物在60-70℃的指定范围内搅拌10分钟，然后在123分钟内冷却至25℃。在15-25℃的指定范围内搅拌21分钟(最终温度19.16℃)后，过滤悬浮液，用(1：1)的MeOH在冲洗用水(2880mL，然后2700mL)中的溶液洗涤，在过滤器上抽干，并在45-55℃的指定范围内烘箱干燥19.5小时，得到2076.3g(78.8％产率)的产物。通过HPLC分析纯度为96.43％(0.33％化合物I顺式，0.01％化合物II，0.01％HOBt，规格NLT 95.0％)；通过KF分析2.75％水。
比较实施例(根据WO 2009/040556)
(i)4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺
将N-苄氧基羰基-4-氨基环己酮(1mmol)加入到含有THF(5mL)、N-甲基哌嗪、乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠的反应管中。将该反应在环境温度下搅拌20小时。将该反应用NaHCO3溶液(2mL)淬灭，随后用1N HCl溶液酸化至pH为2。将该混合物用EtOAc洗涤，随后分离水层，并用2N NaOH溶液碱化至pH为10。将产物萃取到EtOAc中，将其用饱和的NaCl洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将由此形成的产物溶于甲醇中至浓度为0.05M。使用H-CubeTM(ThalesNano Inc.)流动反应器以1mL/mim的流速在10％Pd/C催化剂上在全氢模式下加热5至60℃进行氢化。减压浓缩得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺。
(ii)化合物I
将化合物III(66mg,0.15mmol,1eq)、DIPEA(52μl,0.3mmol,2eq)和TBTU(54mg,0.17mmol,1.1eq)加入到1mL DMF中，并将生成的溶液在室温下搅拌20分钟，随后加入溶于DMF(0.5mL)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺(35mg,0.18mmol,1.2eq)。然后将该反应混合物在室温下搅拌2小时，随后通过制备型RP-HPLC-MS纯化，得到白色固体的化合物I(17mg,18％)。
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的所述方面的各种修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合具体的优选实施方案描述了本发明，但应当理解，所要求保护的本发明不应被过度地限制于这些具体的实施方案。实际上，对相关领域的技术人员来说显而易见的实施本发明的所述模式的各种修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (34)

1.制备式(XII)化合物或式(XI)化合物的方法，其中PG是保护基团，包括以下步骤：
Figure FDA0003506510450000011
(i)用N-甲基哌嗪处理式XIII化合物，其中PG是保护基团，以形成式XII化合物，其中所述式XII化合物是顺式和反式异构体的混合物的形式；
(ii)将步骤(i)中形成的混合物与有机溶剂混合并加热由此形成的溶剂混合物；
(iii)从步骤(ii)中形成的溶剂混合物中分离式XII化合物的反式异构体；和
(iv)任选地用酸处理所述式XII化合物的反式异构体以形成式XI化合物；并分离所述式XI化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中PG选自乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)和二苄基(Bn2)。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该保护基团PG是乙酰基。
4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该保护基团PG是叔丁氧基羰基(BOC)。
5.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该保护基团PG是二苄基(Bn2)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(i)包括以下步骤：
(a)形成包含式XIII化合物、N-甲基哌嗪、溶剂和酸的混合物，并加热所述混合物；
(b)冷却步骤(a)中获得的混合物，并用溶剂稀释；和
(d)用还原剂处理步骤(b)中获得的混合物；和
(e)将式XII化合物分离为顺式和反式异构体的混合物。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤(d)中的还原剂是NaBH4。
8.根据权利要求6的方法，其中步骤(d)中的还原剂是LiBH4。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中步骤(i)(a)中的溶剂为甲苯，并且所述酸为选自苯磺酸、对-甲苯磺酸和甲磺酸的磺酸，更优选为甲磺酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的有机溶剂为乙腈。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括加热该溶剂混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iii)包括冷却该混合物以使式XII化合物从溶液中沉淀出来，过滤如此形成的沉淀物，并任选地洗涤和/或干燥该沉淀物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iii)包括将混合物冷却至0至约15℃，更优选约5至约10℃的温度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中获得的式XII化合物基本上不含顺式异构体。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括用酸处理所述式XII化合物以形成式XI化合物的步骤。
16.根据权利要求15的方法，其包括用浓HCl处理式XII化合物。
17.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(I)通过权利要求1至16中任一项所述的方法制备式XI化合物；
(II)使所述式XI化合物与式II化合物接触以形成式I化合物；
Figure FDA0003506510450000021
(III)分离式I化合物；和
(IV)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
18.根据权利要求17的方法，其中所述式XI化合物基本上不含顺式异构体。
19.根据权利要求17或权利要求18的方法，其中步骤(II)在二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)的存在下进行。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其进一步包括通过包含使式III化合物与式X化合物接触的反应制备式II化合物：
Figure FDA0003506510450000031
21.根据权利要求20的方法，其中该反应在N-甲基吡咯烷酮中进行，并且其中将该反应混合物加热至至少110℃，更优选约115℃至约125℃的温度。
22.根据权利要求20或权利要求21的方法，其进一步包括通过包含用MeI处理式IV化合物的反应制备式III化合物；
Figure FDA0003506510450000032
23.根据权利要求22的方法，其中该反应在t-BuOK和THF存在下进行，优选地，其中该反应在低于约10℃的温度下进行，更优选在约0至约5℃的温度下进行。
24.根据权利要求22或23的方法，其进一步包括通过包含在乙酸存在下用Fe粉末处理式V化合物的反应制备式IV化合物：
Figure FDA0003506510450000041
25.根据权利要求24的方法，其中该反应在约25至约30℃的温度下进行。
26.根据权利要求24或权利要求25的方法，其进一步包括通过包含使式VI化合物与式IX化合物接触的反应制备式V化合物：
Figure FDA0003506510450000042
27.根据权利要求26的方法，其中该反应在丙酮和K2CO3存在下，优选在低于约10℃，更优选低于约5℃的温度下进行。
28.根据权利要求26或权利要求27的方法，其进一步包括通过包含在还原剂存在下使式VII化合物与环戊酮接触的反应制备式VI化合物：
Figure FDA0003506510450000043
29.根据权利要求28的方法，其中该反应在三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)和二氯甲烷存在下进行。
30.根据权利要求28或权利要求29的方法，其进一步包括通过在溶剂和兰尼镍催化剂存在下氢化式VIII化合物来制备式VII化合物：
Figure FDA0003506510450000044
31.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(A)在兰尼镍催化剂存在下氢化式VIII化合物以形成式VII化合物；
Figure FDA0003506510450000051
(B)使所述式VII化合物与环戊酮接触，以形成式VI化合物；
Figure FDA0003506510450000052
(C)使所述式VI化合物与式IX化合物接触以形成式V化合物；
Figure FDA0003506510450000053
(D)在乙酸存在下用Fe粉末处理所述式V化合物以形成式IV化合物；
Figure FDA0003506510450000054
(E)用MeI处理所述式IV化合物以形成式III化合物；
Figure FDA0003506510450000055
(F)使所述式III化合物与式X化合物接触以形成式II化合物；
Figure FDA0003506510450000056
(G)使所述式II化合物与式XI化合物接触以形成式I化合物，优选其中式XI化合物基本上不含顺式异构体；
Figure FDA0003506510450000061
(H)分离式I化合物；和
(I)任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式。
32.根据权利要求31的方法，其中所述式XI化合物通过根据权利要求1至16中任一项所述的方法制备。
33.制备式II化合物的方法，其包括以下步骤
使式III化合物与式X化合物在N-甲基吡咯烷酮中接触，并分离式II化合物：
Figure FDA0003506510450000062
34.制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(I')通过权利要求33的方法制备式II化合物；
(II')使所述式II化合物与式XI化合物接触以形成式I化合物；
(III')分离式I化合物；和
(IV')任选地将所述式I化合物转化为其药学上可接受的盐形式；
Figure FDA0003506510450000063
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