CN1165655A - 用雌激素兴奋剂治疗疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

下式化合物可用于治疗如下疾病：阿尔茨海默症、经前综合症、闭经前后综合症、血栓调节蛋白缺乏、子宫纤维化、过度髓过氧化物酶活性、凝血酶过多、自身免疫疾病、心肌缺血的再灌注损害和睾酮不足。

Description

用雌激素兴奋剂治疗疾病的方法
据报道，某些雌激素兴奋剂在抑制由于雌激素兴奋剂或拮抗剂引发的有关器官系统的疾病方面非常有用。特别是以雷洛昔芬和它莫昔芬为代表的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类和1-(烷氨基乙氧基苯基)-1-苯基-2-苯基丁-1-烯类作为雌激素兴奋药具有广泛应用。
Figure A9710341500111
雷洛昔芬                    它莫昔芬
雷洛昔芬据称对治疗以下疾病有效：痤疮，U.S.5,439,923；脱发症，EP 0659414A2；阿尔茨海默病(Alzheimer’Disease)，EP 0659418A1；皮肤和阴道萎缩，U.S.5,461,064；自身免疫疾病，EP 0664123；乳腺癌，US4,418,068；乳腺疾病，0659419；软骨退化，US 5,418,252；CNS(中枢神经系统)病(闭经后)，94 EP 0309470；内分泌目标器官疾病，US 4,418,068；青春期延迟，US 5,451,589；脱髓鞘疾病；US 5,434,166；髓鞘疼痛病；US5,434,166；痛经，US 5,446,053；子宫内膜异位，US 5,461,065；妇女不孕症，EP 659429A；生育疾病；多毛症，EP 0659414，A2；低血糖病，EP635264 A2；性欲过盛，US 5,439,931；生育抑制，US 5,462,949；LDL(低密度脂蛋白)氧化，EP 0664121 A；胆固醇过高，US 5,464,845；红斑狼疮，EP 0664125；巨噬细胞功能受损，EP 659425 A1；男性不育症，EP 0659424A1；心肌梗塞、局部缺血、血栓栓塞疾病、凝雷酶抑制，EP 0664126；绝经的疾病，EP 0659415；月经不调，US 5,462,950；肥胖症，94 EP0309481；强迫性冲动症，EP 0659428；骨质疏松，US 5,457,117；卵巢发育不全，US 5,451,589；闭经综合症，US 5,391,557；末梢血管收缩，US5,470,883；闭经后CNS疾病，EP 0659415；经前综合症，US 5,389,670；前列腺癌；前列腺增生；肺高压，US 5,447,941；再灌注损害，美国心脏病学杂志(J.AM.Cardiol)25，189A(1993)；有抵抗力的肿瘤，EP 0652004 A1；再狭窄，US 5,462,937；类风湿性关节炎，EP 0664125；溢脂性皮炎，US5,439,923；性机能丧失；性早熟，US 5,451,590，血栓栓塞表达，EP0659427；Turners综合症，US 5,441,966；子宫纤维化，US 5,457,116；和血管舒张综合症(闭经后)，94 EP 0309473。
它莫昔芬在治疗乳腺癌方面广为使用并据报道，对治疗下列疾病或症状有效：高脂症，药物理论(Drug Ther.)22/3，109(1992)；卵巢癌，肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)，11，第10号，1957-68，(1993)；肾细胞癌，英国放射医学杂志(Br.J.Radiol)56，第670号，766-7(1983)；动脉粥样硬化因素高半胱氨酸的抑制，Env.J.Cancer 29装订本6，S110(1993)；转移黑瘤，临床肿瘤学杂志12，第8号，1553-60(1994)；乳腺痛，药物(Drugs)32，第6号，477-80，(1986)；催乳激素分泌垂体瘤，内分泌研究杂志(J.Endrocrinol.Invest.)3/4，343-347(1980)；骨质疏松症，美国癌症研究会年会文章(Proc.Annu Meet Am Assoc.Cancer Res.)；33：A566-7(1992)；神经腹膜(netroperitoneal)纤维化，Lancet 341，第8841号，382(1993)。
雌激素兴奋剂结构上的细微变化可导致其重大的生物学特性差异。例如，屈洛昔芬(3-羟基它莫昔芬)，下式I，与它莫昔芬相比，它具有10～60倍高的与雌激素受体的亲合力。屈洛昔芬没有体内或体外的致癌或诱发效应，而它莫昔芬导致鼠肝肿瘤。Hasmamu等人，癌症通讯(Cancer Letter)84，101-116(1994)。
据报道屈洛昔芬对治疗下述疾病有效：乳腺癌，US 5,047,431；子宫内膜异位，US 5,455,275；低胆固醇，US 5,426,123；骨质疏松症，US5254,594；前列腺增生，US 5,441,986；以及再狭窄，US 5,384,332。
本发明提供一种抑制选自下列病理症状的方法：阿尔茨海默症、经前综合症、闭经前后综合症、血栓调节蛋白缺乏、子宫纤维化、过度髓过氧化物酶活性、凝血酶过多、自身免疫疾病、心肌缺血的再灌注损害和睾酮不足。该方法包括给患所述病理症状的待治哺乳动物有效量式I化合物和其光学和几何异构体；以及其无毒药理学可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯和季铵盐：
Figure A9710341500131
其中，
A选自CH2和NR；
B，D和E独立选自CH和N；
Y为：
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(e)五元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(g)由一个五或六元杂环与苯环稠合而成的双环系统，所述杂环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1为：
     (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
     (b)-O(CH2)pCR5R6-；
     (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
     (d)-OCHR2CHR3-；或
     (e)-SCHR2CHR3-；
G为：(a)-NR7R8；(b)
其中，n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-或-CH2-；任选在相邻碳上与一或二个苯环稠合，任选在碳原子上独立被1-3个取代基取代，并且任选在N原子上独立被选自R4的化学性质合适的取代基取代；或
(c)含5～12个碳原子的双环胺，或为桥合或为稠合，并且任选被独立选自R4的1～3个取代基取代；或
Z1和G的组合可以是：
Figure A9710341500142
W是：
(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；
(c)-O-；
(d)-NR2-；
(e)-S(O)n-；
(f)
Figure A9710341500143
(g)-CR2(OH)-；
(h)-CONR2-；
(i)-NR2CO-；(j)；或
(k)-C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立为：(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是：(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷氨基；(q)C1-C4二烷氨基；(r)-NHSO2；(s)-NO2；(t)芳基；或
(u)-OH。
R5和R6独立为C1-C8烷基或一起形成C3-C10碳环；
R7和R8独立为：
(a)苯基；
(b)饱和或不饱和的C3-C10的碳环；
(c)含选自-O-，-N-和-S-中至多两个杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3～8元的含氮环；
无论线性或环状形式的R7和R8，可以任意被独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的至多三个取代基取代；
R7和R8形成的环可任意与苯环稠合；
e是0，1或2；
m是1，2或3；
n是0，1或2；
p是0，1，2或3；
q是0，1，2或3。
式I的本发明的优选化合物为下式：其中，G是
Figure A9710341500162
或 ；和
R4为H，OH，F或Cl；且B和E独立选自CH和N。
特别优选的化合物为：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；
1-(4′-吡咯烷乙氧苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺式-6-(4′-羟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；和
1-(4′-吡咯烷基乙氧苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
本发明提供一种抑制一些病理症状的方法，这些疾病对雌激素、抗雌激素或雌激素拮抗剂敏感或部分敏感。它们包括：阿尔茨海默症、经前综合症、闭经前后综合症、血栓调节蛋白缺乏、子宫纤维化、过度髓过氧化物酶活性、凝血酶过多、自身免疫疾病、心肌缺血的再灌注损害和睾酮不足。
阿尔茨海默病(AD)是一种脑退化疾病，临床特征表现为渐进性丧失记忆、识别力、理性、判断力和情绪稳定性，逐渐导致严重精神失常以致最后死亡。AD是老年人渐进性精神失常(痴呆)的一个常见原因，AD被认为是美国第四位的最常见导致死亡的医学原因。在世界的各种人种和种族中均有AD病发生，并且成为现在和未来公众健康问题。该病目前估计大约折磨单独美国就约有2～3百万人。目前，AD证明为不治之症。
AD患者的大脑表现出神经退化和特征性的损伤，后者指各种淀粉样变性的蚀斑、血管淀粉样变性血管病以及神经原纤维缠乱。大量的这类损伤，尤其是淀粉样变性的蚀斑和神经原纤维缠乱，一般在AD患者脑中的许多区域被发现，这些区域对记忆和识别功能很重要。在不患临床AD的多数老年人脑中，发现了较少数目的更受限制解剖分布的这种损伤。淀粉样变性蚀斑和血管淀粉样变性血管病的特征也表现为个体脑中具有三体性(Trisomy)21(Down综合症)和具有Dutch型(HCHWA-D)的淀粉样变性的遗传性大脑出血。目前，对AD的确诊通常需要在死于该病的病人脑组织中发现前述损伤，或者罕见地，在侵入性脑手术过程中取出的脑组织的小活体组织检查样品中发现。
许多证据表明，特定淀粉样变性蛋白，即β-淀粉样变性蛋白(βAP)，的渐进性大脑沉积，在AD的发病机理中具有种子的作用。参见Selkoe，(1991)Neuror(神经元)6：487。最近，已经表明培养物中生长的神经元细胞释放βAP，并且在正常人和AD患者的脑脊髓液中均存在。参Seubert等人，(1992)自然(Nature)359：325-327。
几组(试验)已证实蚀斑病理的一个可能相关因素是βAP对培养的神经元的直接神经毒性。与TGF-β的共治疗最近已报道可以减少βAP的神经毒性。(Chao等人，神经科学学会摘要(Soc.Neurosci.Abs.)19：1251(1993))。
最近，除了直接神经毒性，可能由βAP引起的AD脑中的炎症反应，也对该病的病理有作用。NSAID吲哚美辛的限制性临床试验表明了可减缓阿尔茨海默痴呆症的进程(Rogers等人，科学(Science)260：1719-1720(1993))。欧洲专利申请0659418A1，公开了使用某些苯并噻吩抑制AD。
虽然对AD机理的研究有所进展，但仍需要开发治疗该病的组合物和方法。治疗方法应优选基于可以增加脑中TGF-β表达的药物，因此可以减轻与AD相关的β-淀粉样变性肽介导的神经毒性和炎症反应。
每个月的月经来临前几天，数百万的非正常的妇女出现紊乱情绪和食欲不振的症状，这些症状与患有季节性情感失调(SAD)、碳水化合物癖性肥胖或非厌食性贪食变种的病人症状惊人相似。R.T.Frank于1931年称这些综合症为“经前紧张”，并且是一种常见现象。根据UCLA的Guy Abraham，每10名进行妇科门诊的患者中，3或4名患经前紧张，有些人症状如此严重以致有自杀冲动。(产科学和妇科学最新进展(Current Progress in Obstetrics andGynecology)，3：5-39(1980))。
经前综合症(PMS)的起始记录集中于它与神经紧张、头痛和体重增加的联系上。观察到的体重增加起初是由于过量盐和水的保留，这些在PMS患者身上的确发生。但是很快证明，PMS患者对碳水化合物(尤其是带甜味的)的渴望和过量摄入的广泛倾向也是其中一个原因。PMS目前也称为黄体阶段后期综合症(或黄体阶段后期紊乱)。(DNS，III，修订本，美国精神病学会(American Psychiatric Association)，1987)。
关于PMS的病因学有许多说法。例如，有些人假定它由子宫毒素引起。有些人认为是由于消耗甜食过多，导致胰岛素过多分泌、血糖太低和脑糖不足，从而引起常见的情绪低落和焦虑。也有假说认为，组织水肿导致行为上的症状和月经不适引起失落和社会复杂感而致心理变化。
但是，这些理论站不住脚：子宫切除术后PMS仍然存在，因此子宫毒素不是病因；PMS的胰岛素过多与低血糖也无联系，而有可能是行为异常(即，经前妇女选择高碳水化合物饮食的倾向，这可促进胰岛素分泌)的结果而非原因；PMS的情绪和食欲变化与组织水肿并无太大联系；大概没有人类的精神动力或社会复杂性的非人的灵长类动物也在经前表现出特征行为变化。
提议用不少方法来克服或减少PMS症状。这些包括：无糖饮食、补无维生素、卵巢激素、解毒剂、卵巢和垂体辐照以及使用利尿药。但是这些方法都只获得有限的成功。
黄体阶段后期紊乱(LLPDD)是目前与PMS有关联的术语。许多女性称许多生理和心理变化与月经周期的特定阶段有关。对大多数这些妇女，变化不太严重、引起较少沮丧并且对社会和职业功能不产生影响。相比之下，LLPDD的基本特征是发生在黄体阶段的最后一周和卵泡阶段开始后几天内缓解的一些临床明显的情绪和行为症状。在多数女性中，这些症状在月经来临前一周发生而在月经来临几天后缓解下来。
只有在症状足够严重到引起社会或职业功能的明显损害以及在过去一年的大多数月经周期均发生的情况下，才确诊为LLPDD。
最常经历的症状是，明显的情绪异常(例如，突然流泪、悲伤或应激性发作)、应激性持久感、生气或紧张、沮丧感以及自卑思想。也常见的是对日常活动兴趣降低、疲劳和无力、不能集中注意力的主观感觉、胃口有变化、想吃某些食物(尤其是糖)和睡眼紊乱。也可能有其它生理症状，例如胸软或胸胀、头痛、关节和肌肉痛，肿胀感和体重增加。
一般，非类固醇的消炎药用来给药于LLPDD病人，但这只对某些生理症状有效。PMS的生理症状如果严重的话，可以根据症状治疗。水保留可由饮食和制尿药来缓解，但是水保留的严重程度并不总与心理症状有关。最新研究表明，螺甾内酯(安体舒痛，Searle)在缓解沮丧和痛哭发作方面可能是有效的。
对其它药物，包括孕酮、碳酸锂、thiazide、利尿药、抗沮丧药和bromocyptome(ParlodelR，山道士)也进行过试验，但没有成功。
美国专利5,389,670记载了用某些苯并噻吩治疗LLPDD/PMS。
鉴于治疗PMS/LLPDD的现存方法的缺陷和不足，需要新的医疗方法。
术语“闭经前后”指女性生命中闭经前(育龄)至闭经后的那段时间。这一时间段一般为40～60岁，但更多的是50岁前后几年。这期间的特征是女性激素平衡迅速变化。虽然许多不同激素都在此期间快速变化，但最引人注意的是性相关的激素，特别是雌激素和(较低程度的)孕酮。这种变化的起因是卵巢功能的自然和时间决定的终止。闭经前后期的终止和闭经后时期的开始的标志是卵巢功能停止或它不能调节过去女性正常的排卵周期。这种功能终止的临床表现为一年或更长时间的月经中止。在此期间(即闭经前后期)，卵巢功能持续中止，而非一个突发或快速的事件。闭经前后的状态可持续约几个月至更通常一年或更长。
如前所述，闭经前后表征为妇女性激素组成的变化，并且这种变化具有许多后遗症。有时这些症状对妇女没太大问题就过去了，但是，它们经常是中等至严重程度的不适和焦虑的原因，并且偶而也是病理或致命事件的一个原因。
正是这些闭经前后的后遗症定义了该综合症。虽然非常具有特异性，进入闭经前后期导致的常见后遗症包括：热分泌物和汗、阴道萎缩、头痛、头晕、注意力不集中、应激性、失去性欲、关节痛、失眠、冷漠、倦怠、肌肉无力和心悸。(“闭经”(“The Menopause”)，由R.J.Beard编辑，Park大学出版社，1976年，11章)。另外，还有被描述为“闭经或闭经前后综合症”特征的沮丧感。虽然关于这是否为真正的精神综合症存在争论，但是闭经前后是一个因素，(“内科医学Harrisor′s原理”(“Harrison’s principles of InternalMedicine”)，编者N.J.Isselbacher等人，第9版，McGraw-Hill图书公司，1980年，第1782-1783页)。在极端例子中，某些女性的某些后遗症是病理的(例如，液体保留和失衡)和甚至致命的，特别是那些对沮丧预先影响的妇女。但是，对多数女性而言，不适和焦虑的主要原因不在于一个或多个这些事件的发生，而在于她们必须忍受的时间和它们的未知性。
没有理由相信任何治疗能逆转衰老的进程，所以对闭经前后的综合症的临床治疗方法只能是缓解性质的。具体地，待治的闭经前后妇女采用外生雌激素渐降方案治疗。虽然外生雌激素可有效治疗闭经前后的症状，但它不能停止卵巢功能的必然衰退，因此只具有使病人缓慢进入闭经后期状态的效果。这种渐降疗法经常需要较长一段时间(极端情况下达几年之久)以使在中止外生雌激素之前，卵巢功能终止。虽然这种疗法是有效的和被认可的，但它都带来许多副作用。
雌激素疗法相关的副作用不但因为雌激素，也因为相伴的孕酮。多数病例中，有子宫的妇女必须同时或更经常地采取循环方案地，给予雌激素和孕酮。共给药的原因是减少子宫内膜癌的危险，该癌症在单独给药雌激素时容易发生。许多女性不堪忍受孕酮的效应，导致沮丧感或甚至抵消了雌激素的有益效果。雌激素本身经常导致不愉快的副作用，例如水保留、增重、过度紧张等。结果经常是，病人不配合治疗，并且继续苦于闭经前后的症状。
理想地，改善的治疗药物应可以缓解闭经前后综合症的症状，但仍可避免或减少副作用。另外，这种理想的疗法可以使妇女进入稳定的闭经后状态的时间缩短。美国专利5,391,557记载了闭经前后综合症的治疗，包括给药苯并噻吩化合物。
血液凝固过程，即血栓形成，是由于复杂的蛋白分解串联导致凝血酶的形成。凝血酶以分解蛋白的方式除去纤维蛋白原Aα和Bβ链上的活性肽，该肽是可溶于血浆的，因此开始形成不溶性纤维蛋白。
目前的抗凝固采取给药肝素和香豆素而完成。对凝固和血栓形成的非肠道药物控制是通过使用肝素来抑制血栓。肝素通过加速内源抗血栓III(主要的血栓生理抑制剂)的抑制作用间接作用于血栓。因为抗血栓III在血浆中含量不一和血栓的表面结合作用使它对这间接作用具有抵抗力，肝素未能成为有效的疗法。因为某些凝固分析被认为与效率和安全性有关，一般用凝固分析来监测肝素含量(尤其是活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)分析)。香豆素妨碍血栓生成是通过在合成凝血酶原和其它这种类型的蛋白质时阻断后转变γ-羧基化来完成的。因为它们的作用机理，香豆素见效很慢，大约在注射后6-24小时才行。另外，它们不是选择性抗凝固剂。香豆素也需要凝固分析监测(特别是促凝血酶原激酶时间分析)。
为更好理解本发明，以下简要介绍凝血酶系统。凝固系统，有时称“串联(cascade)”，可以看作是涉及酶原连续活化为活性丝氨酸蛋白酶的链反应，最终导致凝血酶的生成。凝血酶通过有限的蛋白分解作用将血浆纤维蛋白原转化为不溶胶-纤维蛋白。凝固串联中有两个重要环节，通过凝结因子IXa转化凝结因子X至Xa，和通过凝结因子Xa转化凝血酶原至凝血酶。
这两个反应均发生在细胞表面，最重要的是在血小板内皮细胞表面，并且两个反应均需要辅因子。主要的辅因子V和VIII，作为相对非活性前体进行循环，但当最初一些凝血酶分子形成后，凝血酶通过有限的蛋白分解作用激活辅因子。被激活的辅因子Va和VIIIa，以大约三个数量级的倍数加速了凝血酶原向凝血酶的转化和因子X向因子Xa的转化。
活化蛋白质C高度选择两种血浆蛋白底物，它可水解和不可逆地毁坏这两种血浆蛋白底物。这些血浆蛋白底物是凝结因子V和VIII(分别为辅因子Va和VIIIa)的活化形式。活化蛋白质C只是最低限度降解非活性前体、凝结因子V和VIII。在狗身上表明，活化蛋白C急骤增加了主要生理纤维蛋白溶解酶-组织纤维蛋白溶解酶原活化剂的循环浓度。
但是活化蛋白质C涉及在凝固串联的最终丝氨酸蛋白酶-凝血酶，和内皮细胞膜有关的糖蛋白-血栓调节蛋白(thrombomodulin)。血栓调节蛋白以严格化学计量比1∶1与凝血酶形成络合物。当血栓调节蛋白与凝血酶络合时，本质上调整了凝血酶的功能特征。在凝结通道上，凝血酶一般凝结纤维蛋白原、活化血小板、并将凝结辅因子V和VIII转化为它们的活化形式。单独凝血酶可活化蛋白质C，但只是非常缓慢和效率低。相比之下，在与血栓调节蛋白形成1∶1的络合物中，凝血酶就不能够凝结纤维蛋白原、不能活化血小板、也不能将凝结辅因子V和VIII转化为它们的活化形式。凝血酶：血栓调节蛋白的络合物促进蛋白质C的活化，其中凝血酶：血栓调节蛋白的络合物对蛋白质C活化反应速率常数与单独的凝血酶的速率常数相比较，高出大约20,000倍。
因此，与其它抗凝血药相比，例如肝素和口服羟基香豆素类型的抗凝血药如华法令，活化蛋白质C是具有较广泛治疗范围的抗凝血药。除非局部生成凝血酶，无论蛋白质C或活化蛋白质C都不会有效。没有凝血酶活化蛋白质C就无活性，这是因为需要凝血酶将凝结因子V转化Va和VIII转化为VIIIa。已经注意到，这两个辅因子的活化形式是活化蛋白质C的优选底物。蛋白质C酶原注入病人后，在凝血酶产生以前仍保持无活性状态。没有血栓调节蛋白：凝血酶络合物，蛋白质C酶原以很慢速率转化为活性蛋白质C。
美国专利5,476,862记载了采用某些苯并噻吩化合物促进血栓调节蛋白的表达。
子宫纤维化是一个长期的和目前仍存在的临床问题，它有许多名称，包括：子宫肥大、子宫肌层肥大、子宫纤维变性和纤维化子宫炎。子宫纤维化基本上是一种纤维性组织异常沉积于子宫壁的症状。
这种病症会导致妇女痛经和不育。还不完全明白该症的准确原因，但有证据表明，这是由于纤维性组织对雌激素不适反应。给鼠每天注射雌激素三个月也有此症状出现。天竺鼠身上，每日注射雌激素4个月也出现此症。另外在鼠身上产生同样的肥大症。
子宫纤维化的常见疗法采用手术，但是这很昂贵且有时引起一些麻烦，例如腹部粘连和感染的发生。对有些病人，初期手术只是暂时疗法，纤维样组织会再生。在那些病例中，施用子宫切除术虽然终止了纤维化但是也使得妇女生育能力丧失。释放激素拮抗剂的促性腺激素也可注射，但因它会导致骨质疏松而使它们的使用受到限制。
美国专利5,457,116记载了用某些苯并噻吩抑制子宫纤维化的方法。
自身免疫疾病涉及细胞和体液调节免疫的异常调节并且经常与异常或过高的调节自身抗原的T细胞、B细胞和巨噬细胞效应器功能有关。这些细胞成分对自身抗原的活化被认为与涉及自身耐受性相关的反馈机制的破坏相关。自身免疫疾病包括一整套临床病种，尽管目标器官不同，它们也有相似性。育龄女性患此病占压倒多数，女男比例为桥本甲状腺肿50∶1，全射性红斑狼疮(SLE)10∶1，重症肌无力2∶1(Ahmed等人，美国病理杂志(Am.J.Path.)，121：53l(1985))。另外，这引起疾病均有如下特征：慢性、临床缓解倾向和不知原因地发作以及涉及其它器官。尽管出现自身抗体，II型抗原的不当表达，巨噬细胞活化和T细胞浸润入目标器官均被认为基本上是自身免疫疾病，而疾病发作的机理和进展都没有被很好地认识到。因此，对这些疾病的治疗并不令人满意，它还涉及使用金盐、氨甲喋呤、抗疟药、糖皮质激素(甲泼尼龙)和其它免疫抑制剂，以及血浆取出法和试图引发耐受性。过去十年中，自身免疫疾病并未获重大进展，并且主要是使用非类固醇和类固醇消炎药来治疗该病的症状有关。很明显当对宿主必需进行特异免疫反应的抑制时，用糖皮质激素进行普遍化的免疫抑制有副反应倾向以及免疫抑制病人存在更大危险的患其它感染或非感染疾病的倾向。
多形核白细胞(PMNL)在炎症中起到一个调节者的角色。当这些细胞被活化时，合成和释放氧中心的分子、化学诱引剂和水解酶。这证明氧中心原子在许多疾病例如慢性炎症、类风湿性关节炎、SLE等病中扮演决定性角色。在自身免疫病例中，例如SLE，炎症反应的诱发是抗原刺激病人的中性白细胞或PMNL分泌强氧化剂，这些强氧化剂破坏周围的细胞和组织。
虽然雌激素在自身免疫疾病的进展和退化中的角色非常复杂并且取决于疾病的性质，但是它似乎与自身免疫疾病是有关系的。例如雌激素似乎可以减轻类风湿性关节炎，但却恶化了全身性红斑狼疮(Charder & Spector，类风湿性疾病年报(Ann Rheum.Dis.)，50：139)。正如Jansson报导(Free Rad Res.Comms.)，14(3)，195-208，(1991)，在此引入作参考)，雌激素增强了一种由PMNL、骨髓过氧化物酶生成的酶，该酶调节过氧化氢生成氧化剂。该酶使过氧化氢转化为强氧化剂过氯酸。通过提高酶的活性，可以生成过氯酸，这样增加了在慢性慢性炎症/自身免疫疾病患者的组织、细胞和各种大分子上的氧化作用。
EP 664 125 A1报导了使用某些3-芳酰基苯并噻吩治疗可抑制骨髓过氧化物酶。过量的骨髓过氧化物酶与某些疾病有关，包括SLE、桥本甲状腺肿、重症肌无力、风湿性关节炎和各种硬化症。
据报道2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩衍生物可抑制凝血酶；参见EP0664126 A1。
已表明雌激素对T细胞功能具有抑制作用和对B细胞具有免疫刺激反应。因此，类雌激素化合物通过抑制T细胞功能应对与活化T细胞相关疾病有益处，包括类风湿性关节炎、多重硬化症、Guillan Barre综合症和桥本甲状腺肿(Holmadahl，自身免疫杂志(J.Autoimmun.)2：651(1989))。
雌激素除对T细胞具有抑制作用外，还具有附加的保护性作用。Marui等人(临床研究杂志(J.Clin.Invest.)92：1866(1993))最近报道抗氧化剂抑制VCAM-1的内皮表达。VCAM-1是VLA-4、T细胞和巨噬细胞integrin的配体，它与从脉管系统转移出这些细胞和进入脉管周围的空间和目标器官有关。由于雌激素是抗氧化剂，可以预料雌激素及其类似物将抑制依赖VLA-4的细胞转移，因此抑制了与自身免疫调节疾病有关的免疫串联。
在其它自身免疫性疾病中雌激素也起有害的作用，包括SLE和肾小球性肾炎、与免疫络合物相关的疾病。雌激素调节的疾病进展的机理是未知的，已有报道雌激素从雌激素治疗的啮齿动物体中(Flynn，生命科学(Life Sci.)，38：2455(1986))有能力提高Fc调节的吞噬作用(Friedman等人，临床研究杂志75：162(1985))，和II类抗原表达以及巨噬细胞产生IL-1。这些巨噬细胞调节的效应器功能的提高将有可能引起与自破坏相关的免疫串联。
EP 664123 A1报道某些2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩是自身免疫病的有效抑制剂。
与同年龄男性相比，闭经前女性患冠心病的危险更小；而且表明雌激素治疗可以保护闭经后妇女不患心血管疾病。Hale和Kloner已证实雌二醇的急性预治疗减少了雄性和雌性兔由冠状动脉闭合引起的心肌梗塞面积。美国Coll.Cardiol杂志25，189 A(1995)。
在男性的睾丸和外周组织中，通过睾酮的芳构化可以生成少量的雌激素。虽然它的量很小，通常为小于绝经前妇女的四分之一至十分之一的含量，但是雌激素在调节男性下丘脑垂体生殖腺、骨骼发育、前列腺发育和代谢功能方面却具有重要的作用。在下丘脑中，睾酮向雌激素的转化导致对促性腺激素释放激素和随后的促性腺激素释放的负反馈作用。雌激素因此一般降低循环的睾酮的水平并且导抗致雌激素的相应的增加。当男子老化时，脂肪和瘦肉组织的比例增加。脂肪中睾酮的芳构化导致雌激素与睾酮比例的逐渐增加和降低睾酮的总水平的负反馈的增加。
性腺机能衰退是老年男性的常发病。一些研究表明，性腺机能衰退可能导致随着年龄增长的肌肉和骨骼的重量可观察到的减少。最新研究表明，雄激素治疗可以在某些性腺正常男性中产生轻度但是明显的肌肉力量的改善。睾酮缺乏与髋骨骨折有关，并且骨骼重量与老年人的睾酮含量有关。
接受睾酮的男性在生物可利用的睾酮浓度、血细胞比容、右手肌肉力量和骨钙浓度方面有明显提高。它们的胆固醇水平降低(HDL-胆固醇没有变化)和下降的BUN(血中尿素氮)/肌酸酐比例。Morley等人，JAGS 41：149-150(1993)。
术语“阻止”定义为包含它的通常可接受的意义，包括预防性治疗一个病人以防止一种或多种这些病症的发生，持续地检查该疾病的症状，和/或治疗这些症状。因此合适地讲，本发明方法包括医学治疗和/或预防治疗两种。
本发明的方法的实施通过给待治个体有效量的上式I化合物。
式I化合物对治疗前列腺疾病、胸腺癌、骨质疏松、子宫内膜炎、心血管疾病、胆固醇过高是有用的，此内容记载于普通拥有的美国专利申请08/369,954，在此引入作为参考。
术语“C1-C3氯烷基和C1-C3氟烷基”包括，从一个原子至全部原子用氯原子或氟原子取代至所需程度的甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“C5-C7环烷基”包括环戊基、环己基和环庚基。
卤素指氯、溴、碘和氟。芳基包括任意被独立选自上述R4的1～3个取代基取代的苯基和萘基。DTT为二硫苏糖醇。DMSO表示二甲基亚砜。EDTA为乙二胺四乙酸。
雌激素兴奋剂此处定义为能与哺乳动物组织中的雌激素受体位点相结合并且可以在一种或多种组织中模仿雌激素作用的化合物。
雌激素拮抗剂此处定义为能与哺乳动物组织中的雌激素受体位点相结合并且可以在一种或多种组织中阻止雌激素作用的化合物。
本领域普通技术人员应该理解，本发明所列举的某些取代基可能相互之间或与化合物中的杂原子不相容，并且应该在选择本发明化合物时避免这些不相容情况。同样他也应该认识到，某些官能团在合成步骤中需要有保护基。
本领域普通技术人员应该认识到，本发明的某些化合物会含有一些具有特殊光学或几何构型的原子。本发明包含所有这些异构体；具有顺式构型的典型的左旋异构体是优选的。同理，该技术人员应认识到，可由本发明的某些化合物制备各种药物可接受的盐和酯。所有这些酯和盐均包括在本发明中。
本发明用于疾病或病症的药物可以由常用方法来制备，使用常规的有机或无机添加剂，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)，粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)，分解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低级取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)，润滑剂(如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸钠)，矫味剂(如柠檬酸、甲醇、甘氨酸或橘子粉)，防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)，悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸铝)，分散剂(如羟丙基甲基纤维素)，稀释剂(如水)和基质蜡(如可可油，白凡士林或聚乙二醇)。在医药组合物中，活性成分可为达到所需治疗效果的量，例如，口服和非肠道给药的单剂含量为0.1～50毫克。
活性成分每单剂含0.1-50毫克，通常每天对病人给药一到四次，但是上述剂量可以根据病人年龄、体重、病情和给药方式适当有所变化。优选剂量为0.25-25毫克。优选每天一剂。
由以下的流程图，本发明的化合物可以很容易地制备。
某些式I的化合物可方便地在反应惰性的溶剂中用一种贵金属催化剂氢化式(II)：
的不饱和中间体而制得；压力和温度并非很关键，氢化一般在20～80磅/英寸2氢气压下于室温进行几小时而完成。
如需要，氢化产物分离、纯化，并且在反应惰性溶剂中使用酸性催化剂分解醚基，其温度根据所用酸性催化剂约为0℃～100℃。发现高温下的HBr、0℃至环境温度的BBr3和AlCl3对此反应有效。
产物，式I化合物用标准方法分离和纯化。
其中A为CH2，且B，D和E为CH的式II中间体记载于美国专利3,274,213；药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，78(1967)；药物化学杂志10，138(1967)；和药物化学杂志12，881(1969)，在此引入其公开内容作为参考。它们也可以由下述方法制备。
流程1表示式I化合物的制备，其中的e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝环烷基胺，B＝CH。在升高温度下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，采用碳酸钾作为碱，用相应的N-氯乙胺对4-溴苯酚进行烷基化，制得化合物1-2，其中的D和E为CH。优选温度为100℃。D或E或两者均为N的化合物1-2的合成，是在相转移条件下，羟乙基环烷基胺在二溴代化合物(1-1)上发生亲核取代反应生成溴胺(1-2)而完成。合成(Synthesis)，77，573(1980)。接着在用正-丁基锂或镁金属进行金属卤化物交换后，溴胺(1-2)生成了相应的锂或镁反应物，该反应物在低温下、在氯化锶存在下，优选(无氯化锶反应照常进行)与6-甲氧基-1-四氢萘酮反应生成甲醇(衍生物)(1-3)或酸作用后为苯乙烯(1-4)。用溴化剂例如过溴化吡啶鎓溴化物处理甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)得到溴代苯乙烯(1-5)。芳基或杂芳基氯化锌或芳基或杂芳基溴酸与(1-5)的溴化物反应，反应在钯金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下进行，生成了二芳基苯乙烯(1-6)。[理论和应用化学(Pure & Applied Chem.63，419，(1991)和Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化学会公告)61，3008-3010，(1988)]。为制备优选化合物，反应中使用取代的苯基氯化锌或取代的苯基溴酸。芳基氯化锌的制备是由相应的锂反应剂与无水氯化锌骤冷而得。芳基溴酸，在市场上不能获得，可由相应的芳基锂反应物与三烷基溴酸盐(优选为三甲基或三异丙基溴酸盐)骤冷处理，然后酸作用处理而制备。Acta Chemica Scan，47，221-230(1993)。不能购到的锂反应剂可由相应的溴化物或卤化物与正-丁基或叔-丁基锂进行卤素金属交换制得。另外，锂反应剂也可由杂原子协助锂化反应(lithiations)来制备，记载于“有机反应(Organic Reactions)”，27卷，第一章中。在例如活性炭上的氢氧化钯存在下，对1-6进行催化氢化得到相应的二氢甲氧基中间体，接着用0℃的二氯甲烷中的三溴化硼或80-100℃的45％乙酸中的溴化氢溶液进行去甲基化，得到(1-7)的化合物。这些化合物是外消旋的，通过高压液相色谱用手性固定相的柱子，例如，Chiralcel OD柱，可以将其拆分为对映体。另外，光学纯的盐，如1，1′-二萘基-2，2′-二基磷酸氢盐形成的非对映体盐，重结晶来完成光学拆分。
(1-7)化合物的顺式结构可以用碱处理成反式结构。
当D和/或E为氮，中间体(式II)和式I化合物可如流程1所示由相应的二卤吡啶或嘧啶来制备，实施例6详述了制备6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
其中e＝1，A＝CH2，Z′＝OCH2CH2，G＝吡咯烷基，D，E，B＝CH，Y＝Ph的式I化合物的甲基醚可以方便地如下制备：在贵金属催化剂存在下的惰性反应溶剂中，第一步对萘氧啶(Upjohn & Co.，700 Portage Road，Kalamazoo，密歇根49001)进行氢化。压力和温度的要求不严，在乙醇中室温和50磅/英寸2的压力下，反应很容易地进行约20小时。
第二步是将甲氧基分解，这可以在室温下用反应惰性溶剂中的酸性催化剂例如三溴化硼或者在80-100℃下用乙酸中的溴化氢很容易地完成。产物用常规方法分离，并且如有需要转化为酸性盐。
B为氮的式I化合物由流程2和3的方法制备，记载于实施例3-5和10-12。
B＝N的式I化合物的制备如流程2所示。芳基酰氯(2-1)用伯胺处理，获得芳基仲酰胺(2-2)，接着用乙醚溶剂中的氢化铝锂还原为仲胺(2-3)。接着用芳酰氯进行酰化得叔胺(2-4)，在热的三氯氧化磷环化生成二氢异喹啉鎓盐(2-5)。硼氢化钠还原生成烷氧四氢异喹啉，然后用二氯甲烷中的三溴化硼去甲基得到目标化合物。
其中B＝N的式I化合物的合成在流程3中也作了描述。仲胺(3-1)用苄氧基芳酰氯(3-2)酰化得到叔胺(3-3)，用热的三氯氧化磷环化生成二氢异喹啉盐(3-4)。用硼氢化钠还原(3-4)后，接着用盐酸水溶液脱苄基得到异喹啉(3-5)，它再用适合的官能化氯化物烷基化，并用三溴化硼去甲基获得目标化合物。流程2
Figure A9710341500291
在各流程图中，下列符号的含义如下：Ar：芳基Ph：苯基PYR·HBrBr2：过溴化溴化吡啶鎓。
   流程1
Figure A9710341500301
流程3
虽然式I化合物的游离碱形式可以用于本发明方法中，但是优选制备和使用一种药物可接受盐的形式。因此，本发明方法中使用的化合物形成药物可接受的酸和碱的加成盐，酸为各种无机酸，优选有机酸，并且包括药物化学中常用的生理可接受盐。这些盐也是本发明的一部分。用于形成此盐的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用由有机酸衍生的化合物，例如，脂肪族一元或二元羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷醇酸和羟基链烷醇二元酸，芳香酸，脂族和芳族的磺酸。因此这些药物可接受盐包括：乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、烯丙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟丁酸、丁炔-1，4-二醇酸盐、己炔-1，4-二醇酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苯果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐为柠檬酸盐。
药物可接受的酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制备。反应物通常在互溶剂例如乙醚或苯中结合。在一小时至10天内该盐一般从溶液中沉淀出来，并可以过滤分离或用常规方法除去溶剂。
与其母化合物相比，式I化合物的药物可接受盐一般有较好的溶解性能，因此易于制成液体或乳液形式的制剂。
一旦制备完成，式I化合物的游离碱或盐形式即可采取此处所述方法给药于待冶个体。以下的非限制性试验实施例说明本发明的方法。
在本发明方法中，式I化合物连续给药或一天给药1至4次。
此处的术语“有效量”指可以抑制此处病理症状表现的本发明方法的化合物量。根据本发明，化合物的给药具体剂量应根据特定的病例情况加以确定，例如，给药化合物、给药方式、病人状态及待治病理症状的严重程度。通常的日剂量包含无毒的剂量水平，为本发明一种化合物约0.25mg～约100mg/天。优选的日剂量为约10mg～约40mg/天。
本发明化合物可经由各种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻腔内。这些化合物优选在给药前形成制剂，如何选择由临床医师决定。通常，式I化合物或其药物可接受盐与一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合以形成药物制剂。
这样的制剂中总的活性成份占制剂总量的0.1％至99.9％。“药物可接受”指载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐必须与制剂的其它成份配伍，并对病人无害。
采用本领域的公知技术方法和公知的易获得的成分，可以制备含式I化合物的药物制剂。例如，式I化合物可以与一般赋形剂、稀释剂或载体一起配制并制成片剂、胶囊剂、悬浮剂、粉剂等等。适于此制剂的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括下述填充剂和增容剂，例如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅酸衍生物粘合剂(如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物)、藻酸盐、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂例如甘油；分解剂例如碳酸钙和碳酸氢钠，延迟溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯、吸收载体例如高岭土和皂土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和镁，以及固体聚乙二醇。
该化合物可以为方便口服做成酏剂或溶液制剂，或制成适于非肠道给药的溶液剂，例如用于肌肉内、皮下或静脉内给药。
另外，该化合物很适于制成缓释制剂等。这种制剂如此组成使之可以只释放活性成分或优选可能在一段延续时间内在某一特定生理部位释放。覆盖物、包容物和保护基质可由例如聚合物或蜡制得。
式I化合物一般以方便制剂给药。以下的制剂实施例只用于说明而非意在限制本发明的范围。
在下述制剂中，“活性成份”指式I的一种化合物或其盐。
制剂1：明胶胶囊
硬明胶胶囊制备如下：
成份                      量(mg/胶囊)
活性成份                  0.25-100
淀粉，NF(国家药品集)      0-650
淀粉可流动粉                  0-50
硅氧烷流体，350厘沲           0-15
使用这些成份制备的一种片剂制剂如下：
制剂2：片剂
成份                         量(mg/片)
活性成份                      0.25-100
纤维素，微晶                  200-650
二氧化硅，泡沫化              10-650
硬脂酸                        5-15
将这些组分混合并压成片剂。
另外，每片含0.25-100mg活性成份的片剂制备如下：
制剂3：片剂
成份                        量(mg/片剂)
活性成份                      0.25-100
淀粉                          45
纤维素，微晶                  35
聚乙烯吡咯烷酮                4
(10％水溶液)
羧甲基纤维素钠                4.5
硬脂酸镁                      0.5
滑石粉                        1
活性成份、淀粉和纤维素滤过编号45目美国筛(No.45 mesh U.S.sieve)并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮与所得粉末混合，然后滤过编号14目美国筛。如此所得的颗粒在50-60℃干燥并滤过编号18目美国筛。羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉滤过编号60目美国筛，然后加入颗粒中，混合后在压片机上压制成片剂。
每5毫升药剂含0.25-100mg活性成份的单位悬浮剂如下制备：
制剂4：悬浮剂
成份                         量(mg/5ml)
活性成份                      0.25-100mg
羧甲基纤维素钠                50mg
糖浆                      1.25mg
苯甲酸溶液                0.10ml
调味剂                     足量
着色剂                     足量
纯化水                     至5ml
药剂滤过编号45目美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成滑性糊状物。在搅拌下加入用水稀释的苯甲酸、调味剂和着色剂。然后加入足量的水至所需体积。制备含有下述成份的气溶胶：
制剂5：气溶胶
成份                    量(％重量)
活性成份                  0.25
乙醇                      25.75
推进剂22(氯代二氟甲烷)    70
活性成份与乙醇混合，将混合物加入一部分推进剂22中，冷却至30℃，并移至一个填充装置。然后将所需量加入一个不锈钢容器并用剩余推进剂稀释。然后将阀部件装入容器。
栓剂制备如下：
制剂6：栓剂
成份                     量(mg/栓)
活性成份                  250
饱和脂肪酸甘油酯          2000
活性成份滤过编号60目美国筛，并悬浮于预先使用最低的必须热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入一个通常为2克容量的栓模中并进行冷却。
静脉内用的制剂制备如下：
制剂7：静脉内溶液
成份                     量
活性成份                 20mg
等渗盐水                 1,000ml
上述组分的溶液以大约一分钟一毫升速率静脉内注入病人体内。
抑制阿尔茨海默疾病的检测
EP 0659418 A1记载了对治疗AD有效的化合物的检测。
支链淀粉可购于Bachem Inc.(Torrance，加利福尼亚州)，半岛实验室公司(Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，加利福尼亚州))和西格玛化学品公司(Sigma Chemicals(St.Louis，密苏里州))。淀粉样蛋白-β(1-40)和反β-淀粉样肽(40-1)可购于Bachem.Inc.。β2-微球蛋白可购于Sigma Chemicals(St.Louis，密苏里州)。
肽贮存液(1mM)在无热源无菌的水中新鲜制备并在要求的培养基中稀释至指示浓度。用肽或赋形剂处理鼠海马培养物(体外10-14天)四天。鼠皮质培养物的存活用相对比显微技术观察判断并以测量释放到培养基的乳酸脱氢酶(LDH)来定量。
检测1
采用标准细胞培养技术体外培养原发鼠海马神经元。淀粉样蛋白-β(Aβ)肽以25μm的正常毒性浓度加入培养的细胞中。处理4天后，存活性由测量释放至培养基中的LDH来评价。用96孔板在标准340nm动力学的LDH检测(Sigma目录号#228-20)于20μl体积的条件确定的DMEM可分量中测量LDH。分析在37℃于PC-驱动EL 340微盘生物动力学(MicroplateBiokinetics)盘读数仪(Bio-Tek仪器)上进行，数据分析用Delta Soft II软件(3.30B版本，BioMetallics，Inc.)。每一检测均进行含标准和升高的血清LDH水平(如，Sigma酶对照组2N和2E)的质量对照标准。结果以LDH/升为单位表示，其中1个单位定义为在检测条件下，每分钟催化生成1微摩尔的辅酶I所需酶的量。对保护研究，在用Aβ处理之前和/或同时，式I的一种化合物加入到培养物中。
式I化合物的活性可用相对于对照组的释放入培养基(神经毒性指示剂)的LDH的减少来说明。
检测2
对5～15只鼠进行15分钟的四条血管闭合以致全身性缺血。闭合后15分钟点的之前、同时和/或几小时之后给予实验动物和对照动物本发明的化合物。局部缺血性损害3天后处死动物，并以标准组织学方法观察评估海马和纹状体的神经元损伤。
式I化合物的活性以神经元损伤的减少来说明。
检测3
选择5～15名妇女进行临床研究。妇女均为闭经后，即在研究开始前，已停止月经6～12个月，她们诊断患有早期AD，并预料在研究期间AD症状将恶化，但其它方面健康状态良好。研究有安慰剂对照组，即妇女分为两组，一个组接受本发明的化合物，另一组接受安慰剂。对病人的与AD相关的记忆力、识别力、推断力及其它症状进行基准点标记。实验组的妇女每天口服10～100mg的活性物质。她们持续治疗6～36个月。对两组的作基准点标记的症状均作准确记录，并在研究结束时将这些结果进行比较。研究开始前，结果不但在每组的成员间比较，并且每个病人的结果也与每个病人报告的症状相比较。被测药物的活性由与AD相关的典型识别力衰退和/或行为失常的减弱来说明。
以上检测的至少一项的活性可以证明式I化合物的实用性。
                 PMS/LLPDD测试方法
选3～15名妇女进行临床研究。妇女月经正常，健康良好，患有一种或多种上述PMS/LLPDD症状。因为这些症状具有特异体质和自觉性的特征，研究也有安慰剂对照组，即，妇女分为两组，一个组接受本发明的活性剂，另一个组接受安慰剂。实验组的妇女每天口服10～100mg的药物。她们持续治疗1～3个月。两组的症状的数目和程度均准确记录，并在研究结束时将这些结果进行比较。研究开始前，结果不但在每组的成员间比较，并且每个病人的结果也与每个病人的报告症状作比较。参见美国专利5,389,670。
通过使用如上研究对一种或多种症状的阳性影响，本发明的化合物抑制PMS/LLPDD症状的实用性可以得到说明。
抑制闭经前后综合症的实验方法实验1
选择一组40～50岁的3～20个妇女作为实验组。妇女们均表现出至少一种即将闭经所带来的病症。本发明化合物以10-100mg/天的剂量给药并且密切监视症状发展。给药本发明化合物3周。实验2
进行与实验1相同的实验，但是治疗给药时间为3个月。实验3
进行与实验1相同的实验，除了给药时间为6个月。
在此“活性”定义为，病人一种或多种症状的完全停止或减轻或不发生，或快速进入闭经后状态，上述每个检测均表明本发明化合物对治疗闭经前后综合症是有效的。
增加的血栓调节蛋白表达的检测
以下检测记载于EP 0659427和US 5476862中，在此引入作为参考。
检测1
为进一步理解式I化合物的作用、内膜平滑肌细胞和它在提高血液抗凝结中的作用，有必要研究在这些细胞表面血栓调节蛋白(TM)活性的变化。式I化合物也可用来逆转/校正那些使在细胞表面的TM活性降低的调节物的效应。
大约40,000-80,000个早期插入的内皮(动脉的、静脉的或微皮下的)，或内膜的平滑肌细胞在24孔细胞培养板上被接种在并生长成融合。用Hank缓冲盐溶液(HBSS)或无血清培养基(SFM)顺序洗涤细胞单层2～3次。在24小时内，各种浓度的式I化合物(从微摩尔至微微摩尔的范围)一式三份加入细胞。在阴性对照孔中的细胞保持在无血清培养基中，并且所有孔中均给予等当量的赋形剂。
测量细胞表面TM活性的现有方法是使用两步酰胺分解检测。在检测的第一步，HBSS或SFM洗涤后，含人类蛋白质C的0.4ml SFM(终浓度11.2μg/ml)和人的α-凝血酶(终浓度0.1 NIHU/ml)加入单层并在37℃和5％CO2中温育。在15、30和45分钟时间点，从每个孔中移100μm的培养基并且在微孔中37℃下加至50μl的过量的水蛭素约5分钟，以便进一步抑制凝血酶活性。如上所述，不存在细胞下，SFM和蛋白质C以及α-凝血酶的混合物，作为阴性对照使用并进行类似处理。
在检测的第二步中，蛋白质C的生色基质3mM 2366约50μl加至调节好的培养物/水蛭素混合物中，并且OD 405采用自动板读数仪测量，以监视TM活性在4分钟内的动力学机理。这种动力学分析一完成，使用BCA方法测量总蛋白质。最终的TM活性以增加％表示。
检测2
US 5009889(在此引入作为参考)所述的E-Coil菌引发的败血症baboon模型被用来证实式I化合物作为抗血栓剂的效力及它们调整炎症引发内皮功能障碍的能力。
本发明化合物的实用性可被上述任一检测所示的如下结果证实：对血栓调节蛋白的表达、凝血剂失调、或蛋白质C活化率特征的阳性影响。
对子宫纤维化抑制的实验
实验1
患子宫纤维化的3～20名妇女给予本发明的化合物。该化合物剂量为0.1～100mg/天，给药期3个月。
在服药期和停药后的三个月内观察这些妇女，以观察对子宫纤维化的影响。
实验2
同实验1，但是服药期为6个月。
实验3
同实验1，但是服药期为1年。
实验4
A.在天竺鼠中诱发纤维性瘤
在性成熟的雌性天竺鼠身上，长期用雌激素刺激以诱发平滑肌瘤。给动物注射雌二醇，每周注射3～5次，大约2～4个月或直至生成肿瘤。治疗包括给予本发明的化合物或赋形剂约3～16周，然后处死动物并且提取子宫分析肿瘤退化。
B.人类子宫纤维组织移植给裸鼠
来自人类的平滑肌瘤移植于性成熟的、阉割的雌裸鼠的腹膜腔内和/或子宫肌层。注入外源的雌激素以诱发移植组织的生长。某些例子中，收集的肿瘤细胞在移植前体外培养。治疗包括胃灌洗每日治疗本发明的化合物或赋形剂3～16周，并且取出移植物并测量其生长或退化。处死时，收取子宫以评价器官的状况。
检测5
A.来自人类的子宫纤维化瘤被采集，并作为主要非变形培养物保持在体外。把手术样品通过无菌网或筛或从周围组织中剔离以制备单细胞悬浮液。在含10％血清和抗生剂的培养基中保持细胞。测定存在或不存在雌激素的生长率。对细胞分析它们生成补充组分C3的能力和它们对生长因子和生长激素的反应。在体外对培养物分析它们在用孕酮、GnRH、本发明的一种化合物和赋形剂治疗后的生殖反应。每周分析甾醇类激素受体的含量以确定重要的细胞特征在体外是否保持。采用5-25名病人的组织。
至少一种以上的分析活动证实本发明的化合物在治疗子宫纤维化上是有能力的。
                  证实对髓过氧化酶抑制的检测
检测1
为研究式I化合物在抑制髓过氧化酶活性的特征，采用Jansson(Supra.)描述的检测1和2。
在本检测中，在附加过氧化氢存在下，用雌三醇刺激人类的PMN血小板以增加髓过氧化酶的活性。化学发光法测量用过氯酸对鲁米诺的转化。反应混合物含细胞(106)、试剂或式I化合物(1μm)、过氧化氢(0.1mM)，以及鲁米诺(0.2mM)，在37℃下温育。
雌激素和其类似物刺激髓过氧化酶活性。式I化合物拮抗雌三醇激发的化学发光度。
检测2
在37℃鲁米诺存在下，将纯化的人类髓过氧化酶与雌激素或式I化合物一起温育。底物过氧化氢加入并测量化学发光。反应混合物为人类MPE(250ng)、试剂或式I化合物(10μm，滴定过的)、过氧化氢(1mm)和鲁米诺(0.2mm)。
雌激素及其类似物对MPE活性没有或很少有影响，但是式I化合物降低纯化的MPE的活性。
检测3
选5～15名妇女进行临床研究。妇女们患SLE或类风湿关节炎。因为这些病的特异体质和自觉性特征，研究有安慰剂对照组，即，妇女分为两组，其中一组接受式I化合物作为活性物质，另一组接受安慰剂。实验组妇女每日口服50～100mg药。治疗持续3～12个月。对两组的症状数量和程度进行持准确记录，在研究末期将这些结果进行比较。不但比较两组成员间的结果，而且每个病人的结果也与开始研究前每个病人的报告症状比较。
式I化合物的实用性，可以由上述至少一个检测的阳性影响来说明。
                  说明抑制凝血酶的检测
方法-t-PA对人类血浆结块的溶解的影响
人类血浆结块在微试管中如下形成：加入50μl凝血酶(73NIH单位/ml)至100μl人血清中，血清中含0.0229μCi的125I标记的纤维蛋白原。通过用50μl尿激酶或链激酶(50，100或1000单位/ml)涂在结块上来研究结块溶解，并在室温温育20小时。温育后，在Beckman Microfuge中离心试管。将25ml上层液体层加入1.0ml的0.03m tris(缓血酸胺)/0.15M NaCl缓冲液以便进行γ-计数。省去凝血酶(和替代缓冲液)得到计数对照组100％溶解。通过将化合物加入上层溶液(浓度1，5和10μg/ml)来估计凝血酶抑制剂与纤维蛋白溶解作用的可能相互影响。对纤维蛋白原溶解的特定浓度来说，通过线性外推法从一些数据点外推至代表的50％溶解的值来大致估计IC50值。
抗凝结活性
材料
从清醒杂种猎狗(性别不限，Hazelton-LRE Kalamazoo，密歇根，美国)或从麻醉雄性Sprague-Dawley鼠(Harlan Sprague-Dawley，Inc.，Indianapolis，印第安纳州，美国)用静脉刺注3.8％柠檬酸盐来获得狗血浆和鼠血浆。根据先前方法和说明从即时ACD(枸橼酸葡萄糖)人血中制备纤维蛋白原作为部分1-2。Smith，生化杂志，185，1-11(1980)；和Smith等人，生物化学(Biochem.J.)，11，2958-2967(1972)。98％纯/无血浆酶的人纤维蛋白原购于美国康涅狄格州，格林尼治，美国诊断品公司(American Diagnostica，Greenwich)。凝结剂ACTIN促凝血酶原激酶和人类血浆来自美国佛罗里达州Baxter Healthcare Corp，Dade Division，Miami，佛罗里达州。来自Parke-Davis(Ann Detroit，密歇根)的牛的凝血酶在血浆中作凝结检测用。
方法
抗凝结性测定
凝结分析方法如前所述，Smith等人，血栓研究(ThrombosisResearch)，50，163-174(1988)。一种CoAScreener凝结仪(American LABor，Inc.)用于进行所有凝结检测。通过加入0.05ml盐水和0.05ml凝血激酶-C试剂至0.05ml试验血浆来测量凝血激酶时间(PT)。通过0.05ml实验血浆与0.05ml Actin试剂温育120秒后加入0.05ml CaCl2(0.02M)来测量活化部分的凝血激酶时间(APTT)。通过加入0.05ml盐水和0.05ml凝血酶(10NIH单位/毫升)至0.05ml试验血浆来测量凝血酶时间(TT)。式I化合物加入广泛浓度的人或动物血浆中以确定对APTT、PT和TT检测的延长影响。用线性外推法来估计需要加倍每个检测的凝结时间的浓度。
动物
雄性Sprague Dawley鼠(350～425gm，Harlan Sprague Dawley，Inc.Frdianapolis，印第安纳州)用xylazine(20mg/kg，皮下)和氯胺酮(120mg/kg，皮下)麻醉并置于一个加热水毯上(37℃)。套管插于颈静脉以便注入。
动脉-静脉旁路模型
左颈静脉和右颈动脉被插入20厘米长聚乙烯PE 60管。在腔内具有棉线(5cm)的6cm较大管(PE 190)的中心区摩擦装于较长区之间以完成动脉静脉旁路循环。血液在旁路中循环15分钟，然后棉线小心取出并称重。从棉线和血栓总重中减去湿棉线的重量(参见J.R.Smith，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，77：29，1982)。
动脉损伤的FeCl3模型
通过中线腹侧颈切割分离颈动脉。在每个动脉下面放置热电偶并在条形图仪上连续记录血管温度。一个管套(0.058 ID×0.077 OD×4mm，Baxter医学级硅氧烷(Baxter Med.Grade Silicone))，纵向切开，置于直接位于热电偶之上的每个颈动脉周围。FeCl3·6H2O溶于水中，其浓度(20％)以FeCl3的真实浓度表示。为损伤动脉和引发血栓生成，用滴管吸取2.85μl移入管中以洗涤热电偶探头上的动脉。温度急速降低表明了动脉闭合。闭合时间以分钟表示，并且代表应用FeCl3和血管温度急速降低之间所经过的时间(参见K.D.Kurz，血栓研究(Thromb.Res.)，60：269，1990)。
自发血栓生成模型
体外数据显示，肽凝血酶抑制剂抑制凝血酶和其它丝氨酸蛋白酶，例如，血浆酶和血浆酶原激活剂。为评估是否化合物体内抑制纤维蛋白溶解作用，通过将标记的全血结块植入肺循环来测定自发血栓生成速度。鼠血(1ml)与小牛凝血酶(4IU，Parke Davis)和125I纤维蛋白原(5μCi，ICN)快速混合，立即注入弹性管中并在37℃温育1小时。将陈化血栓移出管中，切成1cm片段，在普通盐水中洗涤3次，每个片段在γ计数仪上计数。已知计数的一个片段抽吸入导管，随后植入颈静脉。导管尖端进入右心房附近并且排出结块以便漂流在肺循环中。移植1小时后，收集心肺并分别计数。血栓溶解以百
Figure A9710341500421
植入结块的纤维蛋白溶解是时间的函数。(参见，J.P.Clozel，心血管药理学，12：520，1988)。
凝结参数
血浆凝血酶时间(TT)和活化的部分凝血酶时间(APTT)用纤维仪(fibrometer)测量。血液从颈导管中采样并收集于含柠檬酸钠(3.8％，1份对9份血)的注射器中。为测量TT，鼠血浆(0.1ml)与盐水(0.1ml)和牛凝血酶(0.1ml，30U/ml于Tris缓冲液，Parke Davis)在37℃混合。至于APTT，血浆(0.1ml)和APTT溶液(0.2μl，Organon Teknika)在37℃培育5分钟，加入CaCl2(0.025M)以开始结块。重复进行两次检测并取平均值。
生物可利用度指数
假定TT的增加只是由于母体化合物的凝血酶抑制而引起，那么生物活性的测量，TT的测量作为检测母体化合物的替代物。在静脉注射药团于麻醉鼠中和口服治疗禁食的清醒鼠后，确定凝血酶抑制剂对TT影响的时间段。因为血量的限制和需要决定从治疗时间至当反应返回治疗前值的时间段的点数的限制，使用两组鼠。每个实验成员代表交替变化的顺序时间点，使用整个时间段的平均TT来计算曲线下的面积(AUC)。生物活性指数如下式计算并且表达为相对活性百分数。血浆TT时间段的曲线下面积(AUC)被测量并根据剂量进行调整。这一生物可利用度参数以“％相对活性”表达并计算如下：
化合物
在普通盐水中每日新鲜制备化合物溶液并作为药团注射或在实验微扰前15分钟或整个过程注入。药团注射体积是静脉内1ml/kg，口服5ml/kg，并且注入体积为3ml/hr。
统计学
结果表示为平均+/-SEM。用单向差值分析测量统计学显著性差异，然后用Dunnett′s实验决定哪个平均值是不同的。舍去相同平均值的无效前提的显著水平为P＜0.05。
动物
雄狗(Beagles，18月-2年；12-13kg，Morshall Farms，North Rose，纽约14516)禁食过夜并在用药后喂Purira认可的处方食品(Purina Mills，St.Louis，密苏里州)240分钟。任意喝水。室温保持66-74°F；45-50％相对湿度；照明06：00至18：00。
药物动力学模型
服药前，通过溶于无菌0.9％盐水制成5mg/ml制品而配制实验化合物。狗口服实验化合物单剂量2mg/kg。用药后0.25，0.5，0.75，1，2，3，4和6小时从头部静脉取血样(4.5ml)。样品收集在柠檬酸化的Vacutainer试管中，并在离心降沉血浆前保持在冰上。血浆样品用二硝基苯基肼衍生化并用HPLC(Zorbax SB-C8柱)分析，洗脱液为用磷酸(60∶40，体积/体积)调至pH7的甲醇/500mM乙酸钠。记录实验化合物的血浆浓度，并用它来计算药物动力学参数：释放率常数，Ke；总余隙，Clt；分布体积，VD；实验化合物最大血浆浓度的时间，Tmax；最大浓度或Tmax时的化合物，Cmax；血浆半寿命，t0.5；以及曲线下面积，A.U.C；实验化合物吸收的分数，F。
冠状动物血栓生成的狗模型
狗的手术准备和操作在Jackson等人，循环(Circulation)，82，930-940(1990)中有记载。用戊巴比妥钠(30mg/kg，静脉内注射)麻醉杂种猎狗(6-7月龄，性别不限，Hazelton-LRE，Kalamazoo，密歇根，美国)，插入导管并通入室内空气。变异体积和呼吸频率调整至保持血液PO2、PCO2和pH在正常范围以内。插入皮下探针电极以记录铅II ECG。
切开左中侧颈分离左颈静脉和普通颈动脉。预校准的Millar穿刺器(MPC-500型，Millar仪器公司，Houston，TX，美国)插入颈动脉血管，连续监测动脉血压(ABP)。在实验中，插套管于颈静脉以便取血样。另外，两条后腿的股静脉被插入套管以给予实验化合物。
在第5肋间空间进行左胸廓切开术，将心脏悬挂在心包支架上。冠状动脉左旋支(LCX)的一个1-2cm段在第一主要诊断室分支附近被分离。在LCX中插入3-4mm长的26-规尖针导线阴极电极(Teflon包覆，30-规镀银铜线)并紧贴动脉内脉放置(实验结束后确认)。通过在皮下位置放置阳极来完成刺激回路。在电极区域上LCX周围放置一可调节的塑料咬合器。在阴极附近LCX周围放置一预校好的电磁流量探头(Carolina Medical electronic，King，北卡罗来纳州，美国)来测量冠状血流(CBF)。在10-sLCX机械闭合后，调节咬合器至观察到的40-50％抑制充血血流反应。所有血液动力学和ECG测量都用数据获取系统(M3000型，Modular Instruments，Malvern，PA，美国)来记录和分析。
血栓形成和化合物给药方案
阴极上通100μA直流电(DC)产生LCX内膜电损伤。电流保持60分钟，然后无论血管闭合与否均停止。自发形成血栓，直至LCX如果全部闭合(由零CBF和S-T段增加确定)。老化闭合血栓1小时后，开始给予化合物。开始2小时注入给予本发明的化合物，剂量0.5和1mg/kg/小时，同时注入血栓生成剂(例如，组织血浆酶原激活剂、链激酶、APSAC)。给予化合物后3小时进行再灌注。成功的血栓溶解后的冠状动脉再闭合定义为零CBF，并持续≥30分钟。
血液学和模板出血时间测定
用血液分析仪(Cell-Dyn 900，Sequoia-Turner，Mount View，加利福尼亚州，美国)对40μl加有柠檬酸钠(3.8％)的血样(1份柠檬酸钠：9份血)进行测量全血细胞计数、血红蛋白和血细胞比容值。用一个Simplate II流血时间装置(Organon Tekrika Durham，北卡罗来纳州，美国)来测定龈模板流血时间。用装置在狗左上颌或左下颌龈上切两个水平切口。每个切口为3mm宽和2mm深。切完后用秒表计算流血时间。当血液渗出时用棉花垫吸去。模板流血时间为切开口子至流血停止的时间。取给予实验化合物前(0分钟)、60分钟注入、实验化合物给药结束(120分钟)和实验结束的流血时间。
所有数据用单向方差分析(ANOVA)，接着用Student-Neuman-Kuelspost hoct试验确定显著性。重复测量ANOVA以确定在实验中时间点间的显著性差异。在至少P＜0.05水平上数据要有统计学上的差异。所有值为平均值±SEM。所有实验的进行遵循美国病理学会的指导原则。该方法的进一步说明记载于Jackson等人，心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)，21，587-599(1993)。
在模板流血时间检测中，本发明的式I化合物也在0.25，0.50和1.0mg/kghr下评估模板流血时间检测。
上述任一检测的阳性结果可以证实本发明化合物的实用性。
证明抑制自身免疫疾病的检测
检测1
按Holmdahl等人，临床实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.)，70，373-378(1987)(在此引入作参考)中所述方法进行。大约8-10周龄的4～30个雌性鼠被卵巢切除。实验组阉割后三周内开始给予本发明化合物。式I化合物给药一周后，用鼠II型胶原蛋白进行免疫。鼠按关节炎临床严重程度分类，参见Holmdahl等人，类风湿关节炎，29，106(1986)，在此引入作参考。收集血清，并分析抗-II型胶原蛋白活性抗体。实验结束时，从鼠上取脾细胞以确定T细胞活性。
用常规的ELISA检测确定抗胶原蛋白-II型抗体效价降低可以说明该活性。用胸苷吸收进行DNA合成的定量可以评估T细胞对II型胶原蛋白反应性的降低，该II型胶原蛋白通过抗原产生的细胞给予脾T-细胞。最后，疾病的临床严重程度每日由红斑第一症状和一个或多个肢体肿胀来评估。临床评估与组织学检查有关。
检测2
4～30个刚成年雌性Sprague-Dawley鼠任意喂养动物饲料和水。实验组接受式I化合物，并且所有鼠一般接受鼠索，见Amason等人，Arch.Neurol.，21，103-108(1969)，在此引入作为参考。鼠根据实验性免疫性脑脊髓炎症状分类。给药式I化合物约3～7周后，处死鼠，它们脊椎线取出并检查。
活性由化合物抑制EAE的能力来说明。
检测3
使用5～50个鼠(MRL/Ipr和NZB)。评估参数为：由ELISA定量的抗-DNA抗体，以及存活时间和肾组织学检查。给予鼠本发明化合物并用上述参数评估疾病进展。
检测4
选5～15名妇女作临床研究。妇女们均为闭经后，即，在试验开始前已经闭经6～12个月，她们患有表现症状的自身免疫疾病，但其他方面健康。因为这些病的特异体质和自觉性特征，研究有安慰剂对照组，即，妇女分为两组，其中一组接受式I化合物作为活性物质，另一组接受安慰剂。实验组妇女每日口服50～200mg药。治疗持续3～12个月。对两组的症状数量和程度进行持准确记录，在研究末期将这些结果进行比较。不但比较两组成员间的结果，而且每个病人的结果也与开始研究前每个病人的报告症状比较。
式I化合物的实用性，可以由上述至少一个检测的阳性影响来说明。
对再灌注损伤的心肌缺血保护的检测
用1毫克式I化合物治疗十只雌性兔和雄性兔。15分钟后，兔被麻醉并将其冠状动脉闭合30分钟，然后进行4小时再灌注。
对照组用赋性剂治疗。
用兰染料评估危险区域，四唑鎓染料评估梗塞区域。相对于对照组，梗塞区域的面积减小说明式I化合物对抑制再灌注损伤的心肌缺血是有效的。
表明增加的睾酮的试验方法
选择年龄在62～75岁的60名正常男性作评价，选择标准如下：
适合者：
1、按大城市生命保险表(Metropolitan Life Insurance Table)(附录1)的正常男性范畴，体重为中等理想体重的90％～130％。
2、普查血清睾酮低于500ng/dl。
3、血清前列腺特异性抗原小于或等于4ng/ml。
4、临床前列腺检查正常，超声普查无可疑前列腺结。
5、过去两年内无重大病案，例如心绞痛、心肌梗塞或血管成形术，五年内无内脏癌史或任何时间无前列腺癌。
6、在正常的普查中，包括正常心肺检查中，无外周血管或小静脉疾病，或其它系统疾病的情况。
7、由裁定实验室报告，以下各项必须在正常高限或低限范围内的10％以内：CBC(全部血细胞计数)，包括血红蛋白，血细胞比容和总WBC(白细胞计数)。
不适合者：
1、吸烟男性。
2、在过去的任一时间有血栓栓塞或肺检塞的病史。
3、每日饮酒超过2个单位的酒精的男性，大抵相当于2杯葡萄酒、2瓶啤酒。
4、心电图普查临床有明显异常。
研究采取平行设计，对照组与式I化合物的10和40mg/天剂量的两组进行比较14周。人随机分配至对照组或化合物组。每两周测量睾酮水平，采用RIA，Coat-a-Count试剂盒，可从美国加利福尼亚州90045、洛杉矶市第96西大街5700号诊断产品公司(Diagnostic Products Co.)买到。与对照组相比，睾酮水平统计学显著提高表明式I化合物对增加血清睾酮是有效的。

Claims (14)

1、一种抑制选自下列病理症状的方法：阿尔茨海默症、经前综合症、闭经前后综合症、血栓调节蛋白缺乏、子宫纤维化、过度髓过氧化物酶活性、凝血酶过多、自身免疫疾病、心肌缺血的再灌注损害和睾酮不足，该方法包括给患所述病理症状的待治哺乳动物有效量式I化合物和其光学和几何异构体；以及其无毒药理学可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯和季铵盐，
Figure A9710341500021
其中，
A选自CH2和NR；
B，D和E独立选自CH和N；
Y为：
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(e)五元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(g)由一个五或六元杂环与苯环稠合而成的双环系统，所述杂环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；Z1为：
(a)-(CH2)pW(CH2)Q-；
(b)-O(CH2)pCR5R6-；
(c)-O(CH2)pW(CH2)q；
(d)-OCHR2CHR3-；或
(e)-SCHR2CHR3-；G为：
(a)-NR7R8；
(b)
Figure A9710341500031
其中，n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-或-CH2-；任选在相邻碳上与一或二个苯环稠合，任选在碳原子上独立被1-3个取代基取代，并且任选在N原子上独立被选自R4的化学性质合适的取代基取代；或
(c)含5～12个碳原子的双环胺，或为桥合或为稠合，并且任选被独立选自R4的1～3个取代基取代；或
Z1和G的组合可以是：
Figure A9710341500032
W是：
(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f)(g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j)；或(k)-C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立为：(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是：(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；
(k)-CO2H；
(l)-CN；
(m)-CONHOR；
(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；
(p)C1-C4烷氨基；
(q)C1-C4二烷氨基；
(r)-NHSO2；
(s)-NO2；
(t)芳基；或
(u)-OH。
R5和R6独立为C1-C8烷基或一起形成C3-C10碳环；
R7和R8独立为：
(a)苯基；
(b)饱和或不饱和的C3-C10的碳环；
(c)含选自-O-，-N-和-S-中至多两个杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3～8元的含氮环；
无论线性或环状形式的R7和R8，可以任意被独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的至多三个取代基取代；
R7和R8形成的环可任意与苯环稠合；
e是0，1或2；
m是1，2或3；
n是0，1或2；
p是0，1，2或3；
q是0，1，2或3。
2、式I化合物和其光学和几何异构体以及其无毒药理学可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯和季铵盐，在制备抑制选自下列病症的药物中的应用：阿尔茨海默症、经前综合症、闭经前后综合症、血栓调节蛋白缺乏、子宫纤维化、过度髓过氧化物酶活性、凝血酶过多、自身免疫疾病、心肌缺血的再灌注损害和睾酮不足，
Figure A9710341500061
其中，
A选自CH2和NR；
B，D和E独立选自CH和N；
Y为：
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(e)五元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(g)由一个五或六元杂环与苯环稠合而成的双环系统，所述杂环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1为：
     (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
     (b)-O(CH2)pCR5R6-；
     (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
     (d)-OCHR2CHR3-；或
     (e)-SCHR2CHR3-
G为：(a)-NR7R8；(b)
Figure A9710341500071
其中，n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-或-CH2-；任选在相邻碳上与一或二个苯环稠合，任选在碳原子上独立被1-3个取代基取代，并且任选在N原子上独立被选自R4的化学性质合适的取代基取代；或
(c)含5～12个碳原子的双环胺，或为桥合或为稠合，并且任选被独立选自R4的1～3个取代基取代；或
Z1和G的组合可以是：W是：(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f)
Figure A9710341500073
(g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j)；或
(k)-C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立为：(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是：(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷氨基；(q)C1-C4二烷氨基；(r)-NHSO2；
(s)-NO2；
(t)芳基；或
(u)-OH。
R5和R6独立为C1-C8烷基或一起形成C3-C10碳环；
R7和R8独立为：
(a)苯基；
(b)饱和或不饱和的C3-C10的碳环；
(c)含选自-O-，-N-和-S-中至多两个杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3～8元的含氮环；
无论线性或环状形式的R7和R8，可以任意被独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的至多三个取代基取代；
R7和R8形成的环可任意与苯环稠合；
e是0，1或2；
m是1，2或3；
n是0，1或2；
p是0，1，2或3；
q是0，1，2或3。
3、权利要求1的应用，其中的式I化合物为下式：其中，G是
Figure A9710341500101
或
4、权利要求2的应用，其中的式I化合物选自下组：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；
1-(4′-吡咯烷乙氧苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺式-6-(4′-羟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；和
1-(4′-吡咯烷乙氧苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为阿尔茨海默症。
6、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为血栓调节蛋白缺乏。
7、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为子宫纤维化。
8、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为过度髓过氧化物酶活性。
9、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为凝血酶过多。
10、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为自身免疫疾病。
11、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为心肌缺血的再灌注损害。
12、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为睾酮不足。
13、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为经前综合症。
14、权利要求2的应用，其中所述的病理症状为闭经前综合症。
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