CN117683029A - Bcl-2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Bcl‑2抑制剂。本文公开了一种用于抑制Bcl‑2和治疗与不希望的bcl‑2活性相关的疾病(Bcl‑2相关疾病)的式(I)的化合物，一种使用本文公开的化合物治疗包括癌症在内的失调性细胞凋亡疾病和治疗自身免疫疾病的方法，以及一种包含所述化合物的药物组合物。

Description

Bcl-2抑制剂
本申请是中国申请号为201980029015.1、发明名称为“Bcl-2抑制剂”且申请日为2019年4月29日的专利申请(PCT申请号为PCT/CN2019/085001)的分案申请。
本申请要求2018年4月29日提交的国际专利申请号PCT/CN 2018/085217和2018年9月21日提交的国际专利申请号PCT/CN 2018/107134的权益，出于所有目的将其披露内容通过引用以其全文特此并入。
技术领域
本文公开了一种用于抑制Bcl-2和治疗与不希望的bcl-2活性相关的疾病(Bcl-2相关疾病)的式(I)的化合物，一种使用本文公开的化合物治疗包括神经变性病症(如阿尔茨海默病)以及增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病和促血栓形成(pro-thrombotic)病症在内的失调性细胞凋亡疾病的方法，以及一种包含所述化合物的药物组合物。
背景技术
程序性细胞死亡或细胞凋亡发生在多细胞生物中以处置受损或不需要的细胞，这对于正常组织稳态是至关重要的。(Br.J.Cancer 1972,26,239)。然而，有缺陷的细胞凋亡过程参与多种疾病。过度的细胞凋亡导致萎缩，而量不足会导致不受控制的细胞增殖，例如癌症(Cell 2011,144,646)。对凋亡性细胞死亡的抗性是癌症的特点并且促成化学抗性(Nat Med.2004,10,789-799)。控制细胞凋亡的几种关键途径通常在癌症中发生改变。一些因子如Fas受体和半胱天冬酶促进细胞凋亡，而B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族的一些成员抑制细胞凋亡。细胞凋亡的负调节抑制细胞死亡信号传导途径，帮助肿瘤逃避细胞死亡和发展耐药性。
存在两种不同的细胞凋亡途径，包括外在途径和内在途径。外在途径响应于死亡诱导配体与细胞表面死亡受体的结合而被激活(Nat Rev Drug Discov.2017 16,273-284)。B细胞淋巴瘤2(BCL-2)基因家族是一组与Bcl-2蛋白同源的蛋白质，编码多于20种调节内在细胞凋亡途径的蛋白质。Bcl-2家族蛋白的特征在于含有四个保守的Bcl-2同源(BH)结构域(BH1、BH2、BH3和BH4)中的至少一个(Nat.Rev.Cancer 2008,8,121；Mol.Cell 2010,37,299；Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2014,15,49)。由促凋亡和抗凋亡分子组成的Bcl-2家族蛋白可根据四个BH结构域内的序列同源性分为以下三个亚家族：(1)亚家族在所有四个BH结构域内具有序列同源性，例如抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w；(2)亚家族在BH1、BH2和BH4内具有序列同源性，如促凋亡的Bax和Bak；(3)亚家族仅在BH3内具有序列同源性，例如促凋亡的Bik、Bid和HRK。Bcl-2家族蛋白的独特特征之一是抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白之间的异二聚化，异二聚化被认为抑制其配偶体的生物活性。这种异二聚化是通过将促凋亡蛋白的BH3区插入由来自抗凋亡蛋白的BH1、BH2和BH3构成的疏水性裂缝中介导的。除BH1和BH2外，BH4结构域是抗细胞凋亡活性所必需的。相比之下，BH3结构域是必需的，并且其自身足以用于促细胞凋亡活性。
类似于癌基因成瘾性(其中肿瘤细胞依赖于单一显性基因存活)，肿瘤细胞也可能依赖于Bcl-2以便存活。Bcl-2过表达常见于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤(如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和小细胞肺癌和非小细胞肺癌)(Cancer 2001,92,1122-1129；Cancer Biol.2003；13:115-23；Curr.Cancer Drug Targets 2008,8,207-222；Cancers 2011,3,1527-1549)。失调性细胞凋亡途径也参与其他重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，如癌症，自身免疫疾病和促血栓形成病症。针对Bcl-2或Bcl-xL，已报道了许多小分子BH3模拟物(Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery,2008,3,20-30；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2105-2114；Nature Reviews Drug Discovery 2017,16,273-284；WO 2002024636；WO 2005049593；WO 2006127364；WO 2006023778；WO2007040650；WO 2008030836；WO 2009152082；WO 2009036051；WO 2010065824；WO2010065865；WO 2010083441；WO 2010083442；WO 2010067067；WO 2011029842；WO2011068561；WO 2011119345；WO 2011149492；WO 2011150016；WO 2012058392；WO2012017251；WO 2012162365；WO 2012103059；WO 2013053045；WO 2013185202；WO2013096060；WO2013096059；WO 2013096055；WO 2013096051；WO 2013096049；US2011312969；WO 2014158528；WO 2014113413；WO 2018027097；WO 2018041248；WO2018009444；CN 106749233；CN 106565706)。已经在药物开发的各个阶段研究了一些Bcl-2小分子抑制剂：Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-263(那维妥拉，WO 2009155386)已经显示出在淋巴恶性肿瘤例如慢性淋巴细胞白血病中具有有前景的临床活性。然而，它在这些环境中的功效受到血小板死亡和由Bcl-xL抑制引起的伴随的血小板减少症的限制(LancetOncol.2010,11,1149；J.Clin.Oncol.2011,29,909；J.Clin.Oncol.2012,30,488)。对新一代BCL-2选择性抑制剂维奈妥拉(ABT-199/GDC-0199)进行了研究，证明了此抑制剂在这些癌症中具有稳健的活性，而且不损害血小板(Journal of Hematology&Oncology 2015,8,129；Clinical Advances in Hematology&Oncology 2017,15,210)。S55746(也称为BCL201)、APG-101、APG-1252正在临床试验阶段进行研究。目前，维奈妥拉(以前称为ABT-199)是唯一被FDA批准用于治疗患有复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)且17p缺失的患者的Bcl-2选择性抑制剂。然而，最近，在患者用Bcl-2抑制剂维奈妥拉(ABT-199)治疗19至42个月后，在BCL2中鉴定出一种新的Gly101Val突变(Cancer Discov.2019,9,342-353)。在基于细胞的测定中，该突变将Bcl-2对维奈妥拉(ABT-199)的结合亲和力显著降低了约180倍。
因此，需要新的小分子选择性地抑制Bcl-2蛋白，以治疗失调性细胞凋亡疾病，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。出乎意料的是，本申请的发明人发现本文公开的一些化合物不仅显示出更高的效力和选择性，而且还显示出更低的CYP2C9抑制，表明潜在的更好的功效和更低的药物-药物相互作用(DDI)的潜在风险。此外，本申请的发明人发现本文公开的化合物展现出对Bcl-2野生型和Bcl-2 G101V突变型的抑制活性，表明是一种新的潜在的没有抗性问题的Bcl-2抑制剂。
发明内容
本文公开了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，
其中
L1、L2、L3和L4各自独立地是直接键、-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-或-C(＝NRa)NRb-，其中t和v在每次出现时独立地是1至7的数字，并且-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-中的一个或两个CRaRb部分未被替代或被一个或多个选自O、S、SO、SO2、C(O)和NRa的部分替代；
环A是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被1至4个取代基R2取代；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR2a、-SO2R2a、-COR2a、-CO2R2a、-CONR2aR2b、-C(＝NR2a)NR2bR2c、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b、-NR2aCONR2bR2c、-NR2aCO2R2b、-NR2aSONR2bR2c、-NR2aSO2NR2bR2c或-NR2aSO2R2b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R2a、R2b和R2c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
环B是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被1至4个取代基R1取代；
R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c或-NR1aSO2R1b；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个取代基R1d取代，
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
R1d在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-ORBa、-SO2RBa、-CORBa、-CO2RBa、-CONRBaRBb、-C(＝NRBa)NRBbRBc、-NRBaRBb、-NRBaCORBb、-NRBaCONRBbRBc、-NRBaCO2RBb、-NRBaSONRBbRBc、-NRBaSO2NRBbRBc或-NRBaSO2RBb；其中所述C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个取代基RBd取代；
RBa、RBb和RBc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-NH2或-N(C1-6烷基)2、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
RBd在每次出现时独立地是氢、卤素、氧代基、-CN、-NO2、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R3是氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每个任选地被1至4个取代基R3a取代；
R3a在每次出现时独立地选自卤素、氰基、-NO2、-OR3b、-SR3b、-NR3bR3c、-COR3b、-SO2R3b、-C(＝O)OR3b、-C(＝O)NR3bR3c、-C(＝NR3b)NR3cR3d、-N(R3b)C(＝O)R3c、-N(R3b)C(＝O)OR3c、-N(R3b)C(O)NR3cR3d、-N(R3b)S(O)NR3cR3d、-N(R3b)S(O)2NR3cR3d、-NR3bSO2R3c、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3b、R3c和R3d独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
R4是氢、卤素、氰基、-NO2、-OR4a、-SR4a、-NR4aR4b、-COR4a、-SO2R4a、-C(＝O)OR4a、-C(＝O)NR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-N(R4a)C(＝O)R4b、-N(R4a)C(＝O)OR4b、-N(R4a)C(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)2NR4bR4c、-NR4aSO2R4b、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个独立地并且任选地被一个或两个取代基R4d取代；
R4a、R4b和R4c独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
R4d在每次出现时独立地是氢、氧代基、-CN、-NO2、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、或-C1-8烷氧基取代；
m是1-4的整数；
R5是-L5-CyC，
其中L5是直接键、-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-或-C(＝NRa)NRb-，其中t和v在每次出现时独立地是1至7的数字，并且-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-中的一个或两个CRaRb部分未被替代或被一个或多个选自O、S、SO、SO2、C(O)和NRa的部分替代；
CyC是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代；
R5a在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-NO2、-OR5b、-SR5b、-NR5bR5c、-COR5b、-SO2R5b、-C(＝O)OR5b、-C(＝O)NR5bR5c、-C(＝NR5b)NR5cR5d、-N(R5b)C(＝O)R5c、-N(R5b)C(＝O)OR5c、-N(R5b)C(O)NR5cR5d、-N(R5b)S(O)NR5cR5d、-N(R5b)S(O)2NR5cR5d、-NR5bSO2R5c、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被一个或两个取代基R5e取代；
其中R5b、R5c和R5d各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被一个或两个取代基R5e取代；
R5e在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-NO2、-OR5f、-SR5f、-NR5fR5g、-COR5f、-SO2R5f、-C(＝O)OR5f、-C(＝O)NR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-N(R5f)C(＝O)R5g、-N(R5f)C(＝O)OR5g、-N(R5f)C(O)NR5gR5h、-N(R5f)S(O)NR5gR5h、-N(R5f)S(O)2NR5gR5h、-NR5fSO2R5g、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5f、R5g和R5h各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或在苯环上的两个相邻R5与所述苯环一起形成苯并环，所述环任选地被卤素、氧代基、氰基、-NO2、-OR5i、-SR5i、-NR5iR5j、-COR5i、-SO2R5i、-C(＝O)OR5i、-C(＝O)NR5iR5j、-C(＝NR5i)NR5jR5k、-N(R5i)C(＝O)R5j、-N(R5i)C(＝O)OR5j、-N(R5i)C(O)NR5jR5k、-N(R5i)S(O)NR5jR5k、-N(R5i)S(O)2NR5jR5k、-NR5iSO2R5k、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R5i、R5j和R5k独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地被-CN、卤素、-NO2、-NReRf、氧代基、-ORe或-SRe取代；并且
其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。
在一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基。
在一个实施方案中，L1是直接键、或-(CRaRb)t-，其中Ra、Rb和t是如对式(I)所定义的。在一些实施方案中，t是数字1或2。在优选的实施方案中，L1是直接键或-(CRaRb)-，其中Ra和Rb是氢或C1-6烷基，优选是氢。在最优选的实施方案中，L1是直接键。
在一个实施方案中，L2是直接键、-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-、-O-或-NRa-，其中Ra、Rb、Rc、t和v是如对式(I)所定义的。在一些实施方案中，t或v是数字1-4。在优选的实施方案中，L2是直接键、-(CRaRb)1-5-、-(CRaRb)1-3-(C≡C)-、-O-或-NRa-，其中Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，并且-(CRaRb)1-5-、-(CRaRb)1-3-(C≡C)-中的一个或两个CRaRb部分被来自O、S、SO、SO2、C(O)和NRa的一个或两个部分替代。在甚至优选的实施方案中，L2是直接键、-(CRaRb)1-5-、-(CRaRb)1-3-(C≡C)-或-NRa-，其中Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，并且-(CRaRb)1-5-、-(CRaRb)-(C≡C)-中的一个或两个CRaRb部分被来自O或NRa的一个或两个杂原子替代，其中Ra是氢或C1-6烷基，优选是氢或CH3。在另一个实施方案中，L2是直接键、-CH2-、-O-、-NH-、或其中*3表示附接到环A的位置，**4表示附接到苯环的位置。在最优选的实施方案中，L2是直接键。
在优选的实施方案中，L1和L2都是直接键，或L1是-CH2-或-CH2-CH2-并且L2是直接键。
在一个实施方案中，L3是直接键、-(CRaRb)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-或-NRa-，其中Ra、Rb和t是如对式(I)所定义的。优选地，Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基，并且t是1或2。在优选的实施方案中，L3是-O-、-CH2-、直接键、或-C(O)-。更优选地，L3是-O-。
在一个实施方案中，R3是任选地被一个或两个如对式(I)所定义的取代基R3a取代的杂芳基。优选地，R3是任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代的杂芳基，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
在一个实施方案中，R3是任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代的5至7元含氮单环杂芳基，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。优选地，R3是四唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基，它们各自任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
在一个实施方案中，R3是包含1个或2个或3个氮原子的8至12元二环杂芳基。优选地，R3是吲哚基、吡咯并吡啶基或吡唑并吡啶基，它们各自任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。更优选地，R3是吲哚-4-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基。
在一个实施方案中，R3是包含1或2或3或4或5个氮原子的11至14元三环杂芳基，其任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。优选地，R3是吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5i)-基。
在一个实施方案中，L3是-O-，并且R3是吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。
在一个实施方案中，L4是-C(O)NRaSO2-，其中Ra是氢和C1-6烷基，优选是氢。在优选的实施方案中，L4是*-C(O)NRaSO2-**，其中Ra是氢和C1-6烷基，优选是氢，其中*指代附接到环C的位置，并且**指代附接到环D的位置。
在一个实施方案中，R4是-NO2、F、Cl、Br、氰基、或-SO2R4a，其中R4a是如对式(I)所定义的。在一个实施方案中，R4是-NO2、F、Cl、Br、氰基、或-SO2R4a，其中R4a是任选地被卤素取代的-C1-8烷基，优选-CF3。在优选的实施方案中，R4是-NO2。
在一个实施方案中，环A是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被1至4个取代基R2取代。优选地，R2是氢、卤素(如F、Cl或Br)或任选地被卤素(如F、Cl或Br)取代的C1-6烷基(如甲基)。
在优选的实施方案中，环A是苯环，其为1,2-亚苯基、1,3-亚苯基或1,4-亚苯基。
在优选的实施方案中，环A是环烷基环，其为C3-8环烷基。在更优选的实施方案中，环A选自环丁基、环戊基、环己基或环庚基。具体的，环A是1,2-亚环丁基、1,3-亚环丁基、1,2-亚环戊基、1,3-亚环戊基、1,2-亚环己基、1,3-亚环己基、1,4-亚环己基、1,2-亚环庚基、1,3-亚环庚基或1,4-亚环庚基。
在优选的实施方案中，环A是C3-8环烯基。优选地，环A是环己烯基。更优选地，环A是环己-3-烯基或环己-2-烯基。
在优选的实施方案中，环A是杂芳基。优选地，环A是包含一个或二个或三个或四个选自氮、氧和硫的杂原子的单环5或6元杂芳基。具体的，环A是吡啶、吡唑、噻吩或嘧啶。优选地，环A是8至12元二环杂芳基环。具体的，环A是吡唑并嘧啶(如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、或吡唑并吡啶(如吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。
在优选的实施方案中，环A是杂环基。优选地，环A选自
a)包含一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基；
b)包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至12元螺杂环基；
c)包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至12元稠合杂环基；和
d)包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至12元桥接杂环基。
在更优选的实施方案中，环A是包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至12元螺杂环基。具体的，环A是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。具体的，环A是包含一个氮作为环成员的4元/4元或4元/6元单螺杂环基。更具体的，环A是(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)、(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基)、(8-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基)、(2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基)。
具体的，环A是杂环，其为哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷；7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；四氢噻吩并吡啶(如4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶)、四氢吡咯并吡嗪(如1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪)、四氢吡咯并吡嗪(如1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪)、六氢中氮茚(如1,2,3,5,8,8a-六氢中氮茚)、二氢吡咯并噻唑(如5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑)、或异吲哚啉。
在甚至优选的实施方案中，环A选自：
(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二基)、(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)、(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基)、(8-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基)、(2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基)、 其中*1指代附接到L1的位置，并且**2指代附接到L2的位置。
在最优选的实施方案中，环A是
在一个实施方案中，环B是环烷基、环烯基、芳基或杂环基，它们各自任选地被1至4个取代基R1取代；
R1在每次出现时独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN或-OR1a；其中所述-C1-8烷基、
-C2-8烯基、-C2-8炔基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个取代基R1d取代，
R1a是氢或-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被氢、羟基或-C1-8烷氧基取代；
R1d在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-ORBa、-SO2RBa、
-CONRBaRBb、-NRBaRBb、-NRBaCORBb或-NRBaSO2RBb；其中所述-C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个取代基RBd取代；
RBa和RBb各自独立地是氢、-C1-8烷基、环烷基或芳基，所述-C1-8烷基、环烷基或芳基中的每个任选地被卤素、羟基、
-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
RBd在每次出现时独立地是氢、卤素、-CN、-C1-8烷基、-C2-8炔基、环烷基或芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8炔基或芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
在一个实施方案中，作为环B的环烷基是被R1取代的单环C3-8环烷基，优选环戊基或环己基。在一个实施方案中，R1是任选地被R1d(其为单环C3-8环烷基)取代的芳基(如苯基)。
在一个实施方案中，作为环B的环烯基是被一个或两个或三个R1取代的单环C3-8环烯基，优选环戊烯基或环己烯基。在一个实施方案中，R1是任选地被R1d(其为卤素)取代的C1-8烷基(如C1-6烷基，优选甲基)或芳基(如苯基)。
在一个实施方案中，作为环B的杂环基是单环4至9元杂环基、5至20元螺杂环基、5至20元稠合杂环基、或5至20元桥接杂环基，它们各自任选地被1至4个取代基R1取代。
在一个实施方案中，单环杂环基是包含一个或多个选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基。
在一个实施方案中，单环杂环基是包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基。在优选的实施方案中，所述包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基是C-连接的或N-连接的。在甚至优选的实施方案中，所述包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基是饱和的。具体的，所述饱和杂环基是N-连接的饱和杂环基，包括但不限于氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基和氮杂环辛烷-1-基，优选吡咯烷-1-基。具体的，所述饱和杂环基是C-连接的饱和杂环基，包括但不限于氮丙啶-2-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基和氮杂环辛烷-5-基。在另一个甚至优选的实施方案中，所述包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基是不饱和的。在又甚至优选的实施方案中，所述包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基包含一个碳-碳双键。具体的，所述包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基是二氢吡咯基，如2,3-二氢-1H-吡咯基和2,5-二氢-1H-吡咯基，或四氢吡啶基。
在另一个实施方案中，单环杂环基是包含一个氮原子和一个另外的选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基。在优选的实施方案中，包含一个氮原子和一个另外的选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基是C-连接的或N-连接的。在甚至优选的实施方案中，所述单环杂环基是饱和的。在又甚至优选的实施方案中，所述饱和单环杂环基是N-连接的。在另一个又甚至优选的实施方案中，所述饱和单环杂环基是C-连接的。
在优选的实施方案中，环B是被1至4个取代基R1取代的吡咯烷-1-基。
在一个实施方案中，R1是苯基。
在更优选的实施方案中，环B是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基，优选是吡咯烷-1-基，所述吡咯烷-1-基在2位上被苯基取代并且进一步任选地在吡咯烷基环上被1个或2个或3个取代基R1取代，并且所述在2位上的苯基任选地被如对式(I)所定义的R1d取代。
在此实施方案的一方面，R1在每次出现时独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN或-OR1a；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至4个取代基R1d取代，其中R1a是氢或C1-8烷基，优选甲基，并且R1d是卤素、-C1-8烷基、或-ORBa，其中RBa是氢或-C1-8烷基。在另一方面，R1是杂芳基，优选呋喃基，更优选呋喃-3-基。在一些实施方案中，R1在所述单环杂环基的2位上被取代。
在此实施方案的一方面，当在环B(包括所述氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基，优选吡咯烷-1-基)的2位上在苯基上取代时，R1d独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-ORBa、-SO2RBa、-CONRBaRBb、-NO2、-NRBaRBb、-NRBaCORBb或-NRBaSO2RBb；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个如对式(I)所定义的取代基RBd取代，优选被1个或2个如对式(I)所定义的取代基RBd取代。在另一方面，一个R1d位于环B的2位苯环的2位。
在一方面，作为R1d的-C1-8烷基进一步任选地被1至4个取代基RBd取代，所述取代基RBd是卤素、苯基、环烷基(如C3-8环烷基，优选环丙基)、任选地被C1-6烷基取代的杂环基(如哌嗪基、哌啶基)。具体的，R1d是选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基和异丁基的-C1-8烷基，任选地被RBd取代。在另一方面，两个甲基位于环B的2位苯环的2位。
在一方面，作为R1d的环烷基进一步任选地被1至4个取代基RBd取代，所述取代基RBd是卤素、氰基、C2-8炔基(优选乙炔基)或任选地被卤素取代的C1-8烷基(优选CF3)。具体的，R1d是选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的C3-8环烷基，任选地被RBd取代。在另一方面，一个环丙基位于环B的2位苯环的2位。
在一方面，作为R1d的-C2-8烯基是丙-1-烯-2-基。
在一方面，作为R1d的-C2-8炔基是乙炔基。
在一方面，在定义-ORBa作为R1d时，RBa是氢、C1-8烷基(选自甲基、乙基、丙基和异丙基)、C3-8环烷基(优选环丙基或环己基)、芳基(优选苯基)，其中C1-8烷基、C3-8环烷基和芳基各自独立地被卤素、杂环基(优选单环4至9元杂环基，更优选吗啉代基)、羟基或-C1-8烷氧基(优选甲氧基)取代。
在一方面，R1d是作为苯基的芳基。
在一方面，R1d是杂环，其为包含一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基，优选为包含一个氧原子作为环成员的单环4至6元杂环基、或包含一个或两个氮原子作为环成员的单环6元杂环基。
在一方面，R1d是杂芳基，优选噻吩基或呋喃基。
在一个实施方案中，环B是被萘基取代、优选在2位上被萘基取代的吡咯烷-1-基。
在一个实施方案中，环B是被杂芳基取代、优选在2位上被杂芳基取代的吡咯烷-1-基。在一方面，所述杂芳基是包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基。优选地，所述杂芳基是吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡唑基。在另一方面，所述杂芳基任选地被卤素或C3-8环烷基(优选环丙基)取代。
在一个实施方案中，环B是被-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基取代、优选在2位上被-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基取代的吡咯烷-1-基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基中的每个未被取代或被苯基取代，所述苯基任选地被卤素或C3-8环烷基(优选环丙基)取代。在优选的方面，环B是被甲基、乙烯基或乙炔基取代的吡咯烷-1-基，所述甲基、乙烯基或乙炔基各自任选地被如上所述任选经取代的苯基取代。
在优选的实施方案中，环B是任选地被1至4个如对式(I)所定义的取代基R1取代的吡咯烷-1-基。
在优选的实施方案中，选自：
在一个优选的实施方案中，环B是2-取代的吡咯烷-1-基基团，L1是直接键，L2是直接键，环A是包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的1,4-亚苯基环或5至12元螺杂环基，优选是包含一个或两个氮作为环成员的5至12元螺杂环基；更优选包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；最优选环A是7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基、2-氮杂螺[3.3]庚-2,6-二基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基或2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基。在更优选的实施方案中，环B是2-(取代的苯基)吡咯烷-1-基基团，L1是直接键，L2是直接键，环A是包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的1,4-亚苯基环或5至12元螺杂环基；优选是包含一个或两个氮作为环成员的5至12元螺杂环基；更优选是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；最优选环A是7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基或2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基。在甚至更优选的实施方案中，环B是2-(2-取代的苯基)吡咯烷-1-基基团或2-(3-取代的苯基)吡咯烷-1-基基团，L1是直接键，L2是直接键，环A是1,4-亚苯基环或7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基或2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基，其中所述吡咯烷-1-基2位上的苯基被1至4个如对式(I)所定义的取代基R1d取代。在替代性优选的实施方案中，环B是2-(2-取代的苯基)吡咯烷-1-基基团或2-(3-取代的苯基)吡咯烷-1-基基团，L1是直接键，环A是1,4-亚环己基环或1,4-环己-3-烯基或1,4-环己-2-烯基或1,4-环己-1-烯基或7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基、8-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基或2-氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二基，L2是直接键，其中所述吡咯烷-1-基2位上的苯基被1至4个如对式(I)所定义的取代基R1d取代。在一个实施方案中，一个取代基R1d在吡咯烷-1-基的2位苯基的2位处被取代。
在一个实施方案中，m是1。
在一个实施方案中，L5是直接键、-(CRaRb)t-或-NRa-，其中t是1至7的数字，并且-(CRaRb)t-中的一个或两个CRaRb部分未被替代或被一个或多个选自O和NRa的部分替代，其中Ra和Rb是如对式(I)所定义的。
在优选的实施方案中，L5是直接键、-(CRaRb)1-4-、-O-(CRaRb)1-3-、-NH-(CRaRb)1-3或-NH-，其中Ra和Rb是如对式(I)所定义的，使得-L5-CyC部分分别是CyC、-(CRaRb)1-4-CyC、-O-(CRaRb)1-3-CyC、-NH-(CRaRb)1-3-CyC或-NH-CyC。更优选地，L5是直接键、-(CH2)1-4-、-O-(CH2)1-3-、-NH-(CRaRb)-(CH2)2-或-NH-，其中Ra是氢并且Rb是任选地被苯基-S-取代的C1-8烷基，使得-L5-CyC部分分别是CyC、-(CH2)1-4-CyC、-O-(CH2)1-3-CyC、-NH-(CRaRb)-(CH2)2-CyC或-NH-CyC。更优选地，L5是直接键、-CH2-、-O-CH2-、-NH-CH2-或-NH-，使得-L5-CyC部分分别是CyC、-CH2-CyC、-O-CH2-CyC、-NH-CH2-CyC或-NH-CyC。
在一个实施方案中，CyC是环烷基或杂环基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代；
R5a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-OR5b、-NR5bR5c、-COR5b、-SO2R5b、-C1-8烷基、-C2-8炔基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基和杂环基中的每个任选地被一个或两个选自氢、卤素、氰基、-OR5f、-C1-8烷基、-环烷基或杂环基的取代基R5e取代；
其中R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基或杂环基，所述-C1-8烷基任选地被一个或两个取代基R5e取代，所述取代基R5e是氢、-NR5fR5g或-环烷基；
R5f和R5g各自独立地是氢或-C1-8烷基；
或苯环上两个相邻的R5和所述苯环一起形成苯并环，所述环任选地被杂芳基取代。
在一个实施方案中，CyC是选自单环C3-8环烷基或桥接环烷基的环烷基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代。优选地，CyC是环戊基或环己基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代。
在一个实施方案中，CyC是选自以下项的杂环基：
a)包含一个氮或氧或硫杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基；
b)包含两个选自氧、硫和氮的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基；和
c)包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至20元螺杂环基，
它们各自任选地被一个或两个R5a取代。
在优选的实施方案中，CyC是包含一个氮或氧或硫杂原子作为环成员的单环4至6元杂环基。更优选地，Cyc选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，甚至更优选地，CyC选自氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基和哌啶-3-基。
在优选的实施方案中，CyC是包含两个选自氧和氮的杂原子作为环成员的单环6元杂环基。更优选地，CyC是二噁烷基、吗啉代基、吗啉基或哌嗪基，甚至更优选是1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,4-二噁烷-2-基、吗啉-1-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基。
在优选的实施方案中，CyC是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。更优选地，CyC是(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)或(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)。
在优选的实施方案中，R5a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-OR5b、-NR5bR5c、-COR5b、-SO2R5b、-C1-8烷基、-C2-8炔基、单环C3-8环烷基或包含一个或两个选自氮或氧或硫杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基，所述-C1-8烷基和单环4至9元杂环基中的每个任选地被一个或两个取代基R5e取代。优选地，作为R5a的环烷基是C3-6环烷基；更优选是环丙基。优选地，作为R5a的杂环基是包含一个或两个选自氮或氧或硫杂原子的杂原子作为环成员的4至6元杂环基。更优选地，作为R5a的杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基。甚至更优选地，作为R5a的杂环基是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基。
在一个实施方案中，作为R5e的杂环基是包含一个或两个选自氮或氧或硫杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基。优选地，作为R5e的杂环基是四氢-吡喃-4-基。
在一个实施方案中，R5a是-NR5bR5c，其中R5b是氢并且R5c是杂环基。在更优选的实施方案中，R5a是-NR5bR5c，其中R5b是氢，并且R5c是四氢-吡喃-4-基。在一个实施方案中，R5a是-NR5bR5c，其中R5b和R5c各自独立地是氢或被环烷基取代的-C1-6烷基，优选被单环C3-8环烷基取代的-C1-6烷基。
在一个实施方案中，R5a是-OR5b或-SO2R5b，其中R5b是氢或C1-8烷基，优选甲基。
在一个实施方案中，R5a是-COR5b，其中R5b是氢或任选地被-NR5fR5g取代的C1-8烷基，其中R5f和R5g各自独立地是氢或C1-8烷基，优选甲基。
在一个实施方案中，苯环上两个相邻的R5和所述苯环一起形成被四氢吡喃基取代的吲唑基。
在优选的实施方案中，-L5-CyC选自：
本文还公开了式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中
环A是作为1,4-亚苯基的苯环；或包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至12元螺杂环基，它们各自任选地被1至4个取代基R2取代；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素或任选地被卤素取代的-C1-8烷基；
环B是包含一个氮原子作为环成员的单环4至9元杂环基，或包含一个氮原子和一个另外的选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基，所述环是N-连接的；
R1、R5和m是对式(I)所定义的。
所述式(II)的化合物对应于所述式(I)的化合物，其中
L1和L2各自独立地是直接键，并且L4是-C(O)NHSO2-；
L3是-O-，并且R3是吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；
R4是-NO2。
在一些实施方案中，环A是1,4-亚苯基。在一些实施方案中，环A是包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至12元螺杂环基；优选环A是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；更优选环A是(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)、(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基)，其中*1指代附接到所述吡咯烷基环的位置，并且**2指代附接到所述苯环的位置。
在一些实施方案中，环B是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基，优选是吡咯烷-1-基，所述吡咯烷-1-基在2位上被苯基取代并且进一步任选地在吡咯烷基环上被1个或2个或3个取代基R1取代，并且所述在2位(即邻位)上的苯基任选地被如对式(I)所定义的R1d取代。
当环B是吡咯烷-1-基时，其在2位被苯基取代，并且所述2位(如邻位)上的苯基任选地被如对式(I)所定义的R1d取代，所述化合物具有下式(III)
在式(III)的一个实施方案中，环A是(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二基)、(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)、(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二基)，其中*1指代与吡咯烷基环附接的位置，并且**2指代与苯环附接的位置，使得所述式(III)的化合物可由下列亚属式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、或(III-E)表示
其中变量R1d、R2、R5和m是对式(I)所定义的。
在亚属式(II)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)的一些实施方案中，其中R2是氢。
在亚属式(II)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)的一些实施方案中，R1d是对式(I)所定义的。优选地，当在环B(包括所述氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基或氮杂环辛烷-1-基，优选吡咯烷-1-基)的2位上在苯基上取代时，R1d独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-ORBa、-SO2RBa、-CONRBaRBb、-NO2、-NRBaRBb、-NRBaCORBb或-NRBaSO2RBb；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个如对式(I)所定义的取代基RBd取代，优选被1个或2个如对式(I)所定义的取代基RBd取代。在另一方面，一个R1d位于环B的2位苯环的2位。
在亚属式(II)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)的一些优选的实施方案中，R1d是甲基、乙基、异丙基、丙基或甲氧基甲基、或苯环位置的两个甲基；或丙烯基；或环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或乙氧基或异丙氧基；或氨基或二甲基氨基。
在亚属式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)的一些优选的实施方案中，作为环B的所述2-(2-取代的苯基)吡咯烷-1-基部分选自：
在亚属式(II)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)的一些优选的实施方案中，m是1；并且L5是直接键、-(CRaRb)t-或-NRa-，其中t是1至7的数字，并且-(CRaRb)t-中的一个或两个CRaRb部分未被替代或被一个或多个选自O和NRa的部分替代，其中Ra和Rb是如对式(I)所定义的。
在优选的实施方案中，L5是直接键、-(CRaRb)1-4-、-O-(CRaRb)1-3-、-NH-(CRaRb)1-3或-NH-，其中Ra和Rb是如对式(I)所定义的，使得-L5-CyC部分分别是CyC、-(CRaRb)1-4-CyC、-O-(CRaRb)1-3-CyC、-NH-(CRaRb)1-3-CyC或-NH-CyC。更优选地，L5是直接键、-(CH2)1-4-、-O-(CH2)1-3-、-NH-(CRaRb)-(CH2)2-或-NH-，其中Ra是氢并且Rb是任选地被苯基-S-取代的C1-8烷基，使得-L5-CyC部分分别是CyC、-(CH2)1-4-CyC、-O-(CH2)1-3-CyC、-NH-(CRaRb)-(CH2)2-CyC或-NH-CyC，更优选地，L5是直接键、-CH2-、-O-CH2-、-NH-CH2-或-NH-，使得-L5-CyC部分分别是CyC、-CH2-CyC、-O-CH2-CyC、-NH-CH2-CyC或-NH-CyC。
在一个实施方案中，CyC是环烷基或杂环基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代；
R5a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-OR5b、-NR5bR5c、-COR5b、-SO2R5b、-C1-8烷基、-C2-8炔基、-环烷基或杂环基，所述-C1-8烷基和杂环基中的每个任选地被一个或两个选自氢、卤素、氰基、-OR5f、
-C1-8烷基、-环烷基或杂环基的取代基R5e取代；
其中R5b和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基或杂环基，所述-C1-8烷基任选地被一个或两个取代基R5e取代，所述取代基R5e是氢、-NR5fR5g或-环烷基；
R5f和R5g各自独立地是氢或-C1-8烷基；
或苯环上两个相邻的R5和所述苯环一起形成苯并环，所述环任选地被杂芳基取代。
在一个实施方案中，CyC是选自单环C3-8环烷基或桥接环烷基的环烷基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代。优选地，CyC是环戊基或环己基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代。
在一个实施方案中，CyC是选自以下项的杂环基：
a)包含一个氮或氧或硫杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基；
b)包含两个选自氧、硫和氮的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基；和
c)包含一个或两个选自氮、硫和氧的杂原子作为环成员的5至20元螺杂环基，
它们各自任选地被一个或两个R5a取代。
在优选的实施方案中，CyC是包含一个氮或氧或硫杂原子作为环成员的单环4至6元杂环基。更优选地，Cyc选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，甚至更优选地，CyC选自氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-2-基和哌啶-3-基。
在优选的实施方案中，CyC是包含两个选自氧和氮的杂原子作为环成员的单环6元杂环基。更优选地，CyC是二噁烷基、吗啉代基、吗啉基或哌嗪基，甚至更优选是1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,4-二噁烷-2-基、吗啉-1-基、吗啉-2-基或吗啉-3-基。
在优选的实施方案中，CyC是包含一个或两个氮或氧作为环成员的4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。更优选地，CyC是(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)或(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)。
在优选的实施方案中，R5a独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-OR5b、-NR5bR5c、-COR5b、-SO2R5b、-C1-8烷基、-C2-8炔基、单环C3-8环烷基或包含一个或两个选自氮或氧或硫杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基，所述-C1-8烷基和单环4至9元杂环基中的每个任选地被一个或两个取代基R5e取代。优选地，作为R5a的环烷基是C3-6环烷基；更优选是环丙基。优选地，作为R5a的杂环基是包含一个或两个选自氮或氧或硫杂原子的杂原子作为环成员的4至6元杂环基。更优选地，作为R5a的杂环基是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基。甚至更优选地，作为R5a的杂环基是氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉-4-基。
在一个实施方案中，作为R5e的杂环基是包含一个或两个选自氮或氧或硫杂原子的杂原子作为环成员的单环4至9元杂环基。优选地，作为R5e的杂环基是四氢-吡喃-4-基。
在一个实施方案中，R5a是-NR5bR5c，其中R5b是氢并且R5c是杂环基。在更优选的实施方案中，R5a是-NR5bR5c，其中R5b是氢，并且R5c是四氢-吡喃-4-基。在一个实施方案中，R5a是-NR5bR5c，其中R5b和R5c各自独立地是氢或被环烷基取代的-C1-6烷基，优选被单环C3-8环烷基取代的-C1-6烷基。
在一个实施方案中，R5a是-OR5b或-SO2R5b，其中R5b是氢或C1-8烷基，优选甲基。
在一个实施方案中，R5a是-COR5b，其中R5b是氢或任选地被-NR5fR5g取代的C1-8烷基，其中R5f和R5g各自独立地是氢或C1-8烷基，优选甲基。
在一个实施方案中，苯环上两个相邻的R5和所述苯环一起形成被四氢吡喃基取代的吲唑基。
在一些实施方案中，m是1并且R5是选自以下项的-L5-CyC：
在优选的实施方案中，m是1并且R5是
在一些实施方案中，所述吡咯烷基环2位上的碳原子是(S)-构型，所述碳原子与亚属式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)中的苯环附接。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IV)
其中变量R1、R1d、R5和m是对式(I)所定义的。
在一些实施方案中，哌嗪基环2位上的碳原子是(S)-或(R)-构型，所述碳原子与亚属式(IV)中的苯环附接。
本申请的发明人发现式(III)的化合物，包括亚属式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)或(III-E)和式(IV)，是更有效的和高选择性的，这是由于本文公开的化合物中螺或亚苯基部分与在氮连接的杂环基位置上的苯基取代(特别是针对式(III)的2-(2-取代的苯基)吡咯烷-1-基部分和针对式(IV))的2-(2-取代的苯基)哌嗪-1-基))的最佳组合。
本文公开了从选自以下的化合物选择的中间体化合物：
本文公开了一种用于治疗失调性细胞凋亡疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。在一个实施方案中，失调性细胞凋亡疾病是癌症，例如在WO 2005049593和WO 2005049594中公开的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌。
在一个实施方案中，所述失调性细胞凋亡疾病是自身免疫疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)。
本文公开了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体、以及药学上可接受的载体。
具体实施方式
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文(包括所附权利要求书)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”、和“该”,包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于表示术语“和/或”并且可与其互换使用。
术语“烷基”是指选自直链的和支链的饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个、或1至6个、或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。所述烷基基团可以任选地富含氘，如-CD3、-CD2CD3等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴和碘)取代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
术语“烯基”是指选自直链的和支链的烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基(例如，C2-6烯基)的例子包括但不限于次乙基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指选自直链的和支链的烃基的烃基，其包含至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基(例如，C2-6炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如上定义的烷基。烷氧基的例子例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“环烷基”是指如下烃基，所述烃基选自饱和的环状烃基，包括单环的和多环的(例如双环的和三环的)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
例如，环烷基可以包含3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(如3至10个，进一步如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。所述单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具体地，饱和的单环的环烷基(例如，C3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是含有3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环的环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的稠合双环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环。双环的环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系的双环(如)的那些，其中波浪线指示附接点。环可以是饱和的或者具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为芳香族在本文中进行了定义。
术语“螺环烷基”是指包含碳原子并由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。术语“7至10元螺环烷基”是指包含7至10个碳原子并由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”是指包含碳原子并由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。术语“4至10元稠合环烷基”是指稠合环，其包含4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。
例子包括但不限于二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、十氢化萘、以及苯并3至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案是8至9元稠合的环基，其是指在上述例子中含有8至9个环原子的环状结构。
术语“桥接环烷基”是指包含碳原子并由共有两个彼此不相邻的原子的两个环形成的环状结构。术语“7至10元桥接环烷基”是指包含7至12个碳原子并且由共有两个彼此不相邻的原子的两个环形成的环状结构。
术语“环烯基”是指具有3至10个碳原子的非芳香族环状烷基，其具有单个或多个环并且具有至少一个双键，优选1至2个双键。在一个实施方案中，所述环烯基是环戊烯基或环己烯基，优选环己烯基。
术语“环炔基”是指具有5至10个碳原子的非芳香族环烷基，其具有单个或多个环并且具有至少一个三键。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
b)双环环系，如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
c)三环环系，如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环的或双环的芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5元、6元或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个、或在一些实施方案中1至3个、在一些实施方案中1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
b)8元至12元双环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个、或在一些实施方案中1至3个、或在其他实施方案中1或2个杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
c)11元至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个、或在一些实施方案中1至3个、或在其他实施方案中1或2个杂原子，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。如本文所用的术语“C-连接的杂芳基”意指杂芳基通过来自杂芳基环的C原子的键与核心分子连接。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基或者单环的或双环的芳香族杂环的例子包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并呋喃基、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)以及5,6,7,8-四氢异喹啉。
“杂环基”、“杂环”、或“杂环的”是可互换的，并且是指包含一个或多个选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员且其余环成员是碳的非芳香族杂环基，包括单环、稠合环、桥接环和螺环，即包括单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。
术语“单环杂环基”是指单环基团，其中至少一个环成员是选自NH、O、S、SO、或SO2的杂原子。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性的单环4至9元杂环基包括但不限于(如从指定优先级1的连接位置编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶、四氢吡啶、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧杂氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”或“杂螺环基”是指具有通过一个共同碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员，其余环成员为碳。螺杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基是6至14元，并且更优选是7至10元。根据常见的螺原子数量，螺杂环基被分为单螺杂环基、二螺杂环基、或聚螺杂环基，并且优选是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选是4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷](如2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](如1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(如5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(如2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、7-氮杂螺[3.5]壬烷(如7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)、2-氮杂螺[3.5]壬烷(如2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(如2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基”是指5至20元多环杂环基，其中系统中的每个环与另一个环共有相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)，包括一个或多个选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基是6至14元，并且更优选是7至10元。根据环的元数，稠合杂环基分为二环、三环、四环或多环稠合杂环基，优选指代二环或三环稠合杂环基，并且更优选为5元/5元、或5元/6元二环稠合杂环基。稠合杂环的代表性例子包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯(例如，八氢环戊[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚基(例如，异吲哚啉-2-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。
术语“桥接杂环基”是指5至14元多环杂环烷基，其中体系中每两个环共有两个不连续的原子，其包含一个或多个选自NH、O、S、SO或SO2杂原子的杂原子作为环成员，其余环成员为碳。桥接杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥接杂环基是6至14元，并且更优选是7至10元。根据环的元数，桥接杂环基分为二环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选指代二环、三环或四环桥接杂环基，更优选为二环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以与芳基、杂芳基或环烷基环稠合，其中环结构与母体杂环基团连接在一起。
所用的“C-连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的碳原子的直接键与分子的另一部分连接的杂环基。
所用的“N-连接的杂环基”是指通过来自杂环基环的氮原子的直接键与分子的另一部分连接的杂环基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
如本文所用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有不超过35％(如不超过30％，进一步如不超过25％，甚至进一步如不超过20％)(按重量计)的任何其他一种或多种立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有不超过10％(例如不超过5％，如不超过1％)(按重量计)的任何其他一种或多种立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，位于环己基或环丁基环上的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形式意指两个取代基都存在于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文中分离)至所需的均匀度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析型；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱；以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱和/或分步结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或莫舍酰氯(Mosher’s acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。
单一立体异构体例如基本上纯的对映异构体可以通过使用一种方法将外消旋混合物拆分来获得，该方法例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview.”J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐并且通过分级结晶或其他方法分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并且转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编Drug Stereochemistry:AnalyticalMethods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
另外，如果作为酸加成盐获得本文公开的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到可以在无需过度实验的情况下使用各种合成方法来制备无毒的药学上可接受的加成盐。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的治疗涵盖试剂与该细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中该流体与该细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔)且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(如化合物)的如下量，当该化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时该量足以影响对该疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下各项变化：化合物，疾病、障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或障碍的量。在组合治疗的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给药给予至对其有需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规固体配制品如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品如水或油悬浮液，或其他液体配制品如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位给药。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法制备。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所需的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六醇；吸收载体如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，该药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”和变型如“包括”(“comprises”和“comprising”)旨在说明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当在本文中使用时，术语“包括”可以用术语“含有”、“包含”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并表示碳数。例子包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
附图说明
图1示出A4a的共晶结构。
图2示出ABT-199类似物(PDB代码：4MAN)。
图3示出A4a与ABT-199类似物(PDB代码：4MAN)与Bcl2蛋白的结合姿态比较。
图4示出a.F22与Bcl-2的共晶结构。b.ABT-199类似物与Bcl-2(PDB代码：4MAN)的共晶结构。c.F22与ABT-199类似物之间的结合姿态对准。
图5示出a.通过晶体结构中的F22的环丙基诱导Bcl-2的子口袋。b.ABT-199类似物中没有取代基在相同位置诱导相似的子口袋(PDB代码：4MAN)。c.F22与ABT-199类似物之间的口袋表面对准。
图6示出a.F22与Bcl-2蛋白之间的水桥。b.在ABT-199类似物与Bcl-2之间没有观察到这种水桥。
图7示出a.Met115与F22的2-环丙基苯基之间的硫-π相互作用b.Met115与ABT-199类似物的4-氯苯基之间的相似相互作用
实施例
以下实施例旨在仅仅是示例性的，并且不应被认为以任何方式进行限制。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度计。试剂购自商业供应商，例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或东京化成工业株式会社(TCI)，并且除非另有说明，否则使用这些试剂而无需进一步纯化。
除非另有说明，否则下面列出的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片用于经由注射器引入底物和试剂；并且玻璃器皿是烘干的和/或热干的。
在以400MHz运行的Agilent仪器上记录1H NMR光谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂并且使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准来获得1H NMR光谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当给出时，耦合常数以赫兹(Hz)报告。
LC-MS光谱仪(Agilent 1260)检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：6120SQ
流动相：A：含0.1％甲酸的乙腈，B：含0.1％甲酸的水
柱：Poroshell 120EC-C18，4.6×50mm，2.7μm
梯度法：流速：1.8mL/min
在柱(150×21.2mm ID，5μm，Gemini NX-C18)上以不同的流速和注射体积、在室温下和在214nm和254nm的UV检测下进行制备型HPLC。
在以下实施例中，使用以下缩写：
AcOH或HOAc 乙酸
aq. 水相
BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
BH3 硼烷
盐水 饱和氯化钠水溶液
Boc2O 碳酸二叔丁酯
BSA 牛血清白蛋白
DAST 二乙氨基三氟化硫
DBN 1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
CH3MgBr 甲基溴化镁
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDTA 乙二胺四乙酸
EtOH 乙醇
h或hr 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
Hex 己烷
1H NMR 质子核磁共振
H2O2 过氧化氢
HOBt 羟基苯并三唑
IPA(i-PrOH) 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化铝锂
LC-MS 液相色谱-质谱法
LDA 二异丙基胺基锂
MeOH 甲醇
MsOH 甲磺酸
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
n-BuLi 正丁基锂
NaH 氢化钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 钯碳粉
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)合钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd(OH)2/C 氢氧化钯碳粉
PE 石油醚
pH -lg(氢离子浓度)
制备型HPLC 制备型高压液相色谱
制备型MPLC 制备型中压液相色谱
制备型SFC 制备型超临界流体色谱
制备型TLC 制备型薄层色谱
p-TsOH 对甲苯磺酸
r.t或RT 室温
sat. 饱和的
t-BuOK 叔丁醇钾
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TMSCF3 三甲基(三氟甲基)硅烷
中间体的制备：
中间体1-a：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(116.5g，0.5mol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(67g，0.5mol)和K2CO3(138g，1.0mol)在DMF(500mL)中的混合物在95℃加热约16h。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并将滤液用DCM(1L)稀释。将所得溶液用H2O(500mL×2)洗涤并浓缩。将残余物从EA(200mL)和PE(400mL)中重结晶，收集滤饼(68g)作为第一批。将滤液浓缩并溶于EA(500mL)中。将溶液用H2O(200mL×2)洗涤、浓缩，并用EA(25mL)和PE(25mL)在回流下浆化1h，冷却至环境温度，过滤得到产物(38g)作为第二批。将两批产物合并得到呈棕色固体的产物(106g，61.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+346.9,348.9。
中间体1-b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯
将4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(238.5g，867.3mmol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(116.2g，867.3mmol)和K2CO3(239.4g，1734.5mmol)在DMF(1L)中的混合物在80℃下加热约16h。将另一批K2CO3(100g，724.6mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(10g，74.6mmol)添加到反应混合物中，将反应混合物在100℃下再搅拌4h。将反应混合物冷却至环境温度，过滤并浓缩母液以除去约一半体积的DMF。添加DCM(200mL)和EA(200mL)并搅拌，将得到的混合物过滤，将滤液浓缩，将残余物在EA(200mL)和PE(200mL)中在环境温度下浆化1h。将沉淀物过滤并干燥得到呈黄色固体的产物(155g，46.1％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+389.0,391.0。
中间体1-c：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯(130g，334.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(127g，501.3mmol)和KOAc(98.3g，1002.3mmol)在1,4-二噁烷(1.3L)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(24.5g，66.8mmol)，将所述混合物在85℃在N2下搅拌约4h。将所述反应混合物冷却至环境温度并浓缩，将残余物在DCM(1L)中浆化，过滤，浓缩母液，通过二氧化硅色谱柱(EA/DCM＝1/1)纯化，得到粗产物。将粗产物从EA(100mL)/PE(100mL)中重结晶并干燥以提供呈棕色粉末的产物(114.5g，78.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+437.2,355.1
中间体1-d：2-((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
步骤1：4-氟-2-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯
将5-氯-2-硝基吡啶(2.5g，15.75mmol)、4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.44g，14.38mmol)、K2CO3(3.96g，28.65mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物冷却至室温并倒入水中，然后用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1至1/1)纯化，得到4-氟-2((6-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+293.5。
步骤2：2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将4-氟-2-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯(50g，3.42mmol)和Pd/C(0.8g)在EtOH(20mL)中的混合物在H2下(50Psi)在25℃搅拌3小时。TLC显示反应物完全消耗。将混合物过滤并浓缩以除去溶剂。通过制备型MPLC(洗脱液：PE/EA＝20/1至5/1)纯化残余物，得到2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.3g，4.96mmol，产率：72.49％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+263.3。
步骤3：2-((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向2-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(1g，38.14umol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NCS(1g，76.28umol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。TLC显示反应物完全消耗。将混合物浓缩以除去溶剂。通过制备型MPLC(洗脱液：PE/EA＝20/1至5/1)纯化残余物，得到2-((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(169mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.84-7.98(m,2H),7.77(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(ddd,J＝8.7,7.6,2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.88(s,2H),3.81(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+297.2。
中间体2-a：2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
步骤1：2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(2-溴苯基)吡咯烷(1.13g，5mmol)、Boc2O(2.16g，10mmol)、TEA(1.01g，10mmol)和DMAP(催化量)在DCM(20mL)中的混合物溶液在室温下搅拌16小时。然后将混合物溶液浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱(用100％PE至PE/EA＝5/1洗脱)纯化，得到呈无色油状物的产物(1.6g，98.1％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+270.0,272.0
步骤2：2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.56g，4.7mmol)、环丙基硼酸(1.23g，14.3mmol)、Pd(PPh3)4(540mg，0.47mmol)和K2CO3(1.99g，14.3mmol)在1,4-二噁烷/H2O(9:1，20mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并浓缩，将粗产物(1.4g)不经纯化直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+232.1。
步骤3：2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
将2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g)和TFA(5mL)在DCM(50mL)中的混合物溶液在室温下搅拌16小时。然后浓缩混合物，得到呈黄色油状物的产物(1.2g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+188.1。
中间体2-b：2-(2-异丙基苯基)吡咯烷
步骤1：2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用与2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯类似的程序制备2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.32-7.14(m,2H),7.14-6.99(m,2H),5.25(s,1H),4.95-4.81(m,2H),3.67-3.54(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.05(s,3H),1.92-1.73(m,2H),1.64(s,1H),1.36(s,3H),1.07(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+232.1。
步骤2：2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(983mg，3.41mmol)和Pd(OH)2/C(100mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下在H2气球下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩，得到呈无色油状物的所需产物(803mg，81％)，将其无需进一步纯化用于下一个用TFA脱保护的步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(t,J＝2.5,7.0Hz,2H),6.97(d,J＝7.0Hz,1H),5.10-5.05(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.31-2.26(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.38(s,3H),1.28-1.16(m,6H),1.09(s,3H),1.08(s,3H)。
步骤3：2-(2-异丙基苯基)吡咯烷
将2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(803mg，2.77mmol)在DCM(5mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌4h。除去溶剂后，将得到的残余物用DCM(50mL)溶解并用水性NaHCO3(30mL x 2)洗涤。收集有机层，并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状物的所需产物(522mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.52(d,J＝6.7Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),7.19-7.05(m,2H),4.29(t,J＝7.6Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),3.27-3.02(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.41-1.32(m,1H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+190.1。
中间体2-c：2-(4-环丙基苯基)吡咯烷
步骤1：2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-溴苯基)吡咯烷(2.0g，8.85mmol)、Boc2O(2.9g，13.3mmol)、Et3N(1.8g，17.7mmol)、DMAP(110mg，0.9mmoL)在20mL DCM中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，并通过使用EA/PE(1/10)作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到2.2g(78.6％)呈黄色油状物的2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/e[M+1]+325.0,327.0。
步骤2：2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.07mmol)、环丙基硼酸(790mg，9.21mmol)、Pd(PPh3)4(358mg，0.31mmol)和K2CO3(1.27g，9.21mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2下加热至100℃保持16小时。将混合物过滤并浓缩滤液得到粗产物，通过使用EA/PE(1/10，v/v)作为洗脱液的硅胶柱色谱进一步纯化，得到600mg(68.1％)呈黄色油状物的2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/e[M+1-56]+232.1。
步骤3：2-(4-环丙基苯基)吡咯烷
将2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.18mmol)在TFA/DCM(2mL/10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物在NaHCO3溶液(10mL)与DCM(10mL)之间分配。收集有机层并将其用Na2SO4干燥，浓缩以得到620mg(79.2％)的2-(4-环丙基苯基)吡咯烷。MS(ESI,m/e)[M+1]+188.0。
中间体2-d：2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷
向2-(2-溴苯基)-吡咯烷(500mg，2.2mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加溴化亚铜(158.6mg，1.1mmol)和甲醇钠(358mg，6.6mmol)。将混合物加热至回流并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩，通过二氧化硅色谱柱(EA/PE＝1/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(300mg，76.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+178.1。
中间体2-e：2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯烷
步骤1：3-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮
向配备有机械搅拌器、加料漏斗、加热套和回流冷凝器的干燥的100mL三颈圆底烧瓶中装填60％氢化钠(0.6g，15mmol)和25mL无水甲苯。将搅拌的悬浮液加热回流，同时缓慢添加1.1g(10mmol)乙烯基吡咯烷-2-酮和1.9g(10mmol)2-氯-6-氟苯甲酸甲酯的混合物。继续加热10小时。将反应混合物冷却至室温，并将所得的稠浆液用25mL饱和氯化铵水溶液小心地稀释。分离各层，并将水层再次用25mL甲苯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，得到作为粗产物的3-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮。[M+1]+268.0。
步骤2：5-(2-氯-6-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
将3-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(1g，粗品)和HCl(6M，10ml)的混合物加热至回流，持续10h。将混合物冷却至室温并碱化至pH＝10，并用DCM萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物不经进一步纯化而用于下一步骤(300mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+198.0
步骤3：2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯烷
向5-(2-氯-6-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(300mg，粗品)在MeOH中的溶液中添加NaBH4(50mg)，并在室温下搅拌1h。然后在减压下除去过量的MeOH。将残余物添加到水中并用DCM萃取。浓缩有机层，得到2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯烷，将其不经进一步纯化而用于下一步骤(100mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+200.1。
中间体2-f：2-环己基吡咯烷
将2-苯基吡咯烷(3.5g，23.77mmol)、PtO2(1.08g，4.75mmol)、AcOH(1.14g，19.02mmol，1.09mL)在THF(60mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，然后将混合物在H2气氛(50psi)下在65℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完成，并检测到具有所需质量的一个主峰。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(4g，TFA盐)。通过Amberlyst A-21离子交换树脂在MeOH(60mL)中释放产物(1g，TFA盐)，过滤，并浓缩得到产物。将产物用饱和Na2CO3(5mL)中和，用DCM(80mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到呈黄色油状物的产物(640mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.37(br s,1H),3.13-3.01(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.00-1.59(m,8H),1.48-1.06(m,5H),1.06-0.88(m,2H)。
中间体2-g：2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
步骤1：(4-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向1-溴-2-(三氟甲基)苯(2g，8.89mmol，1.21mL)在THF(15mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，3.56mL)。将反应在-78℃下搅拌15分钟，然后在-78℃下添加到2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.65g，8.89mmol，1.51mL)在THF(15mL)中的溶液中。添加后，将反应混合物加温至15℃并在15℃下搅拌1小时。TLC显示反应良好。将混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用EA(20mL*2)萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(PE:EA＝50:1至10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(4-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2g，6.04mmol,产率67.91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),4.63(br s,1H),3.23(q,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H),1.93(quin,J＝7.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：4-氨基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-酮
向(4-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，8.45mmol)在DCM(30mL)中的混合物溶液中添加TFA(30.80g，270.13mmol，20mL)。将混合物在15℃下搅拌1小时。除去溶剂，得到呈棕色油状物的4-氨基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-酮(3.5g，7.24mmol，85.67％，TFA)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.14(br s,3H),7.87-7.83(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.69-7.64(m,1H),4.44-4.29(m,2H),3.45(t,J＝7.9Hz,2H),2.58-2.43(m,2H)。
步骤3：2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷
向4-氨基-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-酮(3g，6.53mmol，2TFA)在EtOH(72mL)和AcOH(8mL)中的混合物溶液中添加NaBH3CN(697.85mg，11.10mmol)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。将混合物浓缩。将残余物用EA(100mL)溶解，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷(0.71g，3.16mmol，48.33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.38-7.29(m,1H),4.54(t,J＝7.8Hz,1H),3.27-3.25(m,1H),3.18-3.03(m,2H),2.27(td,J＝4.9,7.8Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.69-1.59(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+216.1/217.1。
中间体2-h：4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷
步骤1：2,2-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸
在冰水浴中，向3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮(15.3g，120mmol)和AlCl3(31.92g，240mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴地添加苯(14.04g，180mmol)。将混合物缓慢加温至室温并搅拌过夜。将其倒入冰中，用DCM(400mL)稀释，添加浓盐酸(50mL)，并搅拌直至无沉淀物。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用MTBE和PE浆化，得到呈白色固体的所需产物(22.52g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(s,2H),1.36(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+205.1。
步骤2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酰胺
将2,2-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(18.03g，87.5mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(14.62g，87.5mmol)、HATU(33.25g，87.5mmol)和Et3N(13.3g，131.25mmol)在DCM(200mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。除去DCM。通过用EA/PE＝1/4至1/1(v/v)洗脱的硅胶快速柱纯化残余物，得到呈棕色油状物的所需产物(30.2g，97％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+356.1。
步骤3：1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酰胺(30.2g，85.1mmol)在甲苯(180mL)和AcOH(10mL)中的溶液回流过夜。将其冷却至室温，并除去溶剂。通过用EA/PE＝1/10至1/1(v/v)洗脱的硅胶快速柱纯化残余物，得到呈黄色油状物的粗产物(10g，30％产率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+388.1。
步骤4：3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮
将1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮(9g，26.6mmol)在TFA(50mL)中的溶液在95℃下搅拌1h。将其冷却至室温，并除去TFA。通过用EA/PE＝1/1洗脱的硅胶快速柱纯化残余物，得到呈棕色油状物的粗产物(4.4g，88％产率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+188.1。
步骤5：4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷
将1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮(2.4g，12.8mmol)在THF(100mL)和BH3-THF(64mL，1mol/L)中的溶液回流2h。将其冷却至室温并缓慢添加盐酸(6M，20mL)。然后将其回流30min。除去溶剂并且将残余物直接用于下一步骤。
中间体2-i：1-苯基吡咯烷-2-甲醛
步骤1：苯基脯氨酸
向用氮气冲洗的密封管中添加L-脯氨酸(11.5g，100mmol)、碳酸钾(27.6g，200mmol)、碘化铜(I)(3.8g，20mmol)、碘苯(24.4g，120mmol)和DMF(150ml)。将混合物在90℃下加热48小时，然后冷却至室温。添加水并且用浓盐酸将pH值调节至<3。将水相用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0至100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+192.1
步骤2：(1-苯基吡咯烷-2-基)甲醇
向苯基脯氨酸(1.5g，7.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加BH3-THF(1M，15.6mL)。将反应回流1小时。然后将反应冷却至室温，并且用MeOH(5mL)淬灭。除去溶剂，并且通过色谱纯化残余物，得到呈无色油状物的(1-苯基吡咯烷-2-基)甲醇(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+192.1
步骤3：1-苯基吡咯烷-2-甲醛
向(1-苯基吡咯烷-2-基)甲醇(531mg，3mmol)在DCM(25mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁试剂(1.9g，4.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，并且将有机层浓缩并通过色谱纯化，得到呈无色油状物的1-苯基吡咯烷-2-甲醛(100mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+176.1
中间体2-j：1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-苯基吡咯烷
步骤1：(4-氧代-4-苯基丁基)氨基甲酸叔丁酯
将PhBr(8g，50.95mmol，5.37mL)在THF(150mL)中的溶液冷却至-78℃并添加n-BuLi(2.5M，26.50mL)。将混合物在-78℃下搅拌15min。然后在-78℃下添加在THF(20mL)中的2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.38g，56.05mmol，9.52mL)。将混合物在-78℃下搅拌15min。TLC和LC-MS显示反应完成并且主峰为标题产物。添加H2O(100mL)。将混合物用EA(200mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的(4-氧代-4-苯基丁基)氨基甲酸叔丁酯(14g，粗品)。
步骤2：5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯
向(4-氧代-4-苯基丁基)氨基甲酸叔丁酯(12.3g，46.71mmol)在甲苯(61.5mL)中的混合物中添加HCl(12M，8.56mL)。将混合物在65℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用EA(50mL)萃取。将水层收集，通过饱和NaHCO3溶液调节至pH＝10，用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(洗脱液：PE:EA＝50:1至10:1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯(3.5g，22.90mmol，49.03％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.89-7.81(m,2H),7.44-7.41(m,2H),4.08(br t,J＝7.4Hz,2H),2.96(br t,J＝8.2Hz,2H),2.05(dd,J＝7.4,8.5Hz,2H)。
步骤3：2-甲基-2-苯基吡咯烷
在-78℃向5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯(2g，13.77mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中添加BF3Et2O(7.82g，55.10mmol，6.80mL)。将混合物在-78℃下搅拌45min。然后在-78℃下添加MeLi(1.6M，34.44mL)。将混合物在-78℃下搅拌2.5小时，然后加温至15℃并在15℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水(100mL)中，通过饱和NaOH溶液调节至pH＝12，用DCM(100mL×2)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(洗脱液：PE:EA＝100:1至20:1)纯化残余物，得到呈红色油状物的2-甲基-2-苯基吡咯烷(0.9g，5.30mol，38.50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.52-7.46(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.2-7.18(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.45(s,3H)。
步骤4：1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-苯基吡咯烷
将1-溴-4-碘苯(4.21g，14.88mmol)、2-甲基-2-苯基吡咯烷(0.6g，3.72mmol)、Pd2(dba)3(340.75mg，372.11μmol)、BINAP(463.40mg，744.22μmol)、t-BuOK(1.25g，11.16mmol)在甲苯(40mL)中的溶液在90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。除去流动相后，将残余物用EA(20mL)溶解，用饱和NaHCO3溶液调节至pH＝8，分离并浓缩，得到呈棕色油状物的1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-苯基吡咯烷(0.43g，33.31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.34-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,3H),7.14-7.12(m,2H),6.31-6.26(m,2H),3.64-3.55(m,2H),2.15-2.10(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.77(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+316.1,318.1。
中间体2-k：1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
步骤1：3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(0.195g，647.19μmol)溶于DCE(6mL)，添加3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(359.62mg，1.94mmol)和NaBH(OAc)3(274.33mg，1.29mmol)。在15℃下搅拌4h后，添加HOAc(116.59mg，1.94mmol)。在15℃下继续搅拌24h。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(4mL)中。将混合物用CH2Cl2(3×5mL)萃取三次。将合并的有机相萃取物用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物。得到呈黄色液体的3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g)。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
在N2下在0℃下,向3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.96mol)在CH2Cl2(4.8mL)中的溶液中添加TFA(2.24g，19.64mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将溶液在减压下浓缩。将残余物用1N NaOH溶液调节至pH＝14，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。得到呈黄色液体的1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(475mg)。
中间体2-l：1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
步骤1：1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
在惰性N2气氛下，在0℃下向2-(2-溴苯基)吡咯烷(4g，17.68mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(3.57g，35.36mmol)，并且然后逐滴添加三氟乙酸酐(4.46g，21.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入100mL水中，用DCM(100mL)萃取，用50mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的粗制1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(5.0g),将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(5g，15.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.2g，23.25mmol)、Pd(OAc)2(350mg，1.55mmol)、三环己基膦(870mg，3.1mmol)和K3PO4(11.5g，54.25mmol)。将悬浮液在N2气氛下在100℃下搅拌12小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液得到残余物。通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)进一步纯化残余物，得到呈黄色油状物的4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.1g)。
步骤3：2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
在0℃下，向4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.1g，14.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(20mL)，并且然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物使用Na2CO3水溶液调节pH至8-9，并且然后用DCM萃取。将有机层干燥、过滤并且将滤液在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(3.8g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(1g，3.08mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加HCHO(37％，1.5g，18.49mmol)和NaBH3CN(774mg，12.32mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且然后将残余物在搅拌下用水(15mL)和EA(30mL)稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，并且然后干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(0.8g)。
步骤5：1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
向2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(0.8g，2.36mmol)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(0.2g，4.73mmol)。添加后，将混合物加热至60℃并搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且然后将残余物在搅拌下用水(15mL)和EA(30mL)稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，并且然后干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.51(dd,J＝0.98,7.83Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.18(dt,J＝1.34,7.40Hz,1H),7.08(dd,J＝1.22,7.58Hz,1H),5.55(td,J＝1.60,3.27Hz,1H),4.29(t,J＝7.83Hz,1H),3.23(ddd,J＝5.14,7.43,9.93Hz,1H),3.10(q,J＝2.81Hz,2H),2.94-3.04(m,1H),2.63-2.70(m,2H),2.43(s,3H),2.12(dtd,J＝4.89,7.81,12.50Hz,1H),1.80-1.90(m,1H),1.59-1.70(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.1。
中间体2-m：2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷
步骤1：2-(2-溴苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-溴苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7.31mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加DAST(1.77g，10.96mmol)。然后将溶液在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用冰水(30mL)淬灭。将有机层分离，然后用饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(2-溴苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g)。
步骤2：2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-溴苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.36mmol)和环丙基硼酸(1.1g，13.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(98mg，0.436mmol)、三环己基膦(245mg，0.872mmol)、K3PO4(3.2g，15.3mmol)和H2O(1mL)。将悬浮液在100℃下加热并在N2气氛下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1)纯化，得到呈棕色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g)。
步骤3：2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷
将2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.6mmol)在HCl溶液(20mL，4M于EA中)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物用饱和Na2CO3溶液(20mL)和EA(20mL)稀释。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝4/1至1/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷(620mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.55(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.15-7.28(m,2H),7.01-7.09(m,1H),5.22-5.48(m,1H),4.71-5.10(m,1H),3.31-3.61(m,1H),2.91-3.11(m,1H),2.52-2.75(m,1H),1.70-2.14(m,3H),0.89-1.06(m,2H),0.60-0.82(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+206.1。
中间体2-n：2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯烷-2-基)苯胺
步骤1：(4-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
在-70℃下,向2-溴-6-氯-N,N-二甲基苯胺(3.5g，14.92mmol)和2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.76g，14.92mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(6mL，2.5M于己烷中)，并且然后搅拌2小时。向反应混合物中添加NH4Cl水溶液(50mL)，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的(4-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)丁-1-酮
向(4-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g，4.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的粗制4-氨基-1-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)丁-1-酮(1.2g，粗品)。
步骤3：2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯烷-2-基)苯胺
向4-氨基-1-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)丁-1-酮(1.2g，4.98mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(939.77mg，14.95mmol)和HOAc(2mL)，并且然后在室温下搅拌36小时。将反应混合物用水(80mL)淬灭，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物。将目标峰的溶液的pH调节至10并用DCM(30mL×3)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈无色油状物的2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯烷-2-基)苯胺(297mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.40(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.19(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),4.56(t,J＝7.9Hz,1H),3.19(ddd,J＝5.4,7.4,9.9Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.85(s,6H),2.24(dtd,J＝5.0,7.7,12.6Hz,1H),1.95-1.80(m,2H),1.58-1.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+225.2。
中间体2-o：1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷
步骤1：N-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-亚胺
将N-(4-溴苯基)-1,1,1-三苯基-l5-磷烷亚胺(phosphanimine)(1.8g，4.16mmol)和1-(2-环丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(891.83mg，4.16mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在110℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却并在减压下浓缩以除去溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的N-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-亚胺(1.1g，2.99mmol)。
步骤2：4-溴-N-(2-(2-环丙基苯基)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)苯胺
在-20℃下，向N-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-亚胺(1.1g，2.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加烯丙基溴化镁(1M，14.94mL)，并搅拌2小时。然后将反应混合物用HN4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EA(10mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE)纯化残余物，得到呈白色固体的4-溴-N-(2-(2-环丙基苯基)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)苯胺(1.20g)。
步骤3：4-((4-溴苯基)氨基)-4-(2-环丙基苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇
在0℃下，向4-溴-N-(2-(2-环丙基苯基)-1,1,1-三氟戊-4-烯-2-基)苯胺(1.20g，2.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，14.62mL)，并搅拌1小时。然后在0℃下将NaOH(2.5M，2.92mL)和H2O2(1.49g，43.87mmol)添加到反应混合物中。添加后，将混合物在室温下进一步搅拌1.5小时。然后将反应混合物用HN4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EA(10mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的4-((4-溴苯基)氨基)-4-(2-环丙基苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇(0.6g)。
步骤4：1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷
向4-((4-溴苯基)氨基)-4-(2-环丙基苯基)-5,5,5-三氟戊-1-醇(0.6g，1.55mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加TEA(469.17mg，4.64mmol)和MsCl(265.56mg，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将混合物加热至80℃并搅拌1小时。然后将反应混合物用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10/1)纯化残余物，得到呈白色固体的1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷(306mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.63(td,J＝2.6,6.6Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,2H),6.88-6.83(m,1H),6.32(d,J＝9.0Hz,2H),3.73-3.56(m,2H),2.94-2.68(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.63-1.58(m,1H),0.96-0.85(m,1H),0.60-0.47(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+410.0。
中间体2-p：2-(2-环丙基苄基)吡咯烷
步骤1：2-((2-环丙基苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-70℃下在N2下，向1-溴-2-环丙基苯(4.50g，22.84mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(9.84mL，2.5M)，并搅拌10分钟，然后将2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，17.57mmol)添加到混合物中并进一步搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝200/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-((2-环丙基苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.40g，10.72mmol)。
步骤2：2-(((1H-咪唑-1-硫羰基)氧代)(2-环丙基苯基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-((2-环丙基苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.40g，10.72mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(5.73g，32.16mol)和DMAP(1.32g，1072mmol)在DCM(30mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物倒入盐酸(30mL，1M)中并用DCM(50mL×3)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝200/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(((1H-咪唑-1-硫羰基)氧代)(2-环丙基苯基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，7.02mmol)。
步骤3：2-(2-环丙基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(((1H-咪唑-1-硫羰基)氧代)(2-环丙基苯基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.852mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加三丁基锡氢化物(2.55g，8.778mmol)和催化量的AIBN(192.06g，1.1704mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用饱和的KF水溶液(50mL)洗涤，并用EA(50mL×3)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC(NaHCO3)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(650mg)。
步骤4：2-(2-环丙基苄基)吡咯烷
将2-(2-环丙基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600.00mg，1.992mmol)添加至MTBE/HCl(10mL，4M)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并用饱和Na2CO3溶液将pH调节至10，然后搅拌15min，用EA(30mL×3)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苄基)吡咯烷(302.00mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.22-7.18(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.98-6.92(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.13-2.80(m,4H),2.05-1.96(m,1H),1.93-1.66(m,6H),1.52-1.40(m,1H),1.01-0.90(m,2H),0.74-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+202.2。
中间体2-q：2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷
步骤1：2-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲醛
向2-氟苯甲醛(10g，80.6mmol)和氮杂环丁烷(9.04g，96.7mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中添加K2CO3(33.4g，241.17mmol)，并在80℃下搅拌24小时。将混合物倒入水(300mL)中并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲醛(9g，粗品)。
步骤2：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-N-(4-溴苯基)甲亚胺
向2-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲醛(4g，24.81mmol)和4-溴苯胺(4.27g，24.81mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸(854mg，4.96mmol)和分子筛(4g)。将混合物在140℃下搅拌6小时，并且然后在真空中浓缩。得到呈黄色固体的粗制1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-N-(4-溴苯基)甲亚胺(9g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：N-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丁-3-烯-1-基)-4-溴苯胺在N2下在-20℃下，向1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-N-(4-溴苯基)甲亚胺(9g，28.55mmol)在DCM(50mL)中的混合物中添加烯丙基溴化镁(128.5mL，1M)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入饱和NH4Cl(200mL)中并用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝20/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的N-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丁-3-烯-1-基)-4-溴苯胺(3g)。
步骤4：4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-((4-溴苯基)氨基)丁-1-醇
在0℃下在N2气氛下，向N-(1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)丁-3-烯-1-基)-4-溴苯胺(3g，8.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加BH3 THF(25g，25.19mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在0℃添加NaOH(1.01g，25.19mmol)和H2O2(9.5g，83.97mmol)，然后将混合物搅拌3小时。将混合物倒入H2O(50mL)中并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE:EA＝1/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-((4-溴苯基)氨基)丁-1-醇(0.9g)。
步骤5：2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷
在0℃下，向4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4-((4-溴苯基)氨基)丁-1-醇(0.9g，2.4mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TEA(960mg，9.59mmol)和MsCl(329mg，2.88μmol)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型TLC(硅胶，洗脱液：PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷(388.6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.18(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.94(dd,J＝1.4,7.6Hz,1H),6.74-6.66(m,1H),6.55(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),6.39-6.31(m,2H),4.80(d,J＝7.5Hz,1H),4.11-3.91(m,4H),3.69-3.57(m,1H),3.36(q,J＝8.8Hz,1H),2.38-2.21(m,3H),2.17-1.89(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+357.1。
中间体2r：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯烷
步骤1：1-溴-2-(1,1-二氟乙基)苯
在室温下向DAST(25mL)中分批添加1-(2-溴苯基)乙-1-酮(5g，25.120mmol)。将所得混合物在50℃在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并且然后倒入冰/饱和NaHCO3水溶液(250mL)中，并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1)纯化，得到呈黄色液体的1-溴-2-(1,1-二氟乙基)苯(3.5g)。
步骤2：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向1-溴-2-(1,1-二氟乙基)苯(1.5g，6.786mmol)在THF(18mL)和H2O(1.8mL)中的搅拌溶液中添加[1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基]硼酸(1.44g，6.824mmol)、X-Phos(0.65g，1.363mmol)、K3PO4(4.34g，20.446mmol)和Pd(OAc)2(152.8mg，0.680mmol)。在氮气氛下于70℃搅拌4.5小时后，将反应混合物用水(50mL)稀释,并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1)纯化，得到呈深黄色油状物的2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯2.2729g(粗品)。
步骤3：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(2.2729g，7.395mmol)在EtOH(45mL)中的搅拌溶液中分批添加PtO2(1.1365g，5.005mmol)和浓盐酸(4mL)。将所得混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌5小时。滤除PtO2后，浓缩滤液。将残余物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(200mL)稀释，然后用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈深黄色油状物的2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1.7408g(粗品)。
步骤4：2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯烷
向2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7408g，5.591mmol)在DCM(35mL)中的溶液中分批添加HCl溶液(4mL，4N在1,4-二噁烷中)。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌4h。用饱和NaHCO3水溶液将PH值调节至8后，用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过反相快速色谱纯化残余物，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN于水中(0.05％NH4HCO3)，25min内10％至61％梯度；检测器，UV 220nm。将所得洗脱液用DCM(3×100mL)萃取。然后浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状物的(2-[2-(1,1-二氟乙基)苯基]吡咯烷)(703.1mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm:7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.27(t,J＝7.7Hz,2H),4.56(t,J＝7.8Hz,1H),3.27(ddd,J＝9.8,7.4,5.1Hz,1H),3.06(dt,J＝9.8,7.4Hz,1H),2.23(dtd,J＝12.8,7.8,4.9Hz,1H),2.05(s,1H),2.03–1.94(m,5H),1.94–1.81(m,1H),1.78–1.58(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+212.1。
中间体2s：1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)哌啶
步骤1：1-溴-2-环丙基苯
向搅拌的1-溴-2-碘苯(40g，141.390mmol)在二噁烷(400mL)中的溶液中添加K2CO3(58.62g，424.151mmol)、环丙基硼酸(36.44g，424.214mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.35g，14.14mmol)。将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌48小时。将混合物用水(1000mL)稀释并用EA(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝100/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的1-溴-2-环丙基苯(22.0g)。
步骤2：2-(2-环丙基苯基)吡啶
向1-溴-2-环丙基苯(12g，60.891mmol)在二噁烷(120mL)中的搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(26.90g，73.069mmol)和Pd(PPh3)4(7.04g，6.089mmol)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌过夜。通过添加水(100mL)将反应淬灭。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝70/1)纯化，得到呈淡黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)吡啶(5.80g)。
步骤3：2-(2-环丙基苯基)哌啶
向2-(2-环丙基苯基)吡啶(2.5g，12.820mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加盐酸(浓HCl，3.5mL)和PtO2(0.875g，3.846mmol)。将所得混合物在室温下在H2(1atm)气氛下搅拌4小时。滤除PtO2后，浓缩滤液。将残余物通过反相快速色谱纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，0.05％TFA水溶液和CH3CN，30min内0％至10％梯度；检测器，UV 220nm，得到900mg粗产物，将其通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mMOL/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：9min内25％B至37％B；254nm和220nm；Rt：7.92min)，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)哌啶(280mg)。
步骤4：1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)哌啶
在室温下向搅拌的2-(2-环丙基苯基)哌啶(2.50g，12.437mmol)、(4-溴苯基)硼酸(4.975g，24.874mmol)、Cu(OAc)2(5.627g，31.093mmol)和活化的分子筛(2.0g)在DCM(250mL)中的混合物中逐滴添加DIPEA(4.011g，31.093mmol)。将所得混合物在室温下在O2气氛下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在9min内43％B至46％B；254nm和220nm；Rt：7.40min)，得到呈棕色固体的1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)哌啶(310mg)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.46(s,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.09(m,2H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,1H),3.78(s,2H),2.20(s,1H),2.13(s,4H),1.00(d,J＝8.4Hz,2H),0.60(d,J＝6.0Hz,1H),0.50(d,J＝5.6Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+357.9。
中间体2-t：2-(2-环丙基苯基)-4-甲基吡咯烷
步骤1：3-甲基-4-硝基丁酸甲酯
向(E)-甲基丁-2-烯酸酯(20g，199.77mmol)、CH3NO2(48.78g，799.07mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加DBN(4.60mg，39.95mmol)。将混合物在60℃在N2气氛下搅拌6小时。TLC指示反应物完全消耗。向反应混合物中添加MTBE(700mL)，用1M HCl(500mL)和H2O(500mL)洗涤。在减压下浓缩有机相，得到残余物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化残余物。得到呈黄色液体的3-甲基-4-硝基丁酸甲酯(23g，产率：71.44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.27-4.49(m,2H),3.66(s,3H),2.75(m,1H),2.28-2.48(m,2H),1.06(d,J＝6.84Hz,3H)。
步骤2：4-甲基吡咯烷-2-酮
向3-甲基-4-硝基丁酸甲酯(20g，124.10mmol)在DMF(200L)中的溶液中添加RaneyNi(728.41mg，12.41mmol)。将混合物在50℃在H2气氛下搅拌4小时。TLC指示反应完成。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-甲基吡咯烷-2-酮(10g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-甲基吡咯烷-2-酮(10g，100.88mmol)、DMAP(6.16g，50.44mmol)、TEA(10.21g，100.88mmol)在THF(100mL)中的混合物中添加(Boc)2O(44.03g，201.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。TLC指示反应完成。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩得到残余物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)纯化残余物。得到呈白色固体的4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13g，产率64.68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.87(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),3.29(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H),2.64(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),2.39(dd,J＝14.6,7.5Hz,1H)2.16(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),1.53(s,9H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤4：(4-(2-环丙基苯基)-2-甲基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
将1-溴-2-环丙基苯(3.5g，17.76mmol)在THF(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后在-68℃下将n-BuLi(1.04g，16.28mmol)逐滴添加到混合物中。搅拌10min后，然后将在THF(10mL)中的4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.95g，14.80mmol)添加至混合物中。然后将混合物在-68℃在N2气氛下搅拌2小时。TLC指示反应完成。将反应用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到残余物。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物。得到呈黄色油状物的(4-(2-环丙基苯基)-2-甲基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，76.63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.44(dd,J＝7.7,1.10Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),4.68(s,1H),3.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.00(dd,J＝16.8,5.51Hz,2H),2.77(dd,J＝16.8,7.72Hz,1H),2.24-2.50(m,3H),1.44(s,10H),1.24-1.36(m,1H),0.94-1.03(m,5H),0.88-0.94(m,2H),0.61-0.72(m,2H)。
步骤5：4-氨基-1-(2-环丙基苯基)-3-甲基丁-1-酮
将(4-(2-环丙基苯基)-2-甲基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，11.03mmol)在DCM(50mL)中的溶液脱气并用N2吹扫3次，并且然后添加TFA(12.57g，110.26mmol)。将混合物在20℃在N2气氛下搅拌1小时。TLC指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩得到残余物。将粗产物(2.0g)不经纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.27-7.44(m,8H),7.24(d,J＝1.1Hz,1H),7.08-7.19(m,4H),6.97(d,J＝7.7Hz,3H),4.46(t,J＝7.2Hz,1H),4.11-4.25(m,3H),3.61-3.75(m,3H),3.08-3.19(m,3H),2.48-2.71(m,9H),2.37(d,J＝5.5Hz,3H),1.08-1.20(m,12H),0.89-0.98(m,9H),0.65-0.71(m,4H)。
步骤6：2-(2-环丙基苯基)-4-甲基吡咯烷
将4-氨基-1-(2-环丙基苯基)-3-甲基丁-1-酮(2.0g，9.20mmol)在EtOH(20mL)和HOAc(2mL)中的溶液脱气并用N2吹扫3次。然后将NaBH3CN(983.23mg，15.56mmol)分批添加至溶液中。将混合物在25℃在N2气氛下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。用Na2CO3水溶液(1N)将反应混合物调节至pH＝10，并用EA(20mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物。得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4-甲基吡咯烷(421mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.48-7.59(m,1H),7.11-7.25(m,2H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),4.82-4.91(m,1H),3.39(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),3.24(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),2.77(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),2.29-2.51(m,2H),2.00(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),1.35(d,J＝9.8Hz,1H),1.08-1.15(m,3H),0.88-0.98(m,2H),0.61-0.71(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+202.1。
中间体2-u：(S)-2-(2-环丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯烷
步骤1：(S)-2-(2-环丙基苯基)-1-(8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-基)吡咯烷
将8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮(2.5g，13.35mmol)、(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(2.36g，12.01mmol)和HOAc(2.4g，40.05mmol)在DCE(30mL)中的溶液在15℃下搅拌2h。然后将Na(OAc)3Bh(5.6g，26.7mmol)添加至混合物中，并在15℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。用饱和Na2CO3水溶液将混合物调节至pH＝10。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1至7/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的目标产物(2.5g，粗品)。
步骤2：(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬烷-7-酮
向(S)-2-(2-环丙基苯基)-1-(8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-基)吡咯烷(2g，5.45mmol)在丙酮(27mL)中的溶液中添加1N盐酸(27mL，27.25mmol)。将混合物在15℃下搅拌6小时。TLC显示反应完成。除去溶剂后，将残余物用EA(20mL)溶解，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝9。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-7-酮(1.7g，粗品)。
步骤3：(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯
(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-7-酮(1.6g，4.95mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(2.12g，5.94mmol)在THF(20mL)中的混合物溶液冷却至-78℃。然后添加LDA(2.97mL，5.94mmol)并搅拌2小时。将混合物加温至15℃并且搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EA萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状物的(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(2.4g，粗品)。
步骤4：(S)-2-(2-环丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯烷
将(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(2.2g，4.83mmol)、B2PIN2(1.84g，7.25mmol)、KOAc(1.42g，14.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(351mg，0.48mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物溶液在85℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-2-(2-环丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯烷(700mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.66(t,J＝6.1Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.12(m,4H),7.04-6.99(m,1H),6.35(s,1H),4.39(s,1H),3.40(s,1H),3.28-3.10(m,1H),2.73(s,1H),2.38-2.25(m,1H),2.05(s,2H),1.99-1.80(m,5H),1.78-1.31(m,4H),1.25(s,13H),1.00-0.86(m,2H),0.71-0.57(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+434.1。
中间体2-v：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-氟苯甲醛(13.33g，107.38mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0g，161.07mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中添加K2CO3(44.52g，322.15mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物冷却至室温并倒入H2O(150mL)中并用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝100/1至30/1)纯化残余物。得到呈黄色固体的4-(2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.50(s,9H),3.02-3.08(m,4H),3.61-3.66(m,4H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.83(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),10.36(s,1H)。
步骤2：(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亚氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8g，27.55mmol)和4-溴苯胺(4.74g，27.55mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加分子筛(5g)和TsOH(474.45mg，2.76mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。得到呈棕色油状物的(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亚氨基)甲基)苯基)哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(8g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.49(s,9H),2.98(br,4H),3.60(br,4H),7.08-7.13(m,3H),7.17-7.26(m,2H),7.46(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),8.83(s,1H)。
步骤3：4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)丁-3-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在-20℃下向(E)--4-(2-(((4-溴苯基)亚氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8g，18.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加烯丙基溴化镁(1M，18.0mL)。将混合物在-20℃下搅拌2小时。TLC表示反应物完全消耗。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中并用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚)纯化残余物。得到呈黄色油状物的4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)丁-3-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.51(s,9H),2.47-2.66(m,2H),2.83-2.98(m,5H),3.48-3.75(m,3H),4.23(s,1H),4.89(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),5.10-5.21(m,2H),5.79(ddt,J＝17.0,10.1,6.9Hz,1H),6.40-6.44(m,2H),7.10-7.20(m,4H),7.24(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H)。
步骤4：4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)-4-羟基丁基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)丁-3-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6g，12.33mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加BH3 THF(1M，185.02mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后在0℃下将NaOH(1.23g，30.84mmol)和H2O2(6.29g，185.02mmol)添加至混合物中。将混合物在25℃下搅拌8小时。TLC表示反应物4完全消耗。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中并用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝100/1至30/1)纯化残余物。得到呈黄色固体的4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)-4-羟基丁基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.50(s,10H),1.56-1.80(m,3H),1.83-1.99(m,2H),2.80-2.94(m,4H),3.38-3.76(m,5H),4.88(dd,J＝7.9,5.5Hz,1H),6.46-6.51(m,2H),7.11-7.18(m,4H),7.21-7.24(m,1H),7.31-7.34(m,1H)。
步骤5：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)-4-羟基丁基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g，6.94mmol)在DCM(50mL)和TEA(3.51g，34.69mmol)中的溶液中添加MsCl(715.29mg，6.24mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。LCMS显示反应物完全消耗，并且观察到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液(150mL)中并用EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝10/1)纯化残余物。得到呈白色固体的4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.47-1.54(m,9H),1.90-1.98(m,1H),1.98-2.17(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.86-3.02(m,4H),3.35-3.43(m,1H),3.55-3.67(m,3H),3.67-3.75(m,1H),5.07-5.12(m,1H),6.27-6.34(m,2H),7.01-7.07(m,1H),7.08-7.12(m,1H),7.15-7.26(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+486.1。
中间体2-w：6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
步骤1：2-(2-环丙基苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇(1.8g，8.9mmol)和Et3N(0.9g，8.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加Boc2O(1.9g，8.9mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用盐酸(1N，20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，粗品)。
步骤2：2-(2-环丙基苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-环丙基苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，7.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加NaHCO3(640mg，7.6mmol)和戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(3.2g，7.6mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(30mL)淬灭。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.1g，粗品)。
步骤3：2-(2-环丙基苯基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向Ph3P+MeBr-(5.5g，15.3mmol)在THF(25mL)中的混合物中一次性添加t-BuOK(1.7g，15.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。然后添加2-(2-环丙基苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，7.64mmol)，并将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭，并且然后用EA(25mL)萃取。将有机层用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过用PE/EA＝10/1洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到2-(2-环丙基苯基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，产率：56％)。
步骤4：6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-(2-环丙基苯基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4.3mmol)和Et2Zn(1M在甲苯中，15mL，15mmol)的混合物中添加ClCH2I(5.3g，30mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示产生了新斑点并且没有剩余材料。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并且用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色油状物的6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1g，粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤5：6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
将6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1g，3.2mmol)在HCl/EA(10mL，4M)中的溶液在20℃下搅拌2h。LC/MS显示反应完成。将混合物浓缩。通过制备型HPLC(0.1％TFA条件)纯化残余物。将目标洗脱液用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝10，然后用EA(200mL×4)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈浅黄色油状物的6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(293mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.60(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.13-7.25(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(t,J＝7.8Hz,1H),3.02-3.13(m,2H),2.34(s,1H),2.14(dd,J＝12.3,7.2Hz,1H),2.04(t,J＝8.4,1H),1.81-1.90(m,1H),0.87-1.02(m,2H),0.53-0.76(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+214.1。
中间体2-x：(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪
步骤1：(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
在0℃下，向(R)-2-(2-溴苯基)吡咯烷(10g，44.23mmol)和TFAA(18.58g，88.45mmol)在DCM(100mL)中的混合物中逐滴添加TEA(13.5g，132.69mmol)。将混合物在20℃下搅拌10小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL×2)洗涤，并且将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝100/1至50/1)纯化残余物。得到呈黄色固体的(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(13g)。
步骤2：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯烷-1-基)乙烯酮
在20℃下，向(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(5g，15.52mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(2.91g，21.73mmol)和Cs2CO3(10.11g，31.04mmol)在二噁烷(120mL)、H2O(12mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(567mg，776μmol)。将混合物用N2吹扫三次，并然后加热至100℃保持5小时。TLC和LC/TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩(约30mL)。将残余物倒入冰水(50mL)中。将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝100/1至50/1)纯化粗产物。得到呈黄色油状物的(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯烷-1-基)乙酮(3.4g，12.63mmol，产率81.34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.44-7.51(m,1H),7.21-7.27(m,2H),6.88-7.07(m,2H),5.61-5.71(m,1H),5.46-5.60(m,1H),5.33-5.45(m,1H),3.75-4.03(m,2H),2.27-2.41(m,1H),1.82-2.12(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+270.1。
步骤3：(R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯甲醛
在10℃下向(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯烷-1-基)乙酮(3.4g，12.63mmol)和K2OSO4.2H2O(186mg，505.1μm)在THF(60mL)、H2O(60mL)中的混合物中分批添加NaIO4(10.8g，50.51mmol)。将混合物在10℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物浓缩以除去THF。将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈棕色油状物的(R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯甲醛(3.4g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+272.1。
步骤4：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在10℃下，向(R)-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯甲醛(3.4g，12.54mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.67g，25.07mmol)在DCE(100mL)中的混合物中分批添加NaBH(OAc)3(10.6g，50.16mmol)。将混合物在10℃下搅拌10小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用NaHCO3(50mL)洗涤，并且然后分离有机相。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈黄色油状物的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+442.3。
步骤5：(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在20℃下向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.3g，7.47mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分批添加NaBH4(662.13mg，16.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌4小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物浓缩以除去EtOH(约10mL)，倒入冰水(20mL)中。将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈黄色油状物的(R)-4-(2-吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.55g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+346.3。
步骤6：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，向(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.55g，7.38mmol)、1-溴-4-碘苯(3.13g，11.07mmol)、X-phos(703mg，1.48mmol)和Cs2CO3(4.81g，14.76mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(166mg，738μmol)。将混合物用N2吹扫三次，并且然后加热至105℃保持10小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并分离有机相。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈橙色固体的(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.05-7.24(m,6H)6.40(d,J＝8.9Hz,2H)5.28-5.37(m,1H)3.68-3.86(m,2H)3.29-3.53(m,6H)2.35-2.59(m,5H)1.98-2.15(m,2H)1.79-1.88(m,1H)1.41-1.51(m,9H)。
步骤7：(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪
在20℃下将(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.25g，2.50mmol)在TFA(20mL)和DCM(60mL)中的溶液搅拌12小时。LC/MS指示反应物被完全消耗并产生所需化合物。将反应溶液浓缩。将残余物用EA(50mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤有机相，并分离有机相。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈黄色油状物的(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪(1g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+400.2。
步骤8：(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪
在20℃下，向(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪(1g，2.50mmol)和HCHO(374.99mg，12.49mmol)在DCE(50mL)中的混合物中分批添加NaBH(OAc)3(2.1g，10mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LC/MS指示反应物被完全消耗并产生所需化合物。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18 250mm*100mm*10μm；流动相：[水(0.1％TAF)-ACN])纯化粗品。将纯化的溶液浓缩。将水相用饱和NaHCO3碱化，并然后用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈黄色固体的(R)-1-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪(440mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.01-7.24(m,6H),6.36(d,J＝8.8Hz,2H),5.22(d,J＝8.2Hz,1H),3.88(d,J＝12.8Hz,1H),3.72(t,J＝7.4Hz,1H),3.33-3.50(m,2H),2.34-3.14(m,12H),2.06(s,2H),1.84(d,J＝5.7Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+414.2。
中间体2-y：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：(E)-4-((2-甲苯磺酰基亚肼基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g，9.38mmol)和4-甲基苯磺酰肼(2.0g，9.38mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在20℃下搅拌15小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩。得到呈无色油状物的(E)-4-((2-甲苯磺酰基亚肼基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g，粗品)。
步骤2：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，向(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(3g，9.31mmol)、(E)-4-((2-甲苯磺酰基亚肼基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.33g，13.97mmol)和t-BuOLi(2.98g，37.24mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(670.5mg，931μmol)。将混合物用N2吹扫三次，并然后加热至100℃保持3小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩(约20mL)。将残余物倒入冰水(30mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝30/1至10/1)纯化粗品。得到呈红色油状物的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.17g，4.95mmol，产率53.08％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.16-7.25(m,2H),7.04-7.11(m,1H),6.92-7.01(m,1H),6.29-6.46(m,1H),5.29-5.45(m,1H),3.75-4.00(m,2H),3.12-3.69(m,4H),2.16-2.41(m,4H),1.83-2.15(m,3H),1.70-1.82(m,1H),1.47(s,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+339.2。
步骤3：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，5.25mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10％湿)。将混合物用H2吹扫三次，并然后在15PsiH2下在20℃下搅拌10小时。LC/MS指示反应物被完全消耗并形成所需化合物。将反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液浓缩。得到呈棕色固体的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCL3)δppm:7.07-7.23(m,3H),6.86-6.98(m,1H),5.34-5.52(m,1H),3.73-4.24(m,4H),2.44-2.83(m,4H),2.31-2.44(m,1H),1.56-2.21(m,6H),1.37-1.55(m,9H),1.05-1.33(m,2H)。
步骤4：(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，5.22mmol)在MeOH(10mL)、H2O(10mL)、THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(438.5mg，10.44mmol)。将混合物加热至50℃保持1小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩，以除去MeOH和THF。将水相用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到呈黄色油状物的(R)-4-(2-吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+345.2。
步骤5：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，向(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.06mmol)、1-溴-4-碘苯(1.72g，6.10mmol)、X-phos(387mg，812umol)和Cs2CO3(2.64g，8.12mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(90mg，406μmol)。将混合物用N2吹扫三次，并然后加热至100℃保持5小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水(30mL)中，然后分离。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，洗脱液：PE/EA＝100/1至50/1)纯化粗产物。得到呈黄色固体的(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(720mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.00-7.24(m,6H)6.27(d,J＝9.0Hz,2H)4.80-4.92(m,1H)4.02-4.27(m,2H)3.65-3.78(m,1H)3.35-3.47(m,1H)2.57-2.83(m,4H)2.36-2.51(m,1H)1.97-2.12(m,2H)1.80-1.95(m,2H)1.71(d,J＝12.1Hz,2H)1.48(s,9H)1.23-1.31(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+498.9。
中间体2-z：(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺
步骤1：(S)-2-(2-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.13mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加二苯基甲亚胺(1.67g，9.20mmol)、Cs2CO3(3.99g，12.26mmol)、Pd2(dba)3(561.4mg，6.13mmol)和Xant-phos(1.06g，1.84mmol)。将混合物在105℃在N2保护下搅拌36小时。LC/MS显示(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯完全消耗，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。将混合物在真空中蒸发。将残余物直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M-1]-427.2。
步骤2：(S)-2-(2-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(262mg，613μmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液中添加0.5N盐酸10mL。将混合物在20℃下搅拌过夜。TLC显示(S)-2-(2-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至PH约8，然后用EA(20ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10/1至1/1)纯化，得到(S)-2-(2-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.91-7.16(m,2H),6.70-6.87(m,1H),6.62-6.70(m,1H),4.60-5.06(m,1H),3.36-3.97(m,4H),2.13-2.35(m,1H),1.83-2.01(m,3H),1.16-1.54(m,9H)。
步骤3：(S)-2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.5g，22.87mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加HCHO水溶液(37％，11.14g，137.22mmol)和NaH3CN(5.95g，114.35mmol)。将混合物在20℃下搅拌14小时。TLC显示(S)-2-(2-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯完全消耗。将混合物在真空中蒸发。将残余物用DCM(100mL)溶解，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝100/1至30/1)纯化，得到(S)-2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.93-7.15(m,4H),5.12-5.37(m,1H),3.36-3.69(m,2H),2.60(s,6H),2.20-2.37(m,1H),1.64-1.87(m,3H),1.39(s,2H),1.10(s,6H)。
步骤4：(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺
向(S)-2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.90g，20.32mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示(S)-2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯完全消耗。将混合物倒入水中，然后用NaOH水溶液(2N)调节至pH约10。将混合物用DCM(50mL×3)萃取，用盐水和水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩，得到(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺(3.248g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.38-7.52(m,1H)7.18-7.24(m,1H)7.03-7.16(m,2H)4.59(t,J＝7.9Hz,1H),3.24(ddd,J＝10.0,7.6,5.1Hz,1H),3.00(dt,J＝9.8,7.7Hz,1H),2.71(br,6H),2.17-2.33(m,1H),2.14(s,1H),1.80-2.04(m,2H),1.54-1.77(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+191.3。
中间体2-z1：(S)-N,N-双(甲基-d3)-2-(吡咯烷-2-基)苯胺
步骤1：(S)-2-(2-(d6-二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-2-(2-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.5g，22.87mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(457.4mg，11.44mmol)和CD3I(2.21g，15.25mmol)。将混合物在45℃下搅拌14小时。TLC显示(S)-2-(2-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯完全消耗。将混合物倒入水(50mL)中，用EA萃取，在真空中浓缩，得到(S)-2-(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(880mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.00-7.22(m,4H),5.20-5.43(m,1H),3.49-3.72(m,2H),2.26-2.45(m,1H),1.72-1.95(m,3H),1.47(s,2H),1.18(s,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+297.4。
步骤2：(S)-N,N-双(甲基-d3)-2-(吡咯烷-2-基)苯胺
向(S)-2-(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(275mg，927.68μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应物完全消耗。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将残余物用DCM(20mL)溶解，用饱和Na2CO3(20mL)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到(S)-N,N-双(甲基-d3)-2-(吡咯烷-2-基)苯胺(100mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.42(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.07-7.18(m,2H),4.63(t,J＝7.9Hz,1H),3.24(ddd,J＝10.3,7.4,5.4Hz,1H),3.04-3.11(m,1H),2.18-2.30(m,1H),1.87-2.06(m,2H),1.66-1.77(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+197.3。
中间体2-z2：2-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
步骤1：(1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇
在20℃下，将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-环丙基苯基)吡咯烷(1.5g，4.52mmol)在MeOH/HCl(20mL)中的溶液搅拌1小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物浓缩，得到(1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(0.8g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.04(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.55(br,1H),4.19(s,1H),4.11(d,J＝13.9Hz,1H),3.85-4.15(m,2H),3.59-3.81(m,3H),2.52-2.64(m,1H),2.48(s,2H),2.37(s,2H),1.22-1.35(m,2H),0.77-0.98(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+217.9。
步骤2：1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-甲醛
在-65℃下，向(COCl)2(700.9mg，5.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(862.93mg，11.04mmol)。将混合物在-65℃下搅拌0.5小时。然后在-65℃下逐滴添加在DCM(2mL)中的(1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(800.0mg，3.68)。将混合物在-65℃下进一步搅拌1小时。TLC指示反应物完全消耗。向反应混合物中添加TEA(2.89g，29.45mmol)，并加温至20℃，保持0.5小时。将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-甲醛(1.2g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.10(s,1H),9.39(d,J＝3.8Hz,1H),7.06-7.16(m,1H),6.85-7.03(m,3H),4.19(td,J＝7.1,3.9Hz,1H),3.86-3.96(m,1H),3.05-3.16(m,6H),2.62(s,1H),2.12-2.26(m,2H),2.00-2.12(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,9H),1.00-1.10(m,1H),0.75-0.94(m,2H),0.59-0.67(m,1H)。
步骤3：6-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下，向1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-甲醛(600mg，2.79mmol)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加NaBH(OAc)3(1.18g，5.57mmol)。然后在0℃下将2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸草酸叔丁酯(803.46mg，2.79mmol)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物倒入水中，用DCM(10mL)萃取并在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1至0/1)纯化。得到6-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.07-7.14(m,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),6.83-6.88(m,1H),3.95(s,4H),3.61-3.75(m,2H),3.16-3.43(m,4H),2.86(td,J＝8.5,5.1Hz,1H),2.11-2.21(m,2H),2.06(s,1H),1.87-1.99(m,2H),1.74-1.87(m,2H),1.57-1.74(m,1H),1.42(s,9H),0.95-1.13(m,1H),0.70-0.95(m,3H),0.52-0.62(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+398.1。
步骤4：2-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
在20℃下向6-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(600mg，1.51mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状物的2-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(326mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),6.91(s,1H),6.80-6.88(m,1H),3.78(br,4H),3.57-3.74(m,2H),3.22-3.40(m,4H),2.80-3.03(m,3H),2.55(d,J＝12.6Hz,1H),2.10-2.28(m,3H),1.90(s,1H),1.67-1.84(m,2H),0.82-1.10(m,2H),0.51-0.81(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+298.2。
中间体2-z3：(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶
步骤1：4-(2,2-二氯-3-氧代环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃在N2气氛下，向Zn(4.64g，70.99mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，23.66mmol)。然后在20℃下添加CCl3COCl(6.45g，35.49mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。在0℃下向反应混合物中添加NaHCO3水溶液(50mL)。然后将混合物用EA(50mL×5)萃取，并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50/1至20/1)纯化。得到4-(2,2-二氯-3-氧代环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.05-4.21(m,2H)3.04-3.27(m,2H)2.77(br,2H)2.60(q,J＝10.4Hz,1H)2.03-2.10(m,1H)1.84-1.97(m,1H)1.52-1.63(m,1H)1.46(s,9H)1.16-1.41(m,3H)。
步骤2：4-(3-氧代环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在15℃在N2气氛下，向Zn(1.22g，18.62mmol)在HOAc(3.73g，62.07mmol)中的混合物中添加在Diox(15mL)中的4-(2,2-二氯-3-氧代环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.21mmol)，将混合物在15℃下搅拌12小时。用33％NaOH水溶液将混合物调节至pH约9，并用EA(50mL×3)萃取。干燥浓缩后，通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50/1至10/1)纯化残余物。得到4-(3-氧代环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.95mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.14(s,2H)3.02-3.17(m,2H)2.64-2.83(m,4H)2.05-2.18(m,1H)1.72(d,J＝12.8Hz,2H)1.35-1.36(m,1H)1.47(s,8H)1.15(d,J＝12.3,4.3Hz,2H)。
步骤3：(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-氧代环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.76mmol，1当量)和(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(569.23mg，3.04mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加AcOH(331.86mg，5.53mmol)和NaBH(OAc)3(1.17mg，5.53mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物用Na2CO3水溶液(20mL)淬灭并用EA(20mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+425.3。
步骤4：(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶
将(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.12mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液调节至pH约9。将混合物用EA(10mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶(643mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.66-7.56(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.34(s,1H),3.96(q,J＝7.7Hz,1H),3.30-2.83(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.29-2.14(m,1H),2.06-1.44(m,10H),1.40-1.03(m,4H),0.98-0.85(m,2H),0.74-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+325.3。
中间体2-z4：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)-1-甲基哌啶
步骤1：4-(2-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，24.84mmol)和2-氟苯甲醛(6.17g，49.69mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中添加K2CO3(10.15g，74.53mmol)。将混合物在100℃下搅拌6小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物冷却至室温并倒入H2O(50mL)中并用EA(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1至10/1)纯化残余物，得到4-(2-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+306.1。
步骤2：(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亚氨基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.30g，14.08mmol)、4-溴苯胺(2.42g，14.08mmol)、TsOH(133.93mg，0.7mmol)和分子筛(2.15g)在甲苯(43mL)中的混合物在140℃下搅拌12小时。TLC指示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亚氨基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.5g，粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤3：4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)丁-3-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向(E)-4-(2-(((4-溴苯基)亚氨基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加烯丙基溴化镁(49.63mL，1M在THF中)。将混合物在0-15℃下搅拌3小时。TLC指示反应完成。将反应混合物倒入HN4Cl水溶液(50mL)中并用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1至20/1)纯化残余物，得到4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)丁-3-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+502.2。
步骤4：4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)-4-羟基丁基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-(1-((4-苯氧基)氨基)丁-3-烯-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.3g，6.58mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加BH3 THF(65.8mL，1M在THF中)。将混合物在0℃下搅拌3小时。然后滴加H2O2(6.58mL，65.81mmol)，并在0℃下搅拌1小时。滴加NaOH水溶液(2.63g，65.81mmol，4M)，并在0-15℃下搅拌2小时。TLC指示反应完成。将混合物倒入饱和Na2S2O3水溶液(50mL)中并搅拌0.5小时，用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝5/1至2/1)纯化残余物，得到4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)-4-羟基丁基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+520.3。
步骤5：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(2-(1-((4-溴苯基)氨基)-4-羟基丁基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，4.43mmol)和TEA(1.34g，13.28mmol)在DCM(23mL)中的混合物中添加MsCl(1.01mg，8.86mmol)，并将混合物在25℃下搅拌5小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(20mL)中，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10/1至2/1)纯化残余物，得到4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI,m/e)[M+1]+502.2。
步骤6：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶
向4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，3.59mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加TFA(7mL)并在15℃下搅拌3小时。TLC指示反应完成。将混合物在真空中浓缩，得到4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶(1.8g，TFA盐，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+402.2。
步骤7：4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)-1-甲基哌啶
向4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶(1.0g，2.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加HCHO水溶液(37％，1.01g，12.46mmol)和NaBH3CN(496.74mg，4.47mmol)，并在15℃下搅拌3小时。TLC指示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物倒入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中，用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝1/1至1/10)纯化，得到4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯氧基)-1甲基哌啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.15-7.24(m,3H)6.99(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H)6.88(d,J＝8.1Hz,1H)6.79-6.85(1H,m)6.30(2H,d,J＝9.0Hz)4.96(1H,d,J＝7.9Hz)4.60(1H,s)3.63-3.70(m,1H)3.32-3.41(m,1H)2.64-2.87(m,4H)2.46(s,3H)2.29-2.40(m,1H)2.14-2.24(m,2H)1.92-2.10(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+415.1。
中间体2-z5：(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.72g，10.86mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M于THF中，10.86mL，10.86mmol)。将混合物在25℃在N2保护下搅拌20min。然后添加在甲苯(20mL)中的2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2g,8.36mmol)。将混合物在70℃下搅拌4小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物用HN4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EA(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物，得到2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+268.3。
步骤2：2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在25℃下，将2-(甲氧基亚甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1g，3.74mmol)在ACN(36mL)、H2O(9mL)和TFA(0.3mL)中的混合物搅拌4小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用EA(20mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(390mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.76(d,J＝1.5Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.11-1.95(m,4H),1.64-1.56(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤3：(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.3g，1.18mmol)和(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(184.81mg，986.83umol)在DCE(5mL)中的溶液中添加AcOH(118.52mg，1.97mmol)和NaBH(OAc)3(418.30mg，1.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物倒入Na2CO3水溶液(5mL)中并用EA(5mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(300mg，0.7mmol，产率59.66％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+425.3。
步骤4：(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
将(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)在DCM(1.5mL)和TFA(1.5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释，并用Na2CO3调节至pH约9。将混合物用EA(10mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),3.81(t,J＝8.3Hz,1H),3.27(t,J＝7.7Hz,1H),2.95-2.84(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.58(dd,J＝8.0,11.8Hz,1H),2.41(td,J＝7.8,15.3Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,3H),1.83(d,J＝14.3Hz,1H),1.74-1.64(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.45(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.98
-0.85(m,2H),0.77-0.67(m,1H),0.66-0.55(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+325.3。
中间体2-z6：1-(2-环丙基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
步骤1：4-(丁-3-烯-1-基)-4-((2-环丙基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-20℃下，向4-((2-环丙基苯基)亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，15.90mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加丁-3-烯-1-基溴化镁(0.5M，159mL，79.51mmol)。将混合物在-20℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用HN4Cl水溶液(100mL)淬灭并用DCM(100mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物后，得到呈黄色油状物的4-(丁-3-烯-1-基)-4-((2-环丙基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+371.3。
步骤2：4-((2-环丙基苯基)氨基)-4-(4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(丁-3-烯-1-基)-4-((2-环丙基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.75mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，33.74mL，33.74mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后在0℃下向混合物中添加NaOH(2.5M，6.75mL，6.75mmol)和H2O2(11.48g，101.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物倒入Na2SO3水溶液(100mL)中并用EA(100mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物后，得到4-((2-环丙基苯基)氨基)-4-(4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(t,J＝7.4Hz,1H),3.95(s,1H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.55-2.41(m,1H),2.00(d,J＝11.7Hz,1H),1.92-1.70(m,4H),1.66-1.56(m,1H),1.46(s,9H),1.36-1.29(m,1H),0.98-0.86(m,5H),0.67-0.57(m,2H)。
步骤3：1-(2-环丙基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-((2-环丙基苯基)氨基)-4-(4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.57mmol)在DCM(10mL)和TEA(520.87mg，5.51mmol)中的溶液中添加MsCl(294.82mg，2.57mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用HN4Cl水溶液(10mL)淬灭并用DCM(10mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物后，得到呈黄色油状物的1-(2-环丙基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(0.7g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+371.4。
步骤4：1-(2-环丙基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将1-(2-环丙基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(0.7g，1.89mmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。将反应混合物在真空中浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释并用Na2CO3调节至pH约9。然后将混合物用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2CO3干燥，过滤并浓缩，得到1-(2-环丙基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(452mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.20(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.73-6.66(m,1H),3.40-3.27(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.81-2.58(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.22(dt,J＝4.0,12.8Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(dd,J＝1.8,8.6Hz,2H),0.75-0.66(m,1H),0.61-0.54(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+271.4。
中间体2-z7：5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
步骤1：1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-酮
1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇(5.0g，15.46mmol)、DMP(8.52g，20.1mmol)和NaHCO3(1.43g，17.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物。将混合物在20℃下搅拌3小时。TLC指示反应完成。将混合物用Na2S2O3(20mL)淬灭，并用Na2CO3水溶液调节至pH约10。用DCM(50mL×3)萃取混合物后，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱色谱(SiO2，PE/EA＝50/1至15/1)纯化残余物后，得到1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-酮(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.18-7.23(m,2H),7.12-7.16(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(d,J＝18.7Hz,1H),3.83(d,J＝18.7Hz,1H),3.21(dd,J＝17.9,10.03Hz,1H),2.50(d,J＝17.9Hz,1H),1.85-1.95(m,1H),1.26(s,8H),0.93-1.08(m,2H),0.70-0.79(m,1H),0.58-0.65(m,1H)。
步骤2：1-(叔-丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
向1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-酮(3.5g，10.89mmol)、二甲胺盐酸盐(3.55g，43.55mmol)在DCE(40mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(6.92g，32.67mmol)。将混合物在20℃在N2气氛下搅拌2小时。TLC指示反应完成。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(TFA条件)纯化。得到1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(2.2g，6.28mmol，产率57.64％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+351.3。
步骤3：5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
将1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.0g，2.85mmol)在TFA(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物浓缩并用饱和Na2CO3水溶液(10mL)调节至pH约10。将混合物用EA(10mL×5)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。得到5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(170mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.52-7.63(m,1H),7.11-7.24(m,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.70-4.92(m,1H),3.07-3.42(m,2H),2.81-2.99(m,1H),2.38-2.50(m,1H),2.25-2.35(m,4H),1.63(dt,J＝11.9,9.8Hz,1H),0.89-0.98(m,2H),0.62-0.76(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+231.3。
中间体2-z8：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在N2保护下将(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(8g，24.8mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11.5g，37.2mmol)、Pd(OAc)2(560mg，2.48mmol)、三环己基膦(1.4g，4.96mmol)和K3PO4(15.8g，74.4mmol，3.0当量)在甲苯(100mL)和H2O(5mL)中的混合物加热至100℃，并搅拌5小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温并用EA(50mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝5/1至2/1)纯化，得到呈棕色固体的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(9g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+425.2。
步骤2：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(9g，21.2mmol)和Pd/C(10％，2g)在CH3OH(200mL))中的混合物在20℃在H2气氛(15psi)下搅拌12小时。LC/MS显示反应完成。过滤混合物，浓缩滤液，得到呈灰白色固体的(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.5g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+427.3。
步骤3：(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.5g，17.6mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中添加NaOH(2.8g，70.4mmol)在H2O(30mL)中的溶液。然后将混合物加热至40℃并搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以除去有机溶剂，并将剩余的水溶液用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+331.3。
步骤4：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6.1mmol)、1-溴-4-碘苯(3.5g，12.2mmol)、Pd2(dba)3(559mg，0.61mmol)、BINAP(760mg，1.22mmol)和t-BuOK(1.4g，12.2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在N2保护下加热至100℃并搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温并用EA(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1至15/1)纯化残余物，得到(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+487.8。
中间体2-z9：1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
步骤1：3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(700mg，3.7mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(632mg，3.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(600mg，3mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。然后在搅拌下将饱和的NH4Cl水溶液(30mL)添加到反应混合物中。将有机相分离并用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到1g粗产物。MS(ESI,m/e)[M+1]+343.0。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
向3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(680mg，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，得到700mg 1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.0。
中间体2-z10：6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
步骤1：6-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(3g，0.014mol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.0g，0.018mol)。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌20min。然后添加(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(6.2g，0.018mol)在甲苯(20mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌4小时。TLC指示反应完成。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1)纯化残余物，得到6-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:5.81(s,1H),3.86-4.00(s,4H),3.55(s,3H),2.86(s,2H),2.79(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g，4.18mmol)在CH3CN(36mL)和H2O(9mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并且然后将混合物在室温下搅拌2小时。TLC指示反应完成。将反应混合物用Na2CO3水溶液调节至pH 8-9，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.9g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.71(d,J＝1.7Hz,1H),3.94(s,2H),3.85-3.86(m,1H),3.80-3.84(m,1H),3.82(s,1H),2.98-3.20(m,1H),2.30-2.46(m,4H),1.41(s,9H)。
步骤3：6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.9g，4.0mmol)在DCE(30mL)中的溶液中添加2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(0.68g，3.63mmol)和HOAc(436mg，7.26mmol)。将混合物在室温下搅拌30min后，添加NaBH(OAc)3(1.54g，7.26mmol)，然后再搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。将反应用Na2CO3水溶液(10mL)淬灭，并然后用EA(3×50mL)萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝2/1)纯化残余物，得到6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.8g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+397.3。
步骤4：6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在0℃下，向6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.8g，2.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10mL)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。TLC指示反应完成。将反应混合物使用Na2CO3水溶液调节至pH 8-9，并然后用DCM萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.13(dt,J＝1.3,7.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),3.70-3.84(m,1H),3.62(d,J＝1.7Hz,2H),3.41(s,2H),3.26(t,J＝8.3Hz,1H),2.43-2.56(m,1H),2.39(s,1H),2.17-2.27(m,5H),1.95-2.05(m,2H),1.47-1.95(m,5H),0.82-1.00(m,2H),0.54-0.75(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+297.3。
中间体2-z11：3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷
步骤1：2-(2-环丙基苯基)-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，向2-(2-环丙基苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，14.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.71g，17.8mmol)，并将混合物搅拌30min。然后将TosCl(3.4g，17.8mmol)添加到混合物中，并在20℃下进一步搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10/1至5/1)纯化，得到2-(2-环丙基苯基)-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.9g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+458.2。
步骤2：2-(2-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-环丙基苯基)-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.9g，6.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中分批添加t-BuOK(1.4g，12.6mmol)。添加后，将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并且用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝100/1)纯化，得到2-(2-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(900mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+286.4。
步骤3：3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-(2-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(900mg，3.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Et2Zn(1M在甲苯中，15.8mL，15.8mmol)和ClCH2I(5.56g，32mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且用EA(30mL×2)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝30/1)纯化，得到3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(500mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+300.2。
步骤4：3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷
将3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.7mmol)于在EA中的HCl(4M，10mL)中的溶液在20℃搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用饱和的Na2CO3(20mL)水溶液淬灭，并用EA(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷(293mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.63(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),7.11-7.16(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(dd,J＝10.0,7.0Hz,1H),3.00(td,J＝6.0,2.6Hz,1H),2.37(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),1.91-2.02(m,1H),1.72-1.83(m,1H),1.48-1.59(m,1H),0.87-1.03(m,1H),0.87-1.03(m,1H),0.77-0.84(m,1H),0.60-0.73(m,2H),0.60-0.73(m,2H),0.42(dt,J＝8.1,5.9Hz,1H),0.37-0.47(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+200.2。
中间体2-z12：1-(2-环丙基苯基)八氢环戊并[c]吡咯
步骤1：3-(2-环丙基苯基)六氢环戊[c]吡咯-1(2H)-酮
在-78℃在N2气氛下，向1-溴-2-环丙基苯(8.5g，0.043mol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(21mL，0.052mol，2.5M在己烷中)。然后将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃在N2气氛下，向四氢环戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(4g，0.029mol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(13mL，0.035mol，2.5M在己烷中)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。在-78℃下，将由1-溴-2-环丙基苯形成的溶液逐滴添加到由四氢环戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮形成的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。TLC显示四氢环戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮被消耗。将NaBH3CN(2.2g，0.035mol)添加到混合物中，然后在0℃下添加6N盐酸(20mL)，并在室温下进一步搅拌1小时。向混合物中添加Na2CO3(50mL)以将pH调节至8-9。然后将混合物用EA(50mL×3)萃取，并将有机层用盐水(50mL×2)洗涤。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10/1)纯化残余物，得到3-(2-环丙基苯基)六氢环戊[c]吡咯-1(2H)-酮(2.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.19-7.23(m,1H),7.11-7.16(m,2H),6.95-7.01(m,1H),6.20(s,1H),5.44(d,J＝7.7Hz,1H),3.08-3.24(m,1H),2.93-3.04(m,1H),2.73-2.87(m,1H),1.91-2.06(m,1H),1.73-1.83(m,2H),1.51-1.64(m,1H),1.40-1.49(m,2H),1.33(s,1H),1.10-1.20(m,1H),0.52-0.73(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+242.3。
步骤2：1-(2-环丙基苯基)八氢环戊[c]吡咯
在0℃下向3-(2-环丙基苯基)六氢环戊[c]吡咯-1(2H)-酮(1.0g，4.15mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加BH3.DMS(4.2mL，41.5mmol,10当量，10M在DMS中)。在添加之后，将混合物在室温下搅拌12小时。TLC显示反应物完全消耗。在0℃，小心地将MeOH(2mL)和1NHCl(20mL)添加到反应混合物中。然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应用Na2CO3(50mL)水溶液淬灭，并调节至pH约9。将混合物用EA(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL×2)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝5/1)纯化残余物，得到目标产物(300mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.54-7.59(m,1H),7.12-7.19(m,2H),6.95-7.01(m,1H),4.53(d,J＝6.97Hz,1H),3.02-3.09(m,1H),2.89-3.02(m,2H),2.65(quin,J＝7.86Hz,1H),1.91-2.03(m,2H),1.55-1.64(m,1H),1.24-1.39(m,1H),1.18-1.39(m,1H),1.18-1.20(m,1H),1.11-1.21(m,1H),0.87-0.99(m,3H),0.61-0.78(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+228.5。
中间体2-z13：2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺
步骤1：2-((1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
在10℃下，向1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇(10.5g，32.46mmol)在DMF(250mL)中的溶液中分批添加NaH(1.43g，35.71mmol，60％)。将混合物在10℃下搅拌30min。然后在10℃下逐滴添加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(4.14g，34.09mmol)。将混合物在10℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并且用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝5/1至0/1)纯化残余物，并且得到2-((1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(8.48g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+410.1。
步骤2：2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
将2-((1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(8.4g，20.56mmol)在TFA(100mL)中的溶液在75℃下搅拌12小时。LC/MS表示反应物被完全消耗并且得到所需的质量信号。将反应混合物在真空中浓缩至约20mL并倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中以调节pH约8。将水相用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(22g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+289.3。
步骤3：2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺在20℃下，向2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(1.2g，4.16mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加BH3.DMS(8.32mL,83.2mmol，10N在DMS中)。将混合物加热至70℃并搅拌10小时。LC/MS表示反应物完全消耗。将反应混合物用MeOH(10mL)淬灭，并通过回流2小时通过HCl/MeOH(4N，20mL)解络合。LC/MS指示产生了所需化合物。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC(Xtimate C18 10u 250mm*50mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物。得到2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.4g，TFA盐)。将此盐溶解在CH3CN(100mL)中，并且将K2CO3(560.9mg，4.07mmol，1.5当量)一次性添加到该溶液中，然后在20℃下搅拌2小时。过滤混合物，并浓缩滤液，得到2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(385mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.46-7.57(m,1H),7.10-7.20(m,2H),6.93-7.02(m,1H),4.91(t,J＝8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),3.50-3.58(m,2H),3.34(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),3.05-3.18(m,1H),2.54(t,J＝5.8Hz,2H),2.35-2.46(m,1H),2.19-2.33(m,6H),1.92-2.03(m,1H),1.54-1.91(m,2H),0.84-1.00(m,2H),0.56-0.73(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+275.1。
中间体2-z14：(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷(1.5g，6.63mmol)和EtONa(1.35g，19.90mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中添加CuBr(475.81mg，3.32mmol)。然后将混合物在90℃下搅拌12小时。LC/MS显示反应完成，并且显示出具有所需质量信号的峰值。将混合物冷却至室温并用Na2CO3水溶液调节至pH约11，并然后用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物。得到(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷(0.7g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+192.3。
步骤2：(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷(0.5g，2.61mmol)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(568.71mg，2.38mmol)、HOAc(428.13mg，7.13mmol)在DCE(5mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将NaBH(OAc)3(1.01g，4.75mmol)添加到混合物中，并再在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物用Na2CO3水溶液调节至pH约11，并然后用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1至10/1)纯化，并且得到(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.6g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+415.4。
步骤3：(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.6g，1.45mmol)在DCM中(10mL)的溶液中添加TFA(1.65g，14.47mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示形成了一个新的斑点。将反应混合物使用Na2CO3水溶液调节至pH 8-9，并然后用DCM萃取(10mL×5)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。得到(S)-2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(360mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.49-7.58(m,1H),7.13-7.21(m,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.91(t,J＝7.1Hz,1H),3.07-3.21(m,2H),2.72-2.90(m,4H),2.40(q,J＝8.4Hz,1H),2.14-2.26(m,1H),1.73-1.94(m,5H),1.47-1.73(m,8H),1.41(t,J＝6.95Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+315.3。
中间体2-z15：2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：2-(2-甲苯磺酰基亚肼基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(10.00g，41.79mmol)和4-甲基苯磺酰肼(9.34g，50.14mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩，得到2-(2-甲苯磺酰基亚肼基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),3.22-3.39(m,5H),2.64(s,2H),2.49(s,2H),2.44(s,3H),1.54(t,J＝5.5Hz,4H),1.45(s,10H)。
步骤2：2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将2-(2-甲苯磺酰基亚肼基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8.0g，19.63mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(8.95g，58.89mmol)、Cs2CO3(19.19g，58.89mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在110℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将混合物过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE)纯化残余物。得到2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3.0g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+332.3。
步骤3：2-(2-羟基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在-78℃在N2气氛下，向2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3.0g，9.05mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加BBr3(9.07g，36.20mmol)。添加后，将混合物在20℃下搅拌6小时。LC/MS指示反应完成。将混合物用Na2CO3水溶液淬灭，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20/1)纯化残余物。得到2-(2-羟基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+318.4。
步骤4：2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在N2气氛和0℃下，向2-(2-羟基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.3g，4.10mmol)和TEA(1.24g，6.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Tf2O(1.73g，12.29mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC指示反应完成。将混合物用H2O(10mL)和NH4Cl(10mL)淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝40/1)纯化，得到2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.84g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+450.2。
步骤5：2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向2-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.4g，3.11mmol)、2-(2-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.52g，6.23mmol)和Cs2CO3(3.04g，9.34mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.14g，1.56mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。TLC指示反应物被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1)纯化，得到2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.6mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+418.5。
步骤6：2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
向2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.6g，1.44mmol)在DCM中(5mL)的混合物中添加TFA(1.39g，14.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC/MS指示反应完成。将反应混合物用Na2CO3水溶液调节至pH约10，并然后用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。得到2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(340mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.34-7.46(m,2H),7.22-7.32(m,3H),7.13-7.22(m,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),3.46(m,J＝9.15Hz,1H),3.30(s,2H),2.70-2.84(m,4H),1.68-2.03(m,5H),1.45-1.64(m,5H),0.72-0.83(m,2H),0.61-0.71(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+318.1。
中间体2-z16：4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲醛
步骤1：4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
向2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(1.5g，8.01mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.14g，7.29mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加CH3COOH(0.87g，14.58mmol)、NaBH(OAc)3(3.09g，14.58mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝50/1至1/1)纯化，得到4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.8g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+336.5。
步骤2：(4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲醇
在0℃下，向4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(2g，6mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(46g，17.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。TLC显示反应物完全消耗。将残余物用饱和的NH4Cl(50mL)水溶液淬灭，并用EA(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到(4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+308.3。
步骤3：4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲醛
向(4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.5g，4.89mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DMP(4.14g，9.78mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。将反应混合物通过添加Na2S2O3(25ml)和NaHCO3(15ml)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲醛(1.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.91(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.14-7.18(m,1H),7.09(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),3.96(t,J＝8.2Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,1H),2.98-3.14(m,2H),2.18-2.32(m,1H),2.14(q,J＝8.8Hz,1H),1.98(d,J＝7.7Hz,1H),1.68-1.91(m,2H),1.63(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),0.80-0.95(m,2H),0.63-0.74(m,1H),0.48-0.61(m,1H)。
中间体2-z17a和中间体2-z17b：(S或R)-2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷；(R或S)-2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷
步骤1：1-溴-3-氯-2-环丙基苯
将1-溴-3-氯-2-碘苯(7g，22.1mmol)、环丙基硼酸(3.8g，44.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.21mmol)和K2CO3(2g，7.3mmol，1.0当量)在二噁烷(100mL)中的混合物在N2保护下在70℃下加热12小时。TLC显示反应完成并形成新斑点。将混合物冷却至室温并用EtOAc(150mL)和H2O(50mL)稀释。将有机相分离，并用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE)纯化，得到1-溴-3-氯-2-环丙基苯(3g，粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤2：(4-(3-氯-2-环丙基苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
在-70℃下，向1-溴-3-氯-2-环丙基苯(3g，13mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，5.7mL，14.3mmol)。在-70℃下搅拌30min后，在-70℃下向混合物中逐滴添加2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.64g，14.3mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在-70℃下进一步搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝5/1)纯化，得到(4-(3-氯-2-环丙基苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.35(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.06-7.15(m,2H),4.56(s,1H),3.14(q,J＝6.3Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.95(m,3H),1.37(s,9H),0.92-1.03(m,2H),0.35-0.45(m,2H)。
步骤3：4-氨基-1-(3-氯-2-环丙基苯基)丁-1-酮
向(4-(3-氯-2-环丙基苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(4.4g，38mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物在真空中浓缩，得到4-氨基-1-(3-氯-2-环丙基苯基)丁-1-酮(900mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+237.9。
步骤4：2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷
将4-氨基-1-(3-氯-2-环丙基苯基)丁-1-酮(900mg，3.8mmol)和AcOH(0.5mL)在EtOH(10mL)中的溶液加热至65℃并搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温并向其中添加NaBH3CN(360mg，5.7mmol，1.5当量)。将混合物在室温下进一步搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物淬灭并用饱和Na2CO3水溶液调节至pH约10，并然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：EA/MeOH＝10/0至10/1)纯化残余物，得到外消旋2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷。
将外消旋产物通过SFC纯化(仪器：Thar SFC350制备型SFC；柱：Chiralpak AD，250*50mm i.d.10u；流动相：A为CO2，B为MeOH(0.1％NH3.H2O)；梯度：B％＝20％；流速：200g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar)得到2种异构体：较快的异构体(715mg，保留时间：2.4min)为(S或R)-2-(3-氯-2-丙基苯基)吡咯烷；较慢的异构体(737mg，保留时间：2.7min)是(R或S)-2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷。
中间体3-a：3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
在0℃-5℃，向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(36.3g，0.165mol)在THF(500mL)中的溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(20.9g，0.182mol)和TEA(20.0g，0.198mol)，将反应缓慢加温至室温并搅拌约16小时。将EA(1.5L)添加到反应中，将混合物用饱和NaH2PO4(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的产物(49.1g，95.0％产率)。
中间体3-b：4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在N2下在20℃下，向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(540mg，2.45mmol)和Na2CO3(155.97mg，1.47mmol)在i-PrOH(1.5mL)中的混合物中添加化合物(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(489.89mg，3.68mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物过滤并用水洗涤。得到呈黄色固体的化合物4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(758mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.58(br t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.81(dd,J＝1.7,9.3Hz,1H),7.40(br d,J＝9.3Hz,1H),7.30(br s,2H),3.81-3.70(m,4H),3.56-3.45(m,2H),1.89-1.69(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+334.0。
中间体3-c：3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
步骤1：(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向四氢-4H-吡喃-4-酮(1.162g，11.6mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1g，5.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(3.687g，17.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(200ml)稀释，用盐水(200ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过用洗脱液为MeOH/DCM＝1/20(v/v)的二氧化硅色谱柱纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(800mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+257.1。
步骤2：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐
向4N HCl(g)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.17mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到粗产物(250mg)。
步骤3：3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯磺酰胺
向1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(206mg，0.899mmol)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(282mg，1.28mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(540.4mg，5.35mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，得到呈黄色固体的产物(300mg，93.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(s,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),4.46-4.21(m,1H),3.97-3.56(m,4H),3.47-3.14(m,4H),2.46-2.19(m,1H),1.63(d,J＝10.4Hz,2H),1.20-1.19(m,2H)。
中间体3-d：4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.15g，5.2mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(640mg，5mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加TEA(1.01g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。并且出现一些固体。将混合物过滤。收集呈黄色固体的固体(550mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+328.8。
中间体3-e：3-硝基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯磺酰胺
向7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(556mg，3.4mmol)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(500mg，2.27mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(688mg)，6.81mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并通过用洗脱液为EA/PE＝1/1(v/v)的二氧化硅色谱柱纯化，得到呈黄色固体的产物(600mg，产率80.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.32(s,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,4H),3.526(t,J＝5.0Hz,4H),1.733(t,J＝5.0Hz,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+328。
中间体3-f：3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺
步骤1：(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1g，5mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(1.08g，15mmol)、HOAC(0.2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(3.18g，15mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(200ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)、盐水(200ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过二氧化硅色谱柱(MeOH/DCM＝1/20)纯化反应残余物，得到呈黄色油状物的产物(1g，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.79(d,J＝6.3Hz,1H),4.59-4.24(m,4H),3.32-3.26(m,1H),3.25-3.07(m,1H),2.72-2.50(m,3H),1.84-1.55(m,4H),1.47-1.13(m,11H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+257.1。
步骤2：1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
向(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(5ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，得到呈白色固体的产物(1.4g，93.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.02(s,1H),8.23(s,3H),4.82-4.63(m,4H),4.43-4.21(m,1H),3.59-3.20(m,3H),3.04-2.76(m,2H),2.24-1.97(m,2H),1.91-1.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+157.2。
步骤3：3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺
向1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(784mg，2.04mmol)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(471.6mg，2.142mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(1.03g，10.2mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，得到呈黄色固体的产物(500mg，68.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+357.0
中间体3-g：4-(((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺
向3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(500mg，4.85mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(694mg，4.6mmol)、三乙胺(1.47g，14.55mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(500ml)、盐水(50ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：4-(((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(1.054g，4.85mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.28g，5.82mmol))。将混合物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，得到呈黄色固体的产物(1.2g，59.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(t,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),4.60(d,J＝7.0Hz,2H),4.47(d,J＝7.0Hz,2H),3.84(d,J＝5.1Hz,2H),0.88(s,9H),0.13(s,6H),MS(ESI,m/e)[M+1]+418.1
中间体3-h：4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
向4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯(2g，11.61mmol)在DMF(50ml)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(1.575g，10.4mmol)和咪唑(1.58g，23.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。将混合物浓缩。将残余物用DCM(200ml)溶解，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/40)纯化残余物，得到产物(2.32g，69.8％)。
步骤2：(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲醇
向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(2.32g，8.1mmol)在MTBE(50mL)中的溶液中添加LAH(369mg，9.72mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时。将混合物在0℃下用MeOH(10ml)淬灭。将混合物浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/2)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(1.5g，75.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+245.1
步骤3：4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲醇(587mg，2.4mmol)在THF(50ml)中的溶液中添加NaH(576mg，14.4mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(370mg，1.68mmol).将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中，然后用盐酸(1M)调节pH＝5至6，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/2)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物。MS(ESI,m/e)[M+1]+445.1。
中间体3-i：4-((4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下在0℃下，向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1g，4.54mmol)和化合物4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g，4.54mmol)在THF(20mL)中的混合物中一次性添加NaH(726.61mg，18.17mmol，60％纯度)。将混合物在15℃下搅拌14小时。TLC显示反应完成。向混合物中添加20mL饱和NH4Cl溶液，将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过在EtOAc(10mL)中重结晶纯化粗产物，得到呈黄色固体的4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.17g，2.70mmol，产率59.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.31(br s,1H),8.06(brd,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.25(br s,2H),4.48-4.33(m,2H),3.84(br d,J＝11.9Hz,2H),3.03(br s,2H),1.97-1.84(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.41(d,J＝2.9Hz,9H)。
步骤2：4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在N2和15℃下，向4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.17g，2.70mmol)在EA中的混合物中一次性添加盐酸(4M，78.00mL)。将混合物在15℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色固体的4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(1g，粗品，HCl盐)。将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.43(d,J＝10.0Hz,2H),3.50-3.40(m,2H),3.29-3.24(m,1H),2.33(br dd,J＝10.0,12.8Hz,2H),2.23-2.10(m,2H)。
步骤3：4-((4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在N2下在0℃下，向4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(1g，2.70mmol，HCl)和二氢呋喃-3(2H)-酮(698.40mg，8.11mmol)在MeOH2(20mL)中的混合物中一次性添加NaBH3CN(509.81mg，8.11mmol)。将混合物在15℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完成。将混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)溶液中，将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将混合物溶于DCM中，在真空中浓缩，得到黄色固体。通过从MTBE(15mL)重结晶纯化粗产物，得到呈黄色固体的4-((4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(0.666g，1.65mmol，61.05％产率，96.19％纯度)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(d,J＝9.3Hz,2H),4.00-3.88(m,2H),3.83-3.72(m,1H),3.66(dd,J＝7.0,8.8Hz,1H),3.07(quin,J＝7.2Hz,1H),2.90(d,J＝11.0Hz,1H),2.71(d,J＝11.8Hz,1H),2.46(q,J＝11.8Hz,2H),2.20-1.80(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+404.1。
中间体3-j：3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
步骤1：2-(((2-硝基-4-氨磺酰基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在55至60℃下，向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.55g，11.56mmol)在IPA(90mL)中的溶液中添加Na2CO3(735.09mg，6.94mmol)和2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3g，13.87mmol)。将混合物在55℃至65℃下搅拌4小时。TLC指示4-氟-3-硝基苯磺酰胺被完全消耗并形成一个新斑点。浓缩并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。得到呈黄色固体的2-(((2-硝基-4-氨磺酰基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.3g，10.33mmol，89.33％产率)。将产物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(br s,1H),7.92(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.16-3.80(m,3H),3.74(t,J＝3.4,7.0,10.5Hz,1H),3.65-3.47(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.01(br s,1H),2.80(br s,1H),1.48(s,9H)。
步骤2：4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将2-(((2-硝基-4-氨磺酰基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.5g，6.00mmol)在TFA(10mL)和DCM(10mL)中的混合物于25℃搅拌1小时。TLC指示反应物被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。得到呈黄色油状物的4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(2.5g，粗品)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(br t,J＝6.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),7.36(br s,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),4.08-3.89(m,2H),3.77-3.61(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.34(br d,J＝12.6Hz,1H),3.20(br d,J＝12.6Hz,1H),3.01(br,1H),2.90(m,1H)。
步骤3：3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺
向4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(600.00mg，1.90mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(410.05mg，5.69mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加NaBH3CN(357.58mg，5.69mmol)。将混合物在15℃下搅拌14小时。LC-MS显示4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺完全消耗，并显示出具有所需m/z的一个主峰。将反应混合物通过添加H2O(10mL)淬灭并浓缩，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物用EA(5mL)洗涤。得到呈黄色固体的3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(580mg，1.49mmol，78.76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.55(br t,J＝5.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.34(s,2H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),4.59-4.51(m,2H),4.49-4.41(m,2H),3.86(br d,J＝11.0Hz,1H),3.75(br s,1H),3.62-3.52(m,1H),3.50-3.39(m,2H),2.75(br d,J＝11.0Hz,1H),2.57(br d,J＝11.0Hz,1H),1.96(dt,J＝2.9,11.0Hz,1H),1.80(t,J＝11.0Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+373.1。
中间体3-k：4-(((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(1g，3.16mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加分子筛(0.5g，9.48mmol)、AcOH(1.33g，22.13mmol，1.27mL)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2.76g，15.81mmol，3.18mL)和NaBH3CN(595.97mg，9.48mmol)。将混合物在70℃下搅拌5小时。LC-MS显示4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺完全消耗，并显示出具有所需m/z的一个主峰。将反应混合物浓缩并用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。通过柱色谱(洗脱液：PE/EA＝10:1至EA)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-(((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(300mg，25.82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.57(br t,J＝5.4Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(dd,J＝2.2,9.1Hz,1H),7.35(s,2H),7.28(d,J＝9.3Hz,1H),3.83(br d,J＝11.4Hz,1H),3.70-3.54(m,2H),3.52-3.39(m,2H),2.91(br d,J＝10.5Hz,1H),2.73(br d,J＝11.4Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.13(t,J＝10.5Hz,1H),1.70-1.61(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.36-0.28(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+357.1。
中间体3-l：3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
步骤1：((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.67mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-酮(1.01g，14mmol)和HOAc(0.2ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后向混合物中添加NaBH(OAc)3(2.967g，14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(200ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水(200ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(1.2g，95％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+271.1。
步骤2：(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)
向((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.44mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，得到产物。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤3：3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
向(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.77g，4.44mmol)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.026g，4.66mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(2.24g，22.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，得到呈黄色固体的产物(900mg，41.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+371.1
中间体3-m：(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向(R)-(1,4-二噁烷-2-基)甲胺(450mg，2.93mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(709.5mg，3.22mmol)和三乙胺(1.48g，14.65mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后过滤反应混合物，并用石油醚洗涤沉淀物，得到产物(540mg，58％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+318.0。
中间体3-n：4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
将4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(469mg，1.53mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(176mg，1.53mmol)和Et3N(232mg，2.3mmol)的溶液在室温下搅拌4小时。除去溶剂后，将得到的残余物用EA(100mL)溶解并用盐水(100mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的粗产物(747mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+403.1。
中间体3-o：4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈
向噁烷-4-酮(100g，1mol)在叔丁醇(100mL)中的溶液中添加2-氯乙腈(70g，0.93mol)。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后在25℃，40min内搅拌下逐滴添加t-BuOK(120g，1.07mol)在叔丁醇(1L)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用200mL水稀释并用40mL 10％氯化氢淬灭后，将所得混合物浓缩至其体积的三分之一，然后用3×400mL乙醚萃取。将合并的有机层用500mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的84.5g(粗品)1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈。
步骤2：2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
在0℃下，向1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈(169g，1.22mol)在1L二氯甲烷中的溶液中逐滴添加70％HF/Py(148mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用1000mL乙酸乙酯稀释后，将反应混合物倒入NaHCO3(饱和)中并在搅拌下用固体NaHCO3调节至PH约7。用3×1000mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机层，然后用850mL1％氯化氢和1x1000mL盐水洗涤。然后将其用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈浅黄色油状物的139g(粗品)2-(4-氟噁烷-4-基)-2-羟基乙腈。
步骤3：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在0℃，向2-(4-氟噁烷-4-基)-2-羟基乙腈(109g，685.5mmol)在异丙醇/H2O(800mL/200mL)中的溶液中分批添加NaBH4(39.1g，1028.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2h，然后通过添加220mL丙酮淬灭并再搅拌1h。滤出固体并用200mL乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的47.8g(4-氟噁烷-4-基)甲醇。
步骤4：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯
在0℃下，向(4-氟噁烷-4-基)甲醇(57.8g，431.3mmol)和TEA(65.5g，647.0mmol)在500mL二氯甲烷中的溶液中逐滴添加MsCl(73.2g，647.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。用500mL水淬灭后，用2×500mL二氯甲烷萃取所得混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的105.8g(粗品)(4-氟噁烷-4-基)甲磺酸甲酯。
步骤5：2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向(4-氟噁烷-4-基)甲磺酸甲酯(105.8g，499.1mmol)在1L DMF中的溶液中添加1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-亚胺钾盐(potassium 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-ide)(138.5g，748.6mmol)。将所得混合物在140℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入3L水中，然后过滤。将滤饼真空干燥，得到呈灰白色固体的98g(粗品)2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。
步骤6：(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
向2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(98g，372.6mmol)在1LEtOH中的溶液中添加NH2NH2.H2O(111.8g，2.24mol)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，然后用1L DCM稀释。过滤除去固体后，将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝100/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的30.2g(4-氟噁烷-4-基)甲胺。
步骤7：4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(30g，225.6mmol)和4-氟-3-硝基苯-1-磺酰胺(41.4g，188.0mmol)在500mL i-PrOH中的溶液中添加Na2CO3(12.0g，112.8mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h并形成沉淀物。过滤后，将滤饼用3×100mL水洗涤，然后在红外光下干燥，得到呈黄色固体的60.9g 4-[[(4-氟噁烷-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯-1-磺酰胺。
中间体3-p：4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
向CH3MgBr(344.0ml，1.032mol，3M在Et2O中)在无水甲苯(2L)中的搅拌溶液中逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(70.0g，0.449mol)在350ml无水甲苯中的溶液。将所得混合物在5℃至10℃下搅拌2小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(3L)中并用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机相用盐水(1.5L)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体的8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(70.0g，粗品)。
步骤2：4-羟基-4-甲基环己-1-酮
向0.05N HCl(1800mL)的搅拌溶液中添加8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(140.0g，0.814mol)。将混合物在70℃下搅拌2.5小时。将所得混合物冷却至室温并添加NaCl固体至饱和，然后用EtOAc(5×700mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的4-羟基-4-甲基环己-1-酮(105.0g，粗品)。
步骤3：(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-3-烯-1-醇
向4-羟基-4-甲基环己-1-酮(105.0g，0.820mol)在CH3NO2(600.0mL)中的搅拌溶液中添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(7.216g，0.082mol)。将混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE＝1/4洗脱，得到呈黄色油状物的(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-3-烯-1-醇(96.0g)。
步骤4：(1r,4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-1-醇
向(S)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-3-烯-1-醇(96.0g，0.561mol)在DCM(1.5L)中的搅拌溶液中添加Crabtree催化剂(6.8g，0.008mmol))。在H2(30atm)气氛下，将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的(1r,4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-1-醇(100.0g，粗品)。
步骤5：(1r,4r)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇
向(1r，4r)-1-甲基-4-(硝基甲基)环己-1-醇(120.0g，0.694mol)在MeOH(1.5L)中的搅拌溶液中添加10％湿Pd/C(30.0g)。将混合物在85℃在H2(30atm)气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩，得到呈棕色固体的(1r,4r)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇(95.0g，粗品)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:2.51(d,J＝6.7Hz,2H),1.86-1.58(m,4H),1.40 -1.50(s,2H),1.35-1.26(m,1H),1.21(s,3H),1.16-0.95(m,2H)。
步骤6：4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向(1r,4r)-4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇(100.0g，0.699mol)在THF(1L)中的搅拌溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(107.6g，0.489mol)和TEA(141.2g，1.389mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×800mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过在EtOAc(800.0mL)中的浆液纯化三次，得到呈黄色固体的4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(144.6g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.52(t,J＝5.9Hz,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.42-7.11(m,3H),4.24(s,1H),3.31(t,J＝6.3Hz,2H),1.66(d,J＝11.5Hz,3H),1.53(d,J＝12.7Hz,2H),1.31(td,J＝12.4,3.4Hz,2H),1.11-1.08(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+343.9。
中间体3-q1：(4-((((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺；
中间体3-q2：4-((((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯(10g，58.75mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加TMSCF3(12.53g，88.13mmol)和CsF(8.92g，58.75mmol)。将混合物在20℃下搅拌6小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗涤，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(硅胶，洗脱液：PE/EA＝100/1至2/1)纯化残余物。得到呈黄色油状物的4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸乙酯(8.12g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.20-2.66(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.63-1.95(m,6H),1.53(td,J＝13.4,4.2Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.17(d,J＝4.5Hz,9H)。
步骤2：(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲醇
在0℃下，向4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸乙酯(8.10g，25.93mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LAH(1.97g，51.86mmol)，该混合物在0℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物通过添加水(15mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物(6.2g，粗品)不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲磺酸甲酯
在0℃，向(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲醇(6.2g，22.93mmol)和TEA(4.64g，45.86mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加MsCl(5.91g，51.60mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗涤，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物(8.52g，粗品)不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：((4-(叠氮甲基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)三甲基硅烷
在20℃下，向(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲基甲磺酸酯(8.51g，24.42mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加NaN3(7.94g，122.11mmol)，将混合物在50℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将混合物用水稀释并用MTBE(100mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤。将合并的有机层浓缩得到粗产物，将其直接用于下一步骤。
步骤5：(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲胺
向((4-(叠氮甲基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)三甲基硅烷(7.21g，理论产率)在CH3OH(50mL)中的混合物中添加Pd/C(2.5g)，在H2(30psi)下将混合物在30℃下搅拌16小时。TLC指示反应物完全消耗。过滤混合物并在减压下浓缩。得到呈黄色油状物的(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲胺(4.67g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤6：4-(((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.50g，11.35mmol)和(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲胺(4.59g，17.04mmol)在DMF(75mL)中的溶液中添加DIPEA(2.94g，22.74mmol)，将混合物在55℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用水(200mL)洗涤，并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用PE/EA＝5/1(30mL)洗涤并过滤。通过制备型HPLC(中性)纯化滤饼。得到呈黄色固体的4-((((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体3-q1，保留时间：2.5min)(1.04g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(t,J＝4.7Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,1.63Hz,1H),7.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.06(d,J＝4.1Hz,1H),1.84-2.00(m,4H),1.52-1.70(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M-1]-396.0；得到呈黄色固体的4-((((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体3-q2，保留时间：2.6min)(842mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(t,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.33-3.41(m,2H),1.24(s,1H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.71-1.82(m,3H),1.42
-1.69(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M-1]-396.0。
中间体3-r：4-(((3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
步骤1：3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
向2,5-二氢呋喃(10g，142.67mmol)和2-重氮乙酸乙酯(32.56g，285.35mmol)在DCM(250mL)中的溶液中添加Rh(AcO)2(63.06mg，2.85mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩，得到残余物。通过制备型MPLC纯化残余物，并且得到3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(10.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.08-4.16(m,2H),3.92(d,J＝8.6Hz,2H),3.74(d,J＝8.4Hz,2H),2.13-2.17(m,2H),1.59(t,J＝3.1Hz,1H),1.23-1.28(m,3H)。
步骤2：3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲醇
在0℃下，向3-氧杂双环[3.1.0]己-6-甲酸乙酯(10g，64.03mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.43g，64.03mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物倒入H2O(30mL)中并用EA(30mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲醇(7.0g，粗品)，不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲磺酸甲酯
向3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲醇(7.0g，61.33mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(21.08g，183.98mmol)和TEA(24.82g，245.31mmol)。将混合物在25℃下搅拌5小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EA(30mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1至30/1)纯化。得到3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲磺酸甲酯(3.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.15(d,J＝7.5Hz,2H),3.90(d,J＝8.4Hz,2H),3.71(d,J＝8.4Hz,2H),3.03(s,3H),1.69-1.72(m,2H),1.21-1.29(m,1H)。
步骤4：6-(叠氮甲基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷
向3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲磺酸甲酯(2g，10.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaN3(676.37mg，10.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物倒入H2O(30mL)中并用EA(30mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤5：3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲胺
向6-(叠氮甲基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(1.4g，10.06mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.7g，1.006mmol)。将混合物在25℃在H2气氛(15Psi)下搅拌2小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。过滤反应混合物并直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+114.0。
步骤6：4-(((3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.5g，6.8mmol)和3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲胺(1g，8.84mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(1.76g，13.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。LC/MS显示完全消耗了4-氟-3-硝基苯磺酰胺，并且显示出具有所需质量信号的一个主峰。将反应混合物冷却至室温并在搅拌下倒入H2O(50mL)中。将沉淀物过滤，并将滤饼用MTBE(10mL)洗涤并在真空中干燥。得到4-((3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(758mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.59(br,1H),8.47(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,2H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(d,J＝8.2Hz,2H),3.55(d,J＝7.9Hz,2H),3.36(s,2H),1.71(s,2H),1.05(s,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+314.0。
实施例A1：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯烷
向脱气的2-苯基吡咯烷(588mg，4mmol)、1-溴-4-碘苯(1.132g，16mmol)、BINAP(497mg，0.8mmol)和K-OtBu(1.2g，12mmol)在甲苯(25ml)中的溶液中添加Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)。将氮气鼓泡通过混合物5min，然后加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物依次用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤，浓缩并通过用5％至20％EA/PE作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈无色油状物的1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯烷(750mg，62％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+302.0,304.1。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯烷(525mg，1.74mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(985mg，2.26mmol)，Pd(dppf)Cl2(128mg，0.174mmol)和K2CO3(480mg，3.48mmol)在1,4-二噁烷/H2O(50mL/10mL)中的混合物加热至90℃，伴随搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物依次用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤，浓缩并通过用10％至50％EA/PE作为洗脱液的柱色谱纯化，得到呈白色泡沫的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(530mg，57.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+532.3。
步骤3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(531mg，1mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将反应在室温下搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，并且将所得残余物通过用5％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到呈白色泡沫的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(400mg，84.2％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+476.2。
步骤4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-1H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(95mg，0.2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加HATU(114mg，0.3mmol)和三甲胺(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(126mg，0.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水(10mL)洗涤，并将有机层用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.68(s,1H),8.57(s,1H),8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.33-7.25(m,5H),7.20-7.14(m,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.42(d,J＝8.5Hz,2H),6.37(s,1H),4.78(d,J＝7.4Hz,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.68(s,1H),3.31-3.20(m,3H),2.37-2.34(m,1H),1.94-1.80(m,4H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.38-1.14(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+773.3
实施例A2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(4-氯苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.34-7.28(m,5H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.38(s,1H),4.78(d,J＝7.1Hz,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.67(t,J＝7.1Hz,1H),3.30-3.18(m,4H),2.37(m,1H),2.00-1.69(m,4H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.34-1.13(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+807.1
实施例A3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(3-氯苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.36-7.21(m,6H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.80(d,J＝7.7Hz,1H),3.85(d,J＝9.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.31-3.18(m,4H),2.36-2.31(m,1H),1.94-1.79(m,4H),1.60(d,J＝12.5Hz,2H),1.25(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+807.1
实施例A4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-氯苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.60-7.41(m,4H),7.35-7.30(m,3H),7.25-7.12(m,3H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.48-6.27(m,3H),4.97(d,J＝7.4Hz,1H),3.85(d,J＝11.3Hz,2H),3.74(s,1H),3.31-3.19(m,4H),2.43-2.35(m,1H),1.99-1.83(m,4H),1.60(d,J＝12.5Hz,2H),1.23(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+807.1。
实施例A4a：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；
实施例A4b：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A4a(较快的异构体)和A4b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在1.1min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出252mg的产物。在1.8min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出238mg的产物。通过Bcl2与A4a的共结晶证实快速异构体的绝对构型为S，参见“Bcl2与A4a的蛋白质纯化和共结晶”部分。
实施例A5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3'-氯-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-氯苯基)吡咯烷和4-溴-2-氯-1-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.32(s,1H),11.70(s,1H),8.61(t,J＝5.7Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.62 -7.46(m,4H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.12(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),5.20(t,J＝7.6Hz,1H),4.16(m,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.45-3.11(m,5H),2.10-1.80(m,3H),1.63(m,2H),1.24(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.1。
实施例A6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-2-苯基吡咯烷
将2-苯基吡咯烷(1.46g，10mmol)、4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(4.8g，20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.5g，20mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的混合物在密封管中加热至150℃，伴随搅拌过夜。将混合物冷却并倒入水(100mL)中。然后将混合物用EA(50mL×3)萃取，将有机物用水、盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将残余物通过石油柱色谱纯化，得到呈棕色油状物的1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-2-苯基吡咯烷(180mg，4.9％)。
然后按照与实施例A1中类似的下一程序，由1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-2-苯基吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.32(s,1H),11.66(s,1H),8.56-8.53(m,2H),8.01(s,1H),7.78(s,1H),7.66(s,1H),7.61-7.42(m,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,2H),7.1-7.00(m,4H),6.35(s,1H),4.87(d,J＝9.4Hz,1H),4.02-3.64(m,3H),3.26-3.22(m,4H),2.43-2.31(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.93-1.81(m,2H),1.72-1.67(m,1H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.29-1.19(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.1。
实施例A7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.64-7.42(m,7H),7.33(dd,J＝14.2,8.5Hz,3H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.56-6.31(m,3H),4.90(d,J＝7.4Hz,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.73(t,J＝7.1Hz,1H),3.31-3.22(m,5H),2.05-1.77(m,5H),1.60(d,J＝12.1Hz,2H),1.28(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.1。
实施例A8：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.31(s,1H),9.14(s,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(t,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(s,1H),6.53(s,1H),6.36(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(dd,J＝11.0,3.6Hz,2H),3.70(t,J＝7.1Hz,1H),3.50-3.41(m,3H),3.27(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.37(m,1H),2.04-1.90(m,7H),1.76-1.71(m,2H),1.63(s,4H),1.50-1.36(m,2H),1.04-0.94(m,2H),0.84 -0.80(m,1H),0.72-0.68(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.1。
实施例A8a和实施例A8b：(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺、或(S或R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体A8a(较快的异构体)和A8b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在3.9min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出231mg的产物。在4.7min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出219mg的产物。
实施例A9：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(s,1H),4.89(d,J＝7.7Hz,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.71(t,J＝7.4Hz,1H),3.43-3.19(m,5H),2.46-2.35(m,1H),2.05-1.76(m,4H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.29-1.20(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.1。
实施例A10：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
通过2-(2-环丙基苯基)吡咯烷的类似方法制备2-(3-环丙基苯基)吡咯烷。然后按照与实施例A1中类似的下一程序，由2-(3-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),8.39(s,1H),8.34(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(s,1H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(s,1H),3.25-3.23(m,3H),2.41-2.27(m,1H),1.93-1.78(m,6H),1.60(d,J＝8.0Hz,2H),1.29-1.17(m,3H),0.89(d,J＝8.0Hz,2H),0.64-0.57(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.1。
实施例A11：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(邻甲苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(邻甲苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.39(s,1H),8.34(t,J＝5.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.1Hz,1H),6.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.30(d,J＝2.1Hz,1H),4.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.83(d,J＝8.0Hz,2H),3.75-3.71(m,1H),3.25-3.23(m,3H),3.17(s,1H),2.38(s,3H),2.04-1.80(m,3H),1.74-1.71(m,1H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.28-1.20(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+787.1。
实施例A12：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的下一程序，由2-(2-异丙苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.58(m,3H),7.29-7.35(m,4H),7.24 -7.06(m,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.35-6.37(m,3H),4.99(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.70(t,J＝7.9Hz,1H),3.18-3.38(m,5H),3.01(s,1H),2.04-1.82(m,4H),1.70(s,1H),1.60(d,J＝12.2Hz,2H),1.27-1.23(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+815.2。
实施例A13：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-([1,1'-二苯基]-2-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的下一程序，由2-([1,1'-二苯基]-2-基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.62(s,1H),8.48(s,2H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.62-7.35(m,8H),7.35-7.13(m,7H),7.10(s,1H),6.90(s,1H),6.33(d,J＝8.4Hz,3H),4.61(d,J＝7.8Hz,1H),3.84(d,J＝9.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.26(m,4H),2.98(s,1H),2.19-2.07(m,1H),1.97-2.02(m,2H),1.78-1.89(m,3H),1.60(d,J＝12.7Hz,2H),1.28(s,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+849.1。
实施例A14：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(4-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.72(s,1H),8.63(t,J＝5.7Hz,1H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.05-6.95(m,4H),6.89(s,1H),6.45-6.35(m,3H),4.72(d,J＝8.0Hz,2H),3.90-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.40-3.15(m,3H),2.35-2.26(m,2H),2.02-1.68(m,4H),1.65-1.55(m,2H),1.30-1.15(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.62-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.2。
实施例A15：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例类似的程序，由2-苯基氮杂环庚烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.72(s,1H),8.68-8.63(m,1H),8.58-8.52(m,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(t,J＝5.7Hz,3H),7.40-7.23(m,6H),7.20-7.13(m,5H),6.87(s,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.39(s,1H),4.65-4.55(m,1H),3.88-3.75(m,2H),3.58-3.43(m,1H),3.30-3.20(m,3H),2.42-2.30(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.67(m,3H),1.65-1.52(m,4H).1.29-1.23(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+801.2。
实施例A16：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基哌啶-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-苯基哌啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(br,1H),11.63(br,1H),8.48(br,2H),8.01(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(m,2H),7.32(d,J＝12.0Hz,2H),7.25-7.21(m,4H),7.13-7.11(m,1H),6.91-6.86(m,4H),6.35(m,1H),4.79(m,1H),3.75(d,J＝8.0Hz,2H),3.45(m,1H),3.32-3.23(m,5H),1.92-1.70(m,4H),1.62(m,2H),1.48(m,2H),1.25-1.20(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+787.1。
实施例A17：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3,4-二氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(3,4-二氯苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.69(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.04(s,1H),7.85-7.75(m,1H),7.55-7.42(m,4H),7.42-7.38(m,1H),7.32-7.25(m,4H),7.20-7.14(m,2H),6.90(s,1H),6.50-6.33(m,3H),4.80(d,J＝7.8Hz,1H),3.84(d,J＝8.1Hz,2H),3.75-3.65(m,1H),3.24-3.18(m,2H),2.40-2.31(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.65-1.58(m,3H),1.29-1.24(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.1。
实施例A18：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.71(s,1H),8.65-8.60(m,1H),8.57(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.21-7.16(m,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝1.3Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),6.40–6.37(m,1H),6.35(d,J＝8.6Hz,2H),4.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.80(m,5H),3.66(t,J＝7.9Hz,1H),3.34-3.21(m,6H),2.35-2.25(m,1H),2.00-1.71(s,4H),1.60(d,J＝12.1Hz,2H),1.28-1.21(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+803.1
实施例A19：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.71(s,1H),8.62(t,J＝5.5Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),6.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.36-6.40(m,1H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(dd,J＝11.2,3.0Hz,2H),3.74-3.61(m,4H),3.34-3.20(m,6H),2.37-2.27(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.79-1.70(m,1H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.27-1.19(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+803.2
实施例A20：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：2,2-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸
在冰水浴中，向3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮(15.3g，120mmol)和AlCl3(31.92g，240mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴地添加苯(14.04g，180mmol)。将其缓慢加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，并用DCM(400mL)稀释，并添加浓盐酸(50mL)并搅拌直至无沉淀物。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用MTBE和PE浆化，得到呈白色固体的所需产物(22.52g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),3.31(s,2H),1.36(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+205.1。
步骤2：N-(4-溴苯基)-4-羟基-2,2-二甲基-4-苯基丁-3-烯酰胺
将2,2-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(2.06g，10mmol)、4-溴苯胺(1.806g,10.5mmol)、HATU(3.8g，10mmol)和Et3N(1.5g，15mmol)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。除去DCM后，通过硅胶柱快速纯化残余物，用EA/PE＝1/5洗脱，得到呈棕色油状物的粗产物(1.88g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+360.0。
步骤3：1-(4-溴苯基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮
将N-(4-溴苯基)-4-羟基-2,2-二甲基-4-苯基丁-3-烯酰胺(1.88g，5.22mmol)和p-TsOH(50mg，0.26mmol)在甲苯(50mL)中的溶液回流过夜。将其冷却至室温并除去甲苯。通过用EA/PE＝1/17洗脱的硅胶快速柱纯化残余物，得到呈黄色油状物的所需产物(1.24g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(s,3H),7.13(s,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),5.75(s,2H),1.28(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+342.0。
步骤4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
将在二噁烷(20mL)中的1-(4-溴苯基)-3,3-二甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮(200mg，0.59mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(256mg，0.59mmol)和Pd(dppf)Cl2(43mg，0.059mmol)和饱和k2CO3(2mL)溶液在95℃在N2下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中除去溶剂。通过制备型TLC(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体(150mg，44％)的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,2H),7.31-7.24(m,4H),7.11(d,J＝5.7Hz,4H),6.38(s,1H),5.74(s,1H),1.37(s,9H),1.28(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+572.2。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
在H2气氛下，将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(140mg，0.24mmol)和Pd/C(30mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下搅拌。将其过滤，浓缩滤液，得到呈白色固体(134mg，97％)的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.39(m,6H),7.33-7.11(m,6H),6.37(s,1H),5.47(t,J＝7.6Hz,1H),1.97-2.03(m,1H),1.72-1.77(m,1H),1.37(s,9H),1.20(d,J＝10.1Hz,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+574.2。
步骤6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(134mg，0.23mmol)在DCM(6mL)和TFA(4mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。除去溶剂，得到呈白色固体(125mg)的所需产物。MS(ESI,m/e)[M+1]+518.1。
然后按照与实施例A1中类似的下一程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3,3-二甲基-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸和3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺合成实施例A20中的所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.35(s,1H),11.65(s,1H),8.51(s,2H),8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.63-7.33(m,7H),7.29-7.11(m,5H),7.11-6.97(m,2H),6.35(s,1H),5.44(t,J＝7.7Hz,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.25-3.18(m,4H),2.05-1.93(m,1H),1.86(s,1H),1.71-1.76(m,1H),1.58-1.64(m,3H),1.25-1.28(m,2H),1.20(s,3H),1.17(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+815.1。
实施例A21：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-溴苯基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮
将4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(500mg，3.40mmol)、(4-溴苯基)硼酸(2.05g，10.19mmol)、TEA(1.03g，10.19mmol，1.42mL)、分子筛(300mg)和Cu(OAc)2(617.07mg，3.40mmol)在DCM(60mL)中的混合物脱气并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2气氛和40℃下搅拌16小时。冷却到室温后，过滤反应混合物并减压浓缩得到残余物。通过柱色谱(洗脱液：PE/EA＝60:1至10:1)纯化残余物。得到呈灰白色固体的1-(4-溴苯基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(800mg，75.59％产率)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.43-7.29(m,7H),7.20-7.10(m,2H),4.99(dd,J＝2.6,5.7Hz,1H),3.57(dd,J＝5.7,15.2Hz,1H),2.96(dd,J＝2.6,15.2Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+302.0。
然后按照与实施例A20中类似的下一程序，用1-(4-溴苯基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.33(s,1H),11.69(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.62-7.57(m,2H),7.50-7.48(m,3H),7.41-7.28(m,6H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.37(s,1H),5.22-5.19(m,1H),3.86-3.82(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.28-3.22(m,4H),2.91(dd,J＝2.4,15.2Hz,1H),1.93-1.90(m,1H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.29-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+:773.1
实施例A22：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(1-苯基吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：2-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷
将2-(4-氯苯基)吡咯烷(545mg，3mmol)、碘苯(920mg，4.5mmol)、2,2'-双(二苯基磷烷基)-1,1'-联萘(374mg，0.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(275mg，0.3mmol)、t-BuOK(673mg，6mmol)在甲苯(50mL)中的混合物加热至90℃过夜。将反应物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/5)纯化，得到呈无色油状物的产物(582mg，75.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,2H),6.54(t,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,2H),4.75(d,J＝8.0Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),3.36-3.29(m,1H),2.39-2.33(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.79-1.75(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+258.0。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-苯基吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
将2-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷(515mg，2mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(959mg，2.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(146mg，0.2mmol)、K2CO3(691mg，5.0mmol)在1,4-二噁烷溶液(50mL)和水(10mL)中的混合物加热至90℃并搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到呈棕色油状物的粗产物(126mg，11.86％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+532.1。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-苯基吡咯烷-2-基)-[1,1]'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.37(br,1H),11.73(br,1H),8.64-8.61(m,1H),8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝12.0Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.52(t,J＝4.0Hz,1H),7.46-7.42(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.51(t,J＝8.0Hz,1H),6.39-6.37(m,4H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.85-3.83(m,2H),3.65(m,1H),3.28-3.23(m,4H),2.35(m,1H),1.93-1.76(m,4H),1.61-1.58(m,2H),1.28-1.23(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+773.1。
实施例A23：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-苄基吡咯烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-苄基-2-(4-氯苯基)吡咯烷
将2-(4-氯苯基)吡咯烷(546mg，3mmol)、(溴甲基)苯(770mg，4.5mmol)和三乙胺(909mg，9mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并将残余物用DCM稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，然后通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝2/1至1/1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的粗产物(1.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+272.1。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-苄基吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
将1-苄基-2-(4-氯苯基)吡咯烷(1.2g，4.4mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(2.1g，4.8mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(322mg，0.44mmol)、K2CO3(1.52g，11mmol)在1,4-二噁烷溶液(100mL)和水(10mL)中的混合物加热至90℃过夜。将反应物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到呈红色油状物的粗产物(512mg，21.35％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+546.2。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-苄基吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.39(br,1H),11.71(br,1H),8.55(m,2H),8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.50-7.45(m,6H),7.29(m,5H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.39(m,1H),4.51-4.14(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.34-3.23(m,4H),2.99(m,2H),2.18(m,2H),1.87(m,4H),1.61-1.58(m,2H),1.30-1.21(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+787.2。
实施例A24：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-乙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.58(m,3H),7.27-7.34(m,3H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.15(m,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.41-6.32(m,3H),4.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(d,J＝7.9Hz,2H),3.70(t,J＝7.9Hz,1H),3.37(d,J＝7.9Hz,1H),3.31-3.22(m,4H),2.86-2.67(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.03-1.83(m,4H),1.71(s,1H),1.60(d,J＝12.2Hz,2H),1.27-1.23(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+801.2。
实施例A25：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环戊基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环戊基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34-7.31(m,3H),7.29(s,1H),7.17-7.11(m,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,2H),6.35(s,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.72-3.68(m,1H),3.25-3.23(m,2H),2.45-2.42(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.01-1.81(m,8H),1.72-1.65(m,4H),1.62-1.56(m,3H),1.29-1.20(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.2。
实施例A26：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-氟苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.67(s,1H),8.53(s,2H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,3H),7.25-7.15(m,2H),7.05(t,J＝7.2Hz,2H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.70-3.65(m,1H),3.27(d,J＝8.0Hz,3H),2.42-2.35(m,1H),1.99-1.85(m,4H),1.62-1.58(m,2H),1.26-1.23(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+791.1。
实施例A27：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-甲基-2-苯基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.71(s,1H),8.61(t,J＝6.0Hz,1H),8.586-8.525(m,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.547-7.466(m,9H),6.87(s,1H),6.416-6.353(m,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,2H),3.890-3.794(m,2H),3.657-3.516(m,2H),3.312-3.191(m,4H),2.180-2.118(m,1H),2.008-1.782(m,5H),1.71(s,3H),1.638-1.547(m,2H),1.265-1.201(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+787.1
实施例A28：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(3-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由3-苯基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.72(s,1H),8.62(s,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.40(t,J＝8.3Hz,3H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.23(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.59(d,J＝8.9Hz,2H),6.41(s,1H),3.85(d,J＝7.3Hz,2H),3.70(t,J＝8.6Hz,1H),3.58-3.40(m,3H),3.25-3.21(m,5H),2.38-2.32(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.61(d,J＝11.3Hz,2H),1.32-1.17(m,2H)。MS(ESI,m/e)M+1]+773.1
实施例A29：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由3-(吡咯烷-2-基)吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.72(s,1H),8.62(s,3H),8.57(m,1H),8.06(m,1H),8.06-7.94(m,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.58–7.50(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,2H),6.39(s,1H),5.04-4.91(m,1H),3.90-3.67(m,4H),3.43-3.14(m,3H),2.46-2.38(m,1H),2.09-1.78(m,4H),1.65-1.52(m,2H),1.34-1.18(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+774.2。
实施例A30：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-环己基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-环己基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.64(s,1H),8.57-8.42(m,2H),8.03(s,1H),7.80-7.64(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.36-7.34(m,3H),7.00(s,1H),6.92(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.64-3.60(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.26-3.20(m,4H),3.09-3.07(m,1H),1.90-1.82(m,3H),1.72-1.55(m,7H),1.47-1.41(m,1H),1.30-1.23(m,4H),1.02-0.95(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+779.2。
实施例A31：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(1-(邻甲苯基)吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：2-(4-溴苯基)-1-(邻甲苯基)吡咯烷
将2-(4-溴苯基)吡咯烷(452mg，2mmol)、1-碘-2-甲基苯(654mg，3mmol)、2,2'-双(二苯基磷烷基)-1,1'-联萘(249mg，0.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg，0.2mmol)、t-BuOK(449mg，4mmol)在甲苯(50mL)中的混合物加热至90℃过夜。将反应物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/5)纯化，得到呈无色油状物的产物(516mg，81.26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝4.0Hz,1H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(t,J＝8.0Hz,2H),4.61(dd,J＝4.0,J＝8.0Hz,1H),3.88(d,J＝8.0Hz,1H),2.93(m,1H),2.39(m,1H),2.33(s,3H),2.05-1.76(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+258.0。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(邻甲苯基)吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
将2-(4-溴苯基)-1-(邻甲苯基)吡咯烷(500mg，1.58mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(760mg，1.74mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(117mg，0.16mmol)、K2CO3(545mg，3.95mmol)在1,4-二噁烷溶液(50mL)和水(2mL)中的混合物加热至90℃过夜。将反应物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到呈灰色固体的产物(623mg，73.30％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+546.1。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(邻甲苯基)吡咯烷-2-基)-[1,1]'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(br,1H),11.71(br,1H),8.61(t,J＝4.0Hz,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.33(m,5H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.89-6.80(m,2H),6.69(t,J＝8.0Hz,1H),6.39-6.37(m,1H),4.68(m,1H),3.86-3.80(m,3H),3.29-3.22(m,4H),2.82(m,1H),2.30(m,1H),2.28(s,3H),1.98-1.86(m,3H),1.69-1.58(m,3H),1.29(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+787.1。
实施例A32：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-氯-6-氟苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(s,2H),7.35-7.24(m,5H),7.15-7.05(m,2H),6.91(s,1H),6.38(s,1H),6.34(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),5.28-5.17(m,1H),3.84(d,J＝11.7Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),2.03-1.95(m,4H),1.90-1.85(m,3H),1.60(d,J＝12.8Hz,2H),1.45(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+825.。
实施例A33：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3'-氟-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A5中类似的程序，由2-苯基吡咯烷和4-溴-2-氟-1-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(s,1H),11.64(s,1H),8.50-8.42(m,2H),8.00(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.59-7.38(m,4H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.05(m,5H),6.78(s,1H),6.35(s,1H),6.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(m,1H),4.79(d,J＝6.8Hz,1H),3.83(d,J＝8.3Hz,2H),3.67(s,1H),3.28-3.22(m,5H),2.98(s,1H),2.40-2.31(m,1H),2.02-1.73(m,5H),1.60(d,J＝11.8Hz,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+791.1。
实施例A35：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丁基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丁基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(CDCl3-d6)δppm:10.24(s,1H),9.53(s,1H),8.92(s,1H),8.60-8.45(m,1H),8.28-7.97(m,3H),7.79(s,1H),7.56-7.31(m,4H),7.22-7.12(m,3H),7.06-6.89(m,3H),6.77(s,1H),6.60-6.51(m,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.09-3.96(m,2H),3.82-3.63(m,2H),3.42(t,J＝10.8Hz,2H),3.31-3.21(m,2H),2.38-2.21(m,4H),2.05-1.88(m,8H),1.78-1.70(m,2H),1.50-1.39(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.8。
实施例A 37：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环己基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环己基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.68(s,1H),8.9-8.55(m,2H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.62–7.44(m,2H),7.35-7.28(m,5H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(t,J＝7.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.40-6.31(m,3H),4.97(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(d,J＝10.4Hz,2H),3.75-3.71(m,1H),3.35-3.21(m,5H),3.03–2.83(m,3H),2.01-1.95(m,2H),1.88-1.75(m,4H),1.74-1.67(m,2H),1.62-1.55(m,4H),1.48-1.38(m,3H),1.30-1.25(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+854.8。
实施例A46：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.70(s,1H),8.62(t,J＝5.8Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,3H),7.51-7.53(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.28(m,8H),6.87(s,1H),6.39-6.42(m,3H),4.78(t,J＝7.8Hz,2H),3.84(d,J＝8.2Hz,2H),3.51(d,J＝9.6Hz,2H),3.23-3.29(m,4H),2.23-2.33(m,1H),1.97-2.01(m,2H),1.87(s,1H),1.58-1.65(m,3H),1.45(s,1H),1.10(s,4H),1.10(s,3H),1.01(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+801.1。
实施例A47：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-苯基氮杂环丁烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+758.8。
实施例A54：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-苯基-2-(三氟甲基)吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.70(s,1H),8.67-8.48(m,2H),8.10-7.97(m,1H),7.86-7.75(m,1H),7.65-7.46(m,3H),7.43-7.08(m,9H),6.91(s,1H),6.54-6.32(m,3H),3.87-3.62(m,4H),3.30-3.20(m,4H),2.76-2.66(m,1H),2.22-1.80(m,4H),1.66-1.53(m,2H),1.30-1.19(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.7。
实施例A55：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-乙基-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-乙基-2-苯基吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.71(s,1H),8.65-8.56(m,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.36-7.11(m,9H),6.89(s,1H),6.41-6.33(m,3H),3.86(d,J＝8.4Hz,2H),3.68-3.45(m,2H),3.31-3.22(m,4H),2.41-2.25(m,3H),1.92-1.71(m,4H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.31-1.19(m,2H).0.64(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+800.7。
实施例A56：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-甲基-3-苯基哌嗪和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.35-7.28(m,6H),7.25-7.21(m,2H),7.16-7.13(m,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),6.97-6.90(m,3H),6.36(s,1H),4.73(s,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.57-3.45(m,3H),3.28-3.22(m,4H),3.15-2.90(m,5H),2.05-1.79(m,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,2H),1.26-1.23(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+802.2。
实施例A57：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-异丙基苯基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-异丙基苯基)哌啶合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(s,1H),11.68(s,1H),8.54(s,2H),8.02(s,1H),7.79(s,1H),7.57-7.47(m,3H),7.39-7.19(m,4H),7.17-7.01(m,3H),6.92(s,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H),6.36(s,1H),4.71(s,1H),3.84(d,J＝9.7Hz,2H),3.26-3.22(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.68-1.55(m,4H),1.49 -1.43(m,2H),1.23-1.18(m,6H),1.04(d,J＝5.2Hz,2H),0.86-0.82(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+828.8。
实施例A61：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸
在约0℃下，将AlCl3(26.7g，200mmol)添加到二氢呋喃-2,5-二酮(10.0g，100mmol)在溴苯(97g)中的混合物中，将反应温度保持在约0℃持续1h，然后使其到室温，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水中，缓慢加入HCl(1M)直至PH约1。将混合物用EA(400mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并用PE(100mL)洗涤，得到呈棕色固体的14.5g粗产物。
步骤2：4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯
向4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸(14.5g，56.42mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液中缓慢添加SOCl2(10mL)，将混合物在环境温度下搅拌2h。将溶液浓缩。将残余物在DCM(100mL)与饱和NaHCO3(300mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物(15.0g)。
步骤3：4-(4-溴苯基)-4-(羟基亚氨基)丁酸甲酯
向4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯(15g，55.35mmol)在CH3OH(150mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(9.2g，132.84mmol)、NaOAc(11.4g，138.38mmol)/H2O(50mL)，将混合物加热回流持续约1h。冷却至环境温度，浓缩以除去CH3OH。将所得混合物在EA(300mL)与饱和NaHCO3(200mL)之间分配。将水层用EA(100mL)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:PE＝1:10)纯化以得到呈黄色油状物的产物(11.2g，71.0％)。[M+1]+285.9,287.9。
步骤4：5-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮
向4-(4-溴苯基)-4-(羟基亚氨基)丁酸甲酯(11.2g，39.16mmol)在CH3OH(100mL)中的溶液中添加Zn(粉末，5.2g，78.32mmol)，将混合物在80℃油浴中在N2下搅拌约16h。冷却至环境温度，过滤，浓缩滤液。将残余物在DCM(500mL)与饱和NaHCO3(300mL)之间分配。将有机层分离，浓缩得到粗产物，将其用PE(100mL)浆化，得到呈白色固体的产物(6.5g，69.4％)。[M+1]+240.0,241.9。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(5-氧代吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(2.2g，5.00mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加5-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(1.2g，5.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(183mg，0.25mmol)和1N K2CO3(15mL)，将混合物在80℃油浴中在N2下搅拌约18h。冷却到室温，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：MeOH:DCM＝1:10)纯化，得到呈棕色固体的粗产物(2.4g)。[M+1]+469.8。
步骤6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-溴苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(5-氧代吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(1.5g，3.20mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加(2-溴苯基)硼酸(640mg，3.20mmol)、Cu(OAc)2(920mg，4.80mmol)和TEA(1.6g，15.99mmol)，将混合物在室温下在空气中搅拌3h。添加(2-溴苯基)硼酸(640mg，3.20mmol)，将混合物在空气中搅拌18h。添加H2O(30mL)，过滤，将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：MeOH:DCM＝1:20)纯化，得到呈棕色固体的产物(1.0g，50.2％)。[M+1]+623.8。
步骤7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-溴苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(312mg，0.50mmol)和环丙基硼酸(172mg，2.00mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加1N K2CO3(2mL)和Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，将混合物在80℃油浴中在N2下搅拌20h。冷却到室温，用DCM(30mL)稀释，过滤，将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化，得到粗产物，将其通过制备型TLC(EA)纯化得到呈棕色固体的产物(290mg，98.9％)。[M+1]+585.8
然后按照与实施例A1中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯合成所需化合物。[M+1]+826.7。
实施例A 62：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-环丙基-2-硝基苯
向1-溴-2-硝基苯(3.7g，18.32mmol)和环丙基硼酸(4.7g，54.95mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加K2CO3(5.1g，36.64mmol)/H2O(20mL)和Pd(dppf)Cl2(1.3g，1.83mmol)，将混合物在N2下在90℃下搅拌16h。冷却至环境温度，将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:PE＝1:4)纯化，得到呈黄色油状物的产物(2.6g，86.7％)。
步骤2：2-环丙基苯胺
向1-环丙基-2-硝基苯(2.6g，15.95mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(7.5mL)和Zn(粉末，5.1g，79.75mmol)，将混合物在环境温度下搅拌1h。形成过滤，浓缩滤液。将残余物在DCM(30mL)与H2O(20mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈棕色油状物的产物。(1.6g，75.4％)。[M+1]+134.2。
步骤3：4-(4-溴苯基)-N-(2-环丙基苯基)-4-氧代丁酰胺
向4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸(3.7g，15.95mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加2-环丙基苯胺(1.6g，12.03mmol)、HATU(6.9g，18.04mmol)和TEA(3.6g，36.10mmol)，将溶液在环境温度下搅拌17h。将反应溶液浓缩，并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:DCM＝1:2)纯化，得到粗产物，将其从EA/PE＝1/3(50mL，70℃-室温)结晶，得到呈灰白色固体的产物。(1.9g，35.8％)。[M+1]+371.8,373.8。
步骤4：4-(4-溴苯基)-N-(2-环丙基苯基)-4-羟基丁酰胺
向4-(4-溴苯基)-N-(2-环丙基苯基)-4-氧代丁酰胺(1.9g，5.12mmol)在CH3OH(60mL)中的溶液中分批添加NaBH4(583mg，15.36mmol)，将溶液在环境温度下搅拌1h。将反应溶液浓缩。将残余物在DCM(50mL)与饱和NaCl(20mL)之间分配。将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:DCM＝1:1)纯化，得到呈粉红色油状物的产物。(1.8g，94.7％)。[M+1]+373.8,375.8。
步骤5：5-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-酮
在-40℃下向4-(4-溴苯基)-N-(2-环丙基苯基)-4-羟基丁酰胺(1.8g，4.83mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加TosCl(1.2g，6.27mmol)，将溶液在-40℃下搅拌约40min，然后添加t-BuOK(1.08g，9.65mmol)，将混合物在-40℃下搅拌1h。缓慢升温至室温，用饱和NaCl(10mL)淬灭。将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:PE＝1:1)纯化，得到呈粉红色油状物的产物。(0.9g，52.5％)。[M+1]+355.8,357.8。
步骤6：5 2-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)吡咯烷
向5-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-酮(900mg，2.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢添加BH3/THF(0.9M，10mL，9.0mmol)，将溶液在60℃在N2下搅拌3h。冷却至室温，用CH3OH(2mL)淬灭，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:PE＝1:5)纯化，得到呈黄色油状物的产物。(750mg，86.8％)。[M+1]+341.8,343.8。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用2-(4-溴苯基)-1-(2-环丙基苯基)吡咯烷合成所需化合物。[M+1]+812.8。
实施例A63：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(1-(2-硝基苯基)吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(吡咯烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺(100mg，0.15mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中添加1-氟-2-硝基苯(63mg，0.44mmol)和TEA(149mg，1.47mmol)，将溶液在80℃下搅拌18h。浓缩反应溶液并通过制备型TLC(DCM:MeOH＝25:1)纯化，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的产物。(10mg，8.30％)。1HNMR(DMSO-d6)δppm:12.36(s,1H),11.71(s,1H),8.67-8.51(m,2H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.71-7.23(m,10H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.86-6.64(m,2H),6.39(s,1H),5.03-4.91(m,1H),3.87-3.81(m,2H),3.29-3.24(m,3H),3.10-2.88(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.73-1.54(m,3H),1.13-1.16(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+817.7。
实施例A64：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(叔丁基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
由2-(2-(叔丁基)苯基)吡咯烷开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.67(s,1H),8.54(s,2H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.55-7.46(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20(s,1H),7.13(s,1H),7.04(s,2H),6.92(s,1H),6.65(s,1H),6.42-6.36(m,3H),5.25(d,J＝7.8Hz,1H),3.84(d,J＝9.2Hz,2H),3.73(s,1H),3.28-3.23(m,4H),2.03-1.97(m,6H),1.87(s,1H),1.77(s,1H),1.61-1.58(m,2H),1.50(s,9H),1.44(s,1H),1.41(s,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+828.8。
实施例A65：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.66(s,1H),8.53(s,2H),8.02(s,1H),7.77(s,1H),7.61–7.44(m,3H),7.35–7.13(m,5H),6.98–6.88(m,3H),6.47-6.30(m,3H),5.15-5.08(m,1H),3.89-3.80(m,2H),3.71(s,1H),3.55-3.50(m,3H),2.75-2.67(m,6H),2.45-2.40(m,1H),2.05–1.98(m,3H),1.85(s,2H),1.64-1.54(m,2H),1.47-1.42(m,1H),1.06-1.00(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+815.8。
实施例A66：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(4-溴苯基)吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.69(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(t,J＝7.6Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),6.45-6.35(m,3H),4.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(t,J＝7.4Hz,4H),3.84-3.80(m,2H),3.64(t,J＝8.0Hz,1H),3.32–3.21(m,4H),2.35-2.21(m,3H),2.02-1.81(m,5H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.30-1.25(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+827.8。
实施例A67：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(甲基磺酰氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
由N-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)甲磺酰胺开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),9.20(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.48(m,3H),7.35-7.33(m,2H),7.24-7.22(m,3H),7.13(t,J＝7.2Hz,2H),6.98-6.87(m,2H),6.48(d,J＝8.6Hz,2H),6.38(s,1H),5.26(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.68(s,1H),3.29-3.22(m,4H),3.11(s,3H),2.37-2.33(m,1H),1.95(s,1H),1.83-1.81(m,2H),1.60(d,J＝12.5Hz,2H),1.28-1.24(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+865.7。
实施例A68：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.41-8.37(m,2H),7.96(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.12(m,4H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),5.70(m,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.79-3.55(m,3H),3.28-3.12(m,7H),2.79-2.56(m,5H),2.42-2.31(m,1H),2.09-1.71(m,5H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.50-1.32(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+867.7。
实施例A68-R：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
在0℃下，向(R)-2-(2-溴苯基)吡咯烷(10g，44.22mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加三乙胺(6.699g，66.33mmol)，然后添加(CF3CO)2O(10.216g，48.65mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。将得到的残余物用DCM(500ml)溶解，并然后用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩有机相，得到呈棕色固体的产物(14g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+321.8。
步骤2：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(5g，15.52mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.189g，23.25mmol)、Pd(OAc)2(348mg，1.552mmol)、三环己基膦(870mg，3.1mmol)和K3PO4(11.53g，54.32mmol)。然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12小时冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，将得到的残余物用硅胶色谱柱(洗脱液：PE/EA＝50/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(3.66g)。MS(ESI,m/e)[M-55]+368.8。
步骤3：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.66g，8.62mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加TFA(20ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂和TFA后，将残余物用DCM(200ml)溶解，并然后用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩DCM溶液，得到呈棕色油状物的粗产物(2.66g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(2.66g，8.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加HCHO(37％，3.99g，49.18mmol)和NaBH3CN(2.058g，32.77mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物用EA(200ml)溶解，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩EA溶液，得到呈黄色固体的粗产物(2.5g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+338.9。
步骤5：(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
向(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(2.5g，7.39mmol)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(3.1g，73.9mmol)。在60℃下搅拌3小时后，将反应混合物用DCM(200mL×3)萃取。浓缩合并的有机相。通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1(添加1％NH3.H2O))纯化残余物，得到产物(1.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.0。
步骤6：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
向(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500mg，2.07mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中添加1-溴-4-碘苯(1.165g，4.13mmol)、Pd2(dba)3(189mg，0.207mmol)、BINAP(257.5mg，0.414mmol)和t-BuOK(757.6mg，6.21mmol)。将混合物在90℃在N2气氛下搅拌12小时冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(508mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+396.8。
步骤7：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(508mg，1.28mmol)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(725.3mg，1.66mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(ddpf)Cl2(93.6mg，0.128mmol)和Cs2CO3(1248mg，3.84mmol)。将混合物在100℃在N2保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，然后用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(367mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+626.9。
步骤8：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(367mg，0.585mmol)在DCM(30ml)中的溶液中添加TFA(15ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂和TFA后，得到呈黄色固体的粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+570.9。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(br,1H),11.71(s,1H),8.69-8.46(m,2H),8.12-7.95(m,1H),7.87-7.74(m,1H),7.65-7.45(m,3H),7.40-6.94(m,8H),6.89(s,1H).,6.53-6.23(m,3H),5.71(s,1H),4.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.04-3.45(m,6H),3.41-3.36(m,2H),3.32-3.19(m,6H),2.92-2.81(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.06-1.67(m,4H),1.67-1.51(m,2H).1.32-1.16(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+868.5。
实施例A68-S：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A68-R中类似的程序，通过用(S)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶替代(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),8.39(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.27–7.09(m,4H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.30(s,1H),5.69(s,1H),4.84(d,J＝6.9Hz,1H),3.83(d,J＝8.3Hz,2H),3.74(s,1H),3.30-3.21(m,6H),3.08-2.91(m,3H),2.40–2.29(m,3H),2.10–1.70(m,6H),1.60(d,J＝12.6Hz,2H),1.30–1.18(m,3H)。MS(ESI,m/e).[M+1]+868.8。
实施例A69：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3'-氟-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.25(s,1H),11.66(s,1H),8.56-8.53(m,2H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.48(m,3H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝15.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),7.01-6.96(m,3H),6.46(t,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,1H),5.38(s,1H),3.94(s,1H),3.84(d,J＝8.7Hz,2H),3.57-3.49(m,1H),3.30-3.24(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.96-1.82(m,3H),1.78-1.68(m,1H),1.65 -1.55(m,2H),1.31-1.16(m,3H),1.07-0.89(m,3H),0.78-0.71(m,1H),0.68-0.63(d,J＝3.6Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8。
实施例A70：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2'-氟-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.24(s,1H),11.72(s,1H),8.68-8.52(m,2H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.22-6.99(m,6H),6.86-6.75(m,2H),6.40(s,1H),6.22-6.06(m,2H),5.24-5.12(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.29-3.23(m,3H),2.47-2.35(m,1H),2.07-1.82(m,5H),1.65-1.52(m,2H),1.29-1.21(m,2H),1.08-0.93(m,4H),0.81-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8。
实施例A71：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+880.7。
实施例A72：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)哌啶合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+880.7。
实施例A73：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(CDCl3-d6)δppm:10.90-10.17(m,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.28-7.32(m,5H),7.23-6.30(m,10H),5.52-5.19(m,2H),4.16-3.91(m,3H),3.54-3.23(m,4H),3.08-2.63(m,5H),2.53-2.26(m,1H),2.04-1.60(m,4H),1.34-1.18(m,1H),1.04-0.67(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+
实施例A74：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4-氯-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由4-氯-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.19(s,1H),11.70(s,1H),8.66-8.51(m,2H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.62-7.48(m,3H),7.37-7.27(m,3H),7.21-7.06(m,3H),7.01(t,J＝6.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.46-6.34(m,3H),5.26-5.16(m,1H),4.90-4.80(m,1H),3.96(d,J＝4.4Hz,2H),3.87-3.80(m,2H),3.29-3.17(m,4H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.30-1.21(m,4H),1.01-0.91(m,2H),0.80-0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.7。
实施例A75：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-甲氧基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.16(br,1H),11.68(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.03(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.57-7.47(m,3H),7.34-7.27(m,3H),7.14-6.96(m,5H),6.90(s,1H),6.42-6.35(m,3H),4.17-4.08(m,1H),3.98-3.83(m,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.47-3.42(m,1H),3.25-3.16(m,6H),3.06-2.93(m,1H),2.67-2.51(m,1H),2.09-1.95(m,4H),1.92-1.81(m,1H),1.61(d,J＝12.4Hz,2H),1.50-1.43(m,1H),0.95-0.84(m,2H),0.68-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+842.8。
实施例A76：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-3-甲基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.08-8.00(m,1H),7.87-7.74(m,1H),7.62-7.48(m,3H),7.36-7.25(m,3H),7.15-7.07(m,2H),7.05-6.88(m,3H),6.86-6.80(m,1H),6.44-6.31(m,3H),5.28(d,J＝8.0Hz,0.66H),4.79(s,0.33H),3.87-3.80(m,2H),3.75-3.64(m,1H),3.30-3.22(m,4H),2.77-2.64(m,1H),2.22-2.03(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.80-1.64(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.32-1.18(m,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,1H),1.06-0.94(m,2H),0.90-0.80(m,1H),0.75-0.64(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.8。
实施例A77：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.60-8.55(m,2H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.62–7.45(m,3H),7.33-7.27(m,3H),7.10-7.04(m,2H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),6.37-6.35(m,2H),4.87(s,1H),3.84(d,J＝8.7Hz,2H),3.70(t,J＝9.0Hz,1H),3.51-3.43(m,1H),3.29–3.22(m,3H),2.09(s,1H),2.04–1.95(m,2H),1.87(s,1H),1.74-1.71(m,1H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.45(s,1H),1.18(s,3H),1.08(d,J＝8.6Hz,1H),0.98(d,J＝4.6Hz,1H),0.95–0.82(m,2H),0.70-0.68(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
实施例A78：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(2-环丙基苯基)八氢环戊并[c]吡咯和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.30-7.21(m,3H),7.12-6.98(m,3H),6.93–6.77(m,3H),6.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.30(s,1H),5.34(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(d,J＝8.5Hz,2H),3.72(t,J＝9.4Hz,1H),3.49–3.38(m,1H),3.30-3.19(m,6H),2.10-1.98(m,2H),1.90–1.76(m,2H),1.66–1.35(m,6H),1.08–0.90(m,3H),0.90–0.71(m,2H),0.71–0.59(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+852.8。
实施例A79：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-环丙基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-环丙基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+736.8。
实施例A80：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-乙基环己基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-乙基环己基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.8。
实施例A81：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苄基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苄基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.8。
实施例A82：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-环丙基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由4-环丙基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.61-8.57(m,2H),8.41(s,1H),8.05-8.02(m,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.36-7.32(m,3H),7.24-7.11(m,2H),6.89(s,1H),6.65(s,2H),6.42-6.39(m,3H),5.23(d,J＝7.3Hz,1H),3.84(d,J＝10.7Hz,2H),3.28-3.22(m,4H),2.02-1.99(m,6H),1.91-1.89(m,1H),1.61-1.58(m,2H),1.45(s,3H),0.85(s,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.8。
实施例A83：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-环丙基-5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+802.8
实施例A84：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.8
实施例A85：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-5-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基-5-甲基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.68(s,1H),8.55(s,2H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.36-7.30(m,2H),7.14–7.08(m,1H),6.91(s,2H),6.79–6.63(m,3H),6.40-6.30(m,3H),5.16-5.10(m,1H),3.8-3.80(m,3H),3.73(s,1H),2.99-2.86(m,5H),2.10(s,2H),2.05(s,1H),1.97(s,3H),1.66-1.58(m,2H),1.30-1.20(m,2H),0.95-0.89(m,2H),0.74(s,1H),0.64(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+826.8。
实施例A86：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+814.7。
实施例A87：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(1-苯基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-苯基八氢环戊并[c]吡咯和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(br,1H),11.61(s,1H),8.51-8.42(m,2H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.31-7.21(m,5H),7.17-6.95(m,4H),6.90(s,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(s,1H),4.92(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.66(t,J＝9.2Hz,2H),3.45-3.39(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.07-2.98(m,1H),2.85-2.76(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.56-1.35(m,4H),1.30-1.22(m,2H),1.12-1.05(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+812.8。
实施例A88：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(3-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30(s,1H),11.73(s,1H),8.65-8.55(m,2H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.59–7.47(m,3H),7.28-7.20(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.98–6.80(m,4H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),6.39(s,2H),6.30(s,1H),5.15(d,J＝7.4Hz,1H),3.87-3.83(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.28-3.23(m,5H),2.68(s,1H),2.04–1.74(m,6H),1.61-1.58(m,2H),1.00–0.75(m,4H),0.47-0.45(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+812.8。
实施例A89：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-苯氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-苯氧基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+864.7。
实施例A90：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.61(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),7.21–7.08(m,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(d,J＝9.3Hz,3H),5.04(d,J＝7.9Hz,1H),3.96(t,J＝9.9Hz,2H),3.90–3.80(m,2H),3.70(t,J＝7.9Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),3.31–3.21(m,5H),2.85(s,2H),1.91-1.78(m,3H),1.85-1.68(m,3H),1.65-1.54(m,3H),1.34–1.16(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+856.7。
实施例A91：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基环己-1-烯-1-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基环己-1-烯-1-基)吡咯烷合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.18(s,1H),11.71(s,1H),8.561-8.51(m,2H),8.10-8.01(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.74–7.45(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,3H),7.18-7.03(m,2H),6.96(s,1H),6.55-6.48(m,1H),6.38(s,1H),5.32(s,1H),4.77(s,1H),3.84(d,J＝9.4Hz,2H),3.12-3.07(m,6H),2.02-1.82(m,3H),1.73(s,2H),1.64-1.56(m,4H),1.60-1.39(m,4H),1.37-1.30(m,3H),0.85-0.72(m,2H),0.65–0.47(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+816.8。
实施例A92：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基环戊基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基环戊基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸和3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+772.8。
实施例A93：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)(氧代)-l6-硫烷亚基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(100mg，0.194mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加EDCI(56mg，0.291mmol)和DMAP(71mg，0.582mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后将亚氨基(甲基)(3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)-l6-硫烷酮(sulfanone)(138mg，0.388mmol)添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌2d。将混合物用DCM(100mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱柱(洗脱液：DCM/EA＝1/1然后MeOH/DCM＝1/10)纯化得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到所需化合物(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.61-8.54(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.51-7.34(s,5H),7.16-6.95(m,5H),6.91-6.83(m,1H),6.45-6.31(m,3H),5.28-5.13(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.46-3.39(m,4H),3.32-3.20(m,4H),3.11-2.85(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.09-1.82(m,5H),1.65-1.53(m,2H),1.32-1.26(m,1H),1.10-0.91(m,2H),0.85-0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+810.8。
实施例A94：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(环丙基甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-(环丙基甲基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.58(m,8.56-8.61,2H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(m,1H),7.58(s,1H),7.55–7.47(m,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(m,3H),7.16-7.11(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.38-6.35(m,3H),4.92(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.71(t,J＝7.7Hz,1H),3.30–3.21(m,4H),2.78-2.72(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.43–2.33(m,1H),1.96-1.87(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.33–1.18(m,3H),1.12–1.01(m,1H),0.56(d,J＝7.7Hz,2H),0.28(d,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.8
实施例A95：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-2'-氯-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-2-氯-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30(s,1H),11.70(s,1H),8.56(s,2H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.19–6.93(m,6H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(s,1H),6.37(s,2H),6.29(d,J＝8.3Hz,1H),5.18(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.71(t,J＝7.7Hz,1H),3.31-3.16(m,5H),2.48-2.30(m,1H),2.09-1.73(m,5H),1.59(d,J＝12.4Hz,2H),1.35-1.17(m,2H),1.12-0.89(m,2H),0.80(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),0.65(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.7
实施例A96：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(4,4-二氟环己基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由(R)-2-(2-(4,4-二氟环己基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+890.8。
实施例A97：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R)-2-(2-(2-(二甲基氨基)环丙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由N,N-二甲基-2-(2-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)环丙-1-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),9.77(s,1H),8.59-8.29(m,2H),7.99(s,1H),7.80-7.64(m,1H),7.64-7.37(m,3H),7.30-7.17(m,3H),7.17-6.76(m,5H),6.49-6.20(m,3H),5.18-5.06(m,1H),3.99-3.65(m,3H),3.62-3.35(m,3H),3.30-3.16(m,4H),3.12-2.82(m,1H),2.48-2.26(m,7H),2.12-1.78(m,5H),1.67-1.55(m,2H),0.88-0.78(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+855.8
实施例A98：4-(2-(1-(3'-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)-[1,1'-二苯基]-4-基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例A1中类似的程序，由4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.61-7.49(m,3H),7.35-7.28(m,4H),7.19-7.11(m,2H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.37-6.35(m,3H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(s,2H),3.84(d,J＝8.0Hz,2H),3.71(t,J＝4Hz,1H),3.39-3.33(s,2H),3.27-3.17(m,4H),3.06(s,1H),2.99(s,1H),2.02-1.97(m,3H),1.85(s,2H),1.74-1.56(m,5H),1.43(s,10H),1.27(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+955.8。
实施例A99：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
通过BFA在TFA/DCM中脱保护合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.58-8.56(m,2H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.30-7.22(m,5H),7.14-7.11(m,1H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),6.88-6.86(m,2H),6.67(s,1H),6.38-6.36(m,2H),5.05(d,J＝7.3Hz,1H),3.84(d,J＝9.3Hz,2H),3.72(s,1H),3.40-3.38(m,2H),3.29-3.23(m,5H),3.06-2.96(m,3H),2.0-1.96(m,4H),1.88-1.82(m,3H),1.69(s,1H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.45(s,1H),1.28(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+856.2。
实施例A100：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(R)-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.6g，44.8mmol)在二噁烷/H2O(100mL/20mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(10g，44.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.3mg，4.48mmol)和Cs2CO3(29g，90mmol)。将混合物在90℃在N2气氛下搅拌12小时将反应混合物冷却至室温，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱柱(洗脱液：EA/CH3OH＝50/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(4g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+343.0。
步骤2：(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
向(R)-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4g，11.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(20mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物用DCM(200mL)溶解，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈棕色油状物的产物(2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.17(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.57-5.51(m,1H),4.27(t,J＝7.9Hz,1H),3.25-3.21(m,1H),3.08(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H),2.99-2.94(m,1H),2.65(dd,J＝8.3,3.6Hz,2H),2.46–2.38(m,5H),2.12-2.07(m,2H),1.95-1.92(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.68-1.55(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.0。将残余物不经进一步骤纯化用于下一步。
步骤3：(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶
在H2气氛下，向(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2g，8.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(0.5g)。将混合物在90℃下搅拌14小时。将混合物过滤。浓缩滤液，得到呈无色油状物的(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm:δ7.58-7.51(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.09(m,2H),4.29(t,J＝7.7Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),2.92-2.83(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.63-2.60(m,1H),2.19(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.99-1.96(m,2H),175-1.66(m,6H),1.39-1.32(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+245.0。
步骤4：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基哌啶
向(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶(2g，8mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中添加1-溴-4-碘苯(4.6g，16mmol)、Pd2(dba)3(732mg，0.8mmol)、BINAP(1mg，1.6mmol)和t-BuOK(2.7g，24mmol)。将混合物在90℃在N2气氛下搅拌12小时将反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，得到标题产物(2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+398.6,400.6。
步骤5：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基哌啶(2g，5mmol)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(2.18g，5mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(ddpf)Cl2(365mg，0.5mmol)和Cs2CO3(4.9g，15mmol)。在氮气保护下将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用DCM(200mL)稀释，用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，通过硅胶色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+629.0
步骤6：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(2g，粗品)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到呈黄色固体的粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+573.0。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸和3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.71(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.37-7.18(m,4H),7.17-7.02(m,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,2H),6.37(d,J＝8.5Hz,3H),5.04(d,J＝7.6Hz,1H),3.88-3.82(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.51(s,2H),3.47-3.39(m,1H),3.30-3.22(m,4H),3.19-3.13(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.85-2.78(m,3H),2.15-1.79(m,7H),1.75-1.69(m,1H),1.65-1.61(m,2H),1.28-1.21(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+869.8。
实施例A101：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R)-2-(2-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-2-酮和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.72-8.44(M,2H),8.05(s,1H),7.90-7.67(m,1H),7.66-7.44(m,3H),7.44-7.24(m,4H),7.24-6.98(m,3H),6.96-6.78(m,2H),6.43-6.25(m,3H),5.15-4.95(m,1H),3.96-3.76(m,2H),3.76-3.63(m,1H),3.59-3.38(m,3H),3.31-3.13(m,5H),2.87(s,3H),2.42-2.27(m,2H),2.15-1.44(m,9H),0.91-0.71(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+883.8。
实施例A102：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.61(s,1H),9.67(s,1H),8.64-8.34(m,2H),7.99(s,1H),7.82-7.63(m,1H),7.63-7.13(m,8H),7.13-6.80(m,4H),6.46-6.25(m,3H),5.09-4.87(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.77-3.65(m,1H),3.44-3.36(m,2H),3.31-3.18(m,4H),3.15-3.01(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.75-2.56(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.28-2.10(m,1H),2.05-1.80(m,5H),1.75-1.57(m,4H),1.32-1.19(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+951.8。
实施例A103：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-2-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-醇和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.32-9.05(m,1H),8.46-8.26(m,2H),7.96(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.45-7.16(m,7H),7.11-7.00(m,1H),6.95-6.79(m,3H),6.45-6.20(m,3H),5.10-4.94(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.79-3.64(m,3H),3.59-3.35(m,4H),3.30-3.19(m,5H),3.17-2.79(m,4H),2.18-1.65(m,9H),1.65-1.55(m,2H),1.33-1.26(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.9。
实施例A104：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-N,N-二甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酰胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),9.61(s,1H),8.42(s,2H),7.97(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.34-7.16(m,5H),7.05(s,1H),6.90(s,3H),6.41-6.28(m,3H),5.02(s,1H),3.88-3.76(m,2H),3.71(s,1H),3.40-3.38(m,1H),3.29-3.21(m,5H),3.01(s,4H),2.89(s,3H),1.99-1.80(m,7H),1.78-1.51(m,5H),1.23(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+940.8。
实施例A105：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-N-甲基-N-(2-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),8.56-8.22(m,2H),7.99(s,1H),7.83
-7.66(m,1H),7.60-7.39(m,3H),7.38-7.13(m,5H),7.12-6.78(m,4H),6.46
-6.25(m,3H),5.10-4.93(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.77-3.66(m,1H),3.66
-3.33(m,6H),3.32-3.17(m,4H),3.16-2.90(m,4H),2.88-2.67(m,2H),2.48
-2.38(m,1H),2.11-1.66(m,10H),1.65-1.53(m,2H),1.53-1.23(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+954.9。
实施例A106：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
通过对按照与实施例A100中类似的程序由(R)-甲基(3-氧代-3-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯和1-溴-4-碘苯开始合成的(R)-(3-(4-(2-(1-(3'-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)-[1,1'-二苯基]-4-基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯进行在TFA/DCM中的Boc-脱保护来合成所需化合物A106。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.52(s,1H),8.38(s,1H),8.33(s,1H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.35-7.12(m,6H),7.04-7.01(m,1H),6.89(s,2H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(d,J＝7.8Hz,2H),6.28(s,1H),5.04(s,1H),4.56(s,1H),3.83-3.80(m,4H),3.22-3.20(m,3H),3.12(s,2H),2.72-2.70(m,3H),2.58(s,3H),1.94-1.90(m,5H),1.69(s,2H),1.59-1.57(m,3H),1.22(s,8H)。MS(ESI)m/e[M+1]+940.9。
实施例A107：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-环丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A68-R类似的程序，由1-环丙基-4-(2-((吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),8.56-8.52(m,2H),8.02(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.37-7.23(m,3H),7.22-6.95(m,5H),6.91(s,1H),6.36-6.34(m,3H),5.67(s,1H),4.84-4.82(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.72(s,1H),3.46-3.43(m,2H),3.30-3.26(m,4H),3.10-3.08(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.01-1.99(m,3H),1.87(s,1H),1.76-1.60(m,3H),1.23(s,6H),0.85-0.83(m,1H),0.59(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+893.9。
实施例A108：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A68-R中类似的程序，由(R)-1-苄基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),8.46(s,2H),7.98(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.38(m,7H),7.33-7.27(m,4H),7.18-7.10(m,3H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.91(s,1H),6.39–6.27(m,3H),5.67(s,1H),4.83(d,J＝6.1Hz,1H),3.84(d,J＝7.7Hz,3H),3.73(s,2H),3.31-3.21(m,6H),3.28-3.19(m,3H),2.41-2.33(m,1H),2.01-1.77(m,5H),1.63-1.59(m,2H),1.26-1.21(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+943.8。
实施例A109：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A68-R类似的程序，由(R)-1-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.67-8.43(m,2H),8.10-7.99(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.62-7.46(m,3H),7.42-7.25(m,3H),7.25-7.05(m,4H),7.05-6.94(m,1H),6.93-6.84(m,1H),6.42-6.29(m,3H),5.71(s,1H),4.87-4.76(m,1H),4.17-4.02(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.81-3.59(m,3H),3.39-3.35(m,1H),3.31-3.17(m,4H),2.48-2.44(m,1H),2.43-2.26(m,2H),2.13-2.01(m,3H),2.01-1.92(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.33-1.18(m,2H)。[M+1]+895.8。
实施例A110：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-1-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.57-8.55(m,2H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.36-7.30(m,4H),7.17-7.08(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.90(s,1H),6.86-6.8(m,1H),6.38-6.36(m,3H),5.06(s,1H),4.55(s,1H),4.24(s,1H),3.93(s,1H),3.71(s,1H),3.39-3.38(m,1H),3.26-3.23(m,3H),3.18-3.16(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.04(s,3H),1.97(s,1H),1.86(s,2H),1.69-1.65(m,4H),1.56-1.53(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.15-1.00(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+925.8。
实施例A111：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A68-R类似的程序，由1-(甲基磺酰基)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.70-8.51(m,2H),8.08-7.98(m,1H),7.86-7.74(m,1H),7.63-7.46(m,3H),7.39-7.25(m,3H),7.25-7.04(m,4H),7.04-6.95(m,1H),6.91(s,1H),6.46-6.25(m,3H),5.75(s,1H),4.88-4.75(m,1H),3.91-3.80(m,4H),3.77-3.66(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.31-3.21(m,5H),2.95(s,3H),2.87-2.82(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.03-1.70(m,4H),1.65-1.54(m,2H),1.34-1.18(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+931.7。
实施例A112：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苄基)哌啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.64(s,1H),9.09(s,1H),8.51(s,2H),8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.59-7.43(m,3H),7.30(d,J＝7.9Hz,3H),7.22-6.97(m,4H),6.91(s,2H),6.35(s,3H),4.90(s,1H),3.84(d,J＝10.2Hz,2H),3.72(s,1H),3.39(s,3H),3.30-3.21(m,4H),2.89(s,2H),2.75-2.65(m,4H),1.99-1.92(m,7H),1.70(s,1H),1.68-1.57(m,4H),1.45(s,2H),1.24(s,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+883.9。
实施例A113：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯氧基)哌啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.60(s,1H),8.39-8.36(m,2H),7.96(s,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.38-7.22(m,5H),7.16-7.14(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.91(s,1H),6.85(s,2H),6.79-6.76(m,1H),6.38-6.35(m,2H),6.30(s,1H),4.99(s,1H),4.66(s,1H),3.83-3.81(m,2H),3.68(s,1H),3.27-3.25(m,4H),2.94(s,2H),2.33(s,2H),2.10-1.77(m,11H),1.62-1.60(m,2H),1.23(s,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+885.8。
实施例A114：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苄基)哌嗪和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:δ11.56(s,1H),9.91-9.17(m,1H),8.44-8.37(m,2H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.33-7.18(m,4H),7.18-7.07(m,2H),6.99-6.92(m,1H),6.89-6.83(m,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.92-3.69(m,4H),3.45-3.34(m,2H),3.28-3.21(m,5H),3.12-2.58(m,6H),1.97-1.70(m,6H),1.61-1.58(m,3H),1.28-1.21(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+884.8。
实施例A115：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(4-氨基甲酰基环己基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.16(s,0.5H),11.60(s,1H),9.67(s,0.5H),8.68-8.19(m,2H),7.99(s,1H),7.81-7.63(m,1H),7.58-7.11(m,9H),7.07-6.79(m,4H),6.79-6.60(m,1H),6.41-6.25(m,3H),5.04-4.89(m,1H),3.90-3.774(m,2H),3.77-3.63(m,1H),3.60-3.36(m,2H),3.30-3.18(m,4H),2.91-2.80(m,1H),2.27-2.13(m,1H),2.04-1.79(m,8H),1.80-1.37(m,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+897.8。
实施例A116：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。12.18(s,1H),11.71(s,1H),8.67(d,J＝5.3Hz,2H),8.60-8.55(m,2H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.55-7.44(m,4H),7.38-7.24(m,5H),7.25-7.18(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.89(s,1H),6.41-6.29(m,3H),4.60(d,J＝6.6Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.68(s,1H),3.30-3.22(m,5H),2.16-2.13(m,1H),1.94-1.90(m,3H),1.79-1.77(m,1H),1.62-1.58(m,2H),1.30-1.24(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+849.8。
实施例A117a和实施例A117b：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-甲基-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。分离粗产物并通过制备型HPLC纯化，得到2种异构体。得到作为实施例A117a的HPLC的较快峰(保留时间：6.28min)的异构体1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.39 -7.27(m,4H),7.25-7.20(m,3H),7.13-7.08(m,1H),6.93-6.87(m,3H),6.38-6.34(m,2H),6.30(s,1H),4.98(s,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.28-3.20(m,5H),2.01-1.69(m,10H),1.63-1.59(m,4H),1.26-1.23(m,5H),0.88-0.81(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+869.9。得到作为实施例A117b的HPLC的较慢峰(保留时间：6.42min)的异构体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.55(s,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.39
-7.27(m,4H),7.25-7.20(m,3H),7.13-7.08(m,1H),6.93-6.87(m,3H),6.38
-6.34(m,2H),6.30(s,1H),4.98(s,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.28-3.21(m,5H),2.00-1.70(m,10H),1.65-1.60(m,4H),1.25-1.23(m,5H),0.86-0.80(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+869.9。MS(ESI,m/e)[M+1]+869.9。
实施例A118a和实施例A118b：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,N-二甲基-1-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-3-胺开始合成所需化合物。通过制备型HPLC分离后，获得两种产物。作为实施例A118a的较快峰，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),9.82(br,1H),8.42-8.35(m,2H),7.95(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.15(m,7H),7.03-6.84(m,4H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.35-6.28(m,2H),5.09(d,J＝4.4Hz,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.73-3.61(m,1H),3.33-3.20(m,5H),2.95-2.49(m,9H),2.47-2.31(m,1H),2.13-1.26(m,14H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+898.9。作为实施例A118b的较慢峰，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),10.58(br,1H),8.41-8.35(m,2H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.15(m,7H),7.03-6.84(m,5H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.35-6.28(m,1H),5.04(d,J＝4.4Hz,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.73-3.61(m,1H),3.33-3.20(m,5H),2.90-2.52(m,9H),2.47-2.31(m,1H),2.13 -1.18(m,14H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+898.9。
实施例A119：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由8-甲基-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.62(s,1H),9.85(s,1H),8.53-8.35(m,2H),8.07-7.97(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.54-7.22(m,7H),7.17-7.00(m,2H),7.00-6.85(m,2H),6.49-6.25(m,3H),5.22-5.07(m,1H),4.14-3.71(m,5H),3.36-3.21(m,5H),3.18-2.91(m,3H),2.91-2.69(m,3H),2.32-2.12(m,4H),2.13-1.77(m,5H),1.78-1.59(m,2H),1.57-1.43(m,1H),1.42-1.36(m,1H),0.95-0.80(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+896.9。
实施例A120：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
通过对按照与实施例A100中类似的程序由4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和1-溴-4-碘苯开始合成的4-(2-(1-(3'-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)-[1,1'-二苯基]-4-基)吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行在TFA/DCM中的Boc-脱保护来合成所需化合物A120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.42-8.31(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.59-7.52(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,4H),7.25-7.16(m,3H),7.05-6.98(m,2H),6.90(s,1H),6.85-6.78(m,1H),6.41-6.35(m,2H),6.31-6.27(m,1H),5.11-5.08(m,1H),3.89-3.77(m,3H),3.76-3.68(m,1H),3.28-3.21(m,5H),3.18-3.08(m,4H),3.04-2.95(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.88-1.78(m,3H),1.63-1.57(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+856.8。
实施例A121：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌嗪和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.58(s,1H),10.34(s,1H),8.51-8.27(m,2H),7.97(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.33-7.13(m,5H),7.08-6.96(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.45-6.25(m,3H),5.15-4.98(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.9-3.67(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.32-3.19(m,2H),3.13-2.77(m,8H),2.67-2.53(m,3H),2.47-2.38(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.93-1.73(m,2H),1.66-1.52(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+870.8。
实施例A122：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-吗啉苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)吗啉和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.63-8.55(m,2H),7.56(s,1H),7.34(s,1H),7.33-7.20(m,3H),7.19-7.13(m,7H),7.00(s,2H),6.90(s,1H),6.43-6.37(m,3H),5.16-5.13(m,1H),3.86-3.75(m,8H),3.33-3.25(m,5H),3.10-2.95(m,4H),1.84(s,3H),1.60-1.57(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+857.8。
实施例A123：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-2-(2-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.71(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.64–7.48(m,3H),7.38–7.24(m,4H),7.15-7.10(m,3H),6.94–6.81(m,2H),6.37-6.35(m,3H),5.05-5.04(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.67(s,1H),3.52–3.37(m,3H),3.29–3.21(m,1H),3.14(s,2H),2.28-2.26(m,1H),2.13-2.10(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.87(s,2H),1.73–1.54(m,3H),1.24(s,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+904.7。
实施例A124：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-4-醇和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.67(s,1H),8.53(s,2H),8.02(s,1H),7.79(s,1H),7.58-7.46(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.21-7.04(m,3H),6.96-6.88(m,3H),6.44-6.31(m,3H),5.06-5.04(m,1H),4.68-4.65(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.30-3.21(m,4H),3.10-2.95(m,4H),2.79-2.74(m,2H),1.99(s,3H),1.86-1.82(m,4H),1.62-1.58(m,4H),1.25-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+871.8。
实施例A125：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,N-二甲基-1-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-4-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.67(s,1H),8.62-8.42(m,2H),8.02(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.42(m,3H),7.36-7.24(m,3H),7.23-7.14(m,2H),7.10-6.96(m,3H),6.91(s,1H),6.48-6.30(m,3H),5.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.84(d,J＝8.0Hz,2H),3.76-3.67(m,1H),3.30-3.18(m,6H),3.10-3.00(m,1H),2.87(t,J＝11.6Hz,1H),2.77(s,6H),2.47-2.39(m,1H),2.16-1.95(m,4H),1.90-1.74(m,4H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.30-1.18(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+898.8。
实施例A126：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-甲基-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.37-11.97(m,0.4H),11.66(s,1H),10.39-9.79(m,0.6H),8.61-8.36(m,2H),8.02(s,1H),7.85-7.68(m,1H),7.63-7.41(m,4H),7.36-7.17(m,4H),7.14-6.97(m,2H),6.95-6.82(m,2H),6.43-6.26(m,2H),5.10-4.89(m,1H),3.88-3.66(m,4H),3.43-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,5H),2.92(s,3H),2.45-2.36(m,2H),2.05-1.79(m,5H),1.78-1.41(m,5H),0.87-0.81(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+855.9。
实施例A127：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,N-二甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯氧基)乙-1-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.44-8.32(m,2H),7.96(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.22(m,3H),7.21-7.16(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.97-6.71(m,5H),6.40-6.34(m,2H),6.31-6.27(m,1H),5.33(s,1H),5.06-4.99(m,1H),4.38-4.22(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.30-3.19(m,5H),2.71-2.59(m,6H),2.05-1.92(m,3H),1.88-1.78(m,3H),1.65-1.55(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例A128：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.71-8.49(m,2H),8.04(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.38-7.25(m,4H),7.22-7.10(m,3H),6.92-6.88(m,2H),6.49-6.33(m,3H),4.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.55-4.46(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.72(s,1H),3.34(s,3H),3.29-3.25(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.39(s,1H),2.07-1.82(m,4H),1.76(s,1H),1.68-1.54(m,2H),1.26(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+816.8。
实施例A129：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由(R)-N,N-二甲基-1-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)甲胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),8.60-8.40(m,2H),8.01(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.60-7.40(m,4H),7.39-7.13(m,5H),7.10-6.85(m,3H),6.49-6.26(m,3H),5.25-5.15(m,1H),3.75-3.88(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.35-3.25(m,5H),3.15-3.06(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.07-1.80(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.64-1.60(m,2H),1.35-1.15(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+829.8。
实施例A130：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,N-二甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)乙-1-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),9.75(br,1H),8.41-8.33(m,2H),7.96(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.07(m,7H),7.03-6.84(m,4H),6.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.30(s,1H),4.94(d,J＝4.4Hz,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.73-3.61(m,1H),3.33-3.20(m,6H),3.05-2.92(m,4H),2.80(s,6H),2.07-1.26(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+843.9。
实施例A131：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,N-二甲基-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)丙-1-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.58(s,1H),8.43(s,2H),7.98(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝12.8Hz,2H),7.33-7.12(m,6H),7.08-7.07(m,1H),6.96-6.84(m,3H),6.41-6.28(m,3H),3.88-3.82(m,2H),3.73(s,1H),3.39-3.37(m,1H),3.27-3.23(m,4H),3.13(s,2H),2.86-2.62(m,9H),1.96-1.90(m,6H),1.71(s,1H),1.62-1.58(m,2H),1.24(s,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+857.9。
实施例A132：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-甲基-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯氧基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),10.58(br,1H),8.47-8.45(m,2H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.15(m,6H),7.03-6.84(m,5H),6.41-6.28(m,3H),5.15(d,J＝24.4Hz,2H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.73-3.71(m,1H),3.33-3.00(m,6H),2.70(s,3H),2.90-2.52(m,8H),2.17-2.72(m,6H),1.75(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.9。
实施例A133：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R)-2-(2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,1-二甲基-N-(2-((R)-吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.80(s,1H),8.45-8.28(m,2H),7.95(s,1H),7.74-7.61(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.42(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.31-7.12(m,5H),7.06-6.94(m,2H),6.94-6.77(m,2H),6.44-6.23(m,3H),5.18-4.98(m,1H),3.93-3.64(m,4H),3.31-3.12(m,5H),3.10-2.75(m,3H),2.70-2.53(m,6H),2.45-2.36(m,2H),2.19-1.93(m,3H),1.90-1.72(m,3H),1.66-1.53(m,2H),1.26-1.21(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+884.9。
实施例A134：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(甲基(1-甲基哌啶-3-基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,1-二甲基-N-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-3-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.41-8.37(m,2H),7.96(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.28 -7.24(m,6H),6.99(s,2H),6.89(s,2H),6.42-6.26(m,3H),5.01(s,1H),3.85-3.81(m,2H),3.71(s,1H),3.37(s,1H),3.27-3.23(m,6H),3.09(s,3H),2.69(s,5H),2.42(s,1H),2.01-1.98(m,4H),1.86(s,4H),1.63-1.58(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+898.8。
实施例A135：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2-(吡咯烷-2-基)苯胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.45(m,3H),7.36-7.20(m,5H),7.15-6.94(m,3H),6.87(s,1H),6.42-6.28(m,3H),5.11-4.99(m,1H),3.84(d,J＝8.0Hz,2H),3.74-3.68(m,1H),3.62-3.46(m,2H),3.30-3.20(m,4H),3.17-2.93(m,5H),2.72-2.64(m,3H),2.45-2.22(m,2H),2.02-1.74(m,7H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.34-1.16(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+898.8。
实施例A136：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-7-甲基-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.44(s,1H),8.51-8.27(m,2H),8.01-7.92(m,1H),7.74-7.60(m,1H),7.60-7.47(m,1H),7.47-7.16(m,5H),7.13-6.99(m,1H),6.94-6.73(m,3H),6.68-6.56(m,1H),6.56-6.36(m,3H),6.31(s,1H),4.92-4.66(m,1H),3.90-3.55(m,6H),3.30-3.18(m,4H),3.12-2.74(m,4H),2.68-2.52(m,3H),2.30-2.19(m,1H),2.06-1.70(m,7H),1.67-1.52(m,2H),1.36-1.08(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+910.9。
实施例A137：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由N,N-二甲基-1-(1-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-基)甲胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),9.62(s,1H),8.47-8.28(m,2H),7.97(s,1H),7.76-7.63(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.47-7.14(m,7H),6.96-6.80(m,4H),6.47-6.24(m,3H),5.05-4.85(m,1H),3.97-3.76(m,3H),3.70-3.54(m,2H),3.40-3.33(m,3H),3.31-3.19(m,4H),3.07-2.93(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.37-2.20(m,4H),2.04-1.65(m,9H),1.62-1.54(m,2H),1.37-1.23(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.0。
实施例A138：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.70(s,1H),8.66-8.53(m,2H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(dd,J＝1.6Hz,9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.39-7.10(m,7H),7.05-7.00(m,1H),6.88(s,1H),6.41-6.35(m,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(d,J＝7.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(dd,J＝2.8Hz,11.2Hz,2H),3.77-3.68(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.14-3.06(m,1H),2.46-2.32(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.28-1.22(m,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+852.8。
实施例A139：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由1-甲基-4-(5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),9.74(s,1H),8.56-8.25(m,2H),8.04-7.89(m,1H),7.74-7.51(m,2H),7.49-7.18(m,6H),6.97-6.77(m,2H),6.51-6.37(m,2H),6.31(s,1H),5.76(s,1H),5.15-4.93(m,1H),4.60-4.29(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.39-3.32(m,2H),3.30-3.16(m,5H),3.01-2.72(m,2H),2.72-2.56(m,3H),2.42-1.73(m,9H),1.67-1.53(m,2H),1.29-1.19(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.9。
实施例A140：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(5-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A68-R中类似的程序，由4-(4-氯-2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.62(s,1H),8.46-8.29(m,2H),7.96(s,1H),7.73-7.51(m,2H),7.48-7.10(m,7H),7.04(s,1H),6.93(s,1H),6.89-6.78(m,1H),6.46-6.26(m,3H),5.71(s,1H),4.85-4.68(m,1H),3.92-3.72(m,3H),3.31-3.19(m,5H),3.18-2.81(m,3H),2.39-2.23(m,2H),2.07-1.92(m,3H),1.92-1.73(m,2H),1.70-1.52(m,2H),1.34-1.22(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+901.9。
实施例A141：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(异喹啉-8-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由8-(吡咯烷-2-基)异喹啉和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.68(s,1H),9.71(s,1H),8.58-8.52(m,3H),8.04(s,1H),7.65-7.53(m,3H),7.57–7.46(m,4H),7.37–7.23(m,3H),7.22–6.95(m,2H),6.87(s,1H),6.36-6.34(m,3H),5.73(s,1H),3.85-3.83(m,3H),3.46-3.43(m,H),3.30-3.26(m,4H),3.10-3.08(m,2H),2.65–2.58(m,1H),1.95-1.85(m,4H),1.66-1.50(m,2H),1.23(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+823.8。
实施例A142：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-甲基-7-(吡咯烷-2-基)-2H-吲唑和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.58(s,1H),10.34(s,1H),8.51-8.27(m,2H),7.97(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.33-7.13(m,5H),7.08-6.96(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.45-6.25(m,3H),5.15-4.98(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.9-3.67(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.32-3.19(m,2H),3.13-2.77(m,8H),2.67-2.53(m,3H),2.47-2.38(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.93-1.73(m,2H),1.66-1.52(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+870.8。
实施例A143：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序，由2-甲基-8-(吡咯烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),10.54(s,1H),8.53-8.33(m,2H),8.04-7.92(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.60-7.38(m,3H),7.33-7.15(m,3H),7.15-7.01(m,2H),6.99-6.71(m,3H),6.46-6.22(m,3H),4.87-4.67(m,1H),4.60-4.31(m,1H),4.19-3.92(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.77-3.60(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.29-3.17(m,5H),3.10-2.95(m,2H),2.89-2.75(m,2H),2.41-2.24(m,1H),2.02-1.76(m,3H),1.76-1.50(m,3H),1.33-1.13(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.8。
实施例A144：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-环丙基苯基)丙-2-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-(2-环丙基苯基)丙-2-基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.74(s,1H),8.63-8.58(m,2H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.36-7.30(m,4H),7.19–7.00(m,3H),6.90(s,2H),6.73-6.69(m,2H),6.41(s,1H),4.85(s,1H),3.87-3.83(m,2H),3.49(s,1H),3.28–3.15(m,3H),2.02–1.84(m,2H),1.72–1.58(m,5H),1.40(s,6H),1.24(s,4H),0.98-0.92(m,4H),0.61(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+854.8。
实施例A145a和实施例A145b：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R,4S)或(2S,4R)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2S,4R)或(2R,4S)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(E)-N-(2-环丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向2-环丙基苯甲醛(126.95g，868.39mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(210.89g，1.74mol)在THF(1300mL)中的溶液中添加Ti(OEt)4(396.91g，1.74mol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物倒入水(500mL)中并过滤。将滤液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝200/1至50/1)纯化残余物。得到呈黄色固体的(E)-N-(2-环丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(190.13g)。
步骤2：N-(1-(2-环丙基苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
在-10℃至0℃下，向(E)-N-(2-环丙基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(190g，761.92mmol)在DCM(1.50L)中的溶液中添加烯丙基溴化镁(2.28L，2.28mol，1M)，将混合物在0℃下搅拌1小时。LC/MS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用MTBE(200mL)洗涤并过滤。得到呈白色固体的N-(1-(2-环丙基苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(130.12g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.59-0.84(m,2H)0.89-1.08(m,2H)1.20(s,9H)1.95-2.09(m,1H)2.49(dt,J＝14.03,8.45Hz,1H)2.59-2.71(m,1H)3.69(br s,1H)5.11-5.26(m,3H)5.70-5.86(m,1H)7.03-7.12(m,1H)7.15-7.25(m,2H)7.32-7.41(m,1H)。
步骤3：N-(1-(2-环丙基苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-(2-环丙基苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(30g，102.93mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加m-CPBA(71.05g，411.73mmol)，将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)洗涤，并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝1/0至2/1)纯化残余物。得到呈黄色固体的N-(1-(2-环丙基苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24.75g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.55-0.86(m,2H)0.88-1.09(m,2H)1.25(s,2H)1.28(d,J＝0.73Hz,6H)1.86-1.96(m,1H)2.11-2.25(m,1H)2.40-2.64(m,1H)2.73-2.87(m,1H)2.94-3.12(m,1H)4.66-5.15(m,1H)5.37-5.54(m,1H)6.98-7.10(m,1H)7.16-7.26(m,2H)7.30-7.64(m,1H)7.94-8.12(m,1H)。
步骤4：1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇
向N-(1-(2-环丙基苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24.75g，76.52mmol)在DMF(300mL)中的溶液中添加K2CO3(31.73g，229.56mmol)和KI(12.70g，76.52mmol)，将混合物在100℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将混合物冷却至室温，然后倒入冰/水中，用EA(300mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝200/1至2/1)纯化残余物。得到呈黄色油状物的1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇(20.63g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.50-0.84(m,2H)0.89-1.02(m,2H)1.23(d,J＝5.29Hz,9H)1.84-2.02(m,2H)2.28(d,J＝4.85Hz,1H)2.75(br dd,J＝7.17,5.84Hz,1H)3.38(dd,J＝11.47,6.39Hz,1H)4.03(br d,J＝12.35Hz,1H)4.27(dd,J＝11.36,6.50Hz,1H)4.46-4.61(m,1H)5.85-6.12(m,1H)7.05(d,J＝7.72Hz,1H)7.11-7.26(m,2H)7.47(d,J＝7.72Hz,1H)。
步骤5：1-(叔丁基磺酰基)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷
在0℃下，将DAST(23.47g，145.62mmol)A添加到1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇(15.70g，48.54mmol)在DCM(200mL)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌12小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)洗涤，并用DCM(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝1/0至2/1)纯化残余物。得到呈黄色固体的1-(叔丁基磺酰基)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷(10.21g)。
步骤6：2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷
将1-(叔丁基磺酰基)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷(10.21g，31.37mmol)在TFA(80mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩，以除去TFA。用饱和Na2CO3水溶液将残余物调节至Ph约10并用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷(5.23g)。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.59-0.81(m,2H)0.89-1.03(m,2H)1.66-2.13(m,4H)2.50-2.74(m,1H)3.27-3.61(m,2H)4.61-5.12(m,1H)5.20-5.45(m,1H)6.95-7.09(m,1H)7.14-7.25(m,2H)7.53(d,J＝7.02Hz,1H)。
步骤7：1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷
向2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷(1.6g，7.8mmol)和1-溴-4-碘苯(6.6g，23.4mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.62g，23.4mmol)、BINAP(968mg，1.56mmol)、Pd2(dba)3(712g，780μmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时。TLC指示反应物完全消耗。将反应混合物在真空中浓缩。通过制备型TLC(洗脱液：PE/EA＝10/1)纯化残余物，得到较快异构体，为1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4-反式氟吡咯烷，然后得到较慢异构体，为1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4-顺式-氟吡咯烷。
然后通过SFC分离1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4-反式-氟吡咯烷(仪器：Thar SFC350制备型SFC；柱：Chiralpak AD，250×50mm i.d.10u；流动相：A为CO2并且B为MeOH；梯度：B％＝30％；流速：200g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar)以获得两种异构体。
使用SFC中的较快异构体(保留时间：1.0min)作为起始材料，按照与实施例A1类似的程序合成作为实施例A145a的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R,4S)或(2S,4R)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.18(s,1H),11.70(s,1H),8.70-8.44(m,2H),8.10-7.98(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.64-7.47(m,3H),7.39-6.97(m,8H),6.90(s,1H),6.46-6.31(m,3H),5.56-5.28(m,2H),4.15-3.98(m,1H),3.91-3.66(m,3H),3.29-3.20(m,4H),3.07-2.81(m,3H),2.11-1.82(m,3H),1.67-1.55(m,2H),1.10-0.88(m,2H),0.80-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.7。
使用SFC中的较慢异构体(保留时间：1.4min)作为起始材料，按照与实施例A1类似的程序合成作为实施例A145b的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2S,4R)或(2R,4S)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.7。
实施例A145c和实施例A145d：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R,4R)或(2S,4S)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2S,4S)或(2R,4R)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；
通过SFC分离1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4-顺式-氟吡咯烷(仪器：TharSFC350制备型SFC；柱：Chiralcel OD，250×50mm i.d.10u；流动相：A为CO2并且B为MeOH；梯度：B％＝35％；流速：200g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar)以获得两种异构体。
使用SFC中的较快异构体(保留时间：1.6min)作为起始材料，按照与实施例A1类似的程序合成作为实施例A145c的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2R,4R)或(2S,4S)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.18(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.34(t,J＝8.6Hz,3H),7.13-7.09(m,2H),7.05-7.00(m,3H),6.91(s,1H),6.41-6.38(m,3H)5.55(s,0.5H),5.41(s,0.5H),5.27(d,J＝9.7Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.86-3.81(m,2H),3.78-3.65(m,1H),3.31-3.22(m,5H),2.26-2.15(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.87(s,1H),1.62-1.58(m,2H),1.24(s,2H),1.03-0.92(m,2H),0.81-0.74(m,1H),0.72-0.68(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+830.8。
使用SFC中的较慢异构体(保留时间：1.8min)作为起始材料，按照与实施例A1类似的程序合成作为实施例A145d的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2S,4S)或(2R,4R)-2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。MS(ESI)m/e[M+1]+830.8。
实施例A146：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.19(s,1H),11.69(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.14–7.05(m,4H),6.91(s,1H),6.39(d,J＝8.1Hz,3H),5.95(s,1H),5.65(s,1H),4.58(d,J＝13.3Hz,1H),4.34(d,J＝13.3Hz,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.29-3.22(m,4H),2.98(s,1H),2.13(s,1H),2.03-1.94(m,1H),1.87(s,1H),1.60(d,J＝12.1Hz,2H),1.04-0.91(m,2H),0.82-0.68(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+828.7。
实施例A147a和实施例A147b：(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；和(S或R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-酮
在0℃下，向1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-醇(6.5g，20.1mmol)在DCM(70mL)中的混合物中添加NaHCO3(1.69g，20.1μmol)和DMP(17.1g，40.19mmol)，将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，然后用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝20:1至1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-酮(5g，77.5％产率)。
步骤2：1-(叔丁基磺酰基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷
在0℃下，向1-(叔丁基磺酰基)-5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-酮(5g，15.56mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加DAST(7.52g mg，46.6mmol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物添加到饱和Na2CO3水溶液中并用DCM(100mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝100/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体的1-(叔丁基磺酰基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷(4g)。
步骤3：2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷
将1-(叔丁基磺酰基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷(3.5g，10.15mmol)在TFA(30mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。添加饱和Na2CO3水溶液以将pH调节至约11，用EA(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷(1.8g，粗品)。
步骤4：1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷
向2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷(2g，8.96mmol)和1-溴-4-碘苯(7.6g，26.87mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加t-BuOK(3.02g，26.87mmol)、BINAP(1.12g，1.79mmol)和Pd2(dba)3(820mg，895μmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA＝100/1至20/1)纯化残余物。通过制备型SFC分离和纯化粗产物(仪器：Thar SFC80；柱：Chiralcel OJ，250×25mm i.d.，10u；流动相：A为CO2并且B为EtOH；梯度：B＝30％；流速：65g/min；背压：100bar；柱温：40℃)，得到较快异构体(保留时间：2.9min)(R或S)-1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷(360mg)和较慢异构体(保留时间：3.1min)(S或R)-1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷(330mg)。
使用SFC中的较快异构体(保留时间：2.9min)(R或S)-1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷作为起始材料，合成作为实施例A147a的(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.70(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,3H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,3H),7.14-7.12(m,2H),7.05-7.01(m,3H),6.92(s,1H),6.45-6.34(m,3H),5.47-5.45(m,1H),4.26-4.13(m,1H),3.98-3.80(m,3H),3.30-3.21(m,5H),2.33(s,1H),2.04-2.00(m,1H),1.87(s,1H),1.61-1.59(m,2H),1.28-1.25(m,2H),1.05-0.92(m,2H),0.82-0.68(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+848.7。使用SFC中的较慢异构体(保留时间：3.1min)(S或R)-1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷作为起始材料，合成作为实施例A147b的(S或R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。MS(ESI)m/e[M+1]+848.7。
实施例A148：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4-环丙基-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由4-环丙基-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.59-8.57(m,2H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.36 -7.22(m,3H),7.12(d,J＝9.1Hz,1H),7.09-6.95(m,4H),6.89(s,1H),6.41-6.30(m,3H),5.17-5.13(m,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.70-3.68(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.30-3.22(m,4H),2.79-2.70(m,1H),2.09-2.07(m,2H),1.89-1.87(m,1H),1.72-1.70(m,1H),1.60-1.58(m,3H),1.28-1.26(m,2H),0.96(s,2H),0.76(s,2H),0.45–0.33(m,2H),0.17-0.13(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+852.8。
实施例A149：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-苯基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+888.8。
实施例A150：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)4-亚甲基吡咯烷和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.65(br,1H),8.54-8.52(m,2H),8.03(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,3H),7.10-6.90(m,6H),6.72(s,1H),6.35-6.28(m,3H),5.45(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(s,1H),4.97(s,1H),4.22-4.15(m,2H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.33-3.20(m,5H),2.09-1.76(m,4H),1.62(d,J＝13.2Hz,2H),1.05-0.95(m,2H),0.76 -0.68(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+824.8。
实施例A151：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺和1-溴-4-碘苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.55(s,1H),9.80(s,1H),8.45-8.28(m,2H),7.95(s,1H),7.74-7.61(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.42(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.31-7.12(m,5H),7.06-6.94(m,2H),6.94-6.77(m,2H),6.44-6.23(m,3H),5.18-4.98(m,1H),3.93-3.64(m,4H),3.31-3.12(m,5H),3.10-2.75(m,3H),2.70-2.53(m,6H),2.45-2.36(m,2H),2.19-1.93(m,3H),1.90-1.72(m,3H),1.66-1.53(m,2H),1.26-1.21(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+855.8。
实施例A152：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)哌啶合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+827.8。
实施例A153：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)-5-氧代吗啉)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由4-(4-溴苯基)-5-(2-环丙基苯基)吗啉-3-酮合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(s,1H),11.72(s,1H),8.60-8.50(m,2H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.52-7.45(m,3H),7.45-7.34(m,4H),7.20-7.05(m,3H),7.04(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.37(s,1H),5.84(s,1H),4.48(d,J＝16.7Hz,1H),4.37-4.22(m,2H),3.92(d,J＝9.4Hz,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.30-3.20(m,3H),2.69(s,4H),1.95-1.85(m,1H),1.59(d,J＝12.8Hz,2H),0.90-0.85(m,2H),0.62-0.58(m,1H),0.40-0.32(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+842.8。
实施例A154：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)吗啉)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)-5-氧代吗啉)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
将4-(4-溴苯基)-5-(2-环丙基苯基)吗啉-3-酮(300mg，0.806mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(422mg，0.968mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg，0.08mmol)、Cs2CO3(523mg，1.612mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在N2下加热至100℃，保持16小时。将混合物冷却至室温然后过滤。将滤液浓缩，用硅胶柱色谱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到260mg呈黄色油状物的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)-5-氧代吗啉)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/e[M+1]+610.9。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)吗啉)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)-5-氧代吗啉)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.167mmol)在THF(5mL)中的溶液在室温下添加BH3-SMe2(2N，1mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用盐酸(1N，5mL)水溶液淬灭，然后用EA(5mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到60mg 3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)-吗啉)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(产率：61.2％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+587.9。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)-吗啉)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.72(s,1H),8.64-8.53(m,2H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.40-7.30(m,3H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.90(m,3H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.41-6.34(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.01-3.78(m,4H),3.65-3.60(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.20-3.06(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.59(d,J＝11.7Hz,2H),1.33-1.18(m,2H),1.05-0.89(m,2H),0.79-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+828.8。
实施例A155：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.32(s,1H),11.70(s,1H),11.20(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,3H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),7.03-6.88(m,5H),6.36(s,1H),5.15(s,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.76-3.66(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.29-3.20(m,5H),3.08-2.93(m,2H),2.79(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.59(d,J＝12.3Hz,2H),1.09-0.96(m,3H),0.87-0.81(m,,2H),0.68-0.62(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.9。
实施例A156：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡唑烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)吡唑烷合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(s,0.5H),11.59(s,1H),9.70(s,0.5H),8.55-8.31(m,2H),8.00(s,1H),7.79-7.63(m,1H),7.79
-7.63(m,1H),7.48-7.52(m,6H),7.00-6.86(m,2H),6.83-6.71(m,4H),6.54
-6.45(m,1H),6.33(s,1H),3.90-3.78(m,4H),3.12-3.02(m,3H),2.05-2.01(m,4H),1.90-1.82(m,3H),1.66-1.56(m,3H),1.50-1.41(m,2H),0.87-0.84(m,2H),0.54-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.8。
实施例A157：(R)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)苯氧基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用2-(3-(嘧啶-2-基氨基)苯氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯替代2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯，来合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+865.8。
实施例A158：(R)-5-((4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-4-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)-[1,1'-二苯基]-3-基)氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用2-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯替代2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯，来合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8。
实施例B1：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-氯苄基)-2-苯基吡咯烷
将2-苯基吡咯烷(450mg，3mmol)、1-(溴甲基)-4-氯苯(678mg，3.3mmol)和K2CO3(828mg，6mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并且残余物用DCM稀释，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，然后通过二氧化硅色谱柱纯化粗产物(洗脱液：PE/EA＝2/1至1/1)得到无色油状物(670mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.20(m,5H),3.80(d,J＝12.0Hz,1H),3.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.08-2.99(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.91-1.70(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+272.1。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
将1-(4-氯苄基)-2-苯基吡咯烷(670mg，2.5mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(1.2g，2.75mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(183mg，0.25mmol)、K2CO3(863mg，6.25mmol)在1,4-二噁烷溶液(20mL)和水(10mL)中的混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，用二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到呈红色油状物的产物(211mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+546.2。
步骤3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)，并在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈灰色固体的产物(170mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+490.1。
步骤4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(170mg，0.35mmol)、三乙胺(106mg，1.05mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(201mg，0.53mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。向得到的反应混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(167mg，0.53mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)，然后搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)和水(30mL)萃取。将有机层在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到粗产物，然后用制备型HPLC纯化，得到产物(14.28mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(br,1H),11.67(br,1H),8.51(br,2H),8.04(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.27(m,12H),6.99(m,2H),6.37(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(m,1H),3.28-3.23(m,6H),3.10-2.96(m,2H),2.15(m,2H),2.01(m,1H),1.87(m,2H),1.61(d,J＝8.0Hz,2H),1.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+787.2。
实施例B2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B1中类似的程序，由2-(2-氯苯基)吡咯烷和1-(溴甲基)-4-氯苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30(br,1H),11.73(br,1H),8.60-8.58(m,2H),8.09(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝12.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.53-7.43(m,4H),7.39-7.31(m,4H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝12.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.41(m,1H),3.86(m,3H),3.69(m,1H),3.28-3.23(m,4H),3.01(m,1H),2.32(m,2H),1.87-1.76(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.46(m,1H),1.30-1.21(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.1。
实施例B3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B1类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和1-(溴甲基)-4-氯苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.36(s,1H),11.70(s,1H),8.55(s,2H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.56(m,3H),7.56-7.38(m,4H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(m,3H),7.03-6.90(m,2H),6.39(s,1H),3.90-3.87(m,3H),3.29-3.21(m,5H),3.05-3.01(m,1H),2.15-2.01(m,3H),1.87-1.77(m,4H),1.60(d,J＝12.0Hz,3H),1.33-1.17(m,3H),0.89(t,J＝12.0Hz,3H)。MS(ESI,m/e)M+1]+827.2
实施例B4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1-((1-苯基吡咯烷-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1：4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将LDA(15ml，2M在己烷中)逐滴添加到4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，25mmol)在THF(40mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并然后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(10.1g，27.5mmol)。将混合物升至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用水洗涤萃取物。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并通过在氧化铝柱上的色谱纯化，得到4-三氟甲磺酰氧基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5g)。
步骤2：4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(331mg，1mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(523mg，1.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和K2CO3(276mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷/H2O(25mL/5mL)中的混合物加热至90℃，伴随搅拌过夜。然后将反应冷却至室温，将混合物用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩有机层并通过用10％至50％EA/PE作为洗脱液的柱色谱纯化，得到4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。MS(ESI,m/e)[M+1]+492.2。
步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯
向4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(246mg，0.5mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加HCl-二噁烷(10mL)。将反应物在室温下搅拌0.5小时。将该混合物用在H2O中的饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化，然后用EA萃取。然后浓缩有机层，得到呈无色油状物的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯(190mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+392.1。
步骤4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((1-苯基吡咯烷-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯
将1-苯基吡咯烷-2-甲醛和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯在DCM(25mL)中的混合物搅拌0.5小时，然后添加NaBH(OAc)3。将反应物连续搅拌3小时，然后除去溶剂，并通过色谱纯化残余物，得到呈无色油状物的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((1-苯基吡咯烷-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯(80mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+551.2。
然后按照实施例B1中类似的程序，在步骤5中进行水解，并且冷凝步骤6所得的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-((1-苯基吡咯烷-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸和3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.66(s,1H),8.49(s,2H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.62-7.37(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,2H),7.01(s,1H),6.83(s,1H),6.57(d,J＝6.8Hz,3H),6.37(s,1H),6.12(s,1H),3.84(d,J＝8.7Hz,3H),3.30-3.23(m,7H),3.08-3.01(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.08-1.76(m,6H),1.60(d,J＝12.2Hz,2H),1.28-1.21(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+792.2。
实施例B5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B1中类似的程序，由2-(4-氯苯基)吡咯烷和1-(溴甲基)-4-氯苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(s,1H),11.70(s,1H),8.54(s,2H),8.06(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.59-7.63(m,2H),7.37-7.50(m,8H),7.27-7.34(m,2H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.39(s,1H),3.85(d,J＝7.9Hz,2H),3.64(s,1H),3.29-3.23(m,4H),2.97(s,2H),2.18(s,2H),1.95-2.04(m,1H),1.77-1.87(m,4H),1.60(d,J＝11.7Hz,2H),1.26(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.1。
实施例B6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛
在-10℃下，向DMF(70mL)和DCM(600mL)的混合物中逐滴添加POCl3(80mL)。然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后添加3,3-二甲基环己-1-酮(110mL)。将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化并分离。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩以得到呈黄色油状物的产物130g。
步骤2：4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-甲醛
向2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛(17.1g，100mmol)和(4-氯苯基)硼酸(17.2g，110mmol)在甲苯(150mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(3.45g，3mmol)、K2CO3(28g，200mmol)。将混合物在100℃在氮气保护下搅拌2小时。将混合物过滤。然后将滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/20)纯化，得到呈黄色油状物的产物(18g)。
步骤3：N'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼
向4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-甲醛(3g，12.06mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(2.695g，14.47mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物浓缩。将残余物用DCM(200mL)溶解，然后用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/10)纯化，得到呈黄色固体的产物(4.6g，91.5％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+417.1。
步骤4：6-(4-溴苄基)-4'-氯-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,1'-二苯基
向N'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)亚甲基)-4-甲基苯磺酰肼(2g，4.8mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加(4-溴苯基)硼酸(1.445g，7.2mmol)和K2CO3(1.325g，9.6mmol)。在氮气保护下将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物用DCM(200ml)稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/100)纯化，得到呈澄清油状物的产物(1.65g，88.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),3.18(s,2H),2.04(s,2H),1.90(t,J＝5.8Hz,2H),1.36(t,J＝5.8Hz,2H),0.93(s,6H)。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向6-(4-溴苄基)-4'-氯-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氢-1,1'-二苯基(200mg，0.513mmol)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(291mg，0.67mmol)在甲苯(30mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(118.5mg，0.103mmol)和K2CO3(106.2mg，0.77mmol)。在氮气保护下将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/2)纯化，得到呈黄色固体的产物(60mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+619.2。
步骤6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.097mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：MeOH/DCM＝1/30)纯化，得到呈棕色固体的产物(31mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+563.1。
步骤7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(30mg，0.0533mmo)在DCM(50mL)中的溶液中添加HATU(30.4mg，0.08mmol)和三乙胺(27mg，0.267mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(33.6mg，0.107mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/1然后EA/PE＝1/10)纯化得到粗产物。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)进一步纯化粗产物，得到产物(1.79mg，3.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.35(s,1H),11.73(s,1H),8.68-8.50(m,2H),8.10-8.02(m,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,3H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),6.40(s,1H),5.41-5.21(m,1H),3.85(d,J＝8.5Hz,2H),3.28-3.15(m,6H),2.07-1.94(m,4H),1.94-1.79(m,3H),1.67-1.54(m,2H),1.38-1.31(m,2H),0.91(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+860.1。
实施例B8：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1-(苯基脯氨酰)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例B4中类似的程序，由苯基脯氨酸和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.32(s,1H),11.72(s,1H),8.69-8.53(m,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.46(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.87(d,J＝12.0Hz,1H),6.51(t,J＝8.0Hz,1H),6.40(s,1H),6.35-6.25(m,1H),6.18(s,1H),4.79-4.59(m,1H),4.47-4.15(m,1H),4.11-3.91(m,1H),3.90-3.74(m,3H),3.72-3.47(m,4H),3.29-3.18(m,5H),2.41-2.15(m,3H),2.04-1.72(m,5H),1.61(d,J＝8.0Hz,2H),1.35-1.15(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.1。
实施例B12：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向2,4-二氟苯甲酸甲酯(3.44g，20.00mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.70g，20.00mmol)和K2CO3(5.6g，40.00mmol)，将混合物在80℃下搅拌20h。冷却至室温，在EA(40ml)与H2O(40mL)之间分配，将水层用EA(20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(30mL×3)洗涤，浓缩并通过CombiFlash(0-60％，EA/PE)纯化，得到粗产物，将其从EA/PE＝1/1(50mL)结晶得到异构体。将母液静置过夜，通过过滤收集沉淀物，得到呈白色固体的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(600mg)。[M+1]+286.9。
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(200mg，0.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(180mg，0.70mmol)和TEA(355mg，3.50mmol)，将溶液在100℃下搅拌6h。冷却至环境温度，在DCM(30mL)与H2O(50mL)之间分配。分离有机层，用H2O(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过CombiFlash(0-10％，MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg)。[M+1]+522.9。
步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg，0.19mmol)在CH3OH(20mL)中的溶液中添加6N NaOH(5mL)，将混合物在环境温度下加热16h。将混合物用浓HCl酸化。将混合物在DCM(40mL)和H2O(30mL)之间分配。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体的粗2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(40mg)。[M+1]+508.9。
步骤4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(40mg，0.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(36mg，0.09mmol)和TEA(86mg，0.85mmol)，将溶液搅拌约0.5h，然后添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(27mg，0.170mmol)和DMAP(12mg，0.09mmol)，将溶液在室温下搅拌16h。浓缩反应溶液，并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到粗产物，通过制备型TLC纯化(MeOH/DCM＝1/18)获得所需化合物。1H NMR(CDCl3)δppm:10.12(s,1H),9.14(s,1H),8.89(s,1H),8.57-8.46(m,1H),8.24-8.09(m,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.55-7.37(m,2H),7.16-7.03(m,2H),6.97-6.82(m,2H),6.55(s,1H),6.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(s,1H),4.10-3.98(m,2H),3.84-3.71(m,2H),3.49-3.14(m,7H),2.80-2.51(m,2H),2.39-2.11(m,3H),2.04-1.67(m,7H),1.50-1.35(m,3H),0.93-0.81(m,2H),0.73-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+805.8。
实施例B13：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-3'-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B3中类似的程序合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+827.5。
实施例B14：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B3中类似的程序合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.5。
实施例B15：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B3中类似的程序合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.36(s,1H),11.72(s,1H),8.70-8.50(m,2H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.52(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.35-7.25(m,2H),7.20-7.05(m,4H),6.97(s,1H),6.39(s,1H),5.15-4.95(m,1H),3.90-3.70(m,2H),3.29-3.21(m,3H),3.10-2.80(m,4H),2.29-1.79(m,5H),1.60(d,J＝9.0Hz,2H),1.30-1.20(m,3H),1.00-0.78(m,5H),0.65-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.5。
实施例B16：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛
在约-65℃下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(3.21g，15.00mmol)在甲苯(40mL)中的溶液逐滴添加DIBAL-H(10mL，15.00mmol)，将混合物在-65℃在N2下搅拌0.5h。用CH3OH(20mL)淬灭，加温至环境温度，添加饱和NH4Cl(20mL)。将有机层分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(2.5g)。
步骤2：(S)-1-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(2.5g，15.00mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(2.8g，15.00mmol)和NaBH(OAc)3(6.4g，30.00mmol)，将混合物在环境温度下搅拌2h。将反应溶液用饱和NaCl(20mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA/DCM＝1/2)纯化，得到呈棕色油状物的产物(2.0g)。[M+1]+341.8。
步骤3：(S)-4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)环己-1-酮
向(S)-1-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(2.0g，5.85mmol)在DCM(10mL)和CH3OH(5mL)中的溶液中添加浓HCl(5mL)，将混合物在环境温度下搅拌2d。将反应混合物在DCM(40mL)与2N NaOH(20mL)之间分配。将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA/DCM＝1:2)纯化，得到呈黄色油状物的产物(1.25g)。[M+1]+297.8。
步骤4：4-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在约-65℃下，向(S)-4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)环己-1-酮(1.2g，4.04mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.73g，4.85mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加NaHMDS(2.2ml，4.44mmol)，将溶液在-65℃在N2下搅拌1h，加温至室温保持约16h。将反应溶液在EA(20mL)与饱和NaCl(20mL)之间分配。将有机层分离，浓缩并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA:PE＝1:10)纯化，得到呈黄色油状物的产物(250mg)。[M+1]+429.8。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向4-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(230mg，0.537mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(251mg，0.645mmol)、Cs2CO3(700mg，2.148mmol)、H2O(2mL)和Pd(dppf)Cl2(40mg，0.054mmol)，将混合物在100℃在N2下搅拌6h。冷却至室温，在EA(20mL)与饱和NaCl(10mL)之间分配。将有机层分离，浓缩并通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15)纯化，得到呈棕色油状物的产物(200mg)。[M+1]+589.9。
步骤6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.340mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5ml)，将溶液在室温下搅拌2h，浓缩反应溶液。将残余物在DCM(50mL)和H2O(20mL)之间分配，将有机层用饱和NaCl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(150mg)。
步骤7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(150mg，0.281mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(128mg，0.338mmol)、DMAP(34mg，0.281mmol)、TEA(141mg，1.405mmol)和3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(106mg，0.338mmol)，将溶液在室温下搅拌16h。浓缩反应溶液，并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化，得到粗产物，通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15)纯化得到呈黄色固体的产物(60mg，25.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.70(s,1H),8.90-8.42(m,2H),8.01(s,1H),7.85-7.40(m,5H),7.32-6.80(m,5H),6.74-6.61(m,1H),6.39(s,1H),6.10-5.89(m,1H),5.16-4.92(m,1H),3.94-3.66(m,3H),3.53-3.44(m,1H),3.30-3.17(m,5H),2.27-1.96(m,7H),1.91-1.54(m,7H),1.44-1.13(m,4H),1.06-1.01(m,1H),0.94-0.81(m,2H),0.71-0.42(m,2H)。[M+1]+830.8。
实施例B17：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12类似的程序合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.67(s,1H),11.36(s,1H),8.69-8.44(m,2H),8.10-7.96(m,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.36(m,4H),7.17-6.84(m,4H),6.70-6.60(m,1H),6.37(s,1H),6.14(s,1H),3.86-3.69(m,3H),3.60-3.48(m,2H),3.30-3.19(m,5H),2.71-2.59(m,2H),2.24-2.09(m,2H),2.02-1.74(m,6H),1.62-1.56(m,2H),1.50-1.38(m,2H),1.28-1.19(m,4H),0.92-0.80(m,4H),0.68-0.58(m,1H),0.54-0.43(m,1H)MS(ESI,m/e)[M+1]+833.8
实施例B18：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12类似的程序合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.39(s,1H),8.74-8.42(m,2H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.35(m,4H),7.25-6.84(m,4H),6.73-6.61(m,1H),6.39(s,1H),6.15(s,1H),3.90-3.68(m,3H),3.65-3.51(m,2H),3.31-3.20(m,5H),2.76-2.59(m,2H),2.28-1.74(m,9H),1.69-1.56(m,3H),1.53-1.34(m,2H),1.32-1.19(m,2H),0.97-0.79(m,4H),0.68-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+833.9。
实施例B19a和实施例B19b：(R或S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺/(S或R)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-(((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12类似的程序合成所需化合物。硅胶柱色谱中较快的是实施例B19a：MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8；较慢的是实施例B19b：MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8。
实施例B20a和实施例B20b：(R或S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-(((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺/(S或R)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-(((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12类似的程序合成所需化合物。硅胶柱色谱中较快的是实施例B20a：MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8；较慢的是实施例B20b：MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8。
实施例B21：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B1中类似的程序，由(S)-2-(3-环丙基苯基)吡咯烷和1-(溴甲基)-4-氯苯开始合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.37(br,1H),11.71(s,1H),8.55(s,2H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.52-7.39(m,4H),7.31-7.26(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.98(s,1H),6.95-6.89(m,1H),6.39(s,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.79-3.55(m,1H),3.31-2.90(m,8H),2.29-1.70(m,6H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.31-1.26(m,2H),0.93-0.81(m,2H),0.66-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.9。
实施例B22：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B1中类似的程序，由(R)-2-(3-环丙基苯基)吡咯烷和1-溴-4-(溴甲基)苯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.36(br,1H),11.70(s,1H),8.54(s,2H),8.06(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.52-7.39(m,4H),7.31 -7.26(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.98(s,1H),6.95-6.89(m,1H),6.39(s,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.79-3.55(m,1H),3.31-2.90(m,8H),2.29-1.70(m,6H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.31-1.26(m,2H),0.93-0.81(m,2H),0.66-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.9。
实施例B23：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.36(s,1H),11.78(s,1H),8.92(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(d,J＝14.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.72-7.49(m,3H),7.46-7.30(m,3H),7.18-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.62(s,0.5H),6.45(d,J＝14.8Hz,1H),6.18(s,0.5H),4.89-4.71(m,1H),3.93-3.65(m,3H),3.32-3.21(m,4H),2.85-2.70(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.23-2.07(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.81–1.69(m,3H),1.60(d,J＝12.0Hz,3H),1.41-1.39(m,1H),1.25(d,J＝12.0Hz,3H),1.05-0.98(m,2H),0.92-0.73(m,2H),0.71-0.60(m,1H),0.42-0.33(m,1H),0.26-0.08(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+854.8
实施例B24：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)呋喃-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B1中类似的程序，通过用1-((5-溴呋喃-2-基)甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代1-(溴甲基)-4-氯苯，并且用2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，来合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+816.8
实施例B25：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(300mg，1.60mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(820mg，4.8mmol)和NaBH(OAc)3(509mg，2.4mmol)在DCM(15mL)和HOAc(1滴)中的混合物在室温下搅拌过夜。将其用DCM(30mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤。浓缩有机层。通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/30)纯化残余物，得到粗产物(234mg)，将其直接用于下一步骤。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
将3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(284mg，0.83mmol)在DCM(5mL)和TFA(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂。将残余物用DCM(50mL)溶解并用NaHCO3水溶液(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的所需产物(125mg，61％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.0。
步骤3：1-(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(125mg，0.51mmol)、1-溴-4-碘苯(146mg，0.51mmol)、Pd2(dba)3(47mg，0.051mmol)、BINAP(63mg)和t-BuOK(124mg，1.02mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将其冷却至室温并除去甲苯。通过制备型TLC(洗脱液：EA/PE＝1/5)纯化残余物，得到呈黄色油状物的所需产物(104mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+396.8
然后按照与实施例A1中类似的程序合成3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.71(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.45(m,4H),7.40-7.26(m,3H),7.12(s,3H),6.95-6.91(m,2H),6.39(s,1H),6.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.06(s,1H),3.86-3.83(m,2H),3.71(s,1H),3.62(s,2H),3.30-3.23(m,6H),2.99(s,2H),2.27(s,1H),2.02-1.97(m,3H),1.87(s,2H),1.60(d,J＝11.9Hz,2H),1.45(s,1H),1.26-1.22(m,2H),0.87-0.84(m,3H),0.67(s,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+867.8。
实施例B26：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(375mg，2.00mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(342mg，2.00mmol)和NaBH(OAc)3(848mg，4.00mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液用H2O(20mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM＝0/20至1/20)纯化，得到呈浅黄色油状物的产物。(540mg，78.9％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+343.0。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷盐酸盐
向3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(540mg，1.58mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷溶液中的HCl(5mL，4M)，然后将溶液在室温下搅拌20小时。浓缩反应溶液，得到呈白色固体的粗产物(440mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.0。
步骤3：3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-甲酸叔丁酯
向1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷盐酸盐(450mg，1.505mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(386mg，2.258mmol)、TEA(235mg，2.258mmol)和NaBH(OAc)3(641mg，3.010mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应溶液用H2O(10mL)洗涤，浓缩并通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM＝0/20至1/20)纯化，得到呈浅黄色油状物的产物。(500mg，83.2％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+398.0。
步骤4：3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-1,3'-二氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-甲酸叔丁酯(500mg，1.259mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷溶液中的HCl(10mL，4M)，并且将溶液在室温下搅拌4小时。浓缩反应溶液，得到呈棕色固体的粗产物(500mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+298.0。
然后按照与实施例B12中类似的程序合成2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.14(s,1H),8.63-8.46(m,2H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.33(m,4H),7.14-6.97(m,3H),6.86(s,1H),6.37(s,1H),6.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(s,1H),4.03-3.63(m,5H),3.58-3.37(m,4H),3.27-2.65(m,9H),2.25-2.09(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.90-1.68(m,3H),1.63-1.42(m,3H),1.29-1.14(m,3H),0.90-0.76(m,2H),0.63-0.55(m,1H),0.50-0.40(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.9。
实施例B27：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
向(S)-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶(100mg，0.3mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(88mg，0.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Na2CO3(318mg，3mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时。真空除去溶剂后，将残余物用DCM(50mL)/H2O(50mL)稀释，然后搅拌30min。将有机相分离，用饱和NaCl水溶液(10mL)、H2O(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型TLC(洗脱液：PE/EA＝3/1)纯化粗产物，得到120mg(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯。MS(ESI,m/e)[M+1]+591.0。
步骤2：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(120mg，0.2mmol)在MeOH(5mL)、THF(5mL)、H2O(5mL)中的混合物中添加NaOH(80mg，2mmol)。将混合物在50℃下搅拌14小时。用2N盐酸将混合物调节至PH约3，并然后用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(10mL)、H2O(10mL)洗涤并浓缩，得到100mg(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)哌啶-1-基)苯甲酸，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+577.0。
然后按照与实施例B12类似的程序合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.41(s,1H),9.52(s,1H),8.62(s,2H),8.57(s,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.61-7.46(m,3H),7.30(s,2H),7.16-7.03(m,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),6.39(s,1H),6.15(s,1H),5.02-5.00(m,1H),3.87-3.84(m,2H),3.72-3.52(m,4H),3.35-3.18(m,5H),2.68-2.55(m,5H),2.21-1.98(m,6H),1.93-1.77(m,2H),1.63-1.60(m,3H),1.45(s,1H),1.31-1.22(m,9H),0.98-0.95(m,2H),0.85-0.83(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+873.9。
实施例B28：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苄基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：(R)-4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苯甲醛
在-70℃至-75℃在N2下，向(R)-1-(4-溴苯基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(500mg，1.50mmol)在THF(10mL)中的混合物溶液中添加n-BuLi(1.6N，1.2mL，1.80mmol)。将混合物搅拌30min后，在-70℃至-75℃在N2下添加DMF(219mg，3.0mmol)，然后将混合物加温至室温并搅拌2小时。用稀盐酸(1N，5mL)淬灭反应，并用EA(5mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩然后用硅胶柱色谱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到200mg(R)-4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苯甲醛。MS(ESI,m/e)[M+1]+291.9。
步骤2：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苄基)苯甲酸甲酯
将(R)-4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苯甲醛(200mg，1.05mmol)、4-甲基苯磺酰肼(195mg，1.05mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃并搅拌2小时。然后将(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(326mg，1.05mmol)和K2CO3(290mg，2.10mmol)添加到混合物中并再搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(20mL)淬灭并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩然后用硅胶柱色谱(洗脱液：EA/PE＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的280mg(产率：49.2％)(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苄基)苯甲酸甲酯。MS(ESI,m/e)[M+1]+543.9。
然后按照与实施例B1中类似的程序由(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苄基)苯甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+827.1。
实施例B29：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)甲基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B28中类似的程序，由4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己-1-甲醛合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),9.50(s,1H),8.59-8.56(m,2H),7.99(s,1H),7.85–7.71(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.30-7.28(m,2H),7.09(s,2H),6.90-6.86(m,1H),6.53(d,J＝11.8Hz,1H),6.39(d,J＝11.8Hz,1H),5.12-5.09(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.61(s,1H),3.24-3.17(m,2H),2.94(s,1H),2.33-2.30(m,2H),2.06-2.02(m,4H),1.87-1.84(m,4H),1.56-1.53(m,5H),1.29(s,5H),0.96-0.90(m,2H),0.83-0.80(m,3H),0.55-0.52(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+832.9
实施例B30：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B28中类似的程序，由4-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲醛合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+832.9
实施例B31：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苯甲酸(200mg，0.38mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液中添加2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(160mg，0.42mmol)和0.3mL N,N-二异丙基乙胺。在室温下搅拌1小时，然后添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(132mg，0.42mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.35mmol)。并将混合物在室温下搅拌16h。然后合并有机层，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到20mg所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.77(s,1H),11.18(s,1H),8.69-8.54(m,2H),8.29-8.18(m,1H),8.10(s,1H),7.94-7.86(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.54(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.14-7.07(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.82-6.77(m,2H),6.47-6.37(m,2H),6.28-6.21(m,2H),5.99(s,1H),5.10-5.05(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.32-3.20(m,5H),2.46-2.35(m,1H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.85(m,3H),1.84-1.77(m,1H),1.66-1.57(m,2H),1.30-1.25(m,1H),1.05-0.93(m,3H),0.76-0.64(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+827.8。
实施例B32：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(2-环丙基苯基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12中类似的程序，通过用1-(2-环丙基苯基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷替代1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.40(s,1H),8.63-8.58(m,2H),8.02(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.38(m,3H),7.20-7.07(m,2H),7.06-6.94(m,2H),6.66-6.63(m,2H),6.38(s,1H),6.13(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.31-3.17(m,6H),2.74-2.72(m,2H),1.88(s,5H),1.59-1.55(m,4H),1.30-1.28(m,5H),0.85-0.83(m,2H),0.54-0.52(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+805.8。
实施例B33：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例B32中类似的程序，用3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸和4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+909.8。
实施例B34：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(2-溴苯基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12中类似的程序，通过用1-(2-溴苯基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷替代1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+843.7。
实施例B35：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(2S)-1-(6-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.32(s,1H),11.62(s,1H),9.56–9.36(m,1H),8.48-8.45(m,2H),8.01(s,1H),7.73(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.46(s,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,2H),7.09-7.07(m,1H),6.99-6.96(m,3H),6.34(s,1H),4.40(s,1H),4.23(s,1H),3.62(d,J＝4.4Hz,1H),3.26-3.20(m,3H),2.86(s,1H),2.67(s,3H),2.06–1.93(m,2H),1.77(s,1H),1.69-1.67(m,3H),1.56-1.50(m,3H),1.30-1.20(m,9H),1.15-1.08(m,5H),0.98–0.84(m,2H),0.70(s,1H),0.52(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+894.8
实施例B36：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用5-溴-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑替代1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯烷，合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+852.8
实施例B37：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由1-(1-(4-溴苯基)乙基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+840.8。
实施例B38：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯
将(S)-1-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(520mg，1.2mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯(389mg，1.0mmol)、Pd(dppf)2Cl2(146mg，0.2mmol)、Cs2CO3(975mg，3mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，并通过硅胶色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/10至1/2)纯化，得到目标产物(412mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+615.9。
然后按照与实施例A1中类似的程序，用(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环丁基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(br,1H),11.63(s,1H),8.60-8.45(m,2H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝2.8Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.10(m,2H),7.04(s,1H),7.00 -6.95(m,2H),6.35-6.32(m,1H),4.43-4.40(m,1H),3.86(dd,J＝11.6Hz,J＝3.2Hz,2H),3.30-3.25(m,5H),2.67-2.59(m,1H),2.44-2.25(m,2H),2.20-1.80(m,7H),1.62(d,J＝11.2Hz,2H),1.30-1.20(m,4H),0.92-0.80(m,3H),0.66-0.52(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+856.8。
实施例B39：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(3-苯基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用5-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶替代1-(4-溴苯基)-2-苯基吡咯烷，合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+841.2
实施例B40：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-环丙基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例B12中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷替代1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+819.8。
实施例C1：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(3.3g，9.57mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.8g，10.53mmol)、1N K2CO3(20mL，H2O)和Pd(dppf)Cl2(700mg，0.96mmol)。将反应物在N2和95℃下加热约2.5h。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM:MeOH＝40:1)纯化，得到呈黄色固体的所需化合物(3.4g，87.8％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+407.1。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸甲酯(2.0g，4.93mmol)在EA(20mL)中的溶液中添加6M盐酸(10mL)，将混合物在环境温度下搅拌约1h。用饱和Na2CO3将反应混合物的pH调节至约9，分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈棕色油状物的粗产物(2.0g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+363.0
步骤3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(2.0g，5.52mmol)在DCM(10mL)和EtOH(20mL)中的溶液中添加2-苯基吡咯烷(1.22g，8.29mmol)和HOAc(0.5mL)，将溶液在环境温度下搅拌1.5h，然后添加NaBH3CN(1.7g，27.62mmol)，将反应物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物在DCM(50mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机层用H2O(20mL)洗涤，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈黄色固体的所需化合物(1.4g，51.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+494.1
步骤4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(200mg，0.45mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加3N NaOH(5mL)，将反应物在环境温度下搅拌约20h。用1M盐酸将反应混合物的pH调节至约4，浓缩所得溶液。将残余物用DCM/MeOH(20mL/2mL)浆化，过滤，浓缩滤液，得到呈黄色固体的粗产物(200mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+480.1。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(200mg，0.416mmol)、3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(131mg，0.416mmol)、EDCI(120mg，0.624mmol)、DMAP(76mg，0.624mmol)和DIPEA(161mg，1.247mmol)在DCM(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌20h。浓缩反应溶液并通过制备型HPLC纯化，得到产物(30mg)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.46(s,2H),7.96(t,J＝4.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-6.97(m,11H),6.72(s,1H),6.34(s,1H),5.98-5.86(m,1H),3.84(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),3.28-3.22(m,5H),2.33-1.83(m,10H),1.61-1.58(d,J＝12.0Hz,4H),1.29-1.18(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+777.2。
实施例C2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-溴苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(br,1H),11.86(br,1H),8.56-8.53(m,2H),8.00(m,1H),7.78(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.50-7.45(m,4H),7.31(m,1H),7.14-7.08(m,3H),6.72(d,J＝4.0,1H),6.38(m,1H),6.01-5.77(m,1H),4.10(m,1H),3.85(m,2H),3.28-3.22(m,5H),2.67(m,1H),2.31-2.00(m,5H),1.86(m,2H),1.72(m,2H),1.61(d,J＝12.0,2H),1.28-1.21(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+855.1,857.1。
实施例C3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(764mg，2.1mmol)、2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(473mg，2.53mmol)在MeOH中的混合物中添加AcOH(0.2mL)并将所得混合物搅拌1小时。向反应物中添加NaBH3CN(889mg，4mmol)并再搅拌1小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并用EA(200mL)稀释，用NaHCO3(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝5/1至1/2)纯化，得到呈黄色固体的产物(412mg，36.76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.70(br,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.23(d,J＝0.8Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.91-6.85(m,1H),4.32-4.25(m,1H),3.74(s,3H),3.18-2.97(m,2H),2.38-1.99(m,7H),1.73(m,2H),1.54-1.41(m,2H),0.89-0.85(m,2H),0.65-0.52(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+534.2。
步骤2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(700mg，1.31mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaOH(524mg，13.1mmol)并将所得混合物搅拌过夜。将反应物用盐酸(6M)淬灭至pH约4，用DCM(400mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发。然后将反应混合物在真空中浓缩，得到粗产物(836mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:12.91(br,1H),11.60(br,1H),8.01(s,1H),786-7.76(m,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.10-7.02(m,1H),6.89-6.88(m,1H),6.39(s,1H),6.05-5.96(m,1H),5.25-5.09(m,1H),3.75-3.68(m,3H),2.37-2.06(m,7H),1.76-1.60(m,2H),1.23(m,2H),0.96(m,2H),0.72-0.61(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+520.2
步骤3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(700mg，1.34mmol)、三乙胺(106mg，4.05mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(616mg，1.62mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(512mg，1.62mmol)和DMAP(17mg，0.14mmol)，搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，然后通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1至15/1)纯化，得到粗产物(490mg)。用制备型HPLC纯化粗产物，得到产物(1.65mg，1.26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(br,1H),11.68(br,1H),8.51(m,2H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝12.0Hz,1H),7.61-7.47(m,4H),7.28-7.07(m,5H),6.73(s,1H),6.37(s,1H),5.99-5.85(m,1H),5.32-5.28(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.75-3.51(m,2H),3.22(m,5H),2.42-1.97(m,8H),1.86(s,2H),1.73(s,1H),1.61-1.57(m,2H),1.45-1.37(m,1H),1.23(m,2H),1.07-0.93(m,2H),0.71-0.59(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+817.2。
实施例C3a和实施例C3b：(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；和(S或R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷(5.0g，22.12mmol)在DCM(50mL)中的溶液缓慢添加Boc2O(5.3g，24.34mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌20min，然后浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的产物(7.8g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+270.0,271.9。
步骤2：(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.8g，22.12mmol)在1,4-二噁烷(150ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(5.78g，66.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(810mg，1.11mmol)、K2CO3(9.16g，66.36mmol)和水(2.5mL)，将混合物在90℃在N2气氛下搅拌4h。冷却至室温后，过滤反应混合物。浓缩滤液并通过制备型MPLC(洗脱液：0-5％，EA/PE)纯化，得到呈无色油状物的产物(5.0g，78.4％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+232.1
步骤3：(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
向(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，17.54mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加HCl(1,4-二噁烷溶液，4M，50mL)并在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空中浓缩。将残余物在EA(20mL)和H2O(100mL)之间分配。然后将水层用EA(20mL)萃取。分离水层，用饱和NaHCO3碱化，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈棕色油状物的产物(2.5g，77.0％)，无需进一步纯化用于下一步合成。MS(ESI,m/e)[M+1]+188.2。
步骤4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯
向(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(555mg，3.00mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(1.09g，3.00mmol)、AcOH(2滴)和NaBH(OAc)3(1.27g，6.00mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将反应溶液用H2O(20mL)洗涤，浓缩并通过制备型MPLC(洗脱液：MeOH/DCM＝0/10至1/10)纯化，得到呈黄色固体的产物(1.3g，81.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+534。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(700mg，1.31mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加THF(15mL)和NaOH(6M，10mL)并在室温下搅拌3小时。用浓盐酸将反应混合物的PH值调节至约3。将所得混合物在真空中浓缩。将残余物用DCM/MeOH＝10/1(v/v，50mL)洗涤并过滤。浓缩滤液，得到呈黄色固体的产物(650mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+520.2
步骤6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(650mg，1.25mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加EDCI(480mg，2.50mmol)、三乙胺(630mg，6.26mmol)、3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(395mg，1.25mmol)和DMAP(306mg，2.50mmol)，将溶液在室温下搅拌40h。将反应溶液用H2O(30mL×3)洗涤，浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：MeOH/DCM＝0/25至1/25)纯化，得到产物(700mg，68.5％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+817.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),8.48(s,2H),7.96(s,1H),7.80-7.40(m,5H),7.30-6.84(m,5H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),6.04-5.79(m,1H),3.88-3.81(m,2H),3.32-3.16(m,6H),2.38-1.21(m,18H),0.97-0.84(m,2H),0.72-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+763.2。MS(ESI)m/e[M+1]+805.2
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体C3a(较快的异构体)和C3b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在1.8min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出C3a。在2.6min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出C3b。
实施例C3c和实施例C3d：(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；和(S或R或)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
在还原胺化步骤中使用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷代替(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例C3a和实施例C3b中的类似方法，得到实施例C3c和实施例C3d的混合物，然后进行手性-HPLC分离，分离出两种对映体C3c(较快异构体)和C3d(较慢异构体)。手性分离条件如下所示。在8.4min的保留时间洗脱出较快的对映异构体，给出C3c。在9.6min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体，给出C3d。
实施例C4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C3类似的下一程序，由2-(3-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.61(br,1H),11.61(br,1H),8.44(m,2H),7.95(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.20-6.93(m,6H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),5.98-5.88(m,1H),3.85-3.82(m,2H),3.28-3.00(m,6H),2.33-1.86(m,11H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.45-1.25(m,4H),0.92-0.84(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+817.2。
实施例C5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由3-(吡咯烷-2-基)吡啶和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(s,1H),11.73(s,1H),9.90-9.69(m,1H),8.78(s,1H),8.67-8.59(m,1H),8.56(s,1H),8.11-8.04(m,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.61-7.42(m,4H),7.22-7.06(m,2H),6.71(s,1H),6.40(s,1H),6.05-5.86(m,1H),3.90-3.76(m,5H),3.35-3.14(m,4H),2.55-2.41(m,4H),2.22-1.99(m,4H),1.93-1.78(m,1H),1.64-1.51(m,3H),1.33-1.13(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+778.1。
实施例C6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-苄基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-苄基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),9.41(Brs,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.35-7.25(m,4H),7.25-7.18(m,1H),7.17-7.09(m,1H),6.92-6.83(m,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,1H),6.03(s,1H),3.92-3.76(m,3H),3.45-3.335(s,1H),3.30-3.19(m,6H),2.46-2.32(m,4H),2.26-2.10(m,1H),1.95-1.73(m,5H),1.68-1.53(m,3H),1.30-1.19(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+791.2。
实施例C7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(吡咯烷-2-基)吡啶和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(br,1H),11.62(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,2H),7.95(s,2H),7.72(s,1H),7.62-7.23(m,5H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),5.97-5.85(m,1H),3.84(d,J＝9.4Hz,2H),3.29-3.16(m,5H),2.45-2.25(m,5H),2.12-1.75(m,6H),1.59(d,J＝12.6Hz,3H),1.31-1.16(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+778.2实施例C8：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(呋喃-3-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-(呋喃-3-基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(br,1H),11.63(s,1H),8.46(s,2H),7.95(s,1H),7.82-7.62(m,4H),7.52-7.35(m,4H),7.27-7.03(m,3H),6.99-6.86(m,1H),6.76-6.49(m,2H),6.34(s,1H),5.92-5.74(m,1H),3.84(d,J＝10.9Hz,3H),3.29-3.20(m,5H),3.16-2.93(m,2H),2.20-1.64(m,9H),1.60(d,J＝12.7Hz,3H),1.24(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+843.1实施例C9：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(br,1H),11.69(br,1H),8.57-8.53(m,2H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.61(m,1H),7.51(s,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.72(s,1H),6.38(s,1H),6.01-5.79(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.26-3.22(m,4H),3.17-2.90(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.32-2.08(m,6H),1.86-1.67(m,5H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.47-1.23(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+811.1。
实施例C10：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.60(s,1H),8.43(s,2H),8.01-7.82(m,2H),7.78-7.58(m,3H),7.50-7.26(m,4H),7.07(s,1H),6.92(s,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),5.99-5.72(m,1H),4.24-4.06(m,2H),3.84(d,J＝9.0Hz,2H),3.28-3.14(m,5H),2.62-2.56(m,1H),2.40-2.10(m,4H),1.94-1.82(m,2H),1.7-1.68(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.30-1.18(m,2H),0.95-0.83(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+845.1。
实施例C11：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(萘-1-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(萘-1-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.61(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.25-7.35(m,11H),7.10-6.85(m,2H),6.65-6.40(m,2H),6.02-5.60(m,1H),4.50(s,1H),4.12-3.92(m,2H),3.52-3.14(m,5H),2.82-2.52(m,2H),2.40-1.91(m,7H),1.87-1.54(m,6H),1.49-1.34(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+827.1
实施例C12：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸(6.6g，19.88mol)在DCM(200mL)中的混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(6.3g，19.88mmol)、EDCI(8.0g，41.75mmol)、DMAP(3.6g，29.82mmol)和TEA(5.0g，49.70mmol)，将混合物在室温下搅拌约2天。添加1M盐酸(100mL)。将沉淀物过滤并在真空下干燥，得到呈黄色固体的产物(9g，61.3％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+630.0,632.0。
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(100mg，0.16mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(64mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg，0.016mmol)和K2CO3(44mg，0.32mmol)在二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在95℃在N2下搅拌过夜。将其冷却至室温并滤除无机盐。将滤液浓缩。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/10)纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(76mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.70(s,1H),8.56-8.59(m,2H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.58(m,3H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(s,1H),6.40(s,1H),5.95(s,1H),3.85(s,6H),3.23-3.27(m,2H),2.98(s,2H),2.37(s,2H),2.28(s,2H),2.03-1.96(m,2H),1.87(s,1H),1.71(t,J＝6.2Hz,2H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+690.1。
步骤3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酰胺(76mg，0.11mmol)在DCM(5mL)和3M HCl(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将其用DCM(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(42mg，59％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+646.1。
步骤4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺(32mg，0.05mmol)和4,4-二甲基-2-苯基吡咯烷(13mg，0.075mmol)在THF中的溶液在室温下搅拌30min,添加NaBH(OAc)3并搅拌过夜。除去THF，通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(5mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.72(s,1H),9.79(d,J＝52.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.54(s,2H),7.36-7.44(m,3H),7.22-7.10(m,2H),6.72(d,J＝6.1Hz,1H),6.66(s,1H),6.39(s,1H),5.98-5.88(m,1H),4.94-4.78(m,1H),3.84(d,J＝8.9Hz,2H),3.22-3.27(m,5H),2.99(s,5H),2.28(s,1H),1.97-2.07(m,4H),1.86(s,1H),1.59(d,J＝12.5Hz,2H),1.45(s,1H),1.24(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+805.2。
实施例C13：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2,6-二氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2,6-二氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(br,1H),11.71(br,1H),8.58-8.54(m,2H),7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.20-7.11(m,4H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),6.39(s,1H),6.01-5.67(m,1H),4.52-4.49(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.27-3.22(m,4H),3.17-3.09(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.33-1.76(m,11H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.47-1.23(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+845.1。
实施例C14：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(br,0.5H),11.65(s,1H),9.34(br,0.5H),8.49(s,2H),7.96(s,1H),7.79-7.67(m,1H),7.55 -7.40(m,4H),7.33-7.21(m,3H),7.15-6.96(m,3H),7.72-6.67(m,1H),6.35(s,1H),5.98-5.82(m,1H),4.74(s,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.28-3.22(m,4H),3.05-2.84(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.62-1.28(m,7H),0.99-0.81(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例C15：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(苯硫-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-(苯硫-2-基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.26(s,1H),11.68(s,1H),8.49-8.30(m,2H),7.97(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,3H),7.54-7.22(m,6H),7.22-6.88(m,4H),6.70(d,J＝3.7Hz,1H),6.36(s,1H),5.95-5.70(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.50-3.30(m,1H),3.30-3.10(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.25-2.17(m,6H),1.92-1.80(m,3H),1.65-1.59(m,3H),1.50-1.40(m,1H),1.35-1.20(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.1。
实施例C16：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-苄基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-苄基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.71(s,1H),8.52(s,2H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.36-7.56(m,5H),6.88-7.08(m,9H),6.59(s,1H),6.40(s,1H),5.75(s,1H),3.93-4.04(m,2H),3.83-3.85(m,3H),3.22-3.27(m,5H),3.02(s,2H),2.46-2.36(m,1H),2.28-2.07(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.86(s,2H),1.59(d,J＝12.3Hz,5H),1.23-1.28(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+867.2
实施例C17：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由4-(吡咯烷-2-基)吡啶和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.67(s,1H),8.53-8.46(m,4H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.29(m,5H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),5.99(s,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.25-3.22(m,5H),2.33-2.08(m,4H),1.91-1.76(m,4H),1.61-1.53(m,3H),1.50-1.43(m,1H),1.31-1.18(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+778.2。
实施例C18：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-异丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(s,1H),11.71(s,1H),9.480(s,0.5H),9.283(s,0.5H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.42(m,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.38(s,1H),5.98-5.84(m,1H),5.11-4.94(m,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.63-3.70(m,1H),3.20-3.32(m,7H),3.00-2.93(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.12-2.16(m,2H),1.96-2.20(m,1H),1.83-1.91(m,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,2H),1.19-1.22(m,7H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例C19：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),11.64(s,1H),8.48(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.47-7.45(m,4H),7.12-7.00(m,4H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),5.98-5.82(m,0.5H),5.22(s,0.5H),4.90-4.60(m,2H),4.10-3.84(m,2H),3.28-3.22(m,4H),3.20-3.15(m,2H),2.30-2.10(m,4H),1.99-1.90(m,6H),1.88 -1.80(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,1H),1.30-1.20(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+817.2。
实施例C21：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-异丁基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-异丁基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.8。
实施例C22：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(环丙基甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(环丙基甲基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8。
实施例C26a和C26b：顺式-或反式-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-氰基环丙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/反式-或顺式-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-氰基环丙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由顺式-或反式-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)环丙烷-1-甲腈(HPLC中的较快峰)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成C24a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.67(s,1H),8.51(s,2H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.55–7.38(m,4H),7.20-7.12(m,4H),6.70-6.66(m,2H),6.36(s,1H),5.99-5.82(m,1H),4.19(s,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.28-3.22(m,5H),2.98(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.26-2.18(s,5H),2.01-1.97(m,5H),1.73(s,2H),1.59(d,J＝12.5Hz,2H),1.45(s,2H),0.91-0.84(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.8。用反式-或顺式-2-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)环丙烷-1-甲腈(HPLC中较慢的峰)合成C24b。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.8。
实施例C26a和C26b：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((S或R)-2,2-二氟环丙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-((R或S)-2,2-二氟环丙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-((S或R)-2,2-二氟环丙基)苯基)吡咯烷(HPLC中较快的峰)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物26a。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.23(s,1H),11.68(s,1H),8.65-8.42(m,2H),7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.39(m,4H),7.27-7.00(m,5H),6.76-6.54(m,1H),6.37(s,1H),6.07-5.70(m,1H),4.01(s,1H),3.91-3.76(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.17-3.04(m,2H),3.01–2.89(m,1H),2.29-2.09(m,3H),2.06–1.83(m,5H),1.78-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.47-1.34(m,2H),1.31-1.24(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+852.7。用2-(2-((R或S)-2,2-二氟环丙基)苯基)吡咯烷(HPLC中的较慢峰)合成26b。MS(ESI,m/e)[M+1]+852.7。
实施例C28：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丁基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-环丁基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.64(s,1H),8.60-8.40(m,2H),7.96(s,1H),7.85-7.65(m,1H),7.60-7.40(m,4H),7.35-7.15(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.90(m,2H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),5.98(s,0.5H),5.79(s,0.5H),3.88-3.80(m,3H),3.75-3.60(m,1H),3.30-3.20(m,5H),3.15-2.85(m,2H),2.41-1.91(m,10H),1.90-1.64(m,5H),1.59(d,J＝12.4Hz,2H),1.55-1.40(m,1H),1.35-1.15(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.9。
实施例C31：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.42(s,2H),7.93(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.51-7.41(m,2H),7.39-7.29(m,1H),7.12-7.01(m,1H),6.96-6.81(m,1H),6.79-6.66(m,1H),6.38-6.27(m,1H),6.02-5.77(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.27-3.13(m,6H),2.67-3.55(m,7H),2.32-2.22(m,3H),2.13-1.95(m,4H),1.91-1.79(m,2H),1.67-1.52(m,4H),1.33-1.24(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+802.8。
实施例C36：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.68(s,1H),8.60-8.45(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.85-7.70(m,2H),7.60-7.37(m,3H),7.30-6.90(m,5H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),6.01(s,0.5H),5.81(s,0.5H),4.20-4.00(m,1H),3.98-3.71(m,2H),3.35-3.20(m,5H),2.65-2.55(m,2H),2.40-2.00(m,6H),1.95-1.80(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.35-1.20(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+842.8。
实施例C37：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.35(s,1H),11.63(s,1H),8.46(s,2H),7.96(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.36-7.15(m,4H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(s,1H),6.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.35(s,1H),6.00-5.78(m,1H),4.07(s,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.29-3.22(m,4H),3.17-3.08(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.10(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.78-1.65(m,3H),1.62-1.58(m,2H),1.50-1.37(m,2H),1.33-1.27(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+861.1。
实施例C39：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-丙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-丙氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),8.50-8.35(m,2H),7.95-7.90(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.57-7.41(m,3H),7.37-7.30(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.95-6.85(m,3H),6.75-6.70(m,1H),6.38-6.30(m,1H),5.98-5.80(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.76(s,1H),4.10(q,J＝5.2Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.88-3.75(m,2H),3.30-3.25(m,5H),3.20-3.15(m,3H),2.40-2.25(m,3H),2.20-1.90(m,3H),1.88-1.80(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.36-1.13(m,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+835.2。
实施例C40：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),8.50-8.33(m,2H),7.94(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.60-7.44(m,3H),7.40-7.38(m,1H),7.15-7.05(m,2H),7.00-6.85(m,3H),6.70(s,1H),6.33(s,1H),5.97-5.85(m,1H),4.30-4.10(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.27-3.15(m,9H),2.40-2.10(m,7H),1.90-1.80(m,2H),1.70-1.50(m,4H),1.45-1.35(m,1H),1.32-1.14(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+851.2。
实施例C41：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-异丙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-异丙氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.74(s,1H),8.66-8.52(m,2H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.71-7.46(m,4H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.06(m,3H),7.05-6.95(m,1H),6.71(s,1H),6.40(s,1H),6.01(s,0.5H),5.93(s,0.5H),5.05-4.90(m,1H),4.76-4.57(m,1H),3.85(d,J＝10.6Hz,2H),3.31-3.15(m,5H),2.40-2.20(m,4H),2.18-2.05(m,4H),2.00-1.85(m,2H),1.70-1.55(m,3H),1.35-1.15(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+1]+834.8。
实施例C42：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-环丙氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:12.28(s,1H),11.71(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.00(s,1H),7.92-7.77(m,2H),7.50-7.48(m,3H),7.43-7.32(m,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.74(s,1H),6.39(s,1H),5.95-5.90(m,1H),4.88-4.75(m,1H),3.88-3.73(m,3H),3.52(s,1H),3.29-3.20(m,5H),2.43-2.23(m,5H),2.15-1.95(m,5H),1.89-1.75(m,1H),1.59(d,J＝11.9Hz,3H),1.24-1.15(m,3H),0.79-0.65(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.8。
实施例C45：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯-6-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-氯-6-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.70(s,1H),8.59-8.53(m,2H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.39(m,3H),7.23-6.95(m,4H),6.72-6.61(m,2H),6.38(s,1H),6.03-5.79(m,1H),4.52-4.47(m,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.28-3.22(m,4H),3.12-3.03(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.01-1.97(m,3H),1.90-1.73(m,4H),1.65-1.50(m,2H),1.50-1.40(m,1H),1.30-1.20(m,6H),0.98-0.79(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+850.8。
实施例C46：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2,6-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2,6-二甲基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(s,1H),11.69(s,1H),8.65-8.48(m,2H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.05(m,2H),7.03-6.79(m,3H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.00-5.72(m,1H),4.15-3.75(m,4H),3.30-3.17(m,4H),3.15-2.98(m,1H),2.45-2.25(m,8H),2.18-2.05(m,3H),1.99-1.53(m,8H),1.51-1.35(m,1H),1.28-1.18(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+805.2。
实施例C47：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯-3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-氯-3-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.60-8.45(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.62-7.44(m,4H),7.35-7.20(m,1H),7.18-7.10(m,2H),7.09-6.92(m,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(s,1H),6.01(s,0.5H),5.80(s,0.5H),4.2-4.05(m,1H),3.84(d,J＝8.2Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),3.18-2.90(m,2H),2.40-2.05(m,4H),2.00-1.80(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.59(d,J＝12.6Hz,3H),1.50-1.40(m,1H),1.36-1.13(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+828.7。
实施例C48：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2,3-二氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2,3-二氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.71(s,1H),8.7-8.5(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.60-7.40(m,4H),7.38-7.22(m,1H),7.20-7.00(m,2H),6.70(d,J＝9.7Hz,1H),6.40(s,1H),6.01-5.84(m,1H),4.25-4.00(m,2H),3.84(d,J＝10.5Hz,2H),3.30-3.19(m,4H),2.42-1.99(m,5H),1.95-1.86(m,3H),1.79-1.52(m,5H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.15(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+845.1。
实施例C51：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.45(m,2H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.60-7.40(m,4H),7.38-7.25(m,1H),7.20-7.00(m,3H),6.72(s,1H),6.38(s,1H),5.98(s,0.5H),5.90-5.75(m,0.5H),4.60-4.45(m,1H),3.84(dd,J＝11.1,2.8Hz,2H),3.76-3.56(m,2H),3.30-3.20(m,5H),2.65-2.55(m,1H),2.44-1.98(m,6H),1.95-1.65(m,4H),1.59(d,J＝12.4Hz,2H),1.31-1.15(m,3H),1.12-1.05(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+850.8。
实施例C52：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基-3-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.59(s,1H),8.52-8.32(m,2H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.53-7.28(m,4H),7.18-7.02(m,2H),6.92-6.67(m,3H),6.33(s,1H),6.00-5.71(m,1H),4.36(s,1H),3.93-3.73(m,2H),3.30-2.85(m,7H)2.30-2.13(m,3H),2.05-1.79(m,4H),1.77-1.53(m,5H),1.49-1.37(m,2H),1.02-0.91(m,2H),0.89-0.81(m,2H),0.77-0.67(m,1H),0.62-0.48(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+834.8。
实施例C53：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基-4-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.65(s,1H),8.60-8.40(m,2H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.50-7.40(m,3H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.96-6.80(m,1H),6.80-6.65(m,2H),6.38-6.32(m,1H),6.00(s,0.5H),5.87(s,0.5H),4.40-4.05(m,1H),3.84(dd,J＝11.4,3.0Hz,2H),3.30-3.15(m,5H),2.40-3.15(m,5H),2.05-1.95(m,3H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.59(d,J＝11.3Hz,2H),1.53-1.33(m,2H),1.30-1.15(m,2H),0.95-0.85(m,2H),0.75-0.65(m,1H),0.63-0.52(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8
实施例C54：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基-5-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.67(s,1H),8.60-8.45(m,2H),7.98(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.41(m,3H),7.39-7.21(m,1H),7.18-6.77(m,4H),6.73(s,1H),6.37(s,1H),6.01(s,0.5H),5.85(s,0.5H),4.40-4.20(m,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.30-3.15(m,5H),2.40-2.15(m,3H),2.06-1.82(m,4H),1.80-1.65(m,2H),1.59(d,J＝12.1Hz,3H),1.50-1.35(m,1H),1.33-1.14(m,5H),0.95-0.79(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8。
实施例C55：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-6-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基-6-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(s,1H),11.68(s,1H),8.60-8.45(m,2H),7.98(s,1H),7.85-7.70(m,1H),7.55-7.30(m,3H),7.20-6.50(m,6H),6.37(s,1H),6.10-5.79(m,1H),4.50-4.20(m,1H),3.84(dd,J＝11.1,2.7Hz,2H),3.74-3.42(m,2H),3.30-3.20(m,5H),2.40-1.65(m,10H),1.59(d,J＝12.3Hz,2H),1.35-1.10(m,3H),1.05-0.65(m,4H),0.60-0.45(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+834.8。
实施例C57：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-环丙基苯硫-2-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(3-环丙基苯硫-2-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(s,0.5H),11.67(s,1H),9.55(s,0.5H),8.51(s,2H),7.99(s,1H),7.77(s,1H),7.50-7.46(m,3H),7.21–6.96(m,3H),6.75(s,1H),6.50(s,1H),6.37(s,1H),6.03(s,0.5H),5.94(s,0.5H),4.41-4.28(m,1H),3.91-3.72(m,2H),3.49–3.41(m,1H),3.29–3.18(m,6H),3.08–2.91(m,2H),2.31-2.19(m,4H),1.89-1.71(m,3H),1.69-1.59(m,3H),1.32–1.15(m,3H),0.95-0.78(m,3H),0.54(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+822.7。
实施例C60：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-环己基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-环己基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),8.96(s,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.34(s,1H),6.00(s,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.48-3.39(m,2H),3.30-3.16(m,6H),2.44-2.28(m,2H),2.22-2.09(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.88-1.78(m,3H),1.76-1.66(m,3H),1.66-1.53(m,4H),1.31-1.13(m,6H),1.13-0.91(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+783.2。
实施例C62：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(苯并[b]苯硫-7-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(苯并[b]苯硫-7-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.69(s,1H),8.64-8.33(m,2H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.72-7.58(m,2H),7.59-7.45(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.30-7.14(m,2H),7.18-7.03(m,2H),6.68(d,J＝10.1Hz,1H),6.36(s,1H),6.03-5.78(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.30-3.17(m,4H),3.09-2.88(m,4H),2.28-2.09(m,3H),2.05-1.94(m,3H),1.90-1.73(m,3H),1.69-1.54(m,3H),1.49-1.39(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+832.7。
实施例C63：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(苯基乙炔基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(苯基乙炔基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.69(s,1H),8.56-8.53(m,2H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.32(m,8H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝3.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.07(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.35-3.23(m,5H),3.05-2.95(m,1H),2.41-2.23(m,2H),2.24-1.95(m,5H),1.90-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.35-1.25(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+800.8。
实施例C66：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H–吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(N-Boc-哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。然后在用TFA脱保护后，得到所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.38-8.36(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.35-7.25(m,1H),7.21-6.96(m,4H),6.85-6.75(m,1H),6.72-6.68(m,1H),6.29(s,1H),5.98(s,0.5H),5.80(s,0.5H),4.10-4.00(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.29-3.17(m,5H),3.15-2.90(m,6H),2.80-2.65(m,2H),2.30-2.10(m,4H),2.05-1.80(m,2H),1.79-1.46(m,9H),1.40-1.30(m,2H),1.25-1.10(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例C67：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-苯氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-苯氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.71(s,1H),8.60-8.40(m,2H),8.30-8.10(m,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.45(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.35-7.18(m,4H),7.10-6.85(m,6H),6.57(s,1H),6.39(s,1H),4.95-4.75(m,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.30-3.20(m,5H),2.40-2.25(m,2H),2.20-2.00(m,3H),1.95-1.77(m,2H),1.76-1.52(m,4H),1.50-1.30(m,2H),1.28-1.05(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+868.8。
实施例C69：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-5-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基-5-甲氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(s,1H),11.62(s,1H),8.57-8.35(m,1H),7.95(s,1H),7.79-7.67(m,1H),7.53-7.34(m,3H),7.18-7.05(m,2H),7.03-6.81(m,2H),6.75(s,1H),6.66-6.53(m,1H),6.34(s,1H),6.05-5.76(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.77-3.57(m,4H),3.31-3.18(m,6H),2.25-2.15(m,2H),1.95-1.81(m,3H),1.76-1.65(m,2H),1.65-1.54(m,3H),1.30-1.22(m,5H),0.89-0.74(m,4H),0.67-0.41(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+857.8。
实施例C81：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.69(s,1H),8.57-8.48(m,2H),7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.59–7.40(m,3H),7.13-7.05(m,4H),6.99-6.90(m,1H),6.73-6.65(m,1H),6.38(s,1H),6.02(s,1H),5.85–5.63(m,2H),5.29(s,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.61-3.51(m,1H),3.31-3.11(m,5H),2.99-2.91(m,2H),2.21-2.08(m,3H),1.96-1.76(m,2H),1.59(d,J＝12.1Hz,3H),1.29–1.17(m,3H),0.88(s,3H),0.75-0.60(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+814.8。
实施例C86：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)异吲哚-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由1-(2-环丙基苯基)异吲哚啉和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+865.3。
实施例C87：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4-羟基-2-苯基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由5-苯基吡咯烷-3-醇和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.64(s,1H),8.47-8.42(m,2H),7.96(s,1H),7.73-7.72(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.47-7.20(m,7H),7.11-7.10(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.71(s,1H),6.35(s,1H),5.76(s,0.5H),5.31(s,0.5H),4.75-4.73(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.22–3.09(m,4H),3.00-2.95(m,2H),2.33–1.85(m,8H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.47–1.23(m,4H)MS(ESI,m/e)[M+1]+792.8。
实施例C88a和实施例C88b：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4S或4R)-2-(2-环丙基苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((4R或4S)-2-(2-环丙基苯基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-甲氧基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。用制备型HPLC纯化后，获得较快的峰C88a，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(br,1H),11.67(s,1H),8.59-8.48(m,2H),7.97(s,1H),7.81-7.73(m,1H),7.59-7.41(m,4H),7.23-6.86(m,5H),6.72(s,1H),6.36(s,1H),5.99(s,0.5H),5.84(s,0.5H),4.34-4.19(m,1H),3.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.25-3.11(m,10H),2.68-2.60(m,1H),2.29-2.11(m,3H),2.09-1.95(m,4H),1.92-1.69(m,3H),1.61(d,J＝12.4Hz,2H),1.55-1.33(m,2H),0.95-0.84(m,2H),0.68-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.8；较慢的峰C88b，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(br,1H),11.65(s,1H),8.59-8.41(m,2H),7.96(s,1H),7.80-7.69(m,1H),7.57-7.40(m,4H),7.20-6.92(m,5H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),6.00(s,0.5H),5.84(s,0.5H),4.55-4.41(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.47-3.35(m,1H),3.25-3.16(m,8H),2.67-2.51(m,2H),2.29-2.11(m,4H),2.09-1.95(m,3H),1.92-1.69(m,2H),1.61(d,J＝12.4Hz,2H),1.55-1.33(m,2H),0.95-0.84(m,2H),0.68-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.8。
实施例C89：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-氟吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.38(m,4H),7.19-7.02(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.95-6.85(m,1H),6.71(d,J＝4.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.01(s,0.5H),5.81(s,0.5H),5.26(s,0.5H),5.12(s,0.5H),4.39-4.22(m,1H),3.84(dd,J＝11.1,2.7Hz,2H),3.30-3.15(m,5H),2.80-2.60(m,2H),2.37-1.79(m,8H),1.70-1.50(m,4H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.15(m,3H),0.95-0.80(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+834.8。
实施例C90：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),9.42(s,1H),8.94-8.88(m,1H),8.56-8.50(m,1H),8.20-8.15(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.65-7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.55(s,1H),5.92(s,0.5H),5.83(s,0.5H),4.75-4.55(m,1H),4.02(d,J＝11.4Hz,2H),3.55-3.35(m,3H),3.30-3.20(m,2H),2.80-2.55(m,2H),2.22-1.80(m,8H),1.75-1.55(m,4H),1.50-1.35(m,2H),1.00-0.80(m,2H),0.70-0.62(m,1H),0.60-0.50(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+852.8。
实施例C99：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-苯基氮杂环丁烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.82(s,1H),8.92(s,1H),8.61-8.45(m,1H),8.19-8.13(m,1H),8.10-7.94(m,2H),7.77-7.30(m,7H),7.15-6.82(m,3H),6.62-6.47(m,2H),5.86-5.54(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.49(s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.29-3.23(m,2H),2.54-2.42(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.14-1.82(m,5H),1.78-1.60(m,4H),1.51-1.36(m,3H),1.33-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+763.2。
实施例C118：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苄基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-环丙基苄基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.73(s,1H),8.59-8.55(m,2H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.52(m,3H),7.22–7.13(m,5H),6.96(d,J＝6.2Hz,1H),6.76(t,J＝11.4Hz,1H),6.41(s,1H),6.04(s,1H),3.85(d,J＝8.7Hz,2H),3.64(s,1H),3.30–3.21(m,5H),3.06-2.95(m,3H),2.43(s,2H),2.24(s,1H),2.00(dd,J＝14.2,6.8Hz,3H),1.92–1.82(m,3H),1.70(s,1H),1.60(d,J＝12.3Hz,2H),1.45(s,1H),0.92-0.84(m,4H),0.63(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8。
实施例C125：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(邻甲苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(邻甲苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.72(s,1H),8.65-8.51(m,2H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0Hz,2.2Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.25(m,3H),7.20-7.07(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.43-6.34(m,1H),5.97-5.86(m,1H),4.88-4.73(m,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.30-3.21(m,6H),2.54(s,2H),2.35(s,3H),2.30(s,2H),2.33-2.23(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.92-1.78(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.30-1.21(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+791.2。
实施例C126：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-乙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(br,1H),11.67(s,1H),8.51(s,2H),7.98(s,1H),7.87-7.60(m,2H),7.55-7.42(m,3H),7.31-6.94(m,5H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),5.97-5.81(m,1H),3.36(s,1H),6.03-5.77(m,1H),3.94-3.78(m,2H),3.30-3.15(m,6H),2.72-2.60(m,2H),2.45-1.78(m,8H),1.70-1.47(m,4H),1.32-1.04(m,6H).MS(ESI)m/e[M+1]+763.2。MS(ESI)m/e[M+1]+805.2
实施例C127：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-乙烯基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-乙烯基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.66(s,1H),8.49(s,2H),7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.61-7.34(m,5H),7.27-6.86(m,5H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),5.97-5.81(m,1H),5.64(br,1H),5.29(s,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.28-3.22(m,3H),3.08-2.82(m,1H),2.29-2.07(m,6H),1.88-1.79(m,2H),1.70(s,1H),1.60-1.45(m,3H),1.39(s,1H),1.30-1.01(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+803.2。
实施例C128：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.68(s,1H),8.52(s,2H),7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.59-7.41(m,3H),7.31(s,1H),7.23-6.99(m,3H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),6.00-5.85(m,1H),4.11(s,1H),3.84(d,J＝11.3Hz,2H),3.30-3.22(m,5H),2.99-2.90(m,3H),2.19(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.70(s,2H),1.59(d,J＝12.6Hz,3H),1.25-1.18(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+829.1
实施例C129：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-溴-6-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-溴-6-氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(s,1H),11.71(s,1H),8.54(s,2H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.68-7.23(m,5H),7.25-6.98(m,3H),6.75-6.63(m,1H),6.38(s,1H),6.01-5.67(m,1H),4.51(s,1H),3.84(d,J＝7.8Hz,2H),3.28-3.05(m,5H),2.68-2.55(s,2H),2.38-2.27(m,1H),2.23-2.02(m,3H),2.01-1.73(m,5H),1.65-1.58(m,2H),1.59-1.33(m,1H),1.31-1.12(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.0,891.0。
实施例C131：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-环戊基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-环戊基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),9.06(s,1H),8.43-8.29(m,2H),7.95(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.33(s,1H),6.00(s,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.30-3.15(m,6H),2.48-2.40(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.08-1.95(m,3H),1.95-1.78(m,4H),1.78-1.70(m,3H),1.69-1.65(m,4H),1.55-1.40(m,3H),1.30 -1.15(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+768.8。
实施例C132：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-丁基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-丁基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.65(s,1H),8.48(s,2H),7.96(s,1H),7.74(s,1H),7.62-7.39(m,4H),7.27(s,1H),7.17-6.94(m,3H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),6.06-5.77(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.27-2.94(m,6H),2.72-2.58(m,3H),2.29-2.09(m,3H),2.02-1.94(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.52-1.39(m,2H),1.35-1.18(m,8H),0.92-0.75(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+832.9。
实施例C133：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(5-溴-2-异丙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(5-溴-2-异丙氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.80(m,1H),8.55-8.45(m,1H),8.20-8.10(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.75-7.60(m,2H),7.50-7.40(m,1H),7.23-7.05(m,2H),6.95-6.80(m,1H),6.71-6.59(m,2H),6.55-6.45(m,1H),5.97(s,0.5H),5.83(s,0.5H),4.55-4.41(m,1H),4.16-3.94(m,3H),3.42(m,2H),3.30-3.15(m,3H),2.67-2.46(m,3H),2.32-2.13(m,4H),2.10-1.94(m,3H),1.55-1.40(m,4H),1.31-1.24(m,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+912.7 914.7。
实施例C134：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(间甲苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(间甲苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),11.66(s,1H),8.65-8.40(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.80-7.65(m,1H),7.57-7.25(m,5H),7.25-6.90(m,5H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),5.98(s,0.5H),5.90(s,0.5H),4.67-4.45(m,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.65-3.65(m,1H),3.30-3.22(m,4H),3.20-1.85(m,3H),2.35-2.20(m,5H),2.11-1.94(m,4H),1.90-1.80(m,1H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,1H),1.30-1.15(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+790.8。
实施例C135：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(3-异丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.57(s,1H),8.45-8.30(m,2H),7.92(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.38-7.25(m,2H),7.24-6.97(m,4H),6.90-6.80(m,1H),6.72(s,1H),6.31(s,1H),5.98(s,0.5H),5.86(s,0.5H),3.83(d,J＝8.0Hz,3H),3.30-3.20(m,5H),2.40-2.00(m,6H),1.95-1.82(s,2H),1.80-1.70(m,2H),1.60(d,J＝12.5Hz,3H),1.50-1.40(m,2H),1.31-1.08(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+818.8。
实施例C136：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),11.68(s,1H),8.61-8.46(m,2H),7.98(s,1H),7.84-7.70(m,1H),7.58-7.43(m,3H),7.39-7.30(m,1H),7.26-6.93(m,5H),6.73(s,1H),6.37(m,1H),4.67-4.54(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.76(s,3H),3.31-3.19(m,4H),3.10-2.87(m,3H),2.43-2.36(m,2H),2.13-1.99(m,4H),1.92-1.81(m,2H),1.67-1.54(m,4H),1.32-1.20(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.8。
实施例C137：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氰苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由3-(吡咯烷-2-基)苄腈和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+801.8。
实施例C138：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(3-乙烯基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(3-乙烯基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.63(s,1H),8.46(s,2H),7.95(s,1H),7.76-7.61(m,2H),7.56-7.32(m,6H),7.16-7.04(m,1H),7.02-6.88(m,1H),6.69-6.63(m,2H),6.34(s,1H),6.00-5.78(m,2H),5.35-5.20(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.30-3.18(m,5H),2.32-2.15(m,4H),2.05-1.93(m,3H),1.91-1.78(m,2H),1.66-1.54(m,4H),1.52-1.38(m,1H),1.35-1.24(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+802.8。
实施例C139：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),11.69(s,1H),8.65-8.45(m,2H),7.99(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.30-7.20(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.00-6.90(m,1H),6.80-6.70(m,1H),6.38(s,1H),6.04(s,1H),6.01(s,0.5H),5.93(s,0.5H),4.80-4.50(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.70-3.40(m,2H),3.30-3.15(m,5H),2.40-2.00(m,10H),1.90-1.75(m,2H),1.59(d,J＝12.1Hz,2H),1.31-1.10(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+820.8。
实施例C140：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.66(s,1H),8.58-8.42(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.55-7.41(m,3H),7.30-7.16(m,2H),7.15-7.06(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.75-6.65(m,1H),6.36(s,1H),6.01(s,0.5H),5.83(s,0.5H),4.05-3.95(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.27-3.18(m,4H),3.15-2.94(m,1H),2.25-2.05(m,4H),2.02-1.95(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.60-1.55(m,3H),1.50-1.40(m,1H),1.35-1.15(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.9。
实施例C141：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-3-甲基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.66(s,1H),8.65-8.35(m,2H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.35(m,4H),7.37-6.85(m,5H),6.73(s,1H),6.36(s,1H),5.98(s,0.5H),5.85(s,0.5H),4.60-4.20(m,1H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.30-3.10(m,5H),2.40-2.05(m,5H),2.04-1.75(m,4H),1.70-1.35(m,5H),1.33-1.12(m,3H),0.95-0.80(m,2H),0.78-0.66(m,1H),0.60-0.25(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+830.8。
实施例C142：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.67(s,1H),8.65-8.40(m,2H),7.98(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.69-7.20(m,5H),7.15-6.80(m,4H),6.72(s,1H),6.36(s,1H),6.04-5.71(m,1H),4.30-4.10(m,1H),3.84(d,J＝9.3Hz,2H),3.75-3.50(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.10-2.90(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.41-1.79(m,8H),1.35-1.20(m,5H),1.15-1.05(m,3H),1.10-0.65(m,5H),0.60-0.35(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+844.8。
实施例C143：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(4-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.68(s,1H),8.64-8.47(m,2H),7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.50(s,4H),7.25-7.01(m,4H),6.73(s,1H),6.37(s,1H),6.05-5.95(m,0.5H),5.90-5.85(m,0.5H),4.45-4.25(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.25-3.10(m,5H),3.04-2.16(m,5H),2.06-1.70(m,5H),1.64-1.57(m,2H),1.49-1.38(m,2H),1.34-1.26(m,3H),0.99-0.85(m,4H),0.79-0.54(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+850.8。
实施例C144：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(5-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(5-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.63(s,1H),8.95-8.85(m,1H),8.54(t,J＝4.9Hz,1H),8.25-8.10(m,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.60(d,J＝23.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.15-7.06(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.80(m,1H),6.70-6.60(m,1H),6.58-6.50(m,1H),5.97(s,0.5H),5.80(s,0.5H),4.35-4.20(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.42(t,J＝11.8Hz,2H),3.25(t,J＝5.9Hz,2H),3.20-3.15(m,1H),2.70-2.45(m,2H),2.40-2.10(m,4H),2.01-1.91(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.77-1.35(m,8H),1.10-0.80(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+850.7。
实施例C145：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+840.8。
实施例C146：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+858.8。
实施例C152：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环戊基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环戊基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+844.8。
实施例C161：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.91(s,1H),8.59-8.49(m,1H),8.23-8.10(m,2H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.03(m,2H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),6.82-6.70(m,1H),6.67-6.51(m,3H),5.96-5.75(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.49-3.33(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.93-2.81(m,2H),2.43-2.24(m,4H),2.17-1.88(m,8H),1.82-1.68(m,3H),1.68-1.61(m,3H),1.61-1.48(m,3H),1.47-1.39(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+848.8。
实施例C162：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-乙炔基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(3-乙炔基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),11.68(s,1H),8.60-8.40(m,2H),7.98(s,1H),7.80-7.60(m,2H),7.55-7.35(m,5H),7.30-7.20(m,1H),7.18-6.96(m,2H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),6.05-5.85(m,1H),4.80-4.50(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.89-3.73(m,2H),3.30-3.18(m,5H),2.40-2.25(m,3H),2.20-1.95(m,5H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.59(d,J＝11.7Hz,2H),1.50-1.35(m,1H),1.31-1.16(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+800.8。
实施例C163：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-氰基-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-甲腈和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.69(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.79(d,J＝8.9,1H),7.55-7.40(m,4H),7.20-6.94(m,5H),6.74-6.68(m,1H),6.02(s,0.5H),5.81(s,0.5H),4.64-4.47(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.29-3.15(m,5H),3.05-2.95(m,2H),2.8-2.74(m,1H),2.26-1.81(m,10H),1.64-1.52(m,3H),1.30-1.15(m,3H),0.99-0.88(m,2H),0.79-0.68(m,1H),0.63-0.50(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+841.8。
实施例C164：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-3-乙炔基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-3-乙炔基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),11.68(s,1H),8.67-8.40(m,2H),7.98(s,1H),7.84-7.72(m,1H),7.56-7.36(m,4H),7.17-7.08(m,4H),6.94(s,1H),6.71(s,1H),6.37(s,1H),6.06-5.75(m,1H),4.35-4.05(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.30-3.20(m,4H),3.15-3.05(m,2H),2.40-1.95(m,8H),1.90-1.65(m,4H),1.64-1.55(m,2H),1.50-1.35(m,2H),1.30-1.10(m,2H),1.05-0.95(m,1H),0.85-0.80(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+840.8。
实施例C165：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.38-8.33(m,2H),7.91(s,1H),7.69-7.60(m,1H),7.58-7.38(m,3H),7.30(d,J＝6.1Hz,1H),7.24-7.02(m,2H),6.95-6.78(m,3H),6.73(s,1H),6.30(s,1H),5.98-5.79(m,1H),4.12(s,1H),3.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.76(s,3H),3.30-3.21(m,4H),3.15-2.95(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.06(d,J＝18.4,6.0Hz,2H),2.03-1.97(m,3H),1.95-1.82(m,1H),1.72-1.56(m,5H),1.48-1.45(m,1H),1.30-1.20(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.8。
实施例C166：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(苯并[b]苯硫-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(苯并[b]苯硫-3-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.66(s,1H),8.60-8.40(m,2H),8.10-7.85(m,3H),7.80-7.65(m,1H),7.60-7.25(m,6H),7.18-6.88(m,2H),6.70(s,1H),6.36(s,1H),5.98(s,0.5H),5.86(s,0.5H),4.22(s,1H),3.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.30-3.10(m,5H),2.40-2.20(m,7H),2.10-1.85(m,3H),1.65-1.40(m,4H),1.30-1.15(m,3H)。
实施例C167：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由3-(2-氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.32(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.65-7.45(m,5H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.39(s,1H),6.04(s,1H),3.90-3.65(m,4H),3.30-3.20(m,5H),2.70-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.90-1.70(m,3H),1.60(d,J＝11.9Hz,2H),1.34-1.15(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+810.8。
实施例C168：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(5-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(5-环丙基-2-氟苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.23(s,0.5H),11.66(s,1H),8.50(s,2H),7.97(s,1H),7.82-7.73(m,1H),7.55-7.39(m,3H),7.34-6.83(m,5H),6.75(s,1H),6.36(s,1H),6.07-5.84(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.30-3.15(m,5H),2.34-2.00(m,6H),1.86(s,3H),1.75-1.65(m,1H),1.65-1.53(m,3H),1.51-1.40(m,1H),1.35–1.15(m,5H),0.99-0.76(m,2H),0.72-0.44(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+834.8。
实施例C169：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯-5-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(5-环丙基-2-氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+850.7。
实施例C170：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-5-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(5-环丙基-2-氯苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.24(s,0.3H),11.61(s,1H),8.45(s,2H),7.95(s,1H),7.76-7.63(m,1H),7.52-7.32(m,4H),7.11(d,J＝7.9,1H),7.06–6.72(m,4H),6.33(s,1H),6.04-5.80(m,1H),4.26(s,1H),3.91-3.78(m,2H),3.25-3.17(m,5H),2.38-2.07(m,8H),2.05–1.81(m,4H),1.72(s,1H),1.65-1.52(m,3H),1.30-1.17(m,3H),0.98-0.79(m,2H),0.70-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+830.8。
实施例C171：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由N1-(4-环丙基-3-(吡咯烷-2-基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(s,1H),8.38(s,1H),8.35-8.31(m,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(s,1H),7.06-7.00(m,2H),6.82-6.71(m,3H),6.35-6.29(m,2H),5.99(s,0.5H),5.85(s,0.5H),4.26-4.20(m,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,2H),3.27-2.98(m,8H),2.85-2.65(m,5H),2.34-2.15(m,5H),2.13-1.92(m,8H),1.83-1.66(m,4H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.45-1.35(m,4H),0.85-0.74(m,2H),0.58-0.34(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+916.8。
实施例C172：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基-5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由N1-(4-环丙基-3-(吡咯烷-2-基)苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.30(s,1H),11.73(s,1H),10.06-9.35(m,2H),8.67-8.48(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.60-7.39(m,3H),7.22-7.06(m,2H),6.96-6.71(m,3H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.45-6.32(m,1H),5.97(d,J＝26.4Hz,1H),5.18-4.98(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.75-3.63(m,1H),3.49-3.17(m,10H),2.89-2.72(m,6H),2.47-2.27(m,4H),2.17-1.81(m,6H),1.73-1.55(m,3H),1.28-1.18(m,2H),0.90-0.79(m,2H),0.61-0.38(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+902.8。
实施例C173：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(丁-1-烯-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-(丁-1-烯-1-基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8。
实施例C174：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(环丙基(甲基)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由N-环丙基-N-甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48-12.08(m,0.5H),11.68(s,1H),9.84-9.42(m,0.5H),7.99(s,1H),8.81-8.26(m,2H),7.87-6.85(m,10H),6.74-6.53(m,1H),6.38(s,1H),5.93-5.75(m,1H),5.41-5.23(m,1H),5.00-4.61(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.28-2.86(m,9H),2.71-2.60(m,3H),2.38-1.78(m,11H),1.65-1.38(m,4H),0.61-0.26(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+845.8。
实施例C175：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.52-8.18(m,2H),7.98-7.81(m,1H),7.74-6.78(m,11H),6.72(s,1H),6.30(s,1H),6.02-5.73(m,1H),5.55-5.26(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.62-3.39(m,7H),3.28-3.02(m,7H),3.02-2.65(m,3H),2.30-1.30(m,12H),1.07-0.98(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.8。
实施例C176：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由1-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43-12.02(m,0.3H),11.63(s,1H),9.98-9.26(m,0.7H),8.71-8.22(m,2H),8.22-6.53(m,13H),6.34(s,1H),6.07-5.73(m,1H),5.60-5.41(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.87-3.78(m,2H),3.70-3.42(m,7H),3.28-3.18(m,3H),3.16-2.92(m,1H),2.25-1.24(m,16H),1.08-0.98(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.8。
实施例C177：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-环丙基苯硫-2-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(4-环丙基苯硫-2-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.19(s,0.5H),11.67(s,1H),9.65(s,0.5H),8.50(s,2H),7.99(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,3H),7.20–6.88(m,3H),6.75(s,2H),6.37(s,1H),6.01-5.88(m,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.30-3.15(m,5H),3.10-2.91(m,2H),2.33-2.10(m,6H),1.95-1.75(m,4H),1.70-1.55(m,4H),1.35-1.21(m,3H),0.91-0.75(m,2H),0.75-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+822.7。
实施例C178：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由1-环丙基-3-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.8。
实施例C179：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(4-氯-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由4-氯-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.76(s,1H),8.71-8.57(m,2H),8.10-8.01(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.80-7.49(m,5H),7.25-6.92(m,6H),6.81-6.74(m,1H),6.48-6.41(m,1H),6.11-6.02(m,0.5H),5.90-5.83(m,0.5H),4.71-4.62(m,1H),4.49-4.36(m,1H),3.93-3.86(m,2H),3.35-3.29(m,4H),3.18-3.09(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.29-2.21(m,2H),2.14-1.73(m,6H),1.68-1.61(m,2H),1.34-1.26(m,4H),0.95-0.87(m,2H),0.73-0.54(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+850.7。
实施例C180：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)-4-亚甲基吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,0.5H),11.65(s,1H),9.71–9.48(m,0.5H),8.49(s,2H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),7.56–7.34(m,4H),7.12-6.94(m,5H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),5.99(s,0.5H),5.86(s,0.5H),4.92(s,1H),4.84(s,1H),4.48-4.39(m,1H),3.83(s,2H),3.69(d,J＝13.8Hz,1H),3.30-3.15(m,5H),2.99-2.78(m,2H),2.18-2.11(m,6H),1.96-1.65(m,3H),1.63-1.55(m,2H),1.26-1.21(m,3H),0.96-0.81(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+828.8。
实施例C181：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-(2-环丙基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由1-(2-环丙基苯基)八氢环戊并[c]吡咯和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+856.8。
实施例C182：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(1-苯基异吲哚-2-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由1-苯基异吲哚啉和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+824.8。
实施例C183：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-((2-环丙基苯基)(甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-((2-环丙基苯基)(甲氧基)甲基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.72(s,1H),8.56(s,2H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.43(s,1H),7.26-7.21(m,4H),7.06(s,1H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),6.39(s,1H),6.06(s,1H),5.04(s,1H),4.07(s,1H),3.84(d,J＝9.1Hz,3H),3.67(s,1H),3.51(s,3H),3.25-3.23(m,4H),3.06-2.97(m,7H),2.03–1.97(m,3H),1.88(s,2H),1.60(d,J＝12.8Hz,2H),1.47-1.43(m,2H),0.97(s,2H),0.86-0.84(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+860.8。
实施例C184：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-异丙基苄基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(2-异丙基苄基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),9.70–9.28(m,1H),8.50-8.40(m,2H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝8.4,1H),7.56-7.45(m 3H),7.30-7.10(m,6H),6.92(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.36(s,1H),6.04(s,1H),3.90-3.80(m,3H),3.30-3.20(m,7H),3.08(s,1H),2.85(s,1H),2.41–2.32(m,1H),2.14(s,1H),1.90-1.80(m,6H),1.65-1.56(m,3H),1.32–1.10(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+1]+832.8。
实施例C185：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由3-(2-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+816.8。
实施例C186：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(3-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由3-(2-异丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。MS(ESI)m/e[M+1]+818.8。
实施例C189：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(3-氟-2-甲基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(s,1H),11.68(s,1H),8.70-8.40(m,2H),8.02-7.95(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.60-7.31(m,4H),7.20-6.90(m,3H),6.85-6.75(m,1H),6.71(s,1H),6.37(s,1H),5.99(s,0.5H),5.80(s,0.5H),4.05-3.90(m,1H),3.85-3.80(m,3H),3.35-3.20(m,5H),2.55-2.40(m,2H),2.25-2.10(m,6H),2.00-1.80(m,2H),1.75-1.65(m,3H),1.60-1.55(m,3H),1.31-1.17(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+809.2。
实施例C190：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.62(s,1H),8.46(s,2H),7.95(s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.53-7.36(m,4H),7.15-6.92(m,4H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.40-6.28(m,2H),5.94(s,0.5H),5.82(s,0.5H),3.92-3.77(m,3H),3.28-3.22(m,5H),3.18-2.95(m,2H),2.23-1.95(m,5H),1.82(s,6H),1.64-1.45(m,7H),1.31-1.16(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+831.2。
实施例C191：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(苯并[b]苯硫-2-基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C12中类似的程序，由2-(苯并[b]苯硫-2-基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.19(s,1H),11.67(s,1H),8.58-8.52(m,2H),7.98(s,1H),7.94-7.60(m,3H),7.54-7.40(m,3H),7.28(s,3H),7.18-7.00(m,2H),6.72(s,1H),6.36(s,1H),6.01-5.95(m,1H),4.23(s,1H),3.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.28-3.22(m,4H),3.05(s,1H),2.70(s,1H),2.33-2.14(m,5H),2.04-1.95(m,1H),1.86(s,2H),1.79-1.71(m,1H),1.59(d,J＝13.0Hz,2H),1.47(s,1H),1.27-1.23(s,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+833.1。
实施例C192：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(4-环丙基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),8.43(m,2H),7.94(s,1H),7.68(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.37-7.12(m,3H),7.10-7.04(m,3H),6.92(m,1H),6.74(s,1H),6.33(s,1H),5.97(s,0.5H),5.89(s,0.5H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.27-3.23(m,6H),2.27-2.01(m,5H),1.87-1.64(m,6H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.45-1.43(m,2H),1.20-1.16(m,3H),0.93-0.86(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+817.2。
实施例C193：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(1-丁基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由1-丁基八氢环戊[c]吡咯和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(s,1H),11.71(s,1H),10.25-9.75(m,1H),8.66-8.49(m,2H),8.02(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.61-7.46(m,3H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.79-6.70(m,1H),6.40(s,1H),6.09-5.93(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.65-3.51(m,2H),3.30-3.17(m,5H),3.15-3.08(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.49-2.32(m,4H),1.95-1.87(m,2H),1.70–1.45(m,11H),1.39-1.17(m,5H),0.92-0.80(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+796.8。
实施例C194：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例C1中类似的下一程序，由2-(3-氯-2-甲基苯基)吡咯烷和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(s,1H),11.68(s,1H),8.65-8.45(m,2H),7.99(d,J＝4.7Hz,1H),7.85-7.70(m,1H),7.60-7.30(m,4H),7.25-6.85(m,4H),6.75-6.65(m,1H),6.37(s,1H),6.00(s,0.5H),5.76(s,0.5H),4.25-4.05(m,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.30-3.10(m,5H),2.40-2.01(m,8H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.50(m,5H),1.46-1.11(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+824.8。
实施例C195：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照类似于实施例C66的方法，由4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-氧代-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.42-8.28(m,2H),7.90(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.57-7.37(m,4H),7.31-7.24(m,1H),7.15-7.00(m,3H),6.98-6.89(m,2H),6.85-6.73(m,1H),6.77-6.66(m,1H),6.29(s,1H),5.84-5.74(m,1H),5.52-5.38(m,1H),3.92-3.78(m,4H),3.32-3.19(m,6H),3.16-3.05(m,3H),2.91-2.79(m,2H),2.04-1.91(m,3H),1.88-1.75(m,3H),1.63-1.54(m,3H),1.51-1.38(m,3H),1.20-1.08(m,2H),0.80-0.70(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.8。
实施例D1a和实施例D1b：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：2-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.33g，10mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.93g，11mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(731mg，1mmol)、K2CO3(3.45g，25mmol)在1,4-二噁烷溶液(100mL)和水(5mL)中的混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，并用二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/5)纯化，得到呈白色固体的产物(2.7g，92.46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.16-6.11(m,1H),4.03(s,4H),3.92(s,3H),2.64-2.62(m,2H),2.50-2.48(m,2H),1.93-1.82(m,2H)。
步骤2：2-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酸甲酯
将2-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯甲酸甲酯(2.7g，9.24mmol)和Pd/C(0.5g)在MeOH(100mL)中的混合物在室温在H2气氛(1atm)下搅拌过夜。过滤混合物，然后将滤液在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题产物(2.6g，95.61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.85(t,J＝8.0,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.03(s,4H),3.93(s,3H),2.60-2.57(m,1H),1.88-1.86(m,4H),1.79-1.65(m,4H)。
步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酸甲酯
将2-氟-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酸甲酯(2.6g，8.83mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(1.42g，10.60mmol)和Cs2CO3在DMF(100mL)中的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，并用二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/5)纯化，得到呈黄色固体的产物(1.16g，32.20％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+409.1
步骤4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸甲酯
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酸甲酯(1.16g，2.85mmol)和盐酸(6M，4mL)在EA(50mL)中的混合物在室温下搅拌30min。将反应用NaOH(1M)溶液淬灭，并调节至pH约8，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题产物(1.03g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.37(br,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),3.88(s,3H),2.96-2.90(m,1H),2.45-2.61(m,4H),2.15-2.05(m,2H),1.86-1.80(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+365.1
步骤5：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸甲酯；(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸甲酯
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸甲酯(437mg，1.20mmol)、2-(2-氯苯基)吡咯烷(262mg，1.44mmol)、AcOH(0.2mL)在MeOH中的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加NaCNBH3(276mg，4.40mmol)并再搅拌1小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并通过洗脱液为EA/PE＝1/5的二氧化硅色谱柱纯化：得到呈白色固体的较快的异构体P1(130mg，20.43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.29(br,1H),8.19-8.15(m,1H),7.86(d,J＝8.0,1H),7.68-7.65(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.98-6.93(m,3H),6.71(s,1H),6.47-6.42(m,1H),4.22(d,J＝8.0,1H),3.84(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.19-2.15(m,1H),1.83-1.71(m,5H),1.49-1.43(m,4H),1.36-1.24(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+530.1；然后用EA/PE＝1/1的洗脱液得到呈白色固体的较慢的异构体P2(70mg，11.00％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.86(br,1H),8.15-8.11(m,1H),7.84(d,J＝8.0,1H),7.70(d,J＝8.0,1H),7.52-7.47(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.21(t,J＝8.0,1H),7.11(t,J＝8.0,1H),6.95(d,J＝8.0,1H),6.66(s,1H),6.46-6.42(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.84(s,3H),3.24-3.15-3.10(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.37-2.29(m,2H),2.21-2.08(m,1H),1.81-1.72(m,5H),1.56-1.50(m,2H),1.32-1.2 1(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+530.1。
步骤6：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸
向(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸甲酯(P1)(130mg，0.25mmol)在MeOH(10mL)/THF(2mL)/H2O(1mL)的溶液中的混合物中添加NaOH(100mg，2.5mmol)并搅拌过夜。然后用盐酸(6N)淬灭反应并调节至pH约4，用DCM(20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物(142mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+516.1。
步骤7：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(D1a)
将(顺式或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸(142mg，0.28mmol；步骤6的产物)、三乙胺(85mg，0.84mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(125mg，0.33mmol)在DCM(20mL)中的混合物搅拌2小时。向得到的反应物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(104mg，0.33mmol)和DMAP(3mg，0.03mmol)，搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/1至DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到粗产物，将其用制备型TLC(DCM/MeOH，25/1))纯化得到实施例D1a(17.5mg，7.71％)的产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(br,1H),11.78(br,1H),8.61(m,2H),8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.44(s,1H),4.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.30-3.23(m,5H),3.16-3.10-3.04(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.42-2.33(m,3H),2.13-1.99(m,2H),1.87-1.82(m,2H),1.67-1.58(m,4H),1.41-1.26(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.2。
实施例D1b：(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在步骤6的水解反应中使用较慢的异构体P2，然后按照实施例D1a的类似方法进行缩合反应，得到实施例D1b(11mg，8.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(br,1H),11.68(br,1H),8.51-8.42(m,2H),7.97(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.50-7.47(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.38(s,1H),4.14(m,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,2H),3.26-3.22(m,5H),3.13-2.98(m,2H),2.67-2.59(m,1H),2.33-2.18(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.68-1.57(m,8H),1.45-1.26(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.2。
实施例D2a和实施例D2b：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；和(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1a和D1b的下一个类似方法，相应地得到化合物D2a和D2b。
实施例D2a：12.16(br,1H),11.73-11.67(m,1H),8.55(m,2H),8.03-7.97(m,1H),7.81-7.5 8(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.24-6.92(m,3H),6.87-6.81(m,1H),6.67(m,1H),6.53(s,1H),6.42-6.36(m,1H),5.13(m,0.5H),4.23(m,0.5H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.28-3.16(m,5H),2.67(m,1H),2.42-1.87(m,8H),1.67(m,2H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.45-1.23(m,6H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D2b：12.26(br,1H),11.88(br,1H),8.48(m,2H),7.95(s,1H),7.74(m,1H),7.51-7.43(m,3H),7.30(m,2H),7.09-6.94(m,4H),6.59(s,1H),6.36(s,1H),5.14(m,0.5H),4.27(m,0.5H),3.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(m,1H),3.25-3.13(m,4H),3.10-2.98(m,2H),2.41(m,2H),2.10-1.99(m,6H),1.86(m,2H),1.67-1.61(m,4H),1.60(d,J＝8.0Hz,2H),1.41-1.26(m,4H),0.93(m,2H),0.72-0.59(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D2a-S和D2b-S：(顺式-或反式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；和(反式-或顺式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：(顺式-或反式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸甲酯；(反式-或顺式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸甲酯(364mg，1.00mmol)、(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(185mg，1.00mmol)、AcOH(1滴)在DCM(20mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(424mg，2.00mmol)，将溶液在室温下搅拌16h。将反应溶液用H2O(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型MPLC纯化，得到为环己基的顺式-/反式-异构体的两种产物。较快的异构体P1(洗脱液：40％(v)，EA/PE)，为白色固体(250mg，41.4％)，MS(ESI,m/e)[M+1]+536.2；较慢的异构体P2(洗脱液：80％(v)，EA/PE)，为白色固体(230mg，46.7％)，MS(ESI,m/e)[M+1]+536.2。
步骤2：(顺式-或反式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸
向(顺式-或反式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸甲酯(P1)(250mg，0.0.467mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaOH(6M，6mL)，将混合物在室温下搅拌3h。然后用浓盐酸将反应溶液的pH值调节至约3并在真空中浓缩。将残余物用DCM/MeOH＝10/1(50mL)洗涤，过滤，浓缩滤液，得到呈黄色固体的产物(200mg，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+522.2。
步骤3：(顺式-或反式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向(顺式-或反式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸(200mg，0.384mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(145mg，0.460mmol)、HATU(175mg，0.0.460mmol)、DMAP(47mg，0.84mmol)和三乙胺(194mg，1.919mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用H2O(10mL)洗涤并分离。然后浓缩有机层并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH，20/0至20/1)纯化，得到粗产物，将其进一步通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/20)纯化得到呈黄色固体的化合物D2a-S(200mg，63.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),8.53(s,2H),8.10-7.42(m,6H),7.20-6.22(m,8H),3.87-3.81(m,2H),3.30-3.12(m,6H),2.00-1.13(m,20H),0.94-0.77(m,3H),0.67-0.64(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
向(反式-或顺式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸(200mg，0.384mmol，使用实施例D2a-S中的相同程序从中间体P2制备)在DCM(20mL)中的混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(121mg，0.384mmol)、EDCI(148mg，0.768mmol)、DMAP(94mg，0.768mmol)和三乙胺(195mg，1.92mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌40小时。然后将反应混合物用H2O(10mL×3)洗涤，浓缩有机相并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH，20/0至20/1)纯化，得到化合物D2b-S(80mg，25.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3-d6)δppm:9.53(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.24-8.07(m,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.38(m,3H),7.21-7.05(m,2H),7.01-6.95(m,3H),6.59-6.39(m,2H),4.51-4.18(m,1H),4.10-3.95(m,2H),3.46-3.36(t,J＝12.0Hz,2H),3.29-3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(m,1H),2.32-2.19(m,2H),2.00-1.85(m,4H),1.78-1.63(m,6H),1.48-1.39(m,2H),1.36-1.11(m,6H),0.96-0.77(m,3H),0.73-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D2a-R和D2b-R：(顺式-或反式-)(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；
(反式-或顺式-)(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷代替(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D2a-S的下一个类似程序，相应地得到了化合物D2a-R和D2b-R。
实施例D2a-R：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(br,1H),8.42(s,1H),8.35(t,J＝4.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.49-7.46(m,3H),7.36(s,1H),6.87-6.82(m,4H),6.73(t,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.34-6.31(m,1H),4.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.29-3.17(m,6H),2.54-2.48(m,1H),2.38-2.34(m,2H),2.19-2.14(m,1H),1.96-1.68(m,6H),1.62(d,J＝12.0Hz,2H),1.42-1.21(m,8H),0.89-0.82(m,2H),0.65-0.62(m,1H),0.49-0.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D2b-R：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(br,1H),8.37(s,1H),8.32(t,J＝4.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(t,J＝4.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),6.30-6.27(m,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.30-3.11(m,6H),2.59-2.53(m,1H),2.33-2.31(m,2H),2.20-2.17(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.72-1.58(m,7H),1.42-1.21(m,6H),0.90-0.84(m,2H),0.65-0.63(m,1H),0.53-0.50(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D3a和实施例D3b：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(3-环丙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1a和D1b的下一个类似程序，相应地得到化合物D3a和D3b。
实施例D3a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(br,1H),11.66(br,1H),9.62(br,0.5H),8.50-8.45(m,2H),7.98(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.35-6.51(m,7H),6.36(s,1H),5.76(s,1H),4.49-4.39(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.62-3.45(m,1H),3.29-3.01(m,6H),2.65-2.39(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.01-1.85(m,6H),1.83-1.60(m,6H),1.45-1.27(m,5H),0.97-0.94(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D3b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.18(br,1H),11.68(br,1H),9.73(br,0.5H),8.51(m,2H),7.97(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.10-7.01(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.38(m,1H),4.53-4.48(m,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.55-3.46(m,1H),3.29-3.01(m,6H),2.36-2.25(m,2H),2.01-1.85(m,8H),1.83-1.66(m,2H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H),1.45-1.27(m,5H),0.97-0.94(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D4a和实施例D4b：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(4-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(4-环丙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1a和D1b的下一个类似程序，相应地得到化合物D4a和D4b。实施例D4a：MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。实施例D4b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.18(br,0.5H),11.72(m,1H),9.71(br,0.5H),8.49(m,2H),7.96(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,2H),7.59-7.42(m,4H),7.12-6.94(m,4H),6.59(s,1H),6.37(s,1H),4.54(s,1H),3.85(d,J＝8.0Hz,2H),3.51(s,1H),3.27-3.23(m,4H),2.33-2.01(m,2H),1.85-1.66(m,9H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.45-1.21(m,8H),0.96-0.84(m,2H),0.70-0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例D5：反式-或顺式-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.63(s,1H),8.47(s,2H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.56(s,1H),7.52-6.88(m,8H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),3.83(d,J＝8.6Hz,2H),3.24-3.16(m,5H),3.09(s,1H),2.33(s,2H),2.15-2.13(m,1H),1.85(s,3H),1.75-1.57(m,6H),1.27-1.13(m,13H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.2。
实施例D6：反式-或顺式-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.62(s,1H),8.60-8.40(m,2H),7.93(s,1H),7.80-7.60(m,2H),7.55-7.30(m,4H),7.30-6.80(m,4H),6.59(s,1H),6.34(s,1H),5.35-5.15(m,1H),4.90-4.50(m,1H),3.84(d,J＝11.0Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),3.05-2.85(m,2H),2.40-2.20(m,2H),2.15-1.90(m,5H),1.85-1.50(m,8H),1.45-1.05(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.9。
实施例D13-1a和实施例D13-1b：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；和(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(3-氯苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1a和D1b的下一个类似程序，相应地得到化合物D13-1a和D13-1b。
实施例D13-1a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.72(s,1H),8.70-8.35(m,2H),8.01(s,1H),7.83-7.70(m,1H),7.64-7.30(m,5H),7.22-7.00(m,4H),6.99-6.84(m,1H),6.53(s,1H),6.44-6.31(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.78-3.63(m,1H),3.16-2.97(m,2H),2.42-2.28(m,2H),2.19-1.94(m,2H),1.94-1.68(m,4H),1.68-1.52(m,4H),1.51-1.33(m,3H),1.33-1.23(s,5H),MS(ESI)m/e[M+1]+813.1。
实施例D13-1b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.27(s,0.5H),8.99(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.21-8.11(m,2H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.45(s,1H),7.21-7.08(m,5H),6.99-6.87(m,2H),6.56(s,1H),6.48(s,1H),4.11-3.96(m,2H),3.48-3.35(m,2H),3.30-3.19(m,2H),2.31-2.20(m,3H),2.08-1.94(m,3H),1.82-1.72(m,4H),1.48-1.39(m,3H),1.38–1.26(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+813.1。
实施例D14-1a和实施例D14-1b(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(4-氯苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1a和D1b的下一个类似程序，相应地得到化合物D14-1a和D14-1b。
实施例D14-1a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.74(s,1H),8.70-8.49(m,2H),8.11-7.49(m,1H),7.90-7.78(m,1H),7.69-7.57(m,1H),7.56-7.37(m,3H),7.28-7.01(m,4H),6.96-6.84(m,1H),6.74-6.58(m,1H),6.52(s,1H),6.47-6.37(s,1H),3.89-3.79(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.28-3.17(m,3H),3.11-2.86(m,4H),2.46-2.29(m,1H),2.15-1.92(m,3H),1.92-1.79(m,2H),1.73-1.52(m,5H),1.49-1.28(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+813.1。
实施例D14-1b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(br,1H),11.65(s,1H),8.48(s,2H),7.95(s,1H),7.82-7.23(m,8H),7.09-6.86(m,2H),6.58(s,1H),6.36(s,1H),3.90-3.78(m,2H),3.27-3.17(m,4H),3.09-2.87(m,3H),2.41-2.28(m,2H),2.09-1.92(m,3H),1.91-1.63(m,4H),1.63-1.53(m,3H),1.45-1.36(m,2H),1.34-1.23(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+813.1。
实施例D63a和实施例D63b(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-苯基吡咯烷，然后按照与实施例D1a和D1b的下一个类似程序，相应地得到化合物D 63a和D 63b。实施例D63a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.80-11.55(m,1H),8.65-8.35(m,2H),8.05-1.90(m,1H),7.85-7.65(m,1H),7.60-7.30(m,5H),7.25-6.80(m,5H),6.74-6.26(m,2H),4.65-4.50(m,1H),3.84(dd,J＝11.1,2.8Hz,2H),3.30-3.20(m,5H),2.45-2.25(m,3H),2.18-1.93(m,3H),1.80-1.50(m,9H),1.48-1.10(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+778.8。实施例D63b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.64(s,1H),8.60-8.30(m,2H),7.95(s,1H),7.80-7.70(m,1H),7.65-7.10(m,8H),6.98-6.85(m,2H),6.58(s,1H),6.36(s,1H),4.70-4.50(m,1H),3.83(d,J＝8.7Hz,2H),3.30-3.20(m,5H),2.45-2.20(m,3H),2.15-1.92(m,5H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.65(m,3H),1.59(d,J＝12.3Hz,2H),1.48-1.35(m,3H),1.33-1.13(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+778.8。
实施例D96：反式-或顺式-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-(邻甲苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(邻甲苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D 96。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.66(s,1H),8.60-8.35(m,2H),8.20-8.05(m,1H),7.95(s,1H),7.85-7.65(m,1H),7.62-7.35(m,3H),7.30-6.80(m,5H),6.60(s,1H),6.35(s,1H),4.80-4.60(m,1H),3.83(d,J＝9.0Hz,2H),3.75-3.55(m,1H),3.30-3.20(m,5H),2.50-2.22(m,5H),2.20-1.95(m,2H),1.90-1.75(m,3H),1.70-1.45(m,6H),1.40-1.12(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+792.9。
实施例D97a和实施例D97b：(顺式-或反式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-乙基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1a和D1b的下一个类似程序，相应地得到化合物D 97-a和D 97-b。实施例D97-a：MS(ESI)m/e[M+1]+806.9。实施例D97-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.58(s,1H),8.50-8.27(m,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.51(m,2H),7.47-7.31(m,3H),7.27-7.02(m,3H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.32(s,1H),4.05-3.90(m,1H)3.87-3.79(m,2H),3.29-3.06(m,5H),2.68-2.60(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.89-1.55(m,10H),1.40-1.20(m,8H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+806.9。
实施例D99：反式-或顺式-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用3-(3-氯苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D 99。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(s,1H),11.68(s,1H),8.60-8.47(m,2H),8.00(s,1H),7.85-7.65(m,1H),7.60
-7.43(m,4H),7.41-7.29(m,3H),7.28-7.21(m,1H),7.14-7.01(m,1H),6.83
-6.74(m,1H),6.38(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.75-3.50(m,2H),3.31-3.19(m,5H),3.15-3.08(m,1H),2.16-2.04(m,2H),2.03-1.92(m,3H),1.91-1.73(m,5H),1.67-1.49(m,5H),1.32-1.25(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+812.7。
实施例D100：反式-或顺式-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-(2-苯氧基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-苯氧基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似方法，得到化合物D 100。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(s,1H),11.71(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.30-8.15(m,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.36(m,4H),7.34-7.16(m,3H),7.16-6.78(m,6H),6.57(s,1H),6.39(s,1H),5.00-4.85(m,1H),3.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.60-3.45(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.15-3.05(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.20-1.95(m,3H),1.90-1.76(m,3H),1.74-1.51(m,5H),1.50-1.03(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.8。
实施例D101：反式-或顺式-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯乙烯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-环丙基苯乙烯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似方法，得到化合物D101。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),9.49(s,1H),8.60-8.30(m,2H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.60-7.30(m,5H),7.25-7.05(m,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),6.95-6.85(m,2H),6.60(s,1H),6.32(s,1H),6.13(s,1H),4.50-4.20(m,1H),3.83(d,J＝8.8Hz,2H),3.30-3.20(m,6H),3.10-2.80(m,1H),2.29-1.71(m,10H),1.68-1.14(m,8H),1.10-0.75(m,3H),0.68-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+844.8
实施例D102：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-苯乙烯基吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-苯乙烯基吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D102。MS(ESI,m/e)[M+1]+806.2
实施例D103：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D103。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.08(s,1H),11.71(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.52-7.45(m,3H),7.28-7.074(m,4H),6.95-6.89(m,1H),6.70(s,2H),6.40(s,1H),5.98-5.79(m,1H),4.33–4.19(m,1H),3.82(d,J＝8.8Hz,2H),3.22(t,J＝11.3Hz,2H),3.08(s,2H),2.98(s,2H),2.18(s,3H),2.02-1.97(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.56(d,J＝12.6Hz,2H),1.4-7-1.33(m,2H),1.23–1.15(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+809.2。
实施例D104：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(二苄基氨基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.70(s,1H),8.64-8.48(m,2H),8.07–7.93(m,1H),7.87-7.74(m,1H),7.63-7.40(m,2H),7.44-7.38(m,1H),7.37-7.07(m,11H),7.03-6.94(m,1H),6.71-6.53(m,1H),6.43-6.30(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.66-3.42(m,4H),3.25-3.17(m,5H),2.44-2.30(m,1H),1.99-1.73(m,4H),1.65-1.55(m,3H),1.55-1.40(m,3H),1.33-1.24(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+829.2。
实施例D105：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(二苯甲基氨基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.59(s,1H),9.20(s,1H),8.62-8.27(m,2H),7.95(s,1H),7.81-7.57(m,3H),7.52–7.01(m,12H),6.78-6.63(m,1H),6.34(s,1H),5.75(s,0.5H),4.83(s,0.5H),3.92-3.7(m,2H),3.25-3.17(m,4H),3.15-2.90(m,2H),2.07–1.94(m,2H),1.94-1.67(m,5H),1.64-1.53(m,3H),1.41-1.35(m,1H),1.30-1.24(m,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+814.8。
实施例D106：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(甲基(1-苯基乙基)氨基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
在还原胺化步骤中使用(R)-N-甲基-1-苯基乙-1-胺，然后按照实施例D1b的下一个类似程序，得到化合物D106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(s,1H),11.66(s,1H),9.17-9.04(m,1H),8.62-8.47(m,2H),7.99(s,1H),7.83-7.71(m,1H),7.63-7.43(m,7H),7.23-7.08(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.83-6.70(m,1H),6.36(m,1H),4.70(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.30-3.17(m,6H),2.64-2.52(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.92-1.69(m,5H),1.66-1.50(m,5H),1.49-1.37(m,2H),1.32-1.24(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+766.8。
实施例D107a和实施例D107b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(顺式-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺或2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(反式-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸甲酯(8.0g，22.0mmol)在THF(100mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加NaOH(800mg)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。除去THF后，用1M盐酸将混合物调节至pH约4，然后用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物在DCM/MeOH(20mL/2mL)中浆化，过滤，并浓缩滤液，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸(2.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+351.1。
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酸(2.0g，5.71mmol)、3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(1.8g，5.71mmol)、EDCI(1.64g，8.57mmol)、DMAP(1.05g，8.57mmol)和TEA(1.15g，16.42mmol)在DCM(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝100/1至50/1)纯化，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(1.5g)。MS(ESI)m/e[M+1]+648.1。
步骤3：向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-氧代环己基)苯甲酰胺(400mg，0.7mmol)和1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(200mg，0.9mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(600mg，3mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。然后将NH4Cl水溶液(30mL)添加到反应混合物中。将有机相用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。然后通过制备型TLC纯化粗产物，得到20mg2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(顺式-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(较快异构体)作为实施例D107a。MS(ESI,m/e)[M+1]+。874.0；和10mg2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(顺式-4-(3-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(较慢异构体)作为实施例D107b。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.19(s,1H),11.74(s,1H),8.60-8.56(m,2H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.19-7.12(m,3H),6.99-6.85(m,2H),6.57(s,1H),6.42(s,1H),4.01(s,3H),3.88-3.82(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.49(s,1H),3.30-3.25(m,4H),3.16(s,1H),2.99(s,2H),2.41(s,1H),2.24(s,1H),2.03(s,1H),1.85-1.65(m,8H),1.65-1.56(m,3H),1.25-1.23(m,2H),1.20-1.08(m,3H),0.90-0.85(m,2H),0.65(s,1H),0.57(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+873.9。
实施例E1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1：5-溴-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶
将2-苯基吡咯烷(441mg，3mmol)、5-溴-2-氟吡啶(633mg，3.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2g，15mmol)在DMSO(50mL)中的混合物加热至120℃，伴随搅拌过夜。然后将反应冷却至室温，将混合物用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩有机层，并通过采用5％至20％EA/PE的柱色谱纯化，得到呈无色油状物的5-溴-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶(400mg，44.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝6.2Hz,2H),6.24(d,J＝7.3Hz,1H),5.00(d,J＝7.3Hz,1H),3.83-3.64(m,1H),3.53(dd,J＝17.5,8.6Hz,1H),2.38(dd,J＝13.1,5.4Hz,1H),2.01-1.77(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+303.0,305.0
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸叔丁酯
在氮气氛下，5-溴-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶(260mg，0.86mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(375mg，0.86mmol)、Pd(PPh3)4(96mg，0.086mmol)和Cs2CO3(555mg，1.72mmol)在1,4-二噁烷/H2O(50mL/10mL)中的混合物加热至90℃，伴随搅拌过夜。然后将反应冷却至室温，将混合物用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层浓缩，并通过柱色谱用5％至20％EA/PE纯化，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基(氧基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸叔丁酯产物(300mg，65.6％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+533.1。
步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸叔丁酯(266mg，0.5mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去过量的溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到呈白色泡沫的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸(200mg，84％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+477.1。
步骤4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酸(150mg，0.32mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(182mg，0.48mmol)、三乙胺(1mL)和4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(199mg，0.64mmol)。将反应物在室温下连续搅拌过夜。然后，将混合物用水(15mL)洗涤，并将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到产物(40mg，16.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(s,1H),11.69(s,1H),8.61(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.68-7.46(m,4H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,2H),7.22-7.07(m,4H),6.97(s,1H),6.38(s,1H),6.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(d,J＝7.1Hz,1H),3.83(t,J＝10.0Hz,3H),3.57(d,J＝9.3Hz,1H),3.31-3.18(m,4H),2.42-2.27(m,1H),1.88-1.78(m,4H),1.60(d,J＝12.2Hz,2H),1.31-1.14(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+774.1
实施例E2 2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
步骤1：4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-苯基吡咯烷(1.46g，10mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加4-氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.99g，10mmol)。将混合物搅拌1h，并且分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，15mmol)。然后将混合物加温至室温并搅拌过夜。将混合物用水、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到呈白色固体的4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.30g，100％)，将其不经进一步纯化而直接使用。MS(ESI,m/e)[M+1]+331.2。
步骤2：4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶
将4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.3g，10mmol)和HCl在1,4-二噁烷(4N，25mL)中的混合物在室温下搅拌3h。减压下除去溶剂，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)碱化至pH>7。然后用二氯甲烷(25mL×3)萃取混合物，浓缩合并的有机层，得到呈无色油状物的4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶(1g，43.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.37-7.24(m,4H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),5.90(s,1H),3.72(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),3.26(d,J＝12.4Hz,1H),3.19-3.02(m,2H),2.71-2.48(m,4H),2.15(dq,J＝12.4,8.1Hz,1H),2.00-1.82(m,2H),1.82-1.56(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+231.1。
步骤3：2-(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯
向脱气的4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶(230mg，1mmol)、2-(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯(643mg，1.1mmol)、BINAP(125mg，0.2mmol)和t-BuOK(224mg，2mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)。将氮气鼓泡通过混合物5min，然后加热至90℃，伴随搅拌过夜。然后将反应冷却至室温，将混合物用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。浓缩有机层并通过柱色谱用5％至20％EA/PE纯化，得到2-(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(400mg，57.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.94(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,2H),7.18(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,2H),3.88-3.64(m,3H),3.31(d,J＝9.5Hz,1H),3.07(s,1H),2.64(d,J＝11.3Hz,2H),2.17-2.03(m,1H),1.90-1.63(m,6H),1.61-1.26(m,4H),1.17(s,9H),1.06(s,9H),1.03(s,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+695.3。
步骤4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸
向2-(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯(347mg，0.5mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去过量溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸(200mg，83％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+483.1。
步骤5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-苯基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸(145mg，0.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加邻(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(171mg，0.45mmol)、三乙胺(1mL)和4-二甲基氨基吡啶(36mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(189mg，0.6mmol)。将反应物在室温下连续搅拌过夜。然后，将混合物用水(10mL)洗涤，并将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到目标产物(50mg，21.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(m,2H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.40(m,5H),7.33-7.25(m,3H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝1.5Hz,1H),6.20(s,1H),3.93-3.77(m,2H),3.64(s,2H),3.31-3.20(m,6H),2.59(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.88(m,5H),1.61(d,J＝12.1Hz,3H),1.38(s,2H),1.32-1.16(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+780.2。
实施例E3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例E2类似的程序，由2-(2-氯苯基)吡咯烷和4-氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.51-7.48(m,3H),7.33(s,1H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.15-4.11(m,1H),3.84-3.75(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.30-3.25(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.74-2.57(m,3H),2.20(br,1H),1.89-1.87(m,1H),1.69-1.65(m,3H),1.47-1.41(m,3H),1.29-1.12(m,5H)。(ESI,m/e)[M+1]+814.1。
实施例E4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例E2类似的程序，由2-(3-氯苯基)吡咯烷和4-氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),11.41(s,1H),8.57(s,1H),8.53(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,3H),7.37(s,1H),7.29-7.23(m,3H),7.07(s,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,3H),3.61-3.54(m,2H),3.27-3.07(m,4H),3.07(s,1H),2.67-2.55(m,3H),2.12(br,1H),1.88(br,1H),1.81-1.41(m,7H),1.41-1.13(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+814.1。
实施例E12：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例E2中类似的下一程序，由2-(2-环丙基苯基)吡咯烷和4-氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),11.43(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.02(s,1H),7.5-7.70(m,1H),7.60-7.40(m,4H),7.20-6.98(m,3H),6.95-7.85(m,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.40-4.20(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.76
-3.50(m,2H),3.31-3.19(m,4H),2.70-2.60(m,2H),2.30-2.15(m,1H),2.05
-1.80(m,3H),1.81-1.57(m,5H),1.50-1.35(m,3H),1.32-1.11(m,4H),0.95
-0.80(m,3H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.9。
实施例E13：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由2-溴-5-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)吡啶合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(s,1H),11.75(s,1H),8.63-8.58(m,2H),8.06(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.65-7.59(m,3H),7.55-7.52(m,2H),7.35(s,1H),7.17-6.98(m,4H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(s,1H),5.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,2H),3.81-3.70(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.32-3.22(m,4H),2.45-2.41(m,1H),2.11-1.82(m,5H),1.61(d,J＝8.4Hz,2H),1.30-1.15(m,2H),1.04-0.91(m,2H),0.78-0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+813.8。
实施例F1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇
向3-溴-1H-吡唑-5-胺(3.2g，20.0mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(13.0g，40.0mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(8.6g，60.0mmol)，将反应混合物在125℃下搅拌约2h。将反应混合物冷却至环境温度，倒入H2O(200mL)中，用1N盐酸溶液酸化，用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(100mL)洗涤，浓缩并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的所需化合物(2.0g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+213.9,214.9。
步骤2：2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶
向2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(2.0g，9.40mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中添加三氯氧化磷(7mL)，将混合物在95℃加热约16h。冷却至环境温度，缓慢倒入H2O(100mL)中。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥，得到呈黄色固体的产物(1.8g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+231.9,233.9。
步骤3：2-溴-5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.8g，7.80mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加2-苯基吡咯烷(1.26g，8.57mmol)和DIPEA(3.0g，23.41mmol)，将反应物在120℃下搅拌约1h。将反应混合物冷却至环境温度，倒入H2O(100mL)中，用EA(50mL×2)萃取。浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM/EA＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的所需化合物(1.7g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+343.0,345.0。
步骤4：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酸叔丁酯
向2-溴-5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(850mg，2.50mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(1.3g，3.00mmol)、K2CO3水溶液(1M，5mL)和Pd(dppf)Cl2(180mg，0.25mmol)，将反应物在N2和95℃下加热约16h。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物在DCM(30mL)与H2O(10mL)之间分配，将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(1.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+573.2。
步骤5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酸
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-]嘧啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(700mg，1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)，将溶液在环境温度下搅拌约4h。将溶液用DCM(30mL)稀释，用H2O(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(500mg)。
步骤5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酸(250mg，0.484mmol)、3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(150mg，0.484mmol)、EDCI(196mg，0.969mmol)、DMAP(88mg，0.727mmol)和TEA(150mg，1.452mol)在DCM(10ml)中的混合物在环境温度下搅拌4d。将反应溶液用H2O(10mL)洗涤，浓缩，通过硅胶柱色谱(100-200目，用DCM:MeOH＝20:1洗脱)纯化，得到粗产物，粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物(80mg)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.35(s,1H),11.79(s,1H),8.69-8.31(m,3H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.77-7.50(m,4H),7.31-7.15(m,7H),6.50-6.43(m,2H),5.15(s,1H),3.89-3.82(m,3H),3.64(s,1H),3.30-3.21(m,5H),2.39-2.33(m,1H),1.93-1.82(m,4H),1.59(d,J＝12.0Hz,2H),1.29-1.18(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+814.1。
实施例F2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(5-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯并[b]苯硫-2-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),11.73(s,1H),8.70-8.45(m,2H),8.07(s,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.70-7.50(m,5H),7.50-7.45(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.10-7.00(m,2H),6.74(s,1H),6.55-6.50(m,1H),6.41(s,1H),4.85-4.75(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.80-3.65(m,1H),3.30-3.10(m,3H),3.05-2.95(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.04-1.74(m,4H),1.70-1.60(m,2H),1.35-1.16(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+829.1。
实施例F9：(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：4-溴-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶e-5-基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(6.96g，20.04mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加氢化钠(960mg，24.0mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌0.5h。然后逐滴添加苯磺酰氯(4.30g，24.3mmol)。然后在室温下搅拌6h，将混合物用氯化铵水溶液淬灭。然后用EA萃取后，合并有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈白色固体的产物(3.80g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+486.9。
步骤2：2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
在N2气氛下，向4-溴-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.05mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(608mg，2.39mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(147mg，0.20mmol)和乙酸钾(600mg，6.12mmol)。添加后，将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。冷却至室温后，过滤混合物，并蒸发滤液。通过二氧化硅色谱柱(PE/EA＝2/1至1/1)纯化所得残余物，得到呈黄色凝胶的产物(920mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+535.0。
步骤3：4-羟基-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯
向2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(900mg，1.68mmol)在乙酸(10mL)/水(10mL)中的溶液中添加过氧化氢(30％)(3.0mL)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌16h。然后添加碳酸氢钠水溶液并将PH调节至约8。用EA萃取后，合并有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(PE/EA＝5/1至1/1然后DCM/MeOH＝40/1)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的产物(700mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+424.8。
步骤4：4-((4-氧代环己基)氧基)-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃在N2下，向4-羟基-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(460mg，1.08mmol)、4-羟基环己-1-酮(130mg，1.1mmol)和三苯基膦(390mg，1.49mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(440mg，2.17mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用水稀释并用EA萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(PE/EA＝2/1)纯化得到的残余物，得到550mg粗产物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+520.8
步骤5：4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯
向4-((4-氧代环己基)氧基)-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(550mg，1.06mmol)和2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(195mg，1.06mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.08mL)30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(460mg，2.10mmol)并将其在室温下搅拌2h。将混合物用水稀释，并将其用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(PE/EA＝5/1至1/1，然后DCM/MeOH＝40/1)纯化残余物，得到较快的P1(200mg，顺式或反式)和较慢的P2(240mg，反式或顺式)。MS(ESI,m/e)[M+1]+691.8。
步骤6：(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯甲酸
向(反式-或顺式-)4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-2-((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)苯甲酸甲酯(240mg，0.35mmol)在MeOH/THF(6mL/6mL)中的溶液中添加3N NaOH溶液(5mL)并在室温下搅拌16h。然后用2N HCl溶液将反应混合物的PH调节至3-4。用DCM萃取后，将有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到呈白色固体的粗品100mg，将其不经纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+537.9。
按照与实施例A1中类似的程序，由3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(s,1H),11.85-11.73(m,1H),9.52-9.37(m,1H),8.67-8.50(m,2H),8.07(s,1H),7.89-7.79(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.62-7.50(m,2H),7.32-7.12(m,3H),7.08-6.96(m,1H),6.86(s,1H),6.53-6.40(m,1H),6.17-6.00(m,1H),5.12-5.02(m,1H),4.54-4.45(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.71-3.59(m,1H),3.30-3.18(m,4H),3.11-2.89(m,2H),2.13-2.03(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.90-1.77(m,4H),1.74-1.55(m,4H),1.55-1.45(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.33-1.16(m,4H),0.88-0.75(m,2H),0.65-0.57(m,1H),0.48-0.40(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8。
实施例F11：(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)(甲基)氨基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，由3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)(甲基)氨基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.31-11.16(m,1H),8.69-8.50(m,2H),8.10-7.98(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.61-7.45(m,4H),7.20-7.01(m,3H),6.97-6.87(m,1H),6.63-6.50(m,1H),6.43-6.34(m,1H),5.95(s,1H),4.30-4.21(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.50-3.41(m,1H),3.30-3.21(m,5H),3.11-2.94(m,2H),2.53(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.66-1.56(m,3H),1.33-1.27(m,2H),1.20-1.15(m,3H),0.95-0.85(m,4H),0.81-0.72(m,4H),0.70-0.60(m,2H),0.58-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+848.2。
实施例F21：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷(70g，311mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加Boc2O(72.6g，333mmol)和DMAP(催化量)。在添加之后，将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL×3)、盐水洗涤。将有机相用无水NaSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色固体(95g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+326.1/328.2。
步骤2：(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，将(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(88g，270mmol)、环丙基硼酸(68.9g，810mmol)、Pd(dppf)2Cl2(19.7g，27mmol)和K2CO3(150g，1.08mol)在1,4-二噁烷(270mL)和H2O(30mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/CH3OH＝20/1)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯70g(产率：90％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+288.1。
步骤3：(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷
向(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70g，244mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加HCl溶液(200mL，4M在二噁烷中)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物在搅拌下用水(200mL)和EA(100mL)稀释。将分离的水相调节至PH约11并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用无水NaSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(42g，粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+188.2。
步骤4：(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在室温下，向(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(3.74g，20mmol)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.78g，20mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加NaBH(AcO)3(8.48g，40mmol)并搅拌2小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液(200mL)淬灭，然后用DCM(200mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在真空中蒸发后，得到呈无色油状物的粗产物(8.21g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+411.0。
步骤5：(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
在20℃下，向(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8.2g，20mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加TFA(40mL)并在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并用DCM(200mL)稀释，并在搅拌下添加NaOH水溶液(1N，200mL)。然后收集有机层并用Na2SO4干燥。在真空中蒸发后，得到呈棕色油状物的粗产物(6.2g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.61(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),7.00–6.96(m,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,1H),3.23-3.03(m,2H),2.71-2.60(m,4H),2.42-2.20(m,2H),2.07–1.55(m,10H),1.41-1.37(m,3H),0.95-0.87(m,2H),0.64-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+311.0。
步骤6：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(F21-3)
将2,4-二氟苯甲酸甲酯(17.2g，0.1mol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(28.1g，0.21mol)、K3PO4(36g，0.17mol)在2-甲氧基乙基醚(560mL)中的混合物加热至120℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(3L)中以形成沉淀物。过滤后，将得到的固体通过重结晶(洗脱液：PE/EA＝3/1，500mL)进一步纯化得到呈灰白色固体的产物(13.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+287.1。
步骤7：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(F21-2)
将(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(6.2g，20mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(6.89g，24mmol)、Na2CO3(21.2g，200mmol)在DMF(100mL)中的混合物加热至105℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EA(300mL)稀释，用盐水(300mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE，1/5至1/1)纯化得到的残余物，得到呈灰白色固体的产物(6.3g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+576.9。
步骤8：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(F21-1)
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(6.3g，11.21mmol)在MeOH(180mL)和THF(180mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3N，373mL)。添加后，将反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。然后用盐酸(6N)将混合物调节至pH约5，并用DCM(500mL×2)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，然后在真空中蒸发，得到呈灰白色固体的粗产物(6.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.99(s,1H),11.25–11.04(m,1H),8.10–7.94(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.28(s,2H),7.12-7.02(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,2H),5.02 -4.94(m,1H),3.91-3.67(m,4H),3.17-2.96(m,4H),2.33-2.04(m,5H),1.81-1.72(m,2H),1.56-1.37(m,4H),0.91-0.89(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+562.9。
步骤9：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(3g，5.33mmol)、三乙胺(3.2g，32mmol)、HATU(2.43g，6.40mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后向所得反应混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(2.20g，6.40mmol)和DMAP(122mg，2mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/1(2L)，然后DCM/MeOH＝100/1至40/1)纯化得到的残余物，然后获得呈黄色固体的所需化合物(2.0g，产率：42.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),11.34(br,1H),8.55–8.47(m,2H),8.00(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.44(m,4H),7.24-7.09(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.18(s,1H),4.24(s,1H),3.32-3.25(m,3H),3.05-2.63(m,5H),2.33-2.28(m,1H),2.04-2.01(m,2H)1.73-1.52(m,12H),1.46-1.29(m,8H),1.16-1.13(m,5H),0.91-0.89(m,2H),0.64-0.56(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+888.8
实施例F22：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，由4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸合成所需化合物。1HNMR(DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),11.23(br,1H),8.63-8.47(m,2H),8.00(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.61-7.38(m,5H),7.30-6.96(m,5H),6.69-6.63(m,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),3.81-3.72(m,4H),3.57-3.49(m,4H),3.05-2.92(m,4H),2.42-2.32(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.86-1.72(m,6H),1.58-1.47(m,3H),1.46-1.24(m,6H),1.00-0.54(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+877.8。
实施例F23：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(2.0g，3.56mmol)、三乙胺(1.08g，10.68mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.62g，4.27mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后向得到的反应混合物中添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(1.35g，4.27mmol)和DMAP(50mg，0.40mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物淬灭并用NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/1，然后DCM/MeOH＝60/1至40/1)纯化得到的残余物，然后获得所需化合物(1.3g，产率：42.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),11.30(br,1H),8.58-8.47(m,2H),7.99(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.42(m,4H),7.19-7.08(m,2H),7.04-6.90(m,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),6.18(m,1H),4.34-4.08(m,1H),3.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.31-3.18(m,6H),3.05–2.93(m,4H),2.67-2.51(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.95-1.68(m,6H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.55-1.21(m,9H),0.92-0.85(m,2H),0.65-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例F24：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.45(s,1H),10.06(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.51-7.47(m,3H),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.64(s,1H),3.87-3.84(m,3H),3.66(s,1H),3.29-3.21(m,3H),3.04(s,2H),2.94(s,2H),2.77-2.75(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.08(s,4H),2.03-1.97(m,2H),1.88(s,1H),1.62-1.60(m,2H),1.43(s,3H),1.35-1.29(m,4H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),0.85(t,J＝6.6Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+847.9。
实施例F25：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.46(s,1H),10.53(s,1H),8.64(t,J＝6.1Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.35-7.24(m,3H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.61(d,J＝7.5Hz,1H),3.86(d,J＝8.1Hz,1H),3.75-3.62(m,6H),3.52-3.43(m,2H),3.17-2.94(m,3H),2.78-2.75(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.43-2.42(m,1H),2.19-1.95(m,7H),1.84-1.74(m,4H),1.45-1.34(m,5H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+866.8。
实施例F26：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(s,1H),10.67(s,1H),8.58-8.55(m,2H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.46(m,3H),7.30-7.22(m,3H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,1H),3.86(d,J＝8.3Hz,1H),3.66(s,1H),3.30–3.26(m,2H),3.08-2.94(m,3H),2.78-2.58(m,2H),2.44-2.42(m,1H),2.20–1.96(m,7H),1.69-1.66(m,3H),1.52-1.45(m,2H),1.33-1.24(m,8H),1.14-1.12(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+876.9。
实施例F27：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(s,1H),10.37(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.55 -7.45(m,3H),7.28(s,2H),7.14-6.99(m,2H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.97(s,1H),3.85(d,J＝8.5Hz,3H),3.67-3.61(m,1H),3.30-3.21(m,4H),3.08-3.01(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.12-2.05(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.66-1.58(m,3H),1.53-1.45(m,1H),1.44-1.36(m,4H),1.30-1.22(m,4H),0.98-0.93(m,2H),0.86-0.80(m,3H),0.69-0.60(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例F28：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.04(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.05(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.95(s,1H),3.80-3.70(m,5H),3.57-3.47(m,2H),3.15-2.95(m,6H),2.17-2.95(m,5H),1.86-1.72(m,4H),1.50-1.31(m,6H),0.98-0.91(m,2H),0.87-0.79(m,2H),0.70-0.59(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+877.8。
实施例F29：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),10.88(s,1H),9.76(s,1H),8.55(s,2H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.07-7.95(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.27(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.98(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.01-4.93(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.97-2.88(m,4H),2.25-2.08(m,5H),1.78-1.60(m,4H),1.58-1.54(m,2H),1.47-1.38(m,5H),1.36-1.29(m,3H),1.27-1.23(m,2H),1.16-1.12(m,2H),1.10(s,3H),1.01-0.89(m,2H),0.86-0.82(m,1H),0.70-0.58(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+888.9。
实施例F30：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯替代2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.76(s,1H),11.28(s,1H),8.69-8.55(m,2H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.59(m,3H),7.56-7.44(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.09-6.85(m,2H),6.44(s,1H),6.14-6.06(m,1H),5.55-5.43(m,1H),5.21-4.18(m,1H),3.90-3.81(m,2H),3.47-3.36(m,3H),3.31-3.17(m,5H),3.07-2.94(m,2H),2.12-1.94(m,3H),1.92-1.75(m,5H),1.73-1.66(m,2H),1.65-1.55(m,3H),1.36-1.27(m,3H),0.94-0.79(m,3H),0.78-0.61(m,2H),0.56-0.45(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例F31：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(7-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F30中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.78(s,1H),11.42-11.09(m,0.5H),9.97-9.53(m,0.5H),8.78-8.42(m,2H),8.14-8.06(m,1H),7.97-7.75(m,2H),7.75-7.62(m,1H),7.62-7.43(m,2H),7.42-7.10(m,3H),7.10-6.84(m,1H),6.45(s,1H),6.20-6.00(m,1H),5.47(s,1H),5.22-4.96(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.70-3.54(m,1H),3.54-3.37(m,6H),3.31-3.13(m,4H),3.08-2.91(m,1H),2.21-1.49(m,10H),1.40-1.15(m,6H),1.00-0.81(m,2H),0.80-0.43(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例F32：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯替代2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.73(s,1H),11.41(s,1H),10.37(s,1H),8.65-8.60(m,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.10-8.00(m,1H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),6.45-6.32(m,1H),6.13(s,1H),5.15-5.05(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.31-3.21(m,5H),3.10-3.00(m,2H),2.22-2.00(m,4H),1.90-1.81(m,2H),1.80-1.51(m,7H),1.45-1.35(m,4H),1.05-0.90(m,6H),0.88-0.72(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+887.8。
实施例F33：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(9-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F32中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.72(s,1H),11.40(s,1H),8.70-8.53(m,2H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(dd,J＝19.0,15.6Hz,3H),7.29(s,2H),7.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.40(s,1H),6.13(s,1H),5.15-5.10(m,1H),3.85(d,J＝8.3Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.10-3.2.95(m,5H),2.15-2.05(m,3H),1.95-1.85(m,2H),1.80-1.50(m,7H),1.45-1.35(m,3H),1.34
-1.12(m,6H),1.00-0.90(m,4H),0.80-0.70(m,1H),0.60-0.50(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+887.8。
实施例F34：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.74(s,1H),11.35(br,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,2H),8.59(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.42(s,1H),6.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(s,1H),5.02–4.82(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.79-3.56(m,6H),3.31-3.23(m,6H),2.50–2.38(m,1H),2.18–1.72(m,7H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.34-1.22(m,2H),1.02-0.88(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.7。
实施例F35：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F34类似的程序通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),11.23(br,1H),8.60–8.45(m,2H),8.00(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.43(m,4H),7.15-7.00(m,3H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(s,1H),4.05-3.82(m,3H),3.70 -3.50(m,4H),3.35-3.21(m,4H),3.15-2.90(m,2H),2.41-1.95(m,5H),1.93-1.70(m,5H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.56-1.27(m,3H),0.92-1.81(m,2H),0.67-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.8。
实施例F36：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用2-氯-N,N-二甲基-6-(吡咯烷-2-基)苯胺替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.45(s,1H),11.16(s,1H),8.70-8.60(m,1H),8.58(s,1H),8.15-7.93(m,2H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.58-7.37(m,3H),7.35-7.25(m,1H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.40-6.35(m,1H),6.18(s,1H),4.98(s,1H),3.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.81-3.58(m,3H),3.30-3.20(m,5H),3.10-2.76(m,4H),2.75-2.56(m,6H),2.45-2.40(m,1H),2.21-2.00(m,4H),1.90-1.75(m,2H),1.65-1.50(m,3H),1.45-1.40(m,3H),1.25-1.10(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+896.8。
实施例F37：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，由(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.81(s,1H),11.28(br,1H),8.68-8.34(m,2H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.40(m,4H),7.33-6.87(m,4H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.86-3.57(m,6H),3.53-3.37(m,3H),3.28-2.77(m,7H),2.23-1.70(m,6H),1.67-1.17(m,8H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.51(m,2H).MS(ESI,m/e)[M+1]+862.8。MS(ESI,m/e)[M+1]+862.8。
实施例F38：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，由(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),10.11(s,1H),8.58-8.55(m,2H),8.22(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.86-7.63(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.28(s,2H),7.10-7.06(m,2H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝9.2Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.98(s,1H),3.81-3.77(m,3H),3.69-3.57(m,3H),3.54-3.44(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.18(s,4H),3.05(s,1H),2.95(s,2H),2.15-1.96(m,6H),1.53(s,1H),1.44-1.37(m,4H),1.25(s,2H),1.04-0.93(m,2H),0.85(t,J＝6.6Hz,1H),0.64(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+862.8。
实施例F39a和实施例F39b：(S或R)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺/(R或S)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯替代2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。用制备型HPLC分离和纯化后，得到HPLC中的较快峰F39a，1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.72(s,1H),11.45(s,1H),9.33(s,1H),8.70-8.52(m,2H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.36-7.24(m,2H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-6.97(m,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(s,1H),6.13(s,1H),5.12-5.06(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.72(d,J＝6.8Hz,2H),3.33-3.25(m,4H),3.11-3.04(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.07-1.95(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.46-1.39(m,3H),1.33-1.25(m,6H),0.96-0.94(m,2H),0.86-0.84(m,2H),0.76-0.68(m,1H),0.62-0.54(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.8；在HPLC中获得较慢的峰F39b，1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.72(s,1H),11.44(s,1H),9.41(s,1H),8.71-8.55(m,2H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),7.37-7.25(m,2H),7.18-7.03(m,3H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.40(s,1H),6.18(s,1H),5.10-5.04(m,1H),3.85(d,J＝8.5Hz,2H),3.74-3.72(m,2H),3.30-3.24(m,5H),3.10(s,3H),2.98(s,1H),2.19-2.04(m,4H),1.99-1.88(m,5H),1.63-.160(m,3H),1.50-1.45(m,2H),1.38-1.27(m,5H),0.95-0.91(m,2H),0.89-0.84(m,2H),0.66(s,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.8。
实施例F40：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
步骤1：7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮盐酸盐
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(47.8g，200mmol)在HCl/二噁烷溶液(150mL，4mol/L)和DCM(300mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂后，得到呈浅黄色固体的7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮盐酸盐。
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸叔丁酯(2.08g，7.3mmol)和7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮盐酸盐(3.83g，21.9mmol)在DMSO(40mL)中溶液在110℃下搅拌2天。冷却至室温后，将反应混合物在搅拌下倒入水(200mL)中。然后将沉淀的固体过滤，并通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM＝1/50至1/30)进一步纯化滤饼，得到呈黄色油状物的2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(470mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+405.9。
步骤3：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸叔丁酯(470mg，1.16mmol)、(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷(204mg，1.16mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(369mg，1.74mmol)和HOAc(1滴)，并在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：MeOH/DCM＝1/50至1/10)纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸叔丁酯(440mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+565.0。
步骤4：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(530mg，0.94mmol)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(4mL，6mol/L)，并在60℃搅拌2h。除去THF和MeOH后，将混合物用6N盐酸酸化至pH约3，然后用DCM/i-PrOH＝3/1(60mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(450mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+550.9。
步骤5：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(200mg，0.364mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加EDCI(105mg，0.546mmol)、DMAP(66mg，0.546mmol)、(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(138mg，0.436mmol)和TEA(184mg，1.820mmol)，将混合物在环境温度下搅拌大约20小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(100-200目，洗脱液：EA/DCM＝1/1至MeOH/DCM＝1/15)纯化，得到粗产物，通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/15)纯化得到呈黄色固体的所需化合物(70mg，产率：22.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.73(s,1H),11.32(br,1H),8.63-8.49(m,2H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.92-7.68(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.36-7.16(m,3H),7.14-7.02(m,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.92-3.36(m,11H),3.20-2.84(m,6H),2.80-2.56(m,2H),2.42-1.86(m,6H),1.50-1.28(m,6H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+849.8。
实施例F41：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.73-11.32(m,2H),8.63-8.49(m,2H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.92-7.68(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.36-7.16(m,3H),7.14-7.02(m,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),3.92-3.36(m,11H),3.20-2.84(m,6H),2.80-2.56(m,2H),2.42-1.86(m,6H),1.50-1.28(m,6H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.51(m,2H).MS(ESI,m/e)[M+1]+849.8MS(ESI,m/e)[M+1]+849.8。
实施例F42：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(8-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用8-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯替代2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.24(s,1H),8.67-8.44(m,2H),8.05(s,1H),7.84-7.65(m,1H),7.61-7.42(m,4H),7.17-6.99(m,3H),6.94-6.85(m,1H),6.41-6.26(m,2H),5.82(s,1H),4.33-4.22(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.30-3.21(m,4H),3.17-2.91(m,6H),2.05-1.95(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.66-1.59(m,5H),1.19-1.14(m,4H),0.89-0.83(m,4H),0.78-0.72(m,3H),0.52-0.46(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+873.9。
实施例F43：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
步骤1：2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
在室温下，向2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(500g，2.09mol)在MeOH(750mL)和EA(750mL)中的溶液中添加浓盐酸(350mL，4.18mol)并搅拌4小时。在真空中浓缩后，将MeOH(750mL)添加到残余物中，然后将所得混合物在真空中浓缩(重复该后处理两次)。将棕色残余物悬浮在EA(1250mL)中并搅拌1小时。将固体沉淀物过滤并在真空中干燥，得到呈灰白色粉末的标题产物(350g，产率：76.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.03(s,6H),2.96-2.89(m,4H),1.93(s,4H),1.74-1.67(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+186.0。
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(100g)、2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(116g，1.5当量)和DBU(160g，3.0当量)在NMP(500mL)中的混合物在85℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至50±5℃并在搅拌下将柠檬酸水溶液(2％，5L)逐滴添加到体系中。过滤后，收集滤饼并用DCM(1.5L)溶解。将粗产物溶液用柠檬酸水溶液(2％，1.5L)、饱和NaHCO3水溶液(1.5L)和15％NaCl水溶液(1.5L)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。在搅拌下将硅胶(100g)添加到粗产物溶液中，然后过滤。将滤液浓缩至300mL。将MTBE(500mL)倒入体系中。搅拌2小时后，过滤后收集滤饼，并真空干燥，得到灰白色固体(192g，产率：72.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(t,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝2.4Hz,J＝9.2Hz,1H),6.39-6.36(m,2H),3.64(s,3H),3.17-3.12(m,4H),3.01(s,6H),1.86(s,4H),1.54-1.50(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+451.9。
步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(176g，0.39mol)在DCM(2L)中的溶液中添加稀盐酸(1M，1.5L)并搅拌过夜。反应完成后，将混合物冷却至10℃并在搅拌下用NaOH水溶液(4M)调节至pH＝8-9。分离有机相并用15％NaCl水溶液(1L)洗涤，然后用H2O(1L)洗涤。将有机相浓缩至500mL后，将MTBE(1L)倒入溶液中，然后将体系浓缩至500mL(重复该后处理3次)。将所得体系搅拌0.5小时。过滤后，收集滤饼，然后真空干燥，得到呈白色固体的标题产物(152g，产率：96.23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(t,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝2.4Hz,J＝9.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.38-6.36(m,1H),3.65(s,3H),3.24-3.21(m,4H),2.80(s,4H),1.70-1.67(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+405.9。
步骤4：(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50g，153.3mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(38.6g，229.9mmol)在二噁烷(500mL)和H2O(50mL)中的混合物中添加Cs2CO3(100g，305mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.6g，7.5mmol)。将混合物在100℃下搅拌8小时。TLC显示反应完成。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：PE/EA(v/v)＝100/1至10/1)纯化残余物，得到(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65g，粗品)。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤5：(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30g，104.39mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(10g，10％)并将混合物在H2(15Psi)在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.39-6.90(m,4H),5.36-5.04(m,1H),3.77-3.52(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.47-2.24(m,1H),1.96-1.65(m,3H),1.54-1.38(m,2H),1.31-1.22(m,8H),1.17(s,7H)。
步骤6：(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷盐酸盐
在室温下，向2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55g，190mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加在1,4-二噁烷中的HCl(4M，142mL，570mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将得到的残余物用EA(100mL)浆化，然后过滤，真空干燥，得到(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷盐酸盐26g(产率：60.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.93(s,1H),8.81(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.32-7.24(m,1H),4.91-4.75(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.40-2.21(m,1H),2.19-1.86(m,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+190.0。
步骤7：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯
将(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷盐酸盐(120g，0.535摩尔)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(218g，0.509摩尔)在DCM(2.2L)中的混合物装填到反应器中。控制温度为30℃，并将NaBH(OAc)3(216g，1.018mol)以5-6份添加到反应器中。然后将反应混合物在室温下搅拌并通过TLC监测。起始材料酮完全消耗后，用稀盐酸(0.5M)将混合物调节至pH＝4至5。将分离的有机相用H2O(600mL×2)洗涤，然后用NaHCO3水溶液(600mL×2)、饱和NaCl水溶液(600mL)洗涤。收集有机相，然后经无水Na2SO4干燥并浓缩。得到256g灰白色固体粗产物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+579.0。
步骤8：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸甲酯(105g，181.7mmol)在THF(525mL)和MeOH(525mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3.5M)。将其在室温下搅拌过夜。真空除去THF和MeOH后，向残余物中添加3.5L水。在室温和搅拌下用3N盐酸将所得混合物调节至pH＝5至6。将沉淀物过滤并在真空中干燥，得到呈白色固体的产物(102.4g，产率：99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.13(s,1H),11.58(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.27-7.04(m,3H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,2H),3.62(s,1H),3.32-3.26(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.35-2.30(m,1H),2.9-2.15(m,1H),1.74 -1.64(m,4H),1.52-1.37(m,6H),1.28-1.06(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+564.9。
步骤9：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(44g，78mmol)、4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(26.8g，78mmol)、TEA(15.7g，156mmol)、EDCI(19.4g，101mmol)和DMAP(19g，156mmol)在无水DCM(880mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用HPLC监测反应。起始材料(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸完全消耗后，将反应混合物加热至约35℃并一次性添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(17.2g，195mmol)。将反应物再搅拌12小时。将混合物用10wt％AcOH水溶液(300mL×2)洗涤两次，然后用饱和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗涤。收集有机层并浓缩至约90mL。添加22g硅胶并搅拌2小时。过滤后，在回流下将180mLEA添加到滤液中并进一步搅拌5小时。将混合物冷却至室温后，将沉淀物过滤，然后用EA(180mL)洗涤湿滤饼两次。在80-90℃下真空干燥后，得到所需化合物(48g，产率：69.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),11.11(br,1H),8.58-8.39(m,2H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.37(m,4H),7.30-7.10(m,3H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),6.65(d,J＝1.2Hz,1H),6.35(s,1H),6.17(s,1H),4.24(s,1H),3.39-3.20(m,5H),3.04-2.88(m,4H),2.23(s,1H),1.94-1.47(m,11H),1.44-1.26(m,7H),1.19(d,J＝8.0Hz,3H),1.14(d,J＝8.0Hz,3H),1.10(s,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.9。
实施例F44：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(78g，138mmol)、(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(64g，138mmol)、TEA(78mL，565mmol)、EDCI(32g，170mmol)和DMAP(34.5g，283mmol)在无水DCM(2L)中的混合物在室温下搅拌过夜。用HPLC监测反应。起始材料(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸完全消耗后，将混合物用10％HOAc(600mL×2)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(600mL×2)洗涤。将有机层收集并经无水Na2SO4干燥，然后通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/EA(v/v)＝1/1，然后2％MeOH的DCM溶液至5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到粗产物(95g)，将其进一步纯化，得到所需化合物(40g，产率：41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.68ppm:(s,1H),11.47(s,1H),8.59-8.55(m,2H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.41(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝9.2Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.76(s,1H),3.89-3.79(m,4H),3.68-3.59(m,3H),3.52-3.41(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.17-2.88(m,5H),2.18-2.11(m,5H),1.40-1.31(m,7H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝8.0Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+863.9。
实施例F45：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.55-7.46(m,3H),7.41-7.25(m,3H),7.17-7.05(m,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.85-4.70(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,3H),3.72-3.60(m,1H),3.27-3.21(m,4H),3.12-2.89(m,8H),2.18-1.99(m,4H),1.95-1.83(m,1H),1.61(d,J＝12.5Hz,2H),1.48-1.39(m,3H),1.38-1.17(m,9H),1.15-0.97(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+861.9。
实施例F46：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.47(br,1H),8.65(t,J＝6.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,2H),7.31(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.86-4.73(m,1H),3.89(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.79-3.64(m,4H),3.60-3.47(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.22-3.11(m,1H),3.06(s,2H),2.95(s,2H),2.49-2.40(m,2H),2.22-1.92(m,5H),1.88-1.65(m,4H),1.55-1.30(m,5H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+879.9。
实施例F47：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序通过用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.47(br,1H),8.59-8.55(m,2H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.63-7.41(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.76(s,1H),3.89-3.79(m,4H),3.68-3.59(m,3H),3.52-3.41(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.17-2.88(m,5H),2.18-2.11(m,5H),1.40-1.31(m,7H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+863.9。
实施例F48：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),11.24(br,1H),8.53-8.51(m,2H),8.00(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.48(m,4H),7.23-7.16(m,3H),6.99(s,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),3.95(s,1H),3.27-3.24(m,4H),3.01(s,2H),2.93(s,2H),2.24(s,1H),1.83-1.74(m,4H),1.58-1.46(m,7H),1.43-1.33(m,6H),1.27-1.10(m,10H),1.08(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.9。
实施例F49：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(br,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.33(s,2H),7.26(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.74(s,1H),4.25(s,1H),3.96-3.51(m,2H),3.28(s,3H),3.14-2.85(m,5H),2.38(s,1H),2.30-1.88(m,5H),1.74-1.60(m,3H),1.54(d,J＝12.6Hz,2H),1.48-1.28(m,8H),1.24(d,J＝5.4Hz,3H),1.16-1.05(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.9。
实施例F50：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.44(br,1H),10.87(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.33(s,2H),7.27(s,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.73(s,1H),3.97(s,1H),3.82(s,1H),3.67(s,1H),3.26(s,3H),3.14-2.85(m,5H),2.39(s,1H),2.30-1.88(m,5H),1.60-1.30(m,12H),1.24(d,J＝6.0Hz,5H),1.15-1.03(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.9。
实施例F51：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丁基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-环丁基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.43(br,1H),8.61-8.53(m,2H),8.02(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.49-7.45(m,3H),7.29(s,3H),7.10-7.06(m,1H),6.70-6.62(m,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.46(s,1H),3.81-3.75(m,5H),3.31-3.21(m,4H),2.99-2.95(m,4H),2.30-1.87(m,13H),1.65-1.58(m,2H),1.47-1.18(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+1]+873.8。
实施例F52：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丁基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丁基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.52(s,1H),9.64(s,1H),8.67-8.26(m,2H),8.02-7.86(m,1H),7.71-7.34(m,4H),7.29-6.92(m,4H),6.88-6.56(m,2H),6.37-6.10(m,1H),5.39-5.23(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.60-3.46(m,1H),3.28-3.21(m,4H),3.15-2.81(m,8H),2.21-1.55(m,13H),1.51-1.40(m,4H),0.893-0.79(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+875.9。
实施例F53：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(3-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.45(br,1H),8.54(s,2H),8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.50(s,3H),7.27(s,3H),7.10(s,2H),6.73-6.65(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.28(s,1H),3.90-3.80(m,3H),3.62(s,1H),3.30-3.23(m,3H),3.10-2.91(m,6H),2.10-1.92(m,7H),1.65-1.59(m,3H),1.45
-1.25(m,8H),0.99-0.92(m,2H),0.68(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+860.0。
实施例F54：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(邻甲苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(邻甲苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.44(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),7.30-7.16(m,3H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.55(s,1H),3.85(dd,J＝11.2,3.0Hz,2H),3.33-3.22(m,4H),3.14-2.85(m,5H),2.36(s,4H),2.21-1.96(m,5H),1.92-1.83(m,1H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.49-1.35(m,5H),1.31-1.17(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+833.9。
实施例F55：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-氯苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.46(br,1H),8.65-8.61(m,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,2H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.56-7.31(m,5H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.39(d,J＝1.7Hz,1H),6.18(s,1H),5.31(s,1H),4.80(s,1H),3.85(d,J＝8.1Hz,2H),3.69-3.61(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.14-3.00(m,4H),2.96(s,3H),2.40-2.19(m,3H),1.65-1.60(m,3H),1.54-1.40(m,6H),1.32-1.20(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+853.8。
实施例F56：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-溴苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.72(s,1H),11.68(br,1H),8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.74(m,1H),7.59(s,1H),7.53-7.46(m,3H),7.42(s,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),6.44-6.30(m,1H),6.18(s,1H),3.85(dd,J＝11.2,2.8Hz,2H),3.62-3.12(m,8H),3.12-2.83(m,5H),2.43-2.27(m,1H),2.12-1.76(m,5H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.58-1.31(m,6H),1.30-1.19(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+897.7。
实施例F57：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(R)-2-(2-氯苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(br,1H),8.63(t,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.52-7.43(m,5H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.39(s,1H),6.17(s,1H),4.81(s,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.63(s,1H),3.29-3.23(m,4H),3.05(s,2H),2.97(s,2H),2.10(s,2H),2.02-1.97(m,1H),1.89(s,2H),1.63-1.60(m,3H),1.43-1.38(m,5H),1.31-1.19(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+853.7。
实施例F58：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(3-氯苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.45(br,1H),8.69-8.49(m,2H),8.11-7.96(m,1H),7.90-7.22(m,8H),7.20-7.03(m,1H),6.76-6.59(m,1H),6.38(s,1H),6.27-6.06(m,1H),4.54-4.11(m,1H),4.00-3.50(m,3H),3.31-3.22(m,4H),3.11-2.82(m,5H),2.30-1.73(m,6H),1.69-1.53(m,3H),1.53-1.18(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+853.8。
实施例F59：(R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(R)-2-(3-氯苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.51-7.34(M,6H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.38(s,1H),3.85(d,J＝8.5Hz,2H),3.63(s,1H),3.29-3.23(M,4H),3.05(s,2H),2.96(s,2H),2.11(s,1H),2.02-1.97(m,1H),1.91-1.89(m,2H),1.63-1.60(m,3H),1.43(s,2H),1.36(s,2H),1.31-1.23(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+854.1。
实施例F60：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(4-氯苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),8.61(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.54-7.43(m,5H),7.10(d,J＝9.4Hz,1H),6.70(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.39(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),6.18(d,J＝1.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.89-3.83(m,3H),3.34-3.19(m,6H),3.13-2.90(m,6H),2.34(s,1H),2.10-2.06(m,5H),1.94-1.82(m,1H),1.65-1.58(m,3H),1.51-1.33(m,5H),1.26-1.19(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+853.8。
实施例F61：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.45(s,1H),9.97(s,1H),8.58-8.52(m,2H),8.02(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.65-7.23(m,5H),7.05-7.01(m,3H),6.72-6.58(m,1H),6.37(s,1H),6.20(s,1H),4.68(s,1H),4.10(s,2H),3.87-3.83(m,3H),3.30-3.23(m,3H),3.05-3.01(m,5H),2.05-1.98(m,9H),1.67-1.17(m,14H)。MS(ESI)m/e[M+1]+863.8。
实施例F62：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.45(s,1H),10.17(s,1H),8.67-8.59(m,1H),8.59-8.52(m 1H),8.08-7.99(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.71(s,1H),7.57-7.45(m,3H),7.44-7.33(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.16-7.06(m,1H),6.73-6.64(m,1H),6.42-6.31(m,1H),6.21-6.11(m,1H),4.99-4.83(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.80-3.67(m,1H),3.67-3.51(m,1H),3.32-3.22(m,4H),3.20-2.90(m,6H),2.60(s,6H),2.23-1.79(m,6H),1.70-1.57(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.44-1.20(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+862.9。
实施例F63：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(二甲基氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-N,N-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)苯胺替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),11.37(s,1H),8.66-8.52(m,2H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.36-7.30(m,4H),7.17-7.15(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.94-6.80(m,2H),6.39-6.35(m,3H),5.06(s,1H),4.56(s,1H),3.96-3.81(m,3H),3.71-3.70(m,1H),3.29-3.10(m,6H),2.67(s,6H),2.07-2.04(m,3H),1.99(s,2H),1.86(s,3H),1.66-1.60(m,5H),1.45-1.43(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+890.9。
实施例F64：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-N,N-双(甲基-d3)-2-(吡咯烷-2-基)苯胺替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.43(s,1H),10.14(s,1H),8.56(s,2H),8.04(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.51-7.43(m,3H),7.38(s,1H),7.29-7.16(m,2H),7.11-7.06(m,1H),6.70-6.72(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.90(s,1H),4.24(s,1H),3.68-3.64(m,2H),3.30-3.01(m,7H),2.11-2.06(m,5H),1.72-1.65(m,2H),1.61-1.60(m,3H),1.38-1.30(m,7H),1.13-1.05(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+896.9。
实施例F65：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用1-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.46(s,1H),8.57-8.55(m,2H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.50-7.48(m,3H),7.32(s,1H),7.10(s,3H),6.70-6.68(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.79(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.71(s,1H),3.53(s,1H),3.30-3.26(m,6H),2.98-2.92(m,5H),2.81(s,2H),2.13(s,3H),2.05-1.77(m,8H),1.63-1.59(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.35-1.26(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+888.8。
实施例F66：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用(S)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+914.8。
实施例F67：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序通过用(S)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+916.8。
实施例F68：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.46(s,1H),9.38(s,1H),8.72-8.47(m,2H),8.04(s,1H),7.85-7.71(m,1H),7.57-7.38(m,4H),7.19-6.92(m,3H),6.77-6.62(m,1H),6.38(s,1H),6.19(s,1H),4.73-4.56(m,1H),3.93-3.76(m,5H),3.59-3.40(m,2H),3.29-2.89(m,9H),2.37-1.72(m,8H),1.68-1.55(m,2H),1.53-1.33(m,4H),1.32-1.24(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+849.9。
实施例F69：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-异丙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丙氧基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.46(s,1H),8.75-8.41(m,2H),8.04(s,1H),7.89-7.72(m,1H),7.72-7.55(m,1H),7.55-7.41(m,3H),7.41-7.28(m,1H),7.20-6.89(m,3H),6.79-6.61(m,1H),6.38(s,1H),6.20(s,1H),4.82-4.58(m,2H),3.99-3.71(m,3H),3.62-3.47(m,1H),3.30-3.22(m,3H),3.20-2.85(m,5H),2.40-1.68(m,9H),1.65-1.38(m,7H),1.37-1.26(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+877.9。
实施例F70：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-(甲氧基甲基)苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.62-8.55(m,2H),8.02(s,1H),8.87-7.77(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),6.67(d,J＝7.3Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.55-4.50(m,1H),4.45(s,1H),3.85(d,J＝8.1Hz,2H),3.67(s,1H),3.31-3.22(m,10H),3.02(s,2H),2.94(s,2H),2.10(s,1H),2.02-1.97(m,2H),1.88(s,1H),1.61(d,J＝12.2Hz,2H),1.45(s,4H),1.25-1.23(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+863.8。
实施例F71：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-(羟基甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(2-(吡咯烷-2-基)苯基)甲醇替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),8.55-8.51(m,2H),8.20(d,J＝6.5Hz,2H),8.00(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.36(s,1H),6.18(s,1H),4.64-4.50(m,2H),3.84(d,J＝9.3Hz,2H),3.31-3.23(m,8H),3.01(s,2H),2.92(s,2H),2.02-1.98(m,2H),1.88(s,2H),1.61(d,J＝12.1Hz,2H),1.45(s,1H),1.39-1.36(m,4H),1.23(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+849.8。
实施例F72a和实施例F72b：(R或S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；(S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(R或S)-2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷(SFC中的较快峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物72a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),11.38(br,1H),8.56-8.52(m,2H),8.01(s,1H),7.74 -7.72(m,1H),7.58-7.49(m,4H),7.35-7.04(m,3H),6.65(m,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.33-3.21(m,4H),3.21-2.90(m,5H),2.67-2.61(m,1H),2.33 -1.08(m,19H),0.85-0.81(m,2H),0.52-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+893.8；按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S或R)-2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷(SFC中的较慢峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成化合物72b。MS(ESI,m/e)[M+1]+893.8。
实施例F73：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(5-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(5-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.56-8.52(m,2H),8.01(s,1H),7.71–7.69(m,1H),7.58-7.49(m,4H),7.35-7.04(m,3H),6.65 -6.63(m,1H),6.36(s,1H),6.19(s,1H),4.11-3.86(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.33-2.90(m,12H),2.67-2.61(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.02-1.08(m,15H),0.85-0.81(m,2H),0.64-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+893.8。
实施例F74a和实施例F74b：(R或S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺；(S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(R或S)-2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯烷(SFC中的较快峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物72a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.45(s,1H),10.08(s,1H),8.70-8.55(m,2H),8.04(s,1H),7.85-7.70(m,2H),7.66-7.24(m,4H),7.40-7.20(m,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(d,J＝25.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.76(s,1H),4.75-4.60(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.76-3.56(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.19-2.90(m,4H),2.15
-1.85(m,5H),1.61(d,J＝12.1Hz,2H),1.56-1.19(m,10H),1.15-1.10(m,2H),0.90-0.79(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+881.8；按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S或R)-2-(3-氯-2-乙基苯基)吡咯烷(SFC中的较慢峰)替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成化合物74b。MS(ESI,m/e)[M+1]+881.8。
实施例F75：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,4-二环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2,4-二环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.45(br,1H),8.62-8.56(m,2H),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.56-7.47(m,3H),7.20-7.12(m,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),4.90(s,1H),3.85(d,J＝8.2Hz,2H),3.64(s,1H),3.31-3.23(m,4H),3.08-2.97(m,8H),2.11(s,2H),2.03-1.97(m,4H),1.89(s,2H),1.63-1.59(m,3H),1.45(s,2H),1.38(s,2H),1.24-1.19(m,10H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.8。
实施例F76：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2,5-二环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2,5-二环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),11.44(br,1H),8.67-8.44(m,2H),8.06-7.94(m,1H),7.82-7.67(m,1H),7.58-7.22(m,4H),7.05-6.95(m,4H),6.39-6.33(m,1H),6.24-6.12(m,1H),3.88-3.81(m,2H),3.31-3.21(m,5H),3.10-2.90(m,5H),2.13-1.73(m,8H),1.70-1.17(m,13H),0.94-0.83(m,4H),0.68-0.48(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.9。
实施例F77：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(3-(2-氯苯基)苯硫-2-基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(3-(2-氯苯基)苯硫-2-基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.44(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.46(m,4H),7.39(s,2H),7.27(s,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(s,1H),6.17(s,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.33-3.25(m,4H),3.10-2.95(m,7H),2.05 -1.96(m,1H),1.89(s,2H),1.66-1.58(m,5H),1.51(s,3H),1.42-1.25(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+935.7。
实施例F78：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-4-甲基吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.49(br,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.91-7.75(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.35-7.25(m,2H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),7.15-7.18(m,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.43-6.31(m,1H),6.17(s,1H),5.02(s,1H),3.88-3.71(m,3H),3.29-3.21(m,5H),3.12-2.95(m,4H),2.58-2.54(m,2H),2.11-2.05(m,3H),1.95-1.77(m,2H),1.65-1.60(m,4H),1.55-1.10(m,11H),1.04-0.88(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+873.9。
实施例F79：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(4-环丙基-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用4-环丙基-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.46(s,1H),8.619-8.52(m,,2H),8.039-7.99(m,1H),7.948-7.88(m,1H),7.87-7.73(m,1H),7.62-7.40(m,3H),7.38-7.20(m,2H),7.20-7.91(m,2H),6.74-6.63(m,1H),6.42(s,1H),6.19(s,1H),4.51-4.42(m,1H),3.95-3.77(m,,3H),3.54
-3.42(m,1H),3.30-3.22(m,4H),3.08-2.86(m,,5H),2.22-1.81(m,6H),1.67
-1.14(m,11H),1.09-0.79(m,3H),0.73-0.56(m,2H),0.52-0.36(m,2H),0.31-0.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.9。
实施例F80：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-4-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.42(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.53-7.48(m,6H),7.33-7.29(m,3H),7.12(s,3H),6.99(s,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(s,1H),6.25(s,1H),6.18(s,1H),5.31-5.29(m,1H),4.23(s,1H),3.86-3.84(m,3H),3.26-3.24(m,3H),3.09(s,2H),3.00(s,2H),2.11(s,1H),1.91-1.85(m,4H),1.63-1.59(m,2H),1.45(s,4H),1.24(s,4H),0.89(s,3H),0.73(s,1H),0.58(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+933.8。
实施例F81：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用6-(2-环丙基苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.46(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.02(s,1H),7.95-7.85(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.58-7.38(m,3H),7.30-7.20(m,2H),7.17-6.98(m,2H),6.70-6.60(m,1H),6.36(s,1H),6.15(s,1H),4.15-4.05(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.30-3.19(m,3H),3.18-3.10(m,2H),3.08-2.90(m,2H),2.50-2.40(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.30(m,5H),1.29-1.06(m,5H),1.00-0.90(m,2H),0.80-0.50(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+885.8。
实施例F82：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-4,4-二甲基吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.43(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.60-7.43(m,3H),7.29(s,1H),7.11(d,J＝9.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.38(s,1H),6.16(s,1H),5.13(s,1H),3.89-3.85(m,3H),3.28-3.21(m,1H),2.98-2.93(m,5H),2.26 -1.86(m,6H),1.63-1.59(m,2H),1.30-1.26(m,16H),1.14-0.86(m,4H),0.66-0.63(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+887.9。
实施例F83：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.42(s,1H),8.63(t,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.46(m,4H),7.19-7.11(m,3H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.40-6.39(m,1H),6.15(s,1H),4.24(t,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝10.8Hz,2H),3.49-3.44(m,1H),3.32-3.23(m,4H),3.12-2.69(m,6H),2.08-1.89(m,3H),1.66-1.21(m,13H),0.90-0.85(m,2H),0.64-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+895.9。
实施例F84：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.41(s,1H),8.65-8.44(m,2H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.40(m,4H),7.24-7.04(m,3H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.15(s,1H),4.24(s,1H),3.96(t,J＝7.9Hz,1H),3.28(t,J＝6.0Hz,3H),3.21-3.08(m,2H),3.05-2.89(m,5H),2.72-2.61(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.75-1.43(m,9H),1.41-1.24(m,7H),1.19-1.03(m,5H),0.92-0.80(m,3H),0.70-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+955.9。
实施例F85：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用5-(2-环丙基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.41-8.33(m,2H),7.94(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.46(s,1H),7.27(s,1H),7.17-7.12(m,2H),7.03-6.84(m,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.21(s,1H),4.03-4.02(m,1H),3.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.53-3.34(m,2H),3.33-3.29(m,4H),3.05-2.72(m,6H),2.60(s,6H),2.45-2.42(m,1H),2.01-1.51(m,15H),1.01-0.85(m,2H),0.64-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+902.9。
实施例F86：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用2-((5-(2-环丙基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),11.46(s,1H),8.89(s,1H),8.56-8.46(m,1H),8.24-8.10(m,2H),7.96-7.85(m,1H),7.71(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.13-6.82(m,3H),6.61-6.43(m,2H),5.92(s,1H),5.43-5.21(m,3H),4.53-4.24(m,1H),4.11-3.72(m,4H),3.50-3.32(m,3H),3.32-3.19(m,3H),3.05-2.72(m,7H),2.26-2.15(m,2H),2.08-1.93(m,5H),1.83-1.42(m,14H),0.92-0.80(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+947.0。
实施例F87：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用3-(2-环丙基苯基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(s,1H),8.72-8.48(m,2H),8.12-7.95(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.62-7.42(m,3H),7.37-7.16(m,2H),7.15-7.08(m,1H),7.06-6.86(m,1H),6.72-6.65(m,1H),6.42-6.35(m,1H),6.22-6.12(m,1H),5.78-5.73(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.44-3.21(m,6H),3.06(s,2H),2.99-2.87(m,2H),2.35-1.99(m,3H),1.99-1.77(m,3H),1.70-1.09(m,12H),1.00-0.76(m,4H),0.73-0.43(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.9。
实施例F88：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(1-(2-环丙基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用1-(2-环丙基苯基)八氢环戊并[c]吡咯替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),11.40(br,1H),8.68-8.41(m,2H),8.01(s,1H),7.84-7.64(m,1H),7.65-7.21(m,5H),7.21-6.85(m,4H),6.72-6.60(m,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),4.00-3.89(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.31-3.21(m,4H),3.19-3.09(m,1H),3.06-2.90(m,4H),2.90-2.73(m,2H),2.71-2.56(m,1H),1.96-1.75(m,4H),1.73-1.57(m,4H),1.56-1.24(m,10H),1.01-0.79(m,4H),0.69-0.41(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+899.9。
实施例F89：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-3,3-二甲基吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),11.40(s,1H),8.74-8.16(m,2H),7.95(s,1H),7.78-7.31(m,5H),7.28-6.75(m,5H),6.70-6.56(m,1H),6.41-6.04(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.31-3.18(m,5H),3.11-2.85(m,6H),2.69-2.57(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.73-1.52(m,6H),1.47-1.35(m,5H),1.08(s,3H),0.92-0.81(m,2H),0.75-0.66(m,1H),0.63-0.39(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+887.9。
实施例F90：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯
向2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(25g，109.14mmol)在CCl4(250mL)中的溶液中添加NBS(21.37g，120.65mmol)和BPO(1.32g，5.46mmol)。将混合物在85℃下搅拌5小时。TLC显示反应物完全消耗。将混合物倒入H2O(200mL)中并用DCM(200mL×3)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到呈无色油状物的2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.79(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.21(dt,J＝1.5,7.7Hz,1H),5.98-5.83(m,1H),3.82(s,3H)。
步骤2：3-(2-溴苯基)哌嗪-2-酮
向2-溴-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(20g，64.94mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加DIEA(12.67g，98.04mmol)和乙烷-1,2-二酰胺(7.86g，130.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC显示反应物完全消耗。将混合物用H2O(200mL)稀释，用EA(200mL×3)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的粗3-(2-溴苯基)哌嗪-2-酮(14g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：2-(2-(2-溴苯基)-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
向3-(2-溴苯基)哌嗪-2-酮(7g，27.44mmol)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(7.22g，30.18mmol)在DCE(150mL)中的溶液中添加AcOH(3.3g，54.88mmol)和NaBH(OAc)3(11.63g，54.88mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC显示反应物完全消耗。将反应混合物用Na2CO3水溶液(150mL)和EA(150mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到呈白色固体的2-(2-(2-溴苯基)-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8g)。
步骤4：2-(2-(2-环丙基苯基)-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向2-(2-(2-溴苯基)-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8g，16.72mmol)和环丙基硼酸(2.15g，25.08mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(16.34g，50.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.22g，1.67mmol)。将混合物在85℃下搅拌2小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需MS信号的一个主峰。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物用H2O(50mL)/EA(50mL)稀释，并用EA(50mL×2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到呈黄色固体的2-(2-(2-环丙基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5g，68.02％产率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+440.2。
步骤5：2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-(2-(2-环丙基苯基)-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5g，11.37mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(0.5g，12.51mmol，60％)。将混合物在0℃下搅拌10min。然后在0℃下添加MeI(3.23g，22.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌5小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需MS信号的一个主峰。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型MPLC纯化残余物。得到呈白色固体的2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.7g，91.09％产率)。MS(ESI,m/e)[M+1]+454.2。
步骤6：2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基-3-氧基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.7g，10.36mmol，1当量)在BH3.THF(50mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需MS信号的一个主峰。将反应混合物在0℃下用MeOH(50mL)淬灭并在25℃下搅拌30min。然后浓缩混合物，得到2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+440.3。
步骤7：2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷
将2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.5g，10.24mmol)在DCM(25mL)和TFA(25mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。LC/MS显示反应物完全消耗，并且显示出具有所需MS信号的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物。浓缩所需的收集物并用H2O(20mL)稀释并添加Na2CO3水溶液以将pH调节至约9。将混合物用EA(20mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以除去溶剂。得到呈白色固体的2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5](1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.48(s,1H),7.22-7.12(m,2H),7.01(s,1H),6.39(s,1H),3.96(d,J＝7.3Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.85-2.65(m,5H),2.30(s,3H),2.27(s,2H),2.12(s,1H),1.99(s,1H),1.90-1.81(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.60-1.43(m,4H),1.38-1.28(m,1H),1.11(d,J＝4.4,7.2,11.5Hz,1H),0.99-0.91(m,2H),0.70(s,1H),0.63-0.52(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+340.3。
然后按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.45(s,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),8.02(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,3H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),7.03–6.88(m,5H),6.36(s,1H),5.15(s,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,2H),3.76-3.66(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.29-3.20(m,5H),3.08-2.93(m,2H),2.79(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.59(d,J＝12.3Hz,2H),1.09-0.96(m,3H),0.87-0.81(m,2H),0.68-0.62(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+841.9。
实施例F91a和实施例F91b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
通过SFC分离和纯化2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，得到2种纯异构体(仪器：Thar SFC350制备型SFC；柱：Phenomenex-C2，250mm×50mmi.d.10u；流动相：A为CO2，B为MeOH(0.1％NH3·H2O)；梯度：B％＝50％；流速：200g/min；波长：220nm；柱温：40℃系统背压：100bar)：得到作为在SFC中的较快峰(保留时间：2.7min)(1.05g)的呈黄色油状物的(S或R)-2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.49(s,1H),7.14(d,J＝3.1Hz,2H),7.01(s,1H),3.96(d,J＝5.1Hz,1H),3.02(d,J＝6.6Hz,1H),2.96-2.85(m,2H),2.73-2.52(m,7H),2.29(s,3H),2.12(s,1H),2.00(s,1H),1.82(s,1H),1.65(t,J＝9.9Hz,1H),1.48-1.22(m,6H),1.10(d,J＝4.3Hz,1H),0.95(d,J＝8.1Hz,2H),0.69(s,1H),0.64-0.54(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+340.3。得到呈白色固体的(R或S)-2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(在SFC中的较慢峰，保留时间：3.4min)(1.13g)。
使用SFC中具有较快峰的异构体作为起始材料，按照与实施例F21中类似的程序合成实施例F91a。向(S或R)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(117.2mg，0.198mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加HATU(113mg，0.297mmol)和三乙胺(100mg，0.99mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(136mg，0.396mmol)和DMAP(24mg，0.198mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物(19mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.67(s,1H),10.71(s 1H),8.58-8.41(m,2H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.77-7.68(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.38(m,3H),7.30-7.11(m,2H),7.11-6.90(m,2H),6.75-6.60(m,1H),6.42-6.35(m,1H),6.30-6.15(m,1H),4.30(s,1H),4.10-3.85(m,1H),3.35-3.25(m,2H),3.16-2.82(m,8H),2.47(s,3H),2.31-1.99(m,2H),1.82-1.53(m,7H),1.46-1.31(m,7H),1.23-1.12(m,5H),1.10-0.86(m,4H),0.82-0.52(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+916.9。
使用SFC中具有较慢峰的异构体作为起始材料，按照与实施例F21中类似的程序合成实施例F91b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.58(s,1H),10.61(s,1H),8.43(s,2H),7.95(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.47-7.42(m,4H),7.13(s,2H),6.96-6.93(m,2H),6.62-6.60(m,1H),6.32(s,1H),6.17(s,1H),4.24(s,1H),3.24(s,2H),2.93-2.90(m,9H),2.33(s,2H),2.19(s,2H),2.03-1.95(m,2H),1.75-1.50(m,8H),1.33-1.25(m,8H),1.09(s,5H),0.89-0.87(m,4H),0.68(s,1H),0.53(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+916.9。
实施例F92：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-异丙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F90中类似的程序，通过用2-(2-(2-环丙基苯基)-4-异丙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.43(s,1H),8.69-8.50(m,2H),8.06-7.97(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.61-7.38(m,4H),7.35-6.94(m,4H),6.75-6.58(m,1H),6.38(s,1H),6.13(s,1H),4.25(s,1H),3.91-3.80(m,2H),3.34-3.09(m,8H),3.10-2.80(m,6H),2.23-1.71(m,4H),1.67-1.45(m,3H),1.44-1.25(m,10H),1.10-0.66(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+916.9。
实施例F93：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(2'-环丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.42(s,1H),9.90(s,1H),8.63(s,2H),8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.50(s,3H),7.30-7.25(m,3H),7.09(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.66(s,1H),4.77(s,1H),3.87(s,1H),3.66(s,1H),3.30-3.28(m,2H),3.00-2.98(m,7H),2.05-2.02(m,4H),1.69-1.67(m,7H),1.48-1.32(m,21H),1.24-1.21(m,5H),1.13(s,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+866.8。
实施例F94：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(2-(2-(邻甲苯基)氮杂环庚烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(邻甲苯基)氮杂环庚烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.47(s,1H),9.82(s,1H),8.70-8.60(m,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.75-6.95(m,1H),7.60-7.40(m,3H),7.35-7.15(m,3H),7.12(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),4.45-4.35(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.85(d,J＝10.4Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),3.35-3.20(m,5H),3.15-2.85(m,4H),2.35(s,3H),2.25-2.00(m,4H),1.98-1.67(m,5H),1.65-1.55(m,2H),1.51-1.16(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+861.9。
实施例F95：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)氮杂环庚烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.44(s,1H),8.67-8.46(m,2H),8.03(s,1H),7.86-7.71(m,1H),7.65-7.36(m,4H),7.34-7.20(m,2H),7.20-6.88(m,3H),6.74-6.55(m,1H),6.38(s,1H),6.22-6.11(m,1H),4.92-4.73(m,1H),4.15-3.97(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.66-3.45(m,1H),3.30-3.19(m,3H),3.19-2.78(m,6H),2.21-1.66(m,10H),1.63-1.26(m,11H),1.06-0.90(m,2H),0.76-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+887.9。
实施例F96：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡唑烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(2-(2-环丙基苯基)吡唑烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.40(s,1H),8.67–8.52(m,2H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.59–7.44(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝9.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.75-6.70(m,3H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.26-3.24(m,2H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.91(s,2H),2.08(s,1H),1.94–1.79(m,5H),1.59-1.57(m,4H),1.46-1.12(m,4H),1.32–1.19(m,7H),0.93-0.90(m,2H),0.62(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+860.9。
实施例F97：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((((1s,4s)或(1r,4r))-4-((二甲基(氧基)-l6-硫烷亚基)氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用4-(((((1s,4s)或(1r,4r))-4-((二甲基(氧基)-l6-硫烷亚基)氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.76(s,1H),10.16(s,1H),8.70-8.64(m,1H),8.62-8.60(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.91-7.74(m,2H),7.62-7.49(m,3H),7.41-7.28(m,2H),7.15-7.10(m,2H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),6.48-6.42(m,1H),6.25-6.20(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.05-3.85(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.40-3.20(m,4H),3.18-3.05(m,4H),2.65-2.55(m,6H),2.30-2.00(m,4H),1.94-1.76(m,3H),1.70-1.41(m,8H),1.40-1.25(m,2H),1.24-1.11(m,3H),1.10-0.96(m,2H),0.95-0.85(m,2H),0.75-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+948.8。
实施例F98：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-(甲基(3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)(氧基)-l6-硫烷亚基)苯甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(100mg，0.194mmol)在DCM(30ml)中的溶液中添加EDCI(56mg，0.291mmol)和DMAP(71mg，0.582mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加亚氨基(甲基)(3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)-l6-硫烷酮(sulfanone)(138mg，0.388mmol)。将混合物在室温下搅拌2d。将混合物用DCM(100ml)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱柱(洗脱液：DCM:EA＝1:1然后MeOH/DCM＝1/10)纯化得到粗产物。通过制备型MPLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)进一步纯化粗产物，得到产物(9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.61-8.54(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.51-7.34(s,5H),7.16-6.95(m,5H),6.91-6.83(m,1H),6.45-6.31(m,3H),5.28-5.13(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.46-3.39(m,4H),3.32-3.20(m,4H),3.11-2.85(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.09-1.82(m,5H),1.65-1.53(m,2H),1.32-1.26(m,1H),1.10-0.91(m,2H),0.85-0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+810.8。
实施例F99：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用4-(((3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.45(s,1H),8.60-8.58(m,2H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.50-7.48(m,3H),7.35-7.32(m,3H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.78(s,1H),3.89(s,1H),3.72-3.70(m,3H),3.56(d,J＝7.7Hz,2H),3.27(s,1H),3.17(s,1H),3.05-2.95(m,4H),2.46-2.36(m,1H),2.05-2.03(m,5H),1.71(s,2H),1.54-1.17(m,11H),1.15-0.98(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+859.9。
实施例F100：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.50-7.48(m,3H),7.28(s,2H),7.06(s,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.69-5.67(m,1H),4.97(s,1H),3.87(s,1H),3.67(s,1H),3.40(s,1H),3.29(s,1H),3.05-2.98(m,6H),2.05-2.01(m,6H),1.76-1.72(m,5H),1.55-1.29(m,10H),0.95(s,2H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+941.8。
实施例F101a：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺；实施例F101b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物F101a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：11.69(s,1H),11.44(s,1H),8.80-8.45(m,2H),8.03(s,1H),7.90-7.65(m,2H),7.64-6.93(m,7H),6.77-6.59(m,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),5.69(s,1H),4.99(br,1H),3.93(br,1H),3.73-3.36(m,3H),3.30-3.21(m,1H),3.19-2.86(m,5H),2.46-2.35(m,1H),2.23-1.90(m,5H),1.85-1.70(m,4H),1.58-1.32(m,9H),1.23(s,6H),1.17-1.01(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+943.9；通过用4-((((1s,4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成F101b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.42(s,1H),9.90(s,1H),8.63(s,2H),8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.50(s,3H),7.30-7.25(m,3H),7.09(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.66(s,1H),4.77(s,1H),3.87(s,1H),3.66(s,1H),3.30-3.28(m,2H),3.00-2.98(m,7H),2.05-2.02(m,4H),1.69-1.67(m,7H),1.48-1.32(m,21H),1.24
-1.21(m,5H),1.13(s,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+943.8。
实施例F102：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用4-((((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.43(br,1H),8.62-8.53(m,2H),8.02(s,2H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.49-7.46(m,3H),7.39-7.15(m,3H),7.08(d,J＝9.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.74-4.72(m,1H),3.88-3.55(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.09(s,3H),3.03-2.85(m,4H),2.44-2.30(m,1H),2.25-1.94(m,4H),1.75-1.56(m,6H),1.49-1.30(m,9H),1.26-1.10(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+903.9。
实施例F103：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((S)-4-甲基环己-3-烯-1-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序通过用(S)-4-(((4-甲基环己-3-烯-1-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(br,1H),8.62-8.53(m,2H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.80(m,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.39-7.22(m,3H),7.08(d,J＝9.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),5.35(s,1H),4.74-4.72(m,1H),3.88-3.55(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.09-2.85(m,4H),2.44-2.30(m,1H),2.20-1.70(m,12H),1.61(s,3H),1.49-1.30(m,11H),1.12(d,J＝6.8Hz,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.9。
实施例F104：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(s,1H),10.37(br,1H),8.60-8.55(m,2H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.80(dd,J＝9.6Hz,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.38-7.35(m,2H),7.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),5.31(s,1H),4.80(s,1H),4.44-4.40(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.30-2.95(m,7H),2.17-2.06(m,5H),2.02(s,3H),1.69-1.20(m,19H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+887.9。
实施例F105：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(s,1H),10.37(br,1H),8.61-8.55(m,2H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.85(m,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.27-7.20(m,2H),7.08(d,J＝9.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.61-4.57(m,1H),4.25(s,1H),3.88-3.61(m,2H),3.30-2.90(m,7H),2.80-2.50(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.19-1.90(m,4H),1.69-1.23(m,17H),1.17-1.05(m,5H),0.92(t,J＝3.2Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.9。
实施例F106：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：(S)-6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在室温下，向(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(18.7g，0.1mol)和6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(21.12g，0.1mol)在DCM(200mL)中的混合物中添加NaBH(AcO)3(42g，0.2mol)并搅拌过夜。将混合物用NaHCO3水溶液(200mL)淬灭，用DCM(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到标题产物(38.2g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+383.0。
步骤2：(S)-6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在20℃下，向(S)-6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(38g，0.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(100mL)并在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并用DCM(200mL)稀释，然后用NaOH水溶液(1M)调节至pH8至9。然后将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物(28.2g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+283.0。
步骤3：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸酯
将(S)-6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(28.3g，0.1mmol)、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(31.57g，0.11mmol)、Na2CO3(106g，1mol)在DMF(500mL)中的混合物加热至105℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EA(1000mL)稀释，用盐水(1000mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/5至1/1)纯化，得到呈灰白色固体的产物(11.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+548.9。
步骤4：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸
将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯(11.2g，20.42mmol)在MeOH(200mL)、THF(200mL)和NaOH(166mL，1mol)水溶液中的混合物加热至50℃过夜。用盐酸(6M)淬灭反应并调节至pH 4至5，用DCM(500mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤。向有机层中添加三乙胺以将pH调节至约8，然后在真空中蒸发，得到呈灰白色固体的标题产物(10.5g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+534.9。
步骤5：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酸(1.07g，2mmol)、三乙胺(1.20g，12mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.14g，3.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时向混合物中添加4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(1.37g，4mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)然后在35℃下搅拌过夜。将混合物用NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，用DCM(300mL)萃取，用NaHCO3(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后通过硅胶色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/1，然后DCM/EA＝1/1，然后DCM/MeOH＝50/1至40/1)纯化粗残余物，得到所需化合物(1.02g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.12(br,1H),8.55-8.53(m,2H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,4H),7.15-7.05(m,3H),6.92-6.90(m,1H),6.40(s,1H),6.07(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.25(s,1H),4.04-3.89(m,1H),3.85-3.34(m,8H),3.31-3.23(m,2H),2.41-1.58(m,18H),1.41-1.05(m,2H),0.89-0.87(m,2H),0.64-0.53(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.9。
实施例F107：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例F106类似的程序通过用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.24(br,1H),8.55 -8.52(m,2H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,4H),7.15-7.05(m,3H),6.92-6.90(m,1H),6.39 -6.37(m,1H),6.07(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.12-4.04(m,1H),3.85-3.29(m,15H),3.31-3.23(m,1H),2.31-1.58(m,9H),0.89-0.87(m,2H),0.64-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+833.8。
实施例F108：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例F106类似的程序通过用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.73(s,1H),11.33(br,1H),8.59 -8.55(m,2H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.52(m,4H),7.35-7.01(m,3H),6.42(s,1H),6.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.02-4.92(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.79-3.31(m,12H),3.31-3.23(m,2H),2.50-2.38(m,2H),2.18-1.72(m,7H),1.02-0.88(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+833.8。
实施例F109：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(6-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例F106类似的程序通过用(S)-2-(2-异丙基异丙基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.73(s,1H),11.28(s,1H),8.57(s,2H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.42(m,4H),7.35-7.04(m,5H),6.41(s,1H),6.06(d,J＝8.9Hz,1H),5.50(s,1H),4.24(s,1H),3.65-3.55(m,5H),3.30-3.19(m,4H),3.07-2.90(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.86-1.59(m,6H),1.66-1.52(m,2H),1.35-1.31(m,3H),1.25-1.11(m,12H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+862.1。
实施例F110：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例F106类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.23(s,1H),8.55(s,2H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.66-7.40(m,4H),7.33-6.98(m,4H),6.39(s,1H),6.06(d,J＝8.6Hz,1H),5.51(s,1H),3.89-3.73(m,3H),3.73-3.56(m,7H),3.56-3.43(m,3H),3.43-3.20(m,4H),2.19-2.11(m,3H),1.90-1.64(m,5H),1.51(s,1H),1.18-1.11(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+835.9。
实施例F111：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F106类似的程序通过用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.74(s,1H),11.32(s,1H),8.58(s,2H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,2H),6.41(s,1H),6.06(d,J＝8.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),3.63-3.53(m,4H),3.29(s,3H),2.61(s,1H),2.44-2.40(m,1H),2.07(s,2H),1.97-1.99(m,1H),1.79(s,1H),1.66(s,4H),1.54-1.52(m,2H),1.45(s,1H),1.32-1.29(m,3H),1.23(s,6H),1.09(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+847.9。
实施例F112：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例F106类似的程序，通过用(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷，并且用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.73(s,1H),11.34(s,1H),10.19(s,1H),8.59-8.58(m,2H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.29-7.14(m,4H),6.41(s,1H),6.07(d,J＝8.3Hz,1H),5.49(s,1H),4.61(s,1H),3.80-3.77(m,3H),3.67-3.60(m,4H),3.56-3.53(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.35(s,1H),3.29(s,1H),3.08(s,1H),2.74(s,1H),2.64-2.57(m,1H),2.41(s,1H),2.08(s,1H),1.99-1.97(m,1H),1.77(s,1H),1.71(d,J＝9.1Hz,1H),1.23(s,3H),1.13-1.10(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.9。
实施例F113：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用6-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.78(s,1H),11.41(br,1H),8.64-8.60(m,2H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,2H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,3H),6.99-6.96(m,1H),6.45(s,1H),6.07(d,J＝8.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.87-3.83(m,2H),3.71(s,3H),3.51(s,1H),3.36(s,1H),3.30-3.24(m,3H),3.19(s,1H),3.08(s,1H),2.78(s,1H),2.33(s,2H),2.17(s,3H),2.06-2.04(m,2H),1.90(s,2H),1.71(s,1H),1.64-1.60(m,2H),1.36-1.17(m,4H),0.92(s,2H),0.63(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+845.9。
实施例F114：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用2-((1-(2-环丙基苯基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),9.64(s,1H),8.52(s,2H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.54-7.51(m,3H),7.12-6.97(m,3H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),6.38(s,1H),6.16(d,J＝8.2Hz,1H),5.60(s,1H),3.83(s,10H),3.60-3.58(m,1H),3.30-3.22(m,4H),2.78-2.75(m,3H),2.09(s,2H),1.64-1.61(m,6H),1.26-1.24(m,4H),1.01(s,1H),0.80-0.78(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+846.9。
实施例F115：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-2-((2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，并且用3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.44(s,1H),8.56-8.52(m,2H),8.05(s,1H),7.79 -7.73(m,2H),7.51-7.49(m,3H),7.31-7.04(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),4.11-3.86(m,1H),3.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.66-3.62(m,1H),3.33-2.90(m,9H),2.20-1.80(m,10H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.48-1.25(m,10H),0.85 -0.81(m,2H),0.68 -0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+873.9。
实施例F116：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.70(s,1H),11.47(s,1H),8.60-8.50(m,2H),8.10-8.00(m,1H),7.98-7.85(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.57-7.42(m,3H),7.30-7.20(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.75-6.65(m,1H),6.38(s,1H),6.18(s,1H),5.76(s,1H),4.95(s,1H),3.83(d,J＝7.9Hz,2H),3.75-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-2.80(m,2H),2.45(s,1H),2.20-1.85(m,4H),1.70-1.51(m,5H),1.51-1.30(m,6H),1.25-1.10(m,4H),1.03-0.89(m,3H),0.89-0.77(m,2H),0.70-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+873.9。
实施例F117：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((2-吗啉乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F40中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷，并且用4-((2-吗啉乙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(DMSO-d6)δppm:11.73(s,1H),11.62(s,1H),8.85-8.75(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.25-8.05(m,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),7.30-7.20(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.36(s,1H),6.19(s,1H),5.05-4.75(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.85
-3.75(m,1H),3.70-3.60(m,4H),3.55-3.45(m,2H),3.20-3.15(m,2H),3.14
-2.88(m,4H),2.80-2.70(m,2H),2.65-2.50(m,4H),2.45-2.20(m,2H),2.15
-1.90(m,4H),1.61-1.29(m,4H),1.25-1.15(m,1H),1.02-0.87(m,2H),0.65
-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.9。
实施例F118：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-((2-(3-氧基吗啉)乙基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-((2-(3-氧基吗啉)乙基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),11.40(s,1H),8.61(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.48(s,4H),7.10-6.99(m,4H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),3.99(s,2H),3.77(s,2H),3.58(s,4H),3.41(s,2H),3.02(s,2H),2.94(s,2H),2.11–1.94(m,3H),1.78(s,3H),1.55(s,1H),1.42-1.37(m,6H),1.24(s,2H),0.91(s,3H),0.63-0.59(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+888.8。
实施例F119：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.43(s,1H),10.39(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.46(m,3H),7.26(s,2H),7.06(s,2H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.96(s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.57-3.53(m,2H),3.03-2.98(m,5H),2.05-2.00(m,6H),1.71(s,2H),1.39-1.35(m,8H),0.97-0.93(m,3H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+857.9。
实施例F120：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.44(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,2H),7.50-7.48(m,3H),7.27(s,2H),7.07(s,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.97(s,1H),3.71-3.68(m,3H),3.27(s,2H),2.99-2.98(m,5H),2.04-2.01(m,7H),1.67-1.65(m,2H),1.57-1.21(m,9H),1.08-1.04(m,6H),0.95(s,2H),0.84-0.82(m,2H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+887.9。
实施例F121：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用3-硝基-4-(((2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),11.45(s,1H),8.58-8.56(m,2H),8.03(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.49-7.46(m,3H),7.27(s,2H),7.16-6.98(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(s,1H),6.17(s,1H),4.96(s,1H),3.77-3.75(m,2H),3.28(s,2H),3.00-2.98(m,5H),2.33-1.94(m,7H),1.62 -1.60(m,2H),1.42-1.40(m,6H),1.19-1.15(m,14H),1.04-0.91(m,4H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+915.9。
实施例F122：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.18(s,1H),8.54(s,2H),8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.49(s,4H),7.07(s,3H),6.90(s,1H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),5.73(s,1H),5.32(s,1H),4.23(s,1H),3.27-3.23(m,1H),3.11-2.97(m,6H),2.20(s,1H),2.02-2.00(m,3H),1.78-1.54(m,7H),1.32-1.30(m,3H),1.11-1.09(m,5H),0.86-0.84(m,3H),0.63(s,1H),0.49(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+873.9。
实施例F123：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用6-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.76(s,1H),11.32(s,1H),9.46(s,1H),8.61(s,2H),8.09(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.30(s,2H),7.21-7.05(m,2H),6.44(s,1H),6.15-6.07(m,1H),5.48-5.43(m,1H),5.03(s,1H),3.63(s,2H),3.58-3.54(m,1H),3.47(s,2H),3.31(s,3H),2.54(s,1H),1.92-1.88(m,6H),1.67(s,3H),1.56-1.53(m,2H),1.38-1.22(m,8H),1.15-1.10(m,4H),0.96-0.92(m,3H),0.64(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+873.9。
实施例F124a和实施例F124b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7R或7S)-7-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-((7S或7R)-7-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用7-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。通过用制备型HPLC分离和纯化粗产物，获得较快的峰F124a。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),11.20(s,0H),8.46(s,2H),8.00(s,1H),7.64-7.37(m,4H),7.28-6.94(m,4H),6.89-6.84(m,1H),6.66(s,1H),6.34(s,1H),6.22(s,1H),5.73(s,1H),5.32(s,1H),4.24(s,1H),4.08(s,1H),3.25(s,2H),3.16(s,1H),3.04(s,1H),2.95-2.90(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.22(s,1H),2.02-1.95(m,3H),1.73-1.65(m,5H),1.56-1.52(m,2H),1.45(s,2H),1.34-1.28(m,3H),1.24(s,5H),1.13-1.05(m,4H),0.85(s,3H),0.63(s,1H),0.44(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+887.8；通过用制备型HPLC分离和纯化粗产物，获得较慢的峰F124b。MS(ESI)m/e[M+1]+887.8
实施例F125：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
步骤1：甲基叔丁基(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸酯
向(S)-2-(2-环丙基苯基)-1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[3.5]壬-6-烯-2-基)吡咯烷(200mg，0.461mmol)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯(160mg，0.461mmol)在1,4-二噁烷(20ml)和H2O(2ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(67.4mg，0.0922mmol)和Cs2CO3(450mg，1.383mmol)。在氮气保护下将混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用DCM(100ml)稀释，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱柱(洗脱液：PE:EA＝2/1至1/1)纯化得到产物60mg。MS(ESI,m/e)[M+1]+616.0。
步骤2：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸叔丁酯(60mg，0.0974mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加TFA(5ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+559.9。
步骤3：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
向(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲酸(54.5mg，0.0974mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加HATU(55.6mg，0.146mmol)和三乙胺(49mg，0.487mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(66.9mg，0.195mmol)和DMAP(11.9mg，0.0974mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到所需化合物(18.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.19(s,1H),11.60(s,1H),8.64-8.20(m,2H),7.95(s,1H),7.79-7.17(m,7H),7.17-6.78(m,4H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),6.03-5.83(m,1H),4.23(s,1H),4.03-3.77(m,1H),3.77-3.49(m,1H),3.28-3.06(m,3H),2.28-1.85(m,9H),1.75-1.42(m,10H),1.39-1.29(m,3H),1.16-1.04(m,5H),1.01-0.85(m,2H),0.71-0.54(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+884.9。
实施例F126：(S)-2-((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F21中类似的程序，通过用2-((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯替代(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-氟苯甲酸甲酯，并且用4-(((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.36(s,1H),9.50(s,1H),8.82-8.32(m,2H),7.96
-7.63(m,2H),7.63-7.40(m,2H),7.40-6.80(m,5H),6.77-6.54(m,1H),6.33-5.86(m,3H),4.13-3.74(m,3H),3.30-3.21(m,3H),3.21-2.85(m,6H),2.21-1.68(m,7H),1.68-1.53(m,3H),1.53-1.33(m,5H),1.33-1.17(m,4H),0.95
-0.80(m,2H),0.69-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+869.8。
实施例F127：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.62(s,1H),8.48(s,2H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.46(t,J＝2.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(s,2H),7.03-6.86(m,3H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),6.34(s,1H),6.19(s,1H),3.64-3.51(m,3H),3.23 -3.21(m,3H),3.13(s,1H),3.01(s,2H),2.93(s,2H),2.26(s,1H),2.09-2.01(m,3H),1.84(s,4H),1.59-1.56(m,3H),1.39-1.38(m,6H),1.14-1.12(m,7H),0.93-0.86(m,2H),0.67-0.60(m,1H),0.55(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+887.9。
实施例F128：(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-(3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(3-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),9.53(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.88-7.86(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.16-7.14(m,2H),6.95-6.94(m,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.62-6.60(m,1H),6.32-6.29(m,1H),6.19(d,J＝2.0Hz,1H),3.85-3.84(m,2H),3.26-3.24(m,5H),3.12(s,4H),3.02(s,3H),2.97(s,2H),2.89(s,2H),2.28(s,1H),2.05(s,1H),1.85(s,3H),1.55-1.53(m,3H),1.42-1.40(m,5H),1.22-1.20(m,4H),0.89-0.88(m,2H),0.66-0.60(m,1H),0.55(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+916.9。
实施例F129：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((S)-2-苯基吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-苯基吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.69(s,1H),10.58(br,1H),8.61-8.55(m,2H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.52-7.47(m,3H),7.45-7.38(m,3H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),6.17(s,1H),4.47-4.30(m,1H),4.25(s,1H),3.84-3.66(m,2H),3.25-2.95(m,6H),2.44-2.36(m,1H),2.20-1.89(m,5H),1.75-1.10(m,19H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+847.8。
实施例F130：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-(2-(2-环丙基苯基)-4-乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F23中类似的程序，通过用2-(2-(2-环丙基苯基)-4-乙基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷替代(S)-2-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),10.51(s,1H),8.35-8.60(m,2H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.28(m,,4H),7.28-7.06(m,2H),7.06-6.85(m,2H),6.75-6.56(m,1H),6.33(s,1H),6.17(s,1H),4.09-3.91(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.32-3.21(m,5H),3.08-2.82(m,7H),2.27-2.14(m,1H),2.06-1.68(m,3H),1.65-1.52(m,3H),1.47-1.15(m,10H),1.12-0.82(m,6H),0.77-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+902.9。
实施例F131a和实施例F131b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((顺式或反式)-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((反式或顺式)-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例F43中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷，并且用4-(((4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。用制备型HPLC分离和纯化后，得到作为实施例F131a的较快异构体，1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(s,1H),11.50(s,1H),8.75-8.40(m,2H),8.10-7.97(m,1H),7.86-7.36(m,5H),7.33-6.91(m,4H),6.74-6.68(m,1H),6.41(s,1H),6.25(s,1H),5.06-4.96(m,1H),4.46-4.26(m,2H),3.97-3.87(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.12-2.96(m,5H),2.40-2.32(m,2H),2.13-1.55(m,16H),1.01-0.96(m,2H),0.73-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+861.9；得到作为实施例F131b的较慢异构体，1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.67(s,1H),11.43(s,1H),8.80-8.40(m,2H),8.04(s,1H),7.90-7.70(m,1H),7.65-7.38(m,4H),7.33-6.92(m,5H),6.80-6.65(m,1H),6.40(s,1H),6.25(s,1H),5.15-5.05(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.25-4.12(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.66-3.53(m,3H),3.15-2.93(m,5H),2.40-2.25(m,2H),2.15-1.99(m,3H),1.70-1.57(m,3H),1.52-1.39(m,6H),1.03-0.94(m,2H),0.75-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+861.9。
实施例F132a和实施例F132b：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((S或R)-2-(2-异丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2-((R或S)-2-(2-异丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
通过SFC分离和纯化2-(2-(2-异丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷，得到2种纯异构体(仪器：Waters SFC80Q制备型SFC；柱：Lux Cellulose-2,250mm×30mmi.d.，10um；流动相：A为CO2，B为MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B％＝60％；流速：80g/min；柱温：40℃；系统背压：100bar)：作为在SFC中的较快峰(0.4g，保留时间：2.2min)的(S或R)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.53-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.16-7.09(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.45
-3.31(m,1H),2.98(d,J＝8.4Hz,1H),2.93-2.74(m,6H),2.64(d,J＝10.8Hz,1H),2.29(s,3H),2.28(s,1H),2.26(s,1H),2.19-2.10(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.63-1.47(m,4H),1.40-1.30(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.09(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+342.4。得到呈白色固体的(R或S)-2-(2-(2-异丙基苯基)-4-甲基哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(在SFC中的较慢峰，保留时间：3.9min)(340mg)。
使用SFC中具有较快峰的异构体作为起始材料，按照与实施例F91中类似的程序合成实施例F132a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),8.49-8.40(m,2H),7.95(s,1H),7.68 -7.65(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.46 -7.10(m,7H),6.95 -6.87(m,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),6.17(s,1H),4.24(s,1H),3.67-3.55(m,1H),3.26-3.24(m,3H),3.01-2.82(m,9H),2.25-2.19(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.71-1.50(m,8H),1.33-1.01(m,20H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+919.0。
使用SFC中具有较慢峰的异构体作为起始材料，按照与实施例F91中类似的程序合成实施例F1321b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),10.55(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,2H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.52–7.40(m,4H),7.29-7.21(m,2H),7.19-7.14(m,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(s,1H),6.15(s,1H),4.25(s,1H),3.72(s,1H),3.30–3.16(m,4H),3.09–2.72(m,10H),2.65-2.60(m,3H),2.35-2.30(m,2H),1.69-1.52(m,8H),1.38–1.14(m,16H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+919.0。
实施例F133：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
步骤1：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酸(437mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、EDCI(229mg，1.2mmol)、DMAP(366mg，3.0mmol)和4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(343mg，1.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物加热至回流并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，然后通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/1至DCM/EA＝1/1)纯化，得到目标产物(424mg，55.58％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+762.8。
步骤2：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯甲酰胺
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(100mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加HCl溶液(4M在1,4-二噁烷中，1mL)并搅拌30min。将反应物用NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，用DCM(30mL)萃取，在真空中浓缩并通过制备型TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的所需化合物(42mg，45.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.71(s,1H),11.46(s,1H),8.62-8.53(m,2H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),6.24(s,1H),4.25(s,1H),3.30-3.25(m,2H),3.21-3.12(m,4H),2.78(s,4H),1.75-1.52(m,10H),1.41-1.10(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+716.8。
实施例G1：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(51mg，0.1mmol)、三乙胺(30mg，0.3mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(59mg，0.15mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌2h。向所得反应物中添加4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)和DMAP(1mg，0.01mmol)并搅拌过夜。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/1至DCM/MeOH＝20/1)纯化混合物，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化得到产物(25mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(br,1H),11.64(br,1H),8.30(br,1H),8.01(m,2H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.54(m,2H),7.33-7.18(m,3H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(s,4H),6.36(m,3H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(d,J＝24.0Hz,2H),3.79-3.72(m,3H),3.61-3.56(m,2H),3.39-3.32(m,1H),2.41(m,1H),1.99-1.81(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+826.0。
实施例G1C：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照类似于实施例C3的方法，由4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+836.2。
实施例G2：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G1中类似的程序，由4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.32(br,1H),8.49-8.33(m,2H),7.99-7.95(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.16(m,3H),7.06-6.99(m,1H),6.96-6.84(m,2H),6.40-6.28(m,3H),4.97(d,J＝8.5Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.31-3.27(m,4H),2.87-2.74(m,1H),2.74-2.61(m,3H),2.05-1.96(m,1H),1.96-1.74(m,6H),1.44-1.32(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+820.1。
实施例G2C：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照类似于实施例C3的方法，由4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),8.8.42-8.27(m,2H),7.91(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.11-7.02(m,2H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.85(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.75-6.70(m,1H),6.30(s,1H),6.01-5.77(m,1H),4.38-4.20(m,1H),3.27-3.07(m,4H),2.90-2.73(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.26-2.15(m,4H),2.07-1.90(m,3H),1.76-1.63(m,4H),1.20-1.13(m,4H),0.97-0.84(m,3H),0.82-0.44(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+829.9。
实施例G3：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G1中类似的程序，由3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),8.48-8.43(m,1H),8.39-8.30(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.29 -7.15(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.82-6.68(m,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.33-6.29(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.53-4.24(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.31-3.17(m,5H),2.46-2.36(m,2H),2.04-1.67(m,6H),1.33-1.25(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+848.1。
实施例G4：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G1中类似的程序，由3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(s,1H),11.69(s,1H),10.90-10.05(m,1H),8.63-8.48(m,1H),8.27-8.12(m,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.38-7.26(m,3H),7.26-7.14(m,3H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.44-6.28(m,3H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.85-4.66(m,3H),4.45-4.26(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.55-3.32(m,3H),3.04-2.82(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.28-2.09(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.94-1.68(m,2H),1.23-1.02(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+848.1。
实施例G5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
TBS-G5的合成：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(54mg，0.106mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加HATU(60mg，0.159mmol)和三乙胺(53.5mg，0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加4-(((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(88.5mg，0.212mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：EA/PE＝1/1至MeOH/DCM＝1/10)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/20)进一步纯化粗产物，得到呈黄色固体的产物(36mg，37.3％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+909.1。
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺(TBS-G5)在DCM(50ml)中的溶液中添加TBAF(100.6mg，0.385mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用盐水(50ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例G5中的所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.69(s,1H),8.57(s,2H),8.06(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.57-7.42(m,3H),7.39-7.28(m,3H),7.28-7.14(m,3H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(s,1H),4.98(d,J＝7.7Hz,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),4.44(d,J＝6.2Hz,2H),3.81-3.65(m,3H),3.48-3.39(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.26-1.24(m,2H)MS(ESI,m/e)[M+1]+795.1。
实施例G6：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G5中类似的程序，由4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物以得到TBS-G6，然后进行脱保护步骤以得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.36(s,1H),11.73(s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.13-8.01(m,2H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.28-7.15(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.89(s,1H),6.44-6.38(m,1H),6.35(d,J＝8.7Hz,2H),4.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.01-3.93(m,4H),3.78-3.69(m,2H),3.42-3.28(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.91-1.82(m,3H),1.82-1.72(m,2H),1.18-0.97(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+822.1。
实施例G7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G1中类似的程序，由3-硝基-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-氯苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物,并得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.74(s,1H),8.28-8.25(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.44(m,1H),7.36-7.16(m,5H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),6.43-6.40(m,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(d,J＝7.9Hz,1H),3.81-3.70(m,5H),3.55-3.40(m,4H),2.04-1.95(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.74-1.65(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.1。
实施例G8：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(60mg，0.115mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加HATU(52.6mg，0.138mmol)和三乙胺(34.8mg，0.345mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(43.8mg，0.138mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物(2mg，1.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.28(s,1H),11.71(s,1H),9.43(br,1H),8.63-8.47(m,2H),8.00(s,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.56-7.45(m,3H),7.35-7.21(m,2H),7.21-7.02(m,3H),6.74(d,J＝6.2Hz,1H),6.39(s,1H),6.00-5.93(m,1H),529-5.07(m,1H),3.80-3.62(m,8H),3.40-3.28(m,4H),2.26-1.96(m,6H),1.91-1.70(m,2H),1.64-1.41(m,2H),1.00-0.90(m,2H),0.77-0.69(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.1。
实施例G8-S：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.35(br,1H),δ11.64(s,1H),8.61-8.35(m,2H),7.97(s,1H),7.84-7.68(m,1H),7.66-7.36(m,4H),7.33-6.80(m,5H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),6.03-5.77(m,1H),5.43-4.93(m,0.5H),4.56-4.05(m,0.5H),3.83-3.71(m,3H)3.69-3.56(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.21-2.89(m,1H),2.45-1.27(m,13H),0.98-0.82(m,2H),0.76-0.46(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.8。
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体G8-a(较快的异构体)和G8-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在3.3min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G8-a，在4.7min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G8-b。
实施例G8-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.40(br,1H),11.63(s,1H),8.65-8.24(m,2H),7.96(s,1H),7.83-7.34(m,5H),7.34-7.17(m,1H),7.17-6.81(m,4H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),5.82(s,1H),5.37-5.09(m,0.5H),4.50-4.16(m,0.5H),3.86-3.69(m,3H),3.69-3.54(m,2H),3.54-3.40(m,2H),3.31-3.10(m,2H),3.08-2.82(m,1H),2.50-1.81(m,10H),1.81-1.35(m,3H),1.02-0.79(m,2H),0.76-0.42(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.8。实施例G8-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.56-11.98(m,0.3H),11.61(s,1H),10.19-9.41(m,0.4H),8.67-8.20(m,2H),8.13-7.51(m,2H),7.95(s,1H),7.51-7.33(m,3H),7.35-6.80(m,5H),6.74(s,1H),6.33(s,1H),5.99(s,1H),5.30-4.82(m,0.5H),4.42-4.06(m,0.5H),3.87-3.71(m,3H),3.71-3.54(m,2H),3.54-3.39(m,2H),3.31-2.90(m,3H),2.72-2.50(m,2H),2.41-1.60(m,9H),1.56-1.23(m,2H),1.04-0.77(m,2H),0.77-0.42(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.8。
实施例G9：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(br,0.3H),11.62(s,1H),9.86-9.16(m,1H),8.45(s,2H),7.95(s,1H),7.84-7.34(m,4H),7.34-7.184(m,1H),7.15-6.81(m,4H),6.79-6.64(m,1H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),6.34(s,1H),5.99-5.81(m,1H),4.42-4.12(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.70-3.53(m,2H),3.53-3.34(m,6H),3.21-2.81(m,2H),2.35-1.84(m,6H),1.84-1.25(m,4H).1.03-0.77(m,2H),0.77-0.40(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.2。
实施例G9-a和实施例G9-b：(R或S)-N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(S或R)-N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。然后通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体G9-a(较快的异构体)和G9-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在1.8min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G9-a。在2.1min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G9-b。
实施例G9-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(s,1H),11.64(s,1H),8.53-8.41(m,2H),7.97(s,1H),7.83-7.66(m,1H),7.60-7.37(m,3H),7.32-7.18(m,1H),7.16-7.02(m,3H),7.01-6.83(m,1H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),5.82(s,1H),5.37-5.15(m,1H),4.36-4.22(m,1H),3.82-3.74(m,3H),3.67-3.56(m,3H),3.50-3.37(m,3H),3.24-3.06(m,1H),3.04-2.88(m,1H),2.29-2.12(m,3H),2.10-1.83(m,3H),1.80-1.62(m,1H),1.32-1.18(m,2H),1.02-0.79(m,4H).0.79-0.64(m,2H),0.61-0.47(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.8。实施例G9-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.25(s,1H),11.61(s,1H),8.51-8.37(m,2H),7.95(s,1H),7.83-7.66(m,1H),7.60-7.37(m,3H),7.32-7.18(m,1H),7.16-7.02(m,3H),7.01-6.83(m,1H),6.74(s,1H),6.33(s,1H),5.99(s,1H),5.38-5.03(m,1H),4.36-4.22(m,1H),3.82-3.74(m,3H),3.67-3.56(m,3H),3.50-3.37(m,3H),3.24-3.06(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.29-2.14(m,3H),2.10-1.96(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.23-1.04(m,3H),1.00-0.82(m,3H).0.79-0.64(m,2H),0.61-0.47(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.8。
实施例G10a和实施例G10b：(顺式-或反式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；和(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；
步骤1：4-(羟基甲基)-1-甲基环己-1-醇
在0℃下，向4-(羟基甲基)环己-1-酮(1g，7.93mmol)在THF(100ml)中的溶液中添加CH3MgBr(1M在THF溶液中)(39.6ml，39.6mmol)5mins。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相依次用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液MeOH/DCM＝1/40)纯化所得残余物，得到呈黄色油状物的产物(650mg，56.8％)。MS(ESI,m/e)[M-17]+127.1。
步骤2：(顺式-或反式-)4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺；(反式-或顺式-)4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-(羟基甲基)-1-甲基环己-1-醇(575mg，3.99mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(957.6mg，23.94mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(616.5mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5天，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(200ml)中。用EA(200mL×3)萃取后，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到呈黄色固体的异构体(较快的峰)P1(100mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(s,2H),4.36-4.15(m,1H),4.12(d,J＝5.8Hz,3H),1.82-1.64(m,3H),1.60-1.50(m,2H),1.43-1.30(m,2H),1.30-1.15(m,2H),1.10(s,3H)；和呈黄色固体的另一异构体(较慢的峰)P2(250mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(s,2H),4.07(d,J＝6.6Hz,2H),3.92(s,1H),1.76-1.63(m,1H),1.62-1.50(m,4H),1.49-11.35(m,2H),1.34-1.21(m,2H),1.10(s,3H)。
步骤3：按照与实施例G8中类似的程序，使3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸与P1反应得到所需化合物G10a，并且按照与实施例G8中类似的程序，使3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸与P2反应得到所需化合物G10b。
实施例G10a的化合物1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(s,1H),11.61(s,1H),8.29-8.06(m,1H),7.94(s,1H),7.89-7.73(m,1H),7.72-7.58(m,1H),7,52-7.41(m,2H),7.40-7.23(m,2H),7.17-7.02(m,2H),7.00-6.84(m,1H),6.79-6.61(m,1H),6.34(s,1H),5.98-5.85(m,1H),5.382-5.195(m,1H),4.26(s,1H),3.99(s,2H),3.77-3.57(m,1H),3.54-3.34(m,2H),3.06-2.88(m,1H),2.32-1.81(m,7H),1.79-1.63(m,4H),1.60-1.48(m,2H),1.42-1.29(m,3H),1.24-1.13(m,4H),1.10(s,3H),1.00-0.85(m,2H),0.77-0.55(m,2H)。
实施例G10b的化合物1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(br,1H),11.62(s,1H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.90-7.76(m,1H),7.71-7.33(m,4H),7.33-6.83(m,5H),6.75(s,1H),6.34(s,1H),5.98(s,1H),5.84(s,1H),5.51-4.98(m,1H),4.46-4.15(m,0.3H),4.09-3.83(m,3H),3.80-3.58(m,0.7H),3.57-3.33(m,4H),2.39-1.79(m,7H),1.77-1.45(m,6H),1.45-1.34(m,3H),1.33-1.17(m,3H),1.09(s,3H),1.02-0.79(m,2H),0.78-0.43(m,2H),MS(ESI,m/e)[M+1]+846.2。
实施例G10b-S：(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，用较慢的异构体(较慢的峰)P2和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成G10b-S。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.2。
通过手性制备型HPLC分离G10b-S的两种对映体G10b-a(较快的异构体)和G10b-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在2.5min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G10b-a。在3.6min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G10b-b。
实施例G10b-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.60(br,1H),11.62(s,1H),8.36-8.09(m,1H),7.94(s,1H),7.90-7.75(m,1H),7.73-6.83(m,9H),6.76(s,1H),6.34(s,1H),5.85(s,1H),5.36-5.16(m,1H),4.27(s,1H),4.08-3.90(m,2H),3.81-3.64(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.30-2.85(m,2H),2.36-1.83(m,8H),1.81-1.62(m,4H),1.60-1.48(m,2H),1.47-1.29(m,3H),1.23-1.15(m,2H),1.10(s,3H),1.02-0.79(m,2H),0.79-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.2。实施例G10b-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.58(br,1H),11.62(s,1H),8.31-8.06(m,1H),7.94(s,1H),7.89-7.75(m,1H),7.75-6.89(m,9H),6.75(s,1H),6.34(s,1H),5.98(s,1H),5.24-5.02(m,1H),4.27(s,1H),4.09-3.91(m,2H),3.72-3.57(m,1H),3.57-3.35(m,2H),3.14-2.86(m,1H),2.43-2.27(m,2H),2.27-1.93(m,5H),1.91-1.79(m,1H),1.79-1.64(m,4H),,1.58-1.51(m,2H),1.44-1.29(m,3H),1.22-1.14(m,2H),1.10(s,3H),1.03-0.89(m,2H),0.77-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+846.2。
实施例G11：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(52mg，0.10mmol)和3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(56mg，0.15mmol)在15mL DCM中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)和三乙胺(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌72h，然后将其用水稀释并用DCM:i-PrOH＝5:1萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/2，然后DCM/MeOH＝10/1加1％NH3·H2O)纯化残余物，得到粗制的黄色凝胶，用制备型HPLC纯化得到产物(1.14mg，1.30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),9.95-9.65(m,1H),8.59-8.40(m,2H),8.01-7.91(m,1H),7.81-7.70(m,2H),7.52-7.36(m,3H),7.34-7.23(m,1H),7.15-7.08(m,2H),7.06-7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.98-6.93(m,1H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),5.99-5.84(m,1H),5.23-5.13(m,1H),4.55-4.54(m,2H),3.49-4.40(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.80-3.69(m,2H),3.60-3.40(m,7H),2.73-2.67(m,2H),2.63-2.50(m,3H),2.35-2.31(m,1H),2.08-1.90(m,4H),1.82-1.77(m,3H),1.02-0.80(m,2H),0.76-0.50(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.2。
实施例G12：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(52mg，0.10mmol)和4-((2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺(C-8)(53mg，0.15mmol)在15mL DCM中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)和三乙胺(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌72h，然后将其用水稀释并用DCM:i-PrOH＝10:1萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：PE/EA＝1/2，然后DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到粗制的黄色凝胶，用制备型HPLC纯化得到产物(4.0mg，4.67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.62(s,1H),9.75-9.52(m,1H),8.19(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.39-7.28(m,2H),7.15-7.04(m,3H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),5.97-5.85(m,1H),5.24-5.12(m,1H),4.29(s,2H),4.20(s,2H),3.92-3.91(d,J＝4.9Hz,2H),3.74-3.63(m,1H),3.50-3.33(m,2H),2.36-2.27(m,2H),2.20-1.98(m,6H),1.93-1.84(m,2H),1.75-1.64(m,4H),1.46-1.35(m,3H),1.10-0.85(m,5H),0.77-0.54(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+858.2。
实施例G13：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1r,4r)-4-(双(环丙基甲基)氨基)环己基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((1r,4r)-4-(双(环丙基甲基)氨基)环己基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),9.15(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.76-7.62(m,1H),7.61-7.38(m,3H),7.38-7.26(m,1H),7.14-6.91(m,3H),6.91-6.79(m,2H),6.77-6.66(m,1H),6.35-6.25(m,1H),6.04-5.91(m,0.5H),5.84-5.72(m,0.5H),4.39-4.15(m,1H),3.68-3.41(m,2H),3.23-2.81(m,5H),2.62-2.52(m,3H),2.41-2.30(m,1H),2.30-1.86(m,10H),1.81-1.61(m,4H),1.55-1.31(m,4H),1.23-1.08(m,2H),0.97-0.78(m,2H),0.76-0.59(m,4H),0.58-0.29(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+924.3。
实施例G16：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20-12.16(m,1H),11.63(s,1H),8.56-8.40(m,2H),8.01-7.91(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.54-7.33(m,3H),7.33-7.23(m,1H),7.16-7.00(m,2H),7.00-6.86(m,2H),6.80-6.64(m,1H),6.36-6.28(s,1H),6.02-5.77(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.52-3.33(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.37-2.27(m,2H),2.23-2.09(m,3H),2.05-1.93(m,2H),1.76-1.63(m,4H),0.98-0.78(m,4H),0.48-0.29(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+858.2。
实施例G18：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-(二甲基甘氨酰)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-(二甲基甘氨酰)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.46-8.35(m,2H),7.93(s,1H),7.81-7.62(m,1H),7.59-7.41(m,3H),7.38-7.33(m,1H),7.15-7.04(m,2H),7.02-6.86(m,3H),6.75-6.70(m,1H),6.33-6.28(m,1H),6.02-5.77(m,1H),4.39-4.24(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.23-3.10(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.66-2.52(m,8H),2.29-2.11(m,3H),2.07-1.94(m,2H),1.81-1.65(m,3H),1.51-1.30(m,2H),0.96-0.78(m,3H),0.69-0.60(m,1H),0.59-0.48(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+903.2。
实施例G20：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),9.876-9.349(m,0.7H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.87-7.71(m,1H),7.54-7.39(m,2H),7.39-7.17(m,2H),7.17-6.76(m,4H),6.76-6.60(m,1H),6.32(s,1H),6.05-5.69(m,1H),5.41-5.03(m,1H),4.36-4.18(m,1H),3.98(d,J＝5.9Hz,2H),3.92-3.80(m,2H),3.20-2.81(m,2H),2.29-1.81(m,6H),1.80-1.52(m,4H),1.52-1.23(m,7H),1.01-0.85(m,2H),0.78-0.42(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.2。
实施例G24b：(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向((4-氧代环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加CH3MgBr(1M溶液在THF中)(8.8ml，8.8mmol)持续15min。添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)中，用EA(200mL×3)萃取。浓缩合并的有机相，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐
向((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(535mg，2.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。在添加之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩以除去溶剂，并得到粗产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：(顺式-或反式-)4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺；(反式-或顺式-)4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-(氨基甲基)-1-甲基环己-1-醇2,2,2-三氟乙酸盐(566mg，2.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加4-氟-3-硝基苯磺酰胺(484mg，2.2mmol)和三乙胺(1.1g，11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：MeOH/DCM＝1/40)纯化得到的残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到呈黄色固体的产物P1(快速峰，80mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+344.0；以及呈黄色固体的产物P2(较慢，150mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.57(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.32(s,2H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),3.95(s,1H),3.32-3.28(m,2H),1.65-1.31(m,7H),1.28-1.20(m,2H),1.08(s,3H)。MS(ESI,m/e)[M-17]+326.0
然后按照与实施例G8中类似的程序，用P2((反式-或顺式-)4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸，得到所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(br,1H),11.64(s,1H),8.68-8.19(m,2H),7.96(s,1H),7.83-7.20(m,6H),7.18-6.79(m,4H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),6.05-5.74(m,1H),5.46-4.86(m,1H),4.38-4.13(m,1H),3.95(s,1H),3.83-3.56(m,1H),3.26-3.10(m,3H),3.05-2.89(m,1H),2.26-1.87(m,5H),1.71-1.62(m,2H),1.62-1.30(m,9H),1.30-1.15(m,3H),1.07(s,3H),1.00-0.77(m,2H),0.75-0.42(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+845.2。
通过手性制备型HPLC分离(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(S)-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺的两种对映体G24b-a(较快的异构体)和G24b-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在2.6min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G24b-a。在3.8min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G24b-b。
实施例G24b-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38-12.06(m,0.5H),11.64(s,1H),9.47-9.10(m,0.5H),8.65-8.28(m,2H),7.97(s,1H),7.82-7.67(m,1H),7.67-7.35(m,4H),7.35-6.82(m,5H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),5.82(s,1H),5.41-5.04(m,0.5H),4.41-4.27(m,0.5H),4.24(s,1H),3.78-3.32(m,2H),3.27-3.11(m,3H),2.67-2.54(m,1H),2.33-1.86(m,7H),1.81-1.46(m,8H),1.39-1.28(m,2H),1.19-1.02(m,5H),0.99-0.79(m,2H),0.76-0.42(m,2H),MS(ESI,m/e)[M+1]+844.8。实施例G24b-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48-11.94(m,0.5H),11.64(s,1H),9.74-9.13(m,0.5H),8.60-8.27(m,2H),7.96(s,1H),7.85-6.79(m,10H),6.73(s,1H),6.46-6.27(m,1H),6.04-5.91(m,1H),5.37-4.75(m,0.5H),4.54-4.29(m,0.5H),4.24(s,1H),3.69-3.33(m,2H),3.27-3.01(m,3H),2.75-2.50(m,2H),2.45-1.89(m,7H),1.87-1.46(m,7H),1.38-1.26(m,2H),1.19-0.97(m,5H),0.97-0.78(m,2H),0.76-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+844.8。
实施例G27：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),8.45-8.28(m,2H),7.91(s,1H),7.70-7.61(m,1H),7.57-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.11-7.03(m,2H),7.02-6.98(m,1H),6.95-6.83(m,2H),6.77-6.69(m,1H),6.30(s,1H),6.00-5.78(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.00-3.86(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.24-3.14(m,3H),3.09-3.01(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.31-2.11(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.82-1.65(m,2H),1.58-1.41(m,3H),0.85-0.42(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+818.8。
实施例G30：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成并得到所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(br,1H),11.60(s,1H),8.46(s,2H),7.95(s,1H),7.84-7.65(m,1H),7.60-7.36(m,3H),7.35-6.82(m,5H),6.73(s,1H),6.33(s,1H),6.06-5.74(m,1H),5.40-4.85(m,1H),4.42-4.14(m,1H),3.79-3.60(m,4H),3.60-3.47(m,2H),3.46-3.30(m,5H),3.21-2.85(m,2H),2.34-1.91(m,5H),1.90-1.63(m,5H),1.47-1.23(m,1H),1.01-0.79(m,1H),0.76-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+819.1。
实施例G30-S：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8。
通过手性制备型HPLC分离G30-S的两种对映体G30-a(较快的异构体)和G30-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在3.6min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G30-a。在5.5min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G30-b。
实施例G30-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.57(br,1H),11.61(s,1H),8.65-8.24(m,2H),7.95(s,1H),7.85-7.64(m,1H),7.64-7.31(m,4H),7.31-6.81(m,5H),6.72(s,1H),6.33(s,1H),5.81(s,1H),5.43-5.01(m,0.3H),4.48-4.16(m,1H),4.01-3.59(m,4H),3.59-3.45(m,2H),3.32-2.95(m,2H),2.48-1.88(m,8H),1.88-1.23(m,8H),1.00-0.79(m,2H),0.75-0.41(m,2H)。[M+1]+834.8。实施例G30-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.51-12.04(m,0.4H),11.62(s,1H),10.39-9.96(m,0.4H),8.62-8.25(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.95(s,1H),7.60-6.85(m,8H),6.73(s,1H),6.33(s,1H),5.98(s,1H),5.28-4.89(m,0.5H),4.47-3.98(m,0.7H),3.81-3.61(m,4H),3.59-3.45(m,2H),3.32-2.79(m,2H),2.49-1.95(m,2H),1.94-1.23(m,8H),1.04-0.79(m,2H),0.78-0.42(m,2H)。(MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8
实施例G30-R：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+834.8
实施例G31：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.62(s,1H),8.47(s,2H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.60–7.34(m,4H),7.29-7.21(m,1H),7.11-7.10(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.73-6.69(m,1H),6.34(s,1H),5.99-5.80(m,1H),4.29(s,1H),3.91(s,1H),3.80(s,1H),3.63-3.57(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.12-2.99(m,7H),2.45–2.40(m,1H),2.20-2.12(m,4H),2.02-1.97(m,4H),1.71(s,2H),1.47-1.44(m,2H),1.28(s,2H),0.96-0.84(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M/2+1]+832.8。
实施例G32：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.52(s,1H),8.40–8.33(m,2H),7.90(s,1H),7.72-7.49(m,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.15-6.81(m,5H),6.72(s,1H),6.29(s,1H),5.99(s,0.5H),5.79(s,0.5H),4.36-4.25(m,2H),4.14-3.82(m,2H),3.67-3.34(m,6H),3.22-2.98(m,1H),2.72 -2.56(m,2H),2.40-2.11(m,4H),2.05-1.90(m,6H),1.78-1.65(m,2H),1.60-1.35(m,2H),0.95-0.81(m,2H),0.71-0.47(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+859.8。
实施例G35-S：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),10.23-9.66(m,1H),(8.18(s,1H),,7.98-7.90(m,1H),7.90-7.69(m,2H),7.62-7.42(m,2H),7.42-7.13(m,3H),7.13-6.82(m,3H),6.82-6.68(m,1H),6.33(s,1H),6.07-5.70(m,1H),5.36-5.01(m,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.45(t,J＝5.7Hz,2H),4.26(d,J＝20.3Hz,2H),3.94-3.57(m,1H),3.57-3.37(m,3H),3.21-2.87(m,1H),2.72-2.54(m,3H),2.47-1.67(m,14H),1.04-1.34(m,1H),1.02-0.79(m,2H),0.79-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+890.8。
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体G35-a(较快的异构体)和G35-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在4.6min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G35-a。在6.0min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G35-b。
实施例G35-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),9.44-9.06(m,1H),8.38-8.08(m,1H),8.08-7.76(m,2H),7.76-6.83(m,9H),6.83-6.66(m,1H),6.34(s,1H),5.94-5.65(m,1H),5.37-5.11(m,1H),4.63-4.51(m,2H),4.51-4.39(m,2H),4.39-4.14(m,2H),3.82-3.63(m,1H),3.63-3.41(m,2H),3.18-2.77(m,2H),2.77-2.55(m,3H),2.42-1.62(m,14H),1.62-1.38(m,1H),0.96-0.84(m,2H),0.80-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+890.8。实施例G35-b：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.60(s,1H),9.58-9.27(m,1H),8.29-8.10(m,1H),8.05-7.75(m,2H),7.67-7.53(m,1H),7.53-7.42(m,2H),7.42-7.16(m,3H),7.16-6.86(m,3H),6.74(s,1H),6.33(s,1H),6.03-5.91(m,1H),5.25-4.99(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.38(m,2H),4.36-4.18(m,2H),3.74-3.32(m,4H),3.24-2.86(m,1H),2.79-2.53(m,3H),2.46-1.58(m,14H),1.53-1.35(m,1H),1.03-0.88(m,2H),0.77-0.49(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+890.8。
实施例G36：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),9.33(s,1H),8.19(s,1H),8.01–7.79(m,2H),7.59–7.39(m,3H),7.39–7.15(m,3H),7.10-7.01(m,3H),6.93–6.83(m,1H),6.72(s,1H),6.32(s,1H),5.98(s,0.5H),5.79(s,0.5H),4.41-4.25(m,3H),3.98-3.95(m,2H),3.31-3.21(m,5H),3.10-2.85(m,3H),2.28-1.81(m,15H),1.74–1.39(m,8H),0.99–0.79(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+918.8。
实施例G37：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(R)-3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.62(s,1H),8.67-8.58(m,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.80-7.52(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.29-7.01(m,3H),6.99-6.86(m,2H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),6.01-5.76(m,1H),465-4.44(m,4H),4.38-4.23(m,1H),3.79-3.63(m,1H),3.24-2.85(m,2H),2.83-2.69(m,1H),2.66-2.54(m,6H),2.29-2.10(m,3H),2.10-1.89(m,4H),1.80-1.67(m,3H),1.61-1.50(m,2H),1.28-1.07(m,4H),0.99-0.81(m,3H),0.80-0.45(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+857.8。
实施例G39：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(S)-3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.00(s,1H),11.66(s,1H),10.42-9.76(m,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.55-7.37(m,4H),7.37-7.20(m,2H),7.17-6.91(m,4H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),6.03-5.82(m,1H),5.26-5.06(m,1H),4.62(s,5H),3.50-3.34(m,5H),3.04-2.86(m,2H),2.71-2.60(m,3H),2.33(s,2H),2.04–1.97(m,3H),1.80-1.53(m,3H),1.52-1.38(m,1H),0.98–0.83(m,4H),0.76-0.63(m,1H),0.62-0.51(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+857.8。
实施例G43a和实施例G43b：(顺式-或反式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-乙基-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-乙基-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(顺式-或反式-)4-(((4-乙基-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较快峰)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G43a.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(br,0.4H),11.65(s,1H),8.65-8.26(m,2H),7.97(s,1H),7.83-7.66(m,1H),7.66-6.80(m,9H),6.08-5.70(m,1H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),5.47-4.93(m,0.5H),4.61-4.08(m,0.5H),3.77(s,1H),3.26-3.14(m,2H),2.40-1.65(m,9H),1.60-1.07(m,15H),1.00-0.76(m,6H),0.73-0.39(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8；按照与实施例G8中类似的程序，由(反式-或顺式-)4-(((4-乙基-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较慢峰)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G43b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(br,1H),11.64(s,1H),8.72-8.23(m,2H),7.97(s,1H),7.87-6.79(m,10H),,6.73(s,1H),6.35(s,1H),6.10-5.67(m,1H),5.44-4.92(m,0.4H),4.46-4.12(m,0.6H),3.98(s,1H),3.27-3.18(m,2H),2.38-1.83(m,7H),1.82-1.50(m,7H),1.50-1.33(m,3H),1.33-1.15(m,4H),1.15-0.99(m,3H),0.98-0.76(m,6H),0.76-0.41(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
实施例G63：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.53(s,1H),11.71(s,1H),9.95(s,1H),9.31(s,2H),8.37-7.68(m,3H),7.54–7.46(m,2H),7.32–7.20(m,2H),7.15-7.07(m,2H),6.75(d,J＝4.5Hz,1H),6.38(s,1H),5.97-5.88(m,1H),5.31-5.22(m,1H),4.38(d,J＝19.7Hz,2H),3.73-3.55(m,3H),2.97(s,4H),2.41(s,1H),2.24–1.95(m,8H),1.90(s,1H),1.66–1.55(m,1H),1.49-1.45(m,2H),1.06(s,2H),0.94(d,J＝8.3Hz,2H),0.87-0.83(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.8。
实施例G64：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(R)-4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,0.5H),11.62(s,1H),9.41(s,0.5H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.68-7.50(m,1H),7.49-7.39(m,3H),7.24-7.15(m,3H),7.10-6.88(m,2H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),5.99(s,0.5H),5.82(s,0.5H),4.67(d,J＝4.6Hz,2H),4.56(d,J＝4.5Hz,2H),4.17(s,1H),3.09–2.86(m,5H),2.77(d,J＝6.9Hz,2H),2.68(d,J＝6.8Hz,2H),2.35-2.16(m,4H),2.12 -2.05(m,3H),1.77-1.59(m,4H),1.32-1.14(m,3H),0.97-0.80(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+865.8。
实施例G70：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-氯-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由3-氯-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.00(s,1H),11.75(s,1H),8.06(s,1H),7.76–7.42(m,6H),7.28-6.87(m,4H),6.81–6.65(m,2H),6.43(s,2H),5.97(s,1H),4.28(s,1H),3.82(d,J＝9.0Hz,2H),3.75-3.61(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.07(s,2H),3.00(s,1H),2.16(s,3H),2.05–1.95(m,3H),1.81(s,1H),1.71(s,1H),1.57(d,J＝12.3Hz,3H),1.47-1.44(m,1H),1.24(s,4H),1.21–1.13(m,2H),0.99–0.81(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+805.8。
实施例G72：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((3-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由3-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.08(s,1H),11.71(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.52-7.45(m,3H),7.28-7.04(m,4H),6.95-6.89(m 1H),6.78-6.66(m,2H),6.40(s,1H),5.98(s,1H),5.79(s,1H),4.33–4.19(m,1H),3.82(d,J＝8.8Hz,2H),3.22-3.19(m,2H),3.08(s,2H),2.98(s,2H),2.18(s,3H),2.02-1.97(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.56(d,J＝12.6Hz,3H),1.45-1.39(m,2H),1.23-1.15(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+797.2。
实施例G73：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30(s,1H),11.69(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.50-7.45(m,3H),7.29(s,2H),7.14-6.96(m,3H),6.73(s,1H),6.38(s,1H),5.97-5.80(m,1H),5.25-5.11(m,1H),3.83(d,J＝8.5Hz,2H),3.72-3.66(m,1H),3.37(s,1H),3.23-3.19(m,4H),3.01-2.98(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.56(s,3H),2.33(s,1H),2.12(s,1H),2.03-1.97(m,2H),1.8-1.721(m,2H),1.53(d,J＝12.2Hz,2H),1.22-1.17(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+904.1。
实施例G75：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.61(s,1H),9.81-9.27(m,1H),8.56-8.32(m,2H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.59-7.17(m,4H),7.16-6.79(m,4H),6.78-6.68(m,1H),6.61-6.50(m,3H),6.34(s,1H),5.99-5.69(m,1H),5.44-5.03(m,4H),4.34-4.16(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.20-2.67(m,4H),2.20-1.85(m,7H),1.85-1.53(m,6H),1.48-1.20(m,7H),0.98-0.82(m,2H),0.70-0.43(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+872.2。
通过手性制备型HPLC分离3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺的两种对映体G75-a(较快的异构体)和G75-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在1.1min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G75-a。在1.5min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G75-b。
实施例G75-a：1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.46(s,2H),7.95(s,1H),7.78-7.66(m,1H),7.62-7.35(m,4H),7.33-6.60(m,7H),6.34(s,1H),5.81(s,1H),4.68-4.20(m,5H),3.30-3.14(m,3H),2.90-2.69(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.40-1.82(m,10H),1.80-1.18(m,10H),0.98-0.80(m,2H),0.74-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.8。实施例G75-b：1H NMR(CDCl3-d6)δppm:9.45(s,1H),8.90(s,1H),8.52(s,1H),8.25-7.90(m,3H),7.78-7.38(m,3H),7.18-6.78(m,5H),6.58(d,J＝36.8Hz,2H),5.95(s,1H),4.75-4.54(m,4H),4.42-4.16(m,1H),3.57-3.40(m,1H),3.33-3.05(m,3H),2.89-2.52(m,4H),2.38-2.09(m,6H),1.97-1.79(m,8H),1.50-1.33(m,4H),0.92-0.84(m,2H),0.72-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+871.8。
实施例G76：(反式-或顺式-)N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
按照类似于实施例D2b的方法，用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸，得到所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(br,1H),11.60(s,1H),8.66-8.10(m,2H),7.93(s,1H),7.83-7.18(m,6H),7.18-6.71(m,4H),6.59(s,1H),6.33(s,1H),5.24-5.06(m,1H),3.83-3.71(m,3H),3.71-3.58(m,2H),3.53-3.39(m,3H),3.22-2.79(m,5H),2.25-1.56(m,9H),1.50-1.26(m,4H),0.96-0.82(m,2H),0.75-0.48(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.2。
实施例G76-S：(反式-或顺式-)N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
按照与实施例D2b中类似的程序，由(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和(反式-或顺式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.61(s,1H),8.50-8.35(m,2H),7.93(s,1H),7.74-7.72(d,1H,J＝8.8),7.65-7.55(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.30-7.10(m,2H),7.08-6.87(m,3H),6.59(s,1H),6.34(s,1H),3.82-3.73(m,3H),3.61-3.55(m,2H),3.53-3.40(m,3H),3.33-3.26(m,3H),3.18-3.14(m,1H),2.43-2.26(m,2H),2.10-1.84(m,4H),1.81-1.53(m,4H),1.47-1.07(m,5H),0.98-0.83(m,2H),0.76-0.64(m,1H),0.61-0.50(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.2。
实施例G77：(反式-或顺式-)N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
按照类似于实施例D2b的方法，用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺代替3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，得到所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.18(br,1H),11.60(s,1H),8.59-8.20(m,2H),7.93(s,1H),7.87-7.20(m,6H),7.20-6.79(m,4H),6.60(s,1H),6.33(s,1H),5.32-4.91(m,1H),3.86-3.71(m,3H),3.71-3.54(m,2H),3.54-3.38(m,3H),3.31-2.79(m,5H),2.21-1.54(m,9H),1.53-1.23(m,4H),1.02-0.81(m,2H),0.78-0.40(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.2。
实施例G77-S：(反式-或顺式-)N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酰胺
按照与实施例D2b中类似的程序，由(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和(反式-或顺式-)(S)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.19(br,1H),11.61(s,1H),8.61–8.21(m,2H),7.93(s,1H),7.85–7.63(m,2H),7.62–7.38(m,3H),7.34–6.80(m,5H),6.60(s,1H),6.34(s,1H),5.23–5.03(m,0.5H),4.49–4.12(m,0.5H),3.84–3.72(m,3H),3.68–3.55(m,2H),3.52–3.40(m,2H),3.32–3.27(m,4H),3.21–2.99(m,1H),2.41–1.11(m,14H),1.03–0.80(m,2H),0.79–0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+821.2。
实施例G80a：(顺式-或反式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(顺式-或反式-)4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+954.8。
实施例G80b：(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(反式-或顺式-)4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+954.8。
G81a：(顺式-或反式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.91(br,1H),11.61(s,1H),8.16(s,1H),,7.94(s,1H),7.90-7.64(m,2H),7.64-6.83(m,8H),6.33(s,1H),6.07-5.74(m,1H),5.38-4.95(m,0.7H),4.40-4.14(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.85-3.38(m,3H),3.25-2.84(m,1H),2.46-1.80(m,8H),1.80-1.24(m,11H),1.02-0.79(m,2H),0.78-0.43(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+831.8。
在对G80b进行叔丁基二甲基-硅烷基的脱保护后，得到实施例G81b：(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.77(br,1H),11.62(s,1H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.90-7.75(m,1H),7.75-6.83(m,9H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),6.08-5.09(m,1H),5.42-4.92(m,0.7H),4.61-4.47(m,1H),4.03-3.82(m,2H),3.82-3.35(m,3H),3.23-2.89(m,1H),2.40-1.44(m,14H),1.22-1.00(m,5H),0.98-0.87(m,2H),0.79-0.47(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+831.8。
实施例G84：N-(4-(N-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-羰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)吗啉-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)吗啉-4-甲酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48(s,1H),11.67(s,1H),9.67(s,1H),8.33(s,1H),8.00-7.99(m,2H),7.99 -7.78(m,2H),7.49 -7.47(m,3H),7.30 -7.25(m,2H),7.12-7.10(m,2H),6.71(s,1H),6.38(s,1H),6.02–5.76(m,1H),5.22–5.10(m,1H),3.61-3.52(m,4H),3.47-3.44(m,4H),3.25-3.22(m,3H),2.45-2.04(m,8H),2.02-1.48(m,3H),0.93-0.84(m,2H),0.62-0.55(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+831.8。
实施例G85-S：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.37–7.23(m,5H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.37-6.35(m,2H),4.99(d,J＝7.9Hz,1H),3.79–3.67(m,5H),3.54-3.52(m,2H),3.38-3.29(m,2H),2.06–1.92(m,2H),1.86-1.75(m,6H),1.27–1.23(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.8。
实施例G85-R：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.69(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.35-7.29(m,4H),7.19-7.15(m,2H),7.00-6.97(m,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.37-6.35(m,3H),4.99(d,J＝7.7Hz,1H),3.73-3.66(m,5H),3.54-3.48(m,2H),3.38-3.32(m,2H),2.55(s,1H),2.03-1.97(m,4H),1.84-1.75(m,3H),1.47-1.45(m,1H),1.28-1.25(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.8。
实施例G86：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.23(br,1H),11.64(s,1H),8.50–8.40(m,2H),7.97(s,1H),7.85-7.50(m,2H),7.49 -7.44(m,3H),7.40 -7.19(m,1H),7.13-7.05(m,2H),7.01-6.85(m,2H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),5.99(s,0.5H),5.81(s,0.5H),5.30-5.12(m,0.5H),4.30-4.26(m,0.5H),3.33-3.21(m,5H),3.12(d,J＝6.0Hz,2H),3.06–2.90(m,2H),2.29–2.10(m,4H),2.08-1.95(m,4H),1.81–1.67(m,6H),1.58-1.41(m,5H),1.02-0.81(m,5H),0.67-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+858.9。
实施例G87：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(S)-3-硝基-4-(((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.55(s,1H),9.62(s,1H),8.64-8.34(m,2H),7.92(s,1H),7.76–7.53(m,2H),7.52-7.40(m,3H),7.31(s,1H),7.10-6.96(m,3H),6.90-6.85(m,2H),6.75-6.68(m,1H),6.31(s,1H),6.04-5.70(m,1H)3.87(s,2H),3.30-3.10(m,5H),3.05-2.83(m,3H),2.27-2.13(m,3H),2.06-1.91(m,4H),1.72(s,3H),1.55-1.36(m,5H),1.33-1.24(m,3H),0.96-0.80(m,4H),0.65(s,1H),0.51(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+885.9。
实施例G88-S：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.68(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.57-7.50(m,3H),7.35-7.30(m,4H),7.20-7.15(m,3H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝7.1Hz,1H),6.67(s,1H),6.37-6.35(m,2H),4.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.80-3.75(m,3H),3.73–3.56(m,4H),3.51–3.44(m,2H),3.37-3.28(m,2H),2.43(s,1H),1.91–1.84(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.47-1.44(m,2H),1.23(s,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+816.8。
实施例G89-S：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.69(s,1H),8.59-8.56(m,2H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.35-7.30(m,4H),7.17-7.10(m,3H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.37-6.35(m,2H),4.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.83 -3.75(m,3H),3.70-3.58(m,4H),3.53-3.43(m,2H),3.37-3.29(m,2H),2.43-2.40(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.72.-167(m,1H),1.46-1.43(m,1H),1.30-1.23(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+816.8。
实施例G90-S：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),8.59-8.15(m,2H),7.94(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-6.90(m,8H),6.75(s,1H),6.32(s,1H),5.98-5.77(m,1H),3.81-3.61(m,4H),3.59-3.37(m,7H),2.83-2.60(m,2H),2.44-1.93(m,7H),1.88-1.35(m,6H),1.24-1.03(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+822.8。
通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体G90-a(较快的异构体)和G90-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在3.7min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G90-a。在5.5min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G90-b。
实施例G90-a：1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),8.49(s,2H),7.97(s,1H),7.83-6.86(m,10H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),5.81(s,1H),3.87-3.40(m,7H),3.20-2.94(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.43-1.21(m,16H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+822.8。实施例G90-b：1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.48(s,2H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.39(m,4H),7.34-6.97(m,5H),6.72(s,1H),6.35(s,1H),5.98(s,1H),3.80-3.46(m,7H),2.77-2.55(m,3H),2.45-1.21(m,16H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+822.8。
实施例G91-R：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(R)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.55(s,2H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),6.36-6.34(m,3H),4.92(d,J＝7.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.70(s,1H),2.83-2.76(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.03-1.97(m,5H),1.69-1.66(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.32-1.25(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+842.8。
实施例G92-R：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝9.2Hz,1.6Hz,1H),7.65-7.45(m,3H),7.40-7.22(m,3H),7.17-6.96(m,4H),6.93-6.78(m,2H),6.47-6.27(m,3H),5.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.24(s,1H),3.71(t,J＝7.6Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.29-3.20(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.10-1.79(m,4H),1.73-1.49(m,5H),1.40-1.27(m,2H),1.18-1.06(m,5H),1.04-0.90(m,2H),0.82-0.64(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
实施例G92-S：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.65-8.42(m,2H),8.07-8.01(m,1H),7.88-7.73(m,1H),7.64-7.43(m,3H),7.39-7.21(m,3H),7.16-6.95(m,4H),6.95-6.76(m,2H),6.44-6.25(m,3H),5.25-5.13(m,1H),4.24(s,1H),3.76-3.65(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.18-2.84(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.11-1.77(m,4H),1.74-1.58(m,3H),1.58-1.46(m,2H),1.40-1.27(m,2H),1.16-1.10(m,1H),1.09(s,3H),1.04-0.91(m,2H),0.82-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
实施例G93-R：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.66-8.48(m,2H),8.10-8.01(m,1H),7.88-7.74(m,1H),7.63-7.45(m,3H),7.39-7.23(m,3H),7.14-6.94(m,4H),6.93-6.77(m,2H),6.45-6.24(m,3H),5.26-5.09(m,1H),3.96(s,1H),3.80-3.63(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.28-3.17(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.12-1.76(m,4H),1.62-1.23(m,9H),1.08(s,4H),1.03-0.90(m,2H),0.81-0.64(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
实施例G93-S：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
实施例G94-R：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.17(s,1H),11.70(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.65–7.44(m,3H),7.37–7.22(m,4H),7.14-7.06(m,1H),7.05–6.96(m,2H),6.92–6.81(m,2H),6.45–6.32(m,3H),5.28-5.10(m,1H),3.82-3.68(m,5H),3.63-3.49(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.08–1.70(m,8H),1.09–0.89(m,2H),0.84-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+830.7。
实施例G94-S：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.69-8.58(m,1H),8.58-8.52(m,1H),8.10-7.99(m,1H),7.89-7.77(m,1H),7.63-7.45(m,3H),7.41-7.21(m,4H),7.16-7.05(m,1H),7.05-6.96(m,2H),6.90(s,1H),6.87-6.80(m,1H),6.44-6.28(m,3H),5.29-5.07(m,1H),3.82-3.65(m,5H),3.59-3.46(m,2H),3.43-3.36(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.14-1.67(m,8H),1.07-0.88(m,2H),0.83-0.63(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+830.8。
实施例G95-R：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.68(s,1H),8.64-8.49(m,2H),8.10-7.99(m,1H),7.91-7.71(m,1H),7.65-7.41(m,3H),7.41-7.20(m,3H),7.18-7.06(m,2H),7.06-6.95(m,2H),6.90(s,1H),6.87-6.78(m,1H),6.42-6.27(m,3H),5.32-5.10(m,1H),3.85-3.55(m,6H),3.55-3.43(m,2H),3.43-3.36(m,1H),3.20-2.79(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.19-1.77(m,4H),1.09-0.89(m,2H),0.85-0.61(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+814.7。
实施例G95-S：N-((4-((((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+814.7。
实施例G96-R：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.68(s,1H),8.60-8.55(m,2H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.35-7.30(m,3H),7.15-7.06(m,2H),7.04–6.97(m,2H),6.90(s,1H),6.86-6.80(m,1H),6.39-6.33(m,3H),5.22-5.10(m,1H),3.82–3.71(m,4H),3.65-3.58(m,2H),3.53–3.45(m,2H),3.38(s,1H),2.06–1.82(m,4H),1.03–0.94(m,2H),0.80–0.75(m,1H),0.75-0.68(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+814.7。
实施例G96-S：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.32-12.04(m,1H),11.67(s,1H),8.76-8.38(m,2H),8.11-7.96(m,1H),7.91-7.72(m,1H),7.66-7.43(m,3H),7.43-7.21(m,3H),7.21-6.95(m,4H),6.95-6.73(m,2H),6.46-6.23(m,3H),5.26-5.08(m,1H),3.90-3.58(m,5H),3.58-3.34(m,6H),2.44-2.35(m,1H),2.07-1.83(m,4H),1.08-0.90(m,2H),0.83-0.62(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+814.8。
实施例G97-R：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43-11.83(m,1H),11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.15-7.95(m,2H),7.65-7.37(m,4H),7.37-7.18(m,3H),7.15-6.94(m,3H),6.94-6.80(m,2H),6.44-6.26(m,3H),5.27-5.11(m,1H),4.66-4.44(m,3H),4.44-4.26(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.46-3.31(m,2H),3.01-2.60(m,2H),2.50-1.69(m,12H),1.07-0.89(m,2H),0.85-0.61(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+886.7。
实施例G97-S：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+886.7。
实施例G98：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24-11.87(m,1H),11.68(s,1H)8.70-8.43(m,2H),8.12-7.91(m,1H),7.86-7.75(m,1H),7.62-7.43(m,3H),7.38-7.15(m,4H),7.14-7.04(m,1H),7.04-6.95(m,2H),6.95-6.75.(m,2H),6.47-6.28(m,2H),5.30-5.08(m,1H),4.70-4.34(m,4H),3.84-3.61(m,3H),3.61-3.33(m,3H),2.70-2.53(m,2H),2.47-2.35(m,1H),2.16-1.66(m,9H),1.06-0.90(m,2H),0.82-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+885.7。
实施例G99：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(s,1H),11.71(s,1H),8.38(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.26(m,3H),7.12-7.06(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.89(m,1H),6.86-6.84(m,1H),6.42-6.31(m,3H),5.25-5.15(m,1H),4.29(s,2H),4.21(s,2H),4.00-3.91(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.12-2.01(m,3H),2.00-1.78(m,3H),1.74-1.62(m,3H),1.48-1.38(m,2H),1.10-0.90(m,4H),0.82-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+853.7。
实施例G100a和实施例G100b：(顺式-或反式-)(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(反式-或顺式-)(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(顺式-或反式-)4-(((1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较快峰)替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物G100a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.54(s,1H),8.50-8.36(m,2H),7.97(s,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.28-7.20(m,1H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),7.06–6.94(m,2H),6.95-6.81(m,2H),6.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(s,1H),5.20(d,J＝8.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.76–3.53(m,3H),3.43-3.35(m,1H),2.47–2.38(m,1H),2.10–1.79(m,8H),1.71–1.51(m,5H),1.51–1.38(m,2H),1.09–0.93(m,2H),0.91–0.74(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+858.7。按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(反式-或顺式-)4-(((1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较慢峰)替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物G100b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(s,1H),11.97(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.63-7.55(m,3H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32–7.25(m,2H),7.18–7.08(m,2H),6.70–6.59(m,3H),5.50-5.47(m,1H),4.45(s,1H),4.02–3.86(m,3H),2.73-2.68(m,1H),2.37–2.22(m,3H),2.16-2.10(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.74(s,4H),1.51(s,3H),1.41(s,3H),1.30-1.24(m,2H),1.10-1.05(m,1H),1.00–0.93(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+858.7。
实施例G101a和实施例G101b：(顺式-或反式-)(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-甲氧基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(反式-或顺式-)(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-甲氧基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(顺式-或反式-)4-(((4-甲氧基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较快峰)替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物G101a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.69(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.09-8.01(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.14-7.05(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.93-6.80(m,2H),6.44-6.31(m,3H),5.25-5.08(m,1H),3.83-3.62(m,1H),3.31-3.26(m,2H),3.09(s,4H),3.01-2.85(m,1H),2.17-1.76(m,4H),1.76-1.53(m,5H),1.39-1.29(m,2H),1.27-1.21(m,1H),1.19-1.07(m,5H),1.05-0.92(m,2H),0.81-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+854.8。按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用(反式-或顺式-)4-(((4-甲氧基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较慢峰)替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物G101b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.63-8.55(m,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.82(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.54–7.48(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.13–7.06(m,2H),7.04–6.97(m,2H),6.89(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.40–6.31(m,3H),5.25-5.15(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.26-3.21(m,2H),3.05(s,3H),2.46–2.39(m,1H),2.09–1.80(m,5H),1.78-1.74(m,2H),1.57(s,0H),1.49-1.43(m,2H),1.24-1.18(m,1H),1.03(s,3H),1.01–0.92(m,2H),0.79-0.75(m,1H),0.70-0.67(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+854.8。
实施例G102：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-甲基环己-3-烯-1-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((4-甲基环己-3-烯-1-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.14–7.06(m,2H),7.04–6.98(m,2H),6.89(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.38-6.33(m,3H),5.34(s,1H),5.23-5.18(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.45–2.37(m,1H),2.11–1.71(m,11H),1.61(s,3H),1.31–1.22(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.78(s,1H),0.70(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+822.8。
实施例G103：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(R)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.15(s,1H),11.69(s,1H),8.55(s,2H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.61–7.44(m,3H),7.30-7.28(m,2H),7.22-(d,J＝7.2Hz,1H),7.17–7.11(m,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.36-6.34(m,3H),4.92(d,J＝7.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.70(s,1H),2.83–2.76(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.03-1.97(m,5H),1.69-1.66(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.47-1.43(m,1H),1.29-1.26(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+828.8。
实施例G104：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序通过用(R)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(s,1H),11.69(s,1H),8.37(s,1H),8.05(s,2H),7.60–7.47(m,3H),7.43(s,1H),7.32-7.27(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.92–6.82(m,2H),6.44–6.30(m,3H),4.92(d,J＝7.8Hz,1H),4.58-4.50(m,4H),4.39-4.34(m,2H),3.71(t,J＝7.8Hz,1H),3.51(s,1H),2.99(s,2H),2.86–2.64(m,4H),2.02-1.97(m,6H),1.73-1.71(m,1H),1.45(s,1H),1.27-1.24(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.7。
实施例G105：(S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-异丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(S)-2-(2-异丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.67(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,2H),7.56-7.54(m,2H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.35-7.29(m,5H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.37-6.35(m,3H),4.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.58-4.51(m,4H),4.38-4.33(m,2H),3.70(t,J＝8.0Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),2.45-2.48(m,1H),2.03-1.97(m,5H),1.92-1.84(m,3H),1.72-1.68(m,1H),1.47-1.44(m,1H),1.28–1.24(m,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+888.8。
实施例G106：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.65(s,1H),8.48(s,2H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.63-7.37(m,5H),7.26-6.89(m,4H),6.72(s,1H),6.36(s,1H),6.08-5.70(m,1H),4.46(s,1H),4.24(s,1H),3.30-3.10(m,3H),3.10-3.00(m,1H),2.30-2.10(m,5H),2.09-1.90(m,2H),1.76-1.62(m,5H),1.58-1.47(m,3H),1.41-1.30(m,3H),1.14-1.00(m,6H),0.85(s,1H),0.68(s,1H),0.50(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+878.8。
实施例G107-a和实施例G107-b：(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(S或R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-乙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。然后通过手性制备型HPLC分离两种对映异构体G107-a(较快的异构体)和G107-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在2.5min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G107-a。在3.6min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G107-b。
实施例G107-a：1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),8.56-8.36(m,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.38(m,4H),7.24-6.85(m,5H),6.73(s,1H),6.36(s,1H),5.81(s,1H),4.25(s,1H),3.23(t,J＝6.0Hz,3H),2.68-2.58(m,2H),2.42-1.83(m,8H),1.79-1.44(m,8H),1.36-1.06(m,11H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.8。实施例G107-b：1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),8.57-8.34(m,2H),7.97(s,1H),7.80-7.66(m,1H),7.61-7.42(m,4H),7.25-6.93(m,5H),6.73(s,1H),6.35(s,1H),5.99(s,1H),4.24(s,1H),3.28-3.16(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.36-2.04(m,6H),1.85-1.48(m,9H),1.33(t,J＝12.0Hz,3H),1.17-1.07(m,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+832.9。
实施例G108a和实施例G108b：(顺式-或反式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，用4-(((1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺。制备型HPLC纯化后得到2种产物。实施例G108a是较快的峰，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48(s,1H),11.71(s,1H),8.45-8.31(m,1H),8.10-7.95(m,2H),7.69–7.36(m,5H),7.35-7.20(m,2H),7.19–7.04(m,2H),6.80-6.69(m,1H),6.39(s,1H),5.99-5.88(m,1H),5.30-5.10(m,1H),4.67(s,1H),4.29-4.20(m,2H),3.71(s,1H),3.46(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.13(s,3H),2.04–1.93(m,4H),1.78-1.68(m,3H),1.63-1.55(m,2H),1.48-1.35(m,3H),0.98-0.91(m,2H),0.78-0.68(m,1H),0.61(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+849.8。实施例G108b是较慢的峰,MS(ESI)m/e[M+1]+849.8。
实施例G109：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((1-氟-4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.38-12.19(m,0.5H),11.70(s,1H),10.55-10.05(m,0.5H),8.66-8.43(m,2H),8.11-7.87(m,2H),7.85-7.72(m,1H),7.60-7.39(m,3H),7.37-6.99(m,5H),6.75(s,1H),6.38(s,1H),6.08-5.77(m,1H),5.27-4.97(m,1H),4.77-4.51(m,1H),3.76-3.54(m,4H),3.22-2.89(m,3H),2.36-1.33(m,17H),1.00-0.87(m,2H),0.79-0.49(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+848.8。
实施例G110a和实施例G110b：(顺式-或反式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺/(反式-或顺式-)3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(顺式-或反式-)4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较快峰)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G110a.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.44(br,1H),,11.69(s,1H),8.66-8.35(m,2H),7.99(s,1H),7.89-7.70(m,2H),7.61-7.40(m,3H),7.36-6.84(m,5H),6.84-6.66(m,1H),6.74(s,1H),6.45-6.29(m,1H),6.37(s,1H),6.07-5.81(m,1H),5.33-5.01(m,1H),4.56-4.41(m,1H),3.82-3.36(m,3H),3.24-3.11(m,2H),3.08-2.86(m,1H),2.33-1.52(m,14H),1.18-0.81(m,7H),0.77-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+830.8；按照与实施例G8中类似的程序，由(反式-或顺式-)4-(((4-羟基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(HPLC中的较慢峰)和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物G110b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.36(br,1H),11.68(s,1H),8.64-8.37(m,2H),7.98(s,1H),7.91-7.65(m,2H),7.62-7.38(m,3H),7.37-6.80(m,5H),6.74(s,1H),6.37(s,1H),5.99-5.73(m,1H),5.38-5.01(m,1H),4.37-4.19(m,1H),3.73-3.37(m,3H),3.27-3.17(m,2H),3.08-2.87(m,1H),2.43-1.33(m,19H),0.99-0.82(m,2H),0.77-0.44(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8。
通过手性制备型HPLC分离G110b的两种对映体G110b-a(较快的异构体)和G110b-b(较慢的异构体)。手性分离条件如下所示。在2.5min的保留时间洗脱出较快的对映异构体得到G110b-a。在3.8min的保留时间洗脱出较慢的对映异构体得到G110b-b。
实施例G110b-a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.60(br,1H),11.61(s,1H),8.40-8.07(m,1H),8.02-7.74(m,2H),7.74-6.83(m,9H),6.83-6.67(m,1H),6.34(s,1H),5.84-5.69(m,1H),5.37-5.12(m,1H),5.41-5.26(m,1H),4.67-4.44(m,1H),4.06-3.82(m,2H),3.82-3.57(m,1H),3.57-3.41(m,1H),3.22-2.91(m,1H),2.41-1.46(m,15H),1.19-0.79(m,8H),0.79-0.45(m,2H),MS(ESI,m/e)[M+1]+831.8。实施例G110b-b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.66(br,1H),11.61(s,1H),8.32-8.07(m,1H),8.02-7.76(m,2H),7.71-6.84(m,9H),6.74(s,1H),6.34(s,1H),6.06-5.89(m,1H),5.28-4.91(m,1H),4.63-4.45(m,1H),4.06-3.83(m,2H),3.77-3.56(m,1H),3.55-3.41(m,1H),3.22-2.88(m,1H),2.43-1.52(m,16H),1.19-0.83(m,7H),0.78-0.47(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+831.8。
实施例G111：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((((S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(S)-3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.24(s,0.5H),11.66(s,1H),9.58-9.30(m,0.5H),8.50(s,2H),7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.55-7.39(m,3H),7.33–6.91(m,6H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),6.04-5.80(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.49-4.39(m,2H),3.90–3.67(m,3H),3.59–3.43(m,5H),2.88–2.70(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.07-1.86(m,5H),1.85–1.75(m,2H),1.16-1.07(m,2H),0.99-0.80(m,3H),0.78-0.50(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+873.8。
实施例G112：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((((R)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(R)-3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.27-12.13(m,1H),11.63(s,1H),8.53-8.38(m,2H),7.96(s,1H),7.52-7.40(m,3H),7.35-7.21(m,1H),7.19-7.07(m,2H),7.05-6.83(m,3H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),6.04-5.75(m,1H),4.58-4.50(m,2H),4.48-4.40(m,2H),3.90-3.81(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.62-3.38(m,5H),3.21-3.06(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.35-2.10(m,5H),2.04-1.91(m,3H),1.84-1.70(m,3H),1.39-1.31(m,1H),0.99-.072(m,3H),0.72-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+874.8。
实施例G113：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(br,1H),11.63(s,1H),8.54–8.45(m,2H),7.98(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.62 -7.42(m,4H),7.30 -6.95(m,5H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),5.99(s,0.5H),5.83(s,0.5H),3.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.76(s,1H),3.63–3.34(m,8H),2.92(s,3H),2.90–2.80(m,1H),2.74–2.66(m,1H),2.49–2.17(m,5H),2.10–1.42(m,7H),0.99-0.81(m,2H),0.78-0.50(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+895.7。
实施例G114：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((S)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.63(s,1H),8.58-8.40(m,2H)7.95(s,1H),7.80-7.70(m,1H),7.65-7.36(m,4H),7.34-7.21(m,1H),7.15-7.04(m,2H),6.99-6.85(m,2H),6.72(s,1H),6.34(s,1H),6.01-5.76(m,1H),4.57-4.47(m,2H),4.46-4.37(m,2H),4.33-4.22(m,1H),3.70-3.57(m,3H),3.51-3.41(m,3H),3.06-2.85(m,3H),2.24-2.13(m,2H),2.05-1.93(m,3H),1.86-1.79(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.21-1.10(m,2H),1.09-1.01(m,2H),0.99-0.90(m,2H),0.89-0.82(m,2H).0.73-0.45(m,3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.8。
实施例G115：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((5-氯-6-((1-(二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-(((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.30(s,1H),8.04(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.57-7.41(m,3H),7.35-7.32(m,1H),7.16–6.98(m,3H),6.93–6.82(m,1H),6.74–6.72(m,1H),6.34-6.30(m,1H),5.99(s,0.5H),5.79(s,0.5H),4.47(s,1H),4.42(s,1H),4.31-4.18(m,2H),3.95–3.87(m,1H),3.25-3.11(m,4H),2.87-2.81(m,1H),2.67-2.51(m,2H),2.26-2.07(m,8H),2.04-1.91(m,6H),1.78-1.64(m,4H),1.55-1.33(m,4H),0.95-0.84(m,2H),0.68
-0.45(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+909.7。
实施例G116：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由(反式-或顺式-)4-((4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(3-氯-2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48(br,1H),11.61(s,1H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.85(m,1H),7.54 -7.37(m,5H),7.25-7.08(m,3H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),5.79-5.76(m,0.5H),5.32-5.31(m,0.5H),4.53-4.51(m,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,2H),3.82-3.41(m,1H),3.25-3.02(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.45-2.08(m,5H),1.99-1.66(m,10H),1.62-1.53(m,2H),1.36-1.07(m,6H),0.60-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+865.7。
实施例G117：(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)-N-((3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
按照与实施例D1b中类似的程序，由3-硝基-4-(((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯磺酰胺和(反式-或顺式-)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)环己基)苯甲酸合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48(br,0.5H),11.61(s,1H),9.26(br,0.5H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.85(m,1H),7.54 -7.37(m,5H),7.25-7.08(m,3H),6.73(s,1H),6.34(s,1H),5.79-5.76(m,0.5H),5.32-5.31(m,0.5H),4.53-4.51(m,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,2H),3.82-3.41(m,1H),3.25-3.02(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.45-2.08(m,5H),1.99-1.66(m,10H),1.62-1.53(m,2H),1.36-1.07(m,6H),0.60-0.51(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+865.7。
实施例G118：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((R)-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
在0℃下，向(R)-2-(2-溴苯基)吡咯烷(10g，44.22mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加三乙胺(6.699g，66.33mmol)，然后添加(CF3CO)2O(10.216g，48.65mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。将得到的残余物用DCM(500ml)溶解，然后用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩有机相，得到呈棕色固体的产物(14g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+321.8。
步骤2：(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向(R)-1-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(5g，15.52mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(7.189g，23.25mmol)、Pd(OAc)2(348mg，1.552mmol)、三环己基膦(870mg，3.1mmol)和K3PO4(11.53g，54.32mmol)。然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌12小时冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，将得到的残余物用硅胶色谱柱(洗脱液：PE/EA＝50/1至10/1)纯化，得到呈黄色油状物的产物(3.66g)。MS(ESI,m/e)[M-55]+368.8。
步骤3：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向(R)-4-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.66g，8.62mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加TFA(20ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂和TFA后，将残余物用DCM(200ml)溶解，然后用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩DCM溶液，得到呈棕色油状物的粗产物(2.66g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(2.66g，8.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加HCHO(37％，3.99g，49.18mmol)和NaBH3CN(2.058g，32.77mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物用EA(200ml)溶解，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩EA溶液，得到呈黄色固体的粗产物(2.5g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+338.9。
步骤5：(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
向(R)-2,2,2-三氟-1-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(2.5g，7.39mmol)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(3.1g，73.9mmol)。在60℃下搅拌3小时后，将反应混合物用DCM(200mL×3)萃取。浓缩合并的有机相。通过硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1(添加1％NH3.H2O))纯化残余物，得到产物(1.2g)。MS(ESI,m/e)[M+1]+243.0。
步骤6：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
向(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(500mg，2.07mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中添加1-溴-4-碘苯(1.165g，4.13mmol)、Pd2(dba)3(189mg，0.207mmol)、BINAP(257.5mg，0.414mmol)和t-BuOK(757.6mg，6.21mmol)。将混合物在90℃在N2气氛下搅拌12小时冷却至室温后，将反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的产物(508mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+396.8。
步骤7：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(508mg，1.28mmol)和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(725.3mg，1.66mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(ddpf)Cl2(93.6mg，0.128mmol)和Cs2CO3(1248mg，3.84mmol)。将混合物在100℃在N2保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，然后用盐水(200mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝25/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(367mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+626.9。
步骤8：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(367mg，0.585mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂和TFA后，得到呈黄色固体的粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+570.9。
步骤9：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((R)-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(334mg，0.585mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加HATU(333.5mg，0.878mmol)和三乙胺(295mg，2.925mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(301.5mg，0.878mmol)和DMAP(35.7mg，0.293mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并用Na2SO4干燥后，将反应混合物浓缩并通过二氧化硅色谱柱(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到粗产物。通过制备型TLC(洗脱液：MeOH/DCM＝1/10)进一步纯化粗产物，得到呈黄色固体的所需产物(135mg)。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ12.32(br,1H),11.70(s,1H),8.71-8.42(m,2H),8.12-7.97(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.62-7.44(m,3H),7.38-6.94(m,8H),6.90(s,1H),6.44-6.25(m,3H),5.86-5.60(m,1H),5.00-4.79(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.9-3.43(m,3H),3.43-.34(m,2H),3.28-3.20(m,2H),2.95-2.72(m,5H),2.42-2.31(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.80-1.48(m,6H),1.38-1.26(m,2H),1.17-1.04(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+896.8。
实施例G119：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G118类似的程序，通过用4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.31(br,1H),11.69(s,1H),8.69-8.46(m,2H),8.01-7.97(m,,1H),7.88-7.74(m,1H),7.61-7.42(m,3H),7.39-7.06(m,7H),7.06-6.94(m,,1H),6.90(s,1H),6.47-6.27(m,3H),5.71(s,1H),4.96-4.81(m,1H),3.98-3.62(m,7H),3.63-3.34(m,5H),3.06-2.58(m,5H),2.44-2.30(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.67(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+885.8。
实施例G120：N-((4-((((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G118类似的程序通过用(R)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.18(br,1H),11.69(s,1H),8.55(s,2H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.34-7.28(m,3H),7.26-7.07(m,4H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.41-6.32(m,3H),5.70(s,1H),4.88(d,J＝7.0Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.84-3.70(m,6H),3.65-3.61(m,4H),3.53-3.42(m,4H),2.88(s,4H),2.38-2.31(m,2H),1.98(s,2H),1.79-1.71(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+869.8。
实施例G121：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G118类似的程序，通过用4-(((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),10.11(s,1H),8.52-8.24(m,2H),8.01-7.89(m,1H),7.76-7.63(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.48-7.33(m,2H),7.33-7.09(m,6H),7.09-6.94(m,2H),6.90(s,1H),6.43-6.20(m,3H),5.70(s,1H),4.91-4.76(m,1H),4.59-4.47(m,2H),4.46-4.36(m,2H),3.81-3.51(m,5H),3.48-3.34(m,4H),3.30-2.87(m,3H),2.82-2.68(m,3H),2.68-2.59(m,2H),2.41-2.28(m,1H),2.06-1.91(m,4H),1.88-1.66(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+941.2。
实施例G122：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((R)-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A100中类似的程序合成所需化合物。向(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(400mg，0.69mmol)在DCM(25ml)中的溶液中添加HATU(393mg，0.69mmol)和三乙胺(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后将4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(478mg，1.40mmol)和DMAP(171mg，1.40mmol)添加到反应器中并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例G122(400mg)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),9.58(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(t,J＝2.9Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.26-7.19(m,6H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,2H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.31-6.27(m,1H),5.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.23(s,1H),3.79-3.64(m,1H),3.42-3.35(m,3H),3.25-3.15(m,3H),3.05(s,1H),2.81-2.70(m,2H),2.59(s,3H),2.46-2.36(m,1H),1.97-1.88(m,5H),1.82-1.48(m,8H),1.37-1.31(m,2H),1.17-1.12(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+897.9。
实施例G123：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G122类似的程序，通过用(R)-1-(4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙-1-酮替代(R)-1-甲基-4-(2-(吡咯烷-2-基)苯基)哌啶，合成所需化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.14(s,1H),11.70(s,1H),8.57-8.55(m,2H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.36-7.30(m,4H),7.17-7.08(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.90(s,1H),6.86-6.8(m,1H),6.38-6.36(m,3H),5.06(s,1H),4.55(s,1H),4.24(s,1H),3.93(s,1H),3.71(s,1H),3.39-3.38(m,1H),3.26-3.23(m,3H),3.18-3.16(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.04(s,3H),1.97(s,1H),1.86(s,2H),1.69-1.65(m,4H),1.56-1.53(m,2H),1.33-1.30(m,2H),1.15-1.00(m,5H)。MS(ESI)m/e[M+1]+925.8。
实施例G124：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-(1-(二甲基甘氨酰)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶
将(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.1mmol)在HCl(4M在EA中，20mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。滤出沉淀物并干燥，得到呈灰白色固体的(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶(600mg，HCl盐)。MS(ESI,m/e)[M+1]+387.8。
步骤2：(R)-1-(4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烯酮
在0℃下，向2-(二甲基氨基)乙酸(175mg，1.7mmol)和TEA(424mg，4.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(646mg，1.7mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加(R)-4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶(600mg，1.4mmol)并将所得混合物在20℃下搅拌2小时。LC/MS显示反应完成。将混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到900mg粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到(R)-1-(4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(453mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.10(m,3H),7.08-7.03(m,1H),7.01-6.97(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.30(d,J＝8.8Hz,2H),5.03-4.97(m,1H),5.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.69(d,J＝13.6Hz,1H),4.17(d,J＝12.6Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.46-3.35(m,2H),3.23(d,J＝13.2Hz,1H),2.84-2.73(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.39(s,6H),2.08-1.92(m,1H),2.08-1.92(m,3H),1.85-1.75(m,3H),1.74-1.58(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+470.1。
步骤3：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(二甲基甘氨酰)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯
向(R)-1-(4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(200mg，0.425mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(203.8mg，0.468mmol)和Pd(dppf)Cl2(62mg，0.085mmol)和Cs2CO3(414.4mg，1.275mmol)。将混合物在100℃在氮气保护下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM(100mL)稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱柱(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化残余物，得到产物(130mg，产率：43.7％)。MS(ESI,m/e)[M+1]+699.9。
步骤4：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(二甲基甘氨酰)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(130mg，0.186mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+643.8。
步骤5：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-(1-(二甲基甘氨酰)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-(1-(二甲基甘氨酰)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酸在DCM(20ml)中的溶液中添加HATU(106mg，0.279mmol)和TEA(94mg，0.930mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(127.7mg，0.37mmol)和DMAP(22.7mg，0.186mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(100mL)稀释，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到所需化合物G124(18mg)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.56(s,1H),9.65(s,1H),8.46-8.34(m,2H),7.97(s,1H),7.76-7.49(m,2H),7.45-7.12(m,7H),7.08-6.98(m,1H),6.96-6.77(m,3H),6.44-6.19(m,3H),5.18-4.96(m,1H),4.66-4.42(m,1H),4.23(s,1H),4.10-3.78(m,3H),3.79-3.62(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.30-3.03(m,5H),2.89-2.58(m,7H),2.07-1.82(m,4H),1.77-1.59(m,6H),1.57-1.48(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.16-1.044(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+968.9。
实施例G125：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-((R)-2-(2-(1-(甲基甘氨酰)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G124类似的程序，从(R)-(2-(4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(s,1H),8.43-8.23(m,2H),7.95(s,1H),7.68-7.51(m,2H),7.45-7.14(m,7H),7.07-7.00(m,1H),6.96-6.85(m,2H),6.85-6.74(m,1H),6.70-6.51(m,1H),6.43-6.33(m,1H),6.29(s,1H),5.38-5.25(m,1H),5.13-5.01(m,1H),4.60-4.48(m,1H),4.23(s,1H),3.94-3.69(m,3H),3.64-3.53(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.26-3.17(m,3H),3.07-2.76(m,5H),2.04-1.92(m,5H),1.76-1.59(m,6H),1.56-1.43(m,4H),1.13-1.03(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+954.9
实施例G126：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-(1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G124类似的程序，从(R)-1-(4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),9.17(s,1H),8.52-8.21(m,2H),7.97(s,1H),7.72-7.61(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.47-7.09(m,7H),7.08-6.96(m,1H),6.96-6.74(m,3H),6.45-6.22(m,3H),5.15-4.91(m,1H),4.68-4.49(m,1H),4.23(s,1H),4.02-3.87(m,1H),3.80-3.66(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.29-3.10(m,6H),2.89-2.79(m,2H),2.79-2.72(m,6H),2.71-2.64(m,1H),2.05-1.84(m,3H),1.81-1.40(m,10H),1.40-1.27(m,3H),1.16-1.01(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+982.9。
实施例G127：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-((R)-2-(2-(1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G124类似的程序，从(R)-(1-(4-(2-(1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧基丙-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯开始合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.56(s,1H),8.48-8.26(m,2H),7.97(s,1H),7.80-7.62(m,1H),7.62-7.49((m,1H),7.48-7.13(m,8H),7.08-6.99(m,1H),6.94-6.83(m,2H),6.42-6.25(m,3H),5.11-5.02(m,1H),4.45-4.32(m,1H),4.23(s,1H),3.77-3.68(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.25-3.17(m,2H),2.03-1.89(m,10H),1.70-1.43(m,15H),1.14-1.05(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+968.9。
实施例G128：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.69(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.14-7.04(m,4H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.42-6.32(m,3H),5.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),3.33-3.31(m,2H),2.92-2.88(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.08-1.65(m,11H),1.12-0.94(m,4H),0.75 -0.71(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+853.8。
实施例G129：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.16(s,1H),11.69(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.34-7.28(m,3H),7.14 -7.04(m,4H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.42-6.32(m,3H),5.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.75-3.45(m,4H),3.03-3.01(m,1H),2.83(s,1H),2.68-2.62(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.08-1.65(m,10H),1.32-1.26(m,2H),1.05-0.91(m,2H),0.79 -0.66(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+889.8。
实施例G130：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((2-吗啉乙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((2-吗啉乙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.01(br,1H),11.70(s,1H),8.80-8.65(m,1H),8.60-8.45(m,1H),8.10-7.95(m,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.40(m,3H),7.40-7.20(m,3H),7.15-6.95(m,4H),6.94-6.80(m,2H),6.45-6.25(m,3H),5.25-5.10(m,1H),3.80-3.60(m,4H),3.50-3.30(m,4H),2.80-2.60(m,6H),2.16-1.76(m,5H),1.10-0.90(m,2H),0.80-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+827.8。
实施例G131：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用3-硝基-4-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.54(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.36-7.28(m,3H),7.26-7.24(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.93-6.84(m,2H),6.63-6.61(m,1H),6.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.30(s,1H),5.32(s,1H),5.21-5.20(m,1H),4.02-3.69(m,5H),3.28-3.19(m,3H),3.00(s,5H),2.12-1.80(m,9H),1.45(s,1H),1.08-0.93(m,3H),0.84-0.81(m,4H),0.70(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+893.9。
实施例G132a和实施例G132b：(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-(顺式或反式)-((二甲基(氧基)-l6-硫烷亚基)氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺；(R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-(((4-(反式或顺式)-((二甲基(氧基)-l6-硫烷亚基)氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用(R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用3 4-(((4-((二甲基(氧基)-l6-硫烷亚基)氨基)环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。通过用制备型HPLC分离和纯化粗产物，获得作为较快峰的G132a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.10(s,1H),11.70(s,1H),8.64-8.47(m,2H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.45(m,3H),7.38-7.25(m,3H),7.14-6.98(m,4H),6.97-6.80(m,2H),6.47-6.24(m,3H),5.24-5.16(m,1H),3.77-3.65(m,1H),3.52-3.37(m,3H),3.28-3.20(m,2H),3.00(s,6H),2.04-1.83(m,4H),1.74-1.63(m,1H),1.56-1.44.(m,6H),1.04-0.92(m,2H),0.88-0.63(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+901.8。通过用制备型HPLC分离和纯化粗产物，获得作为较慢峰的G132b。MS(ESI,m/e)[M+1]+901.8。
实施例G133：(R或S)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A147b中类似的程序，通过用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.20(s,1H),11.69(s,1H),8.55(s,2H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.39-7.29(m,3H),7.16 -6.99(m,5H),6.92(s,1H),6.47-6.32(m,3H),5.47(t,J＝7.4Hz,1H),4.29-4.14(m,2H),3.98-3.87(m,1H),3.4(t,J＝6.0Hz,2H),2.40-2.30(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.69(s,1H),1.66(s,1H),1.55(s,1H),1.52(s,1H),1.33(t,J＝10.9Hz,2H),1.23(s,2H),1.15-1.12(m,1H),1.09(s,3H),1.00-0.94(m,2H),0.79-0.75(m,1H),0.72-0.70(m,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+876.8。
实施例G134：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例A1中类似的程序，通过用2-(2-环丙基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷替代2-苯基吡咯烷，并且用4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺替代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺，合成所需化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.18(s,1H),11.70(s,1H),8.65-8.45(m,2H),8.09-7.99(m,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.67-7.42(m,3H),7.41-7.18(m,3H),7.18-6.81(m,6H),6.52-6.20(m,3H),5.30(t,J＝7.4Hz,1H),4.24(s,1H),3.93-3.73(m,2H),3.60-3.43(m,1H),3.30-3.18(m,2H),3.042-2.90(m,1H),2.16-2.02(m,,1H),1.89-1.74(m,1H),1.74-1.42(m,5H),1.40-1.27(m,2H),1.20-1.02(m,5H),1.02-0.89(m,2H),0.80-0.65(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+908.7。
实施例G134：4'-((R)-2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-((6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),11.26(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.23(s,1H),7.13-7.06(m,2H),7.02-6.95(m,3H),6.88-6.82(m,2H),6.40-6.35(m,2H),6.24-6.13(m,2H),5.26-5.20(m,1H),3.27(s,3H),2.54(s,1H),2.07-1.97(m,3H),1.92-1.80(m,1H),1.72-1.62(m,3H),1.58-1.3(m,2H),1.38-1.30(m,3H),1.10(s,4H),1.03-0.95(m,2H),0.92-0.78(m,2H),0.73-0.65(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+857.8。
实施例H3：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-3-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶
向6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(1.39g)和Ac2O(1.94g)在甲苯(15mL)中的溶液中添加AcOK(1.96g),并将混合物在25℃在N2气氛下搅拌3小时。然后添加硝酸异戊酯(1.46g)并将反应混合物在60℃下搅拌14小时。冷却至室温后，将混合物用NaHCO3水溶液(200mL)淬灭，然后用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物(2g)溶解在MeOH(25mL)中并添加K2CO3(5.5g)。在N2气氛和25℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入水(200mL)中，然后用DCM(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶(500mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+288.9。
步骤2：4-溴-2-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸甲酯
向5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶(600mg)和4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(700mg)在DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.9g)。将混合物加热至120℃并且搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EA萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到4-溴-2-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸甲酯(300mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+500.7。
步骤3：4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将4-溴-2-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸甲酯(200mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(160mg)、Pd(dppf)Cl2(30mg)和K2CO3(166mg)在1,4-二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的混合物加热至90℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将有机层浓缩并通过采用10％至50％EA/PE的硅胶柱色谱纯化，得到呈白色泡沫的4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸甲酯(300mg)。
步骤4：4'-氧代-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯
向4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-2-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)苯甲酸甲酯(300mg)在THF中的溶液中添加2N盐酸(1mL)并将混合物在室温下搅拌3小时。然后用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物调节至PH约8。用EA萃取后，将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体的(200mg)。
步骤5：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯
向2-(2-环丙基苯基)吡咯烷(50.8mg，0.29mmol)、4'-氧代-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸叔丁酯(150mg)在DCM(25mL)中的溶液中添加HOAc(1滴)和NaBH(OAc)3。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到白色固体。MS(ESI,m/e)[M+1]+687.9。
步骤6：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸
向4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸甲酯(150mg)在MeOH/THF(15mL/5mL)中的溶液中添加NaOH(3N，1mL)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化至PH约5，然后用DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI,m/e)[M+1]+673.9。
步骤7：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸(100mg，0.15mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸(86mg，0.225mmol)和三甲胺(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后添加3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(95mg，0.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水(10mL)洗涤，并将有机层用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺(50mg)。MS(ESI,m/e)[M+1]+970.8。
步骤8：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-3-(吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-3-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺(40mg)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物用20mL DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化。浓缩分离的有机层，并通过硅胶色谱纯化，得到所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(s,0.5H),11.39(s,1H),10.70(s,0.5H),8.30-8.20(m,2H),8.07(s,2H),7.69–7.39(m,5H),7.35-7.15(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.30-6.15(m,2H),6.13(s,1H),5.33(d,J＝4.7Hz,1H),3.86(t,J＝14.2Hz,3H),3.20-3.15(m,3H),2.15–1.97(m,8H),1.83(s,8H),1.70-1.61(m,5H),1.48-1.35(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+840.8；和实施例H3a：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-3-(5-(羟基甲基)吡唑并[4,3-b]吡咯并[3,2-e]吡啶-1(5H)-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺，MS(ESI,m/e)[M+1]+870.8。
实施例I7：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.66(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),7.98(s,1H),7.81-7.68(m,2H),7.48(s,3H),7.32–6.85(m,10H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),5.97-5.82(m,1H),4.10(s,1H),3.55(s,4H),3.18(s,1H),3.00(s,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.11–1.96(m,4H),1.89(s,1H),1.72(s,1H),1.23(s,5H),0.97–0.82(m,3H),0.64(d,J＝44.8Hz,2H)。MS(ESI,m/e)[M-1]+968.7。
实施例I8：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺和4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.68-9.49(m,1H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.38–7.25(m,8H),7.21-7.11(m,2H),6.90(s,2H),6.72(s,1H),6.12-6.03(m,1H),4.02(s,1H),3.76-3.73(m,1H),3.51(s,4H),2.99(s,4H),2.56(s,2H),2.33-2.17(s,2H),2.17-2.10(m,5H),2.03-1.96(m,3H),1.67-1.45(m,2H),1.45(s,1H),1.24(s,5H),1.00(s,2H),0.78(s,1H),0.65(s,1H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+922.7。
实施例I9：3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺和3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+1055.3。
实施例I10：4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
按照与实施例G8中类似的程序，由4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺和4'-(2-(2-环丙基苯基)吡咯烷-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-二苯基]-4-甲酸合成所需化合物。MS(ESI,m/e)[M+1]+923.3。
生化测定
方法A：Bcl-2/Bcl-X荧光偏振测定
在基于荧光偏振方法的测定中，测试本文公开的化合物对Bcl-2/Bcl-xl蛋白和其配体的阻断。将重组人2.7nM Bcl-2/1.3nM Bcl-xl蛋白与本文公开的化合物的连续稀释物(Bcl-2测定的最大浓度为1μM，Bcl-xl测定的最大浓度为10μM或1μM，3倍连续稀释，10个点)在室温下在含有20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05％Tween-20、0.01％BSA的测定缓冲液中预孵育0.5小时。然后将FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺(对于Bcl-2为1nM，对于Bcl-xl为0.82nM)添加到板中，并在室温下进一步孵育0.5h。在BMG PHERAstar FS或BMG PHERAstar FSX仪器上读取FP信号(485nm-520nm-520nm)。基于FP信号计算在渐增浓度的化合物的存在下Bcl-2/Bcl-xl与其配体相互作用的抑制百分比。每种化合物的IC50来源于通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程。
方法B：Bcl-2/Bcl-X TR-FRET测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中，测试本文公开的化合物对Bcl-2/Bcl-X和其配体的阻断。将重组人0.05nM Bcl-2/0.03nM Bcl-X蛋白与本文公开的化合物的连续稀释物(Bcl-2测定的最大浓度为0.1μM，Bcl-xl测定的最大浓度为10μM，3倍连续稀释，10个点；或Bcl-2测定的最大浓度为0.02μM，Bcl-xl测定的最大浓度为2μM，3倍连续稀释，10个点)在室温下在含有20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05％Tween-20、0.01％BSA的测定缓冲液中预孵育0.5小时。然后将FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺(Bcl-2为0.5nM，Bcl-xl为0.3nM)和MAb抗6His Tb穴状金添加到板中，并在室温下进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(337nm-520nm-490nm)。基于TR-FRET信号计算在渐增浓度的化合物的存在下Bcl-2/Bcl-X与其配体相互作用的抑制百分比。每种化合物的IC50来源于通过Graphpad Prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程。为了提高测定灵敏度并测试本申请中更有效的化合物，在方法B中降低了bcl-2浓度。
细胞增殖测定
Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡的中枢调节剂。Bcl-2和Bcl-XL是此家族中的抗细胞凋亡因子。在我们的细胞增殖测定中，使用Bcl-2依赖性急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系RS4；11研究Bcl-2抑制剂的细胞效力。将细胞(ATCC，CRL-1873)在RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(Gibco，22400-105)，补充有10％胎牛血清(FBS)(Gibco，10099-1441)，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，15140122))中培养，并保持在37℃的含有5％CO2的加湿室中。将每种化合物用1μM作为最大浓度连续稀释。为了测试化合物的细胞凋亡作用，将细胞以50,000接种于每孔180μl的96孔板中，并用各化合物的10个点稀释系列在37℃下处理48小时。根据制造商的推荐，使用CellTiter-GLO发光测定(Promega)对处理后的细胞活力进行评估。简言之，将30μl CellTiter-GLO试剂添加到200μl细胞培养物中。将混合物在定轨摇床上摇动5分钟以确保细胞裂解，随后在室温下孵育7分钟以允许发光信号的发展和稳定，所述发光信号对应于ATP的量并因此对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS读取器(BMG)测量发光信号。用GraphPad Prism软件确定细胞活力的平均IC50值。Bcl-XL依赖性ALL细胞系Molt-4(ATCC，CRL-1582)也用于细胞增殖测定，以进一步评价这些抑制剂的特异性。类似地，将细胞在RPMI-1640完全培养基(RPMI-1640培养基，HEPES(Gibco，22400-105)，补充有10％胎牛血清(FBS)(Gibco，10099-1441)，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，15140122))和1×GlutaMAX(Gibco,35050-061))中培养，并保持在37℃的°含有5％CO2的加湿室中。与使用CellTiter-GLO发光测定的未处理对照相比，这些化合物的抗增殖IC 50被类似地确定为处理后活细胞的百分比。
表1-A：用方法A测试的生物学数据
表1-B：用方法B测试的生物学数据
ND：没有数据。
Bcl-2-G101V生化测定
在基于时间分辨荧光共振能量转移方法的测定中，测试本文公开的选定化合物对Bcl-2-G101蛋白和其配体的阻断。将0.05nM重组人Bcl-2-G101V蛋白与本文公开的化合物的连续稀释物(最大浓度为10μM，连续稀释4倍，10个点；或最大浓度为1μM，连续稀释3倍，10个点)在室温下在含有20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.5)、50mM NaCl、1mM EDTA、0.05％Tween-20、0.01％BSA的测定缓冲液中预孵育0.5小时。然后将5nM FITC标记的Bak肽Ac-GQVGRQLAIIGDK(FITC)INR-酰胺和Mab抗6His Tb穴状金添加到板中，并在室温下进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取TR-FRET信号(ex337 nm，em490 nm/520nm)。基于490nm处的荧光与520nm处的荧光比率计算在渐增浓度的化合物的存在下Bcl-2-G101V与其配体相互作用的抑制百分比。每种化合物的IC50来源于通过Graphpad Prism软件或Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑方程。数据示于表1-C。
表1-C：突变体Bcl-2-G101V抑制的生化数据
为了进一步评估化合物对Bcl-2 Gly101Val突变体的结合亲和力，在生化测定中检查表1-C中选择的化合物和ABT-199。证实这些化合物出乎意料地比ABT-199(28nM)更有效，这指示这些化合物可以克服BCL2抗性突变体。
表2描述了ABT-199、其结构相似的类似物、以及它们在生化测定和细胞测定中的活性。从表中可以看出，与ABT-199相比，这些类似物展现出对于Bcl-2的活性降低(至少大于10倍)的显著趋势。例如，最相似的类似物B6在生化测定中显示出低约14倍的效力，并且在RS4；11细胞增殖测定中显示出低超过20倍的效力。在生化测定中，ABT-199类似物从B1到B5的活性降低范围为从40倍到大于100倍，并且RS4；11细胞增殖测定中的效力降低均大于80倍。
表2：本发明中的ABT-199及其结构相似的类似物
#：使用方法A测试的数据。
表3A描述了在两个环A与B之间没有碳原子的所选化合物及其在生化测定和细胞测定中的活性或效力。本专利中的化合物显示出意想不到的结构-活性关系(SAR)。当环A是苯基或螺环时，苯基上具有邻位取代基(如，Cl原子或环丙基)的化合物(F5、F55、A4、A8)比苯基的其他位置上具有相同取代基的那些化合物更有效(>10倍)。但是，当环A是己烷或己烯基时，没有发现关于苯基上取代位置变化的上述SAR。
表3A
#：用方法B测试的数据。
表3B描述了在生化测定和细胞测定中具有不同环A及其活性或效力的一些例子。环A与环B之间没有-CH2-。出人意料的是，以螺环作为环A的实施例F21、F22、F23、F24、F25、F26、F34、F37、F38、F40、F41、F43-F48、F62-F64、F90、F91b、F92、F99F、104、F106、F109、F111、F120、F126、F130和F132b与以其他环作为环A的实施例(即以苯环作为环A的实施例A8a、G92-R、G94-R、G95-R和G96-R，和以己烯环作为环A的实施例C3、G30-a、G30-b、G10b-a、G10b-b、G24b-a、G24b-b、G9-a、G9-b、G8-a、G8-b、G107-a、G107-b、G90-a和G90-b，以及以己烷环作为环A的实施例D2b-S和G76-S、G77-S)相比，在生化测定和细胞测定中均具有显著增加的活性。本专利中的化合物显示出意想不到的SAR，这可以通过相比于化合物G10b-a、G10b-b(以己烯环作为环A)和bcl-2蛋白的共晶，与化合物F22(以螺环作为环A)和bcl-2蛋白的共晶中的Met115的额外的硫-π相互作用来解释。
以螺环作为环A的实施例F21、F22、F23、F24、F25、F26、F34、F37、F38、F40、F41、F43-F48、F62-F64、F90、F91b、F92、F99、F104、F106、F109、F111、F120，F126、F130和F132b在使用方法B的生化测定中比ABT-199和来自CN 106749233 A的实施例8的效力高3至>10倍，并且在细胞测定中比ABT-199效力高>1至>8倍。此外，在生化测定或细胞测定中，以螺环作为环A的实施例对Bcl-xl的选择性优于ABT-199对对Bcl-xl的选择性。此外，意想不到的SAR也发生在吡咯烷环的手性中心。以苯环为环A的实施例中更有效的异构体具有R构型(即，实施例G92-R、G94-R、G95-R、G96-R、G118、G122和G124)，而在实施例中以己烷、己烷或螺环作为环A的更有效的异构体具有S构型。
表3B
A：使用方法A的生化数据；B：使用方法B的生化数据。
表3C描述了以螺环作为环A的化合物及其在生化测定(使用方法B)和细胞测定中的活性。从表中可以看出，在环A(螺环)与环B(吡咯烷环)之间插入-CH2-显著降低了效力，这与意想不到的结构-活性关系(SAR)一致。例如，F115分别在生化测定和细胞测定中显示比其类似物F23低>100倍和低>50倍的效力。F113和F114分别在生化测定和细胞测定中显示出比其类似物F34低28至80倍和15至22倍的效力。
此外，所有这些化合物在生化测定中比来自CN 106749233 A的实施例8和F133更有效，这可归因于本文公开的化合物的螺部分和2-(2-取代的苯基)吡咯烷-1-基部分或2-(2-取代的苯基)-4-烷基哌嗪-1-基部分的最佳组合。
表3C#：
蛋白质纯化和Bcl2与A4a的共结晶
具有GST标签的重组Bcl-2蛋白在用0.1mM IPTG在16℃诱导16h的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。通过以5,000g离心15min收获细胞，重悬于含有20mM Tris、pH 8.0和300mMNaCl的裂解缓冲液中，并通过超声处理裂解。在20,000g离心40min后，将上清液与谷胱甘肽S-转移酶树脂在4℃孵育30min。将树脂用裂解缓冲液冲洗三次，然后用PreScission蛋白酶在4℃下处理过夜。将流出物浓缩并依次施加到在含有20mM Tris(pH 8.0)和150mM NaCl的缓冲液中的尺寸排阻色谱柱(Superdex-75，GE Healthcare)上。收集峰并浓缩至约10mg/ml。将蛋白质溶液与A4a在4℃孵育30min，然后与含有0.1M Bis-Tris(pH 6.6)和25％PEG3,350的贮存溶液混合。通过从在20℃下培养的悬滴进行蒸汽扩散得到Bcl-2与A4a的共晶。
X射线数据收集和结构确定
使用尼龙环收获共晶，然后将晶体浸入补充有20％甘油的贮存溶液中持续10秒。用上海同步辐射装置(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)BL17U1的Eiger 16M检测器收集衍射数据，并用XDS程序处理。使用Bcl-2晶体结构(PDB代码4MAN)作为分子置换搜索模型，采用程序PHASER解析相。Phenix.refine用于针对X射线数据进行刚体、TLS、限制细化，然后在COOT程序中手动调整并在Phenix.refine程序中进一步细化。
数据收集和细化统计
括号中的值表示最高分辨壳层(highest resolution shell)。
a Rmerge＝∑∑i|I(h)i-<I(h)>|/∑∑i|I(h)i|，其中<I(h)>是等效的平均强度。
b Rwork＝Σ|FO-FC|/Σ|FO|，其中Fo和Fc分别是观察和计算的结构因子幅值。
c Rfree＝Σ|FO-FC|/Σ|FO|，使用测试数据集计算，从观察到的反射中随机选择的总数据的5％。
在酶和细胞测定中更有效的化合物A4a的绝对立体化学是基于其与Bcl-2蛋白的共晶结构被指定为手性碳原子上的(S)-构型。A4a与Bcl2蛋白的结合姿态不同于ABT-199类似物(化合物结构见表3，PDB代码：4MAN)与Bcl2蛋白的结合姿态。与ABT-199类似物相比，A4a的2-(2-氯苯基)-吡咯烷基部分诱导Bcl-2的p2口袋周围残基(如Phe112、Met115、Glu136和Phe153)的不同构象，导致蛋白质表面上更大的和更平坦的口袋。
Bcl-2与F22的共晶结构
如图4和图5所示，F22的结合姿态不同于ABT-199类似物(PDB代码：4MAN)的结合姿态。与ABT-199类似物相比，F22的2-(2-环丙基苯基)-吡咯烷基部分诱导Bcl-2的p2口袋周围的残基(例如Asp111、Phe112和Met115)的不同构象，产生额外的子口袋。2-环丙基苯基与周围残基之间的疏水相互作用有助于F22的更好效力。
如图6所示，在晶体结构中观察到F22吡咯烷基环的氮原子与Val133的主链羰基之间通过2个水分子的水桥。此水桥有助于F22蛋白与Bcl-2蛋白之间更稳定的相互作用，而在ABT-199类似物与Bcl-2之间没有观察到这种水桥。如图7所示，在晶体结构中观察到Met115与F22的2-环丙基苯基之间的最佳硫-π相互作用。在ABT-199类似物的晶体结构(PDB代码：4MAN)中也可以观察到类似的相互作用，但是在此晶体结构中相互作用不是最佳的。
总之，基于F22的晶体结构，环丙基与诱导的子口袋之间的疏水相互作用、与Val133的水桥、以及与Met115的硫-π相互作用都有助于F22的更好效力。
蛋白质纯化和Bcl-2与F22的共结晶
如前所述纯化蛋白质。将蛋白质溶液与F22以1:2的摩尔比在4℃下孵育30min，然后与含有0.2M乙酸铵、0.1M Bis-Tris(pH 5.5)和25％PEG3,350的贮存溶液混合。通过从在20℃下培养的悬滴进行蒸汽扩散得到共晶。
X射线数据收集和结构确定
使用尼龙环收获共晶，然后将晶体浸入补充有20％甘油的贮存溶液中持续10秒。用本地实验室衍射仪收集衍射数据，并用XDS程序处理。使用Bcl-2_G10B-a内部晶体结构作为分子置换搜索模型，用程序PHASER解析相。Phenix.refine用于针对X射线数据进行刚体、TLS、限制细化，然后在COOT程序中手动调整并在Phenix.refine程序中进一步细化。
括号中的值表示最高分辨壳层(highest resolution shell)。
a Rmerge＝ΣΣi|I(h)i-<I(h)>|/ΣΣi|I(h)i|，其中<I(h)>是等效的平均强度。
b Rwork＝Σ|FO-FC|/Σ|FO|，其中Fo和Fc分别是观察和计算的结构因子幅值。
c Rfree＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，使用测试数据集计算，从观察到的反射中随机选择的总数据的5％。
人肝微粒体中的细胞色素P450抑制测定
方法：五种同种型选择性探针底物(以混合物的方式)用作人肝微粒体池中单独细胞色素P450(CYP)活性的量度，即针对CYP1A2的非那西丁、针对CYP2C9的双氯芬酸(diclofenac)、针对CYP2C19的S-美芬妥英、针对CYP2D6的右美沙芬、针对CYP3A的咪达唑仑。将包括零的7个浓度水平的测试化合物与5种探针底物(以混合物的方式)一起在人肝微粒体(HLM)中孵育。通过监测根据测试化合物浓度变化的CYP活性的降低来确定IC50，并使用LC-MS/MS通过产物形成来定量。包括针对CYP3A的酮康唑作为质量控制物。所有孵育均以单重态进行。最终的孵育条件如下所列。
数据分析：CYP活性的未抑制的分数(剩余活性分数)将计算为其中AM和AIS分别表示探针代谢物和IS的峰面积，并且“I”和“0”分别代表在存在和不存在测试化合物的情况下的孵育。通过使用以下四参数模型(希尔方程)拟合未抑制的分数对测试化合物浓度的曲线，适当地确定测试化合物的IC50值：
其中Top、Bottom、S、x和y分别表示实验最大剩余酶活性(％)、实验最小剩余酶活性(％)、斜率因子、测试化合物浓度和未抑制分数(％)。
在浓度范围内未观察到显著抑制的情况下(即使在最高测试化合物浓度下，未抑制的分数也未达到50％)，将不计算IC50。
评价药物-药物相互作用(DDI)潜在风险的一般标准如下
IC50>10μM：低CYP抑制；
μM<IC50<10μM：中度CYP抑制；
IC50<3μM：高CYP抑制。
表4列出了代表性化合物的细胞色素P450 2C9的IC50。
与显示高CYP 2C9抑制的化合物ABT-199(维奈妥拉)和ABT-263(那维妥拉)相比，本文公开的代表性化合物，例如化合物G2、G12、G10b-b、G24b-b、G35b、G77-S、F21、F26、F37、F43、F44、F45、F106、F107、G122和G124显示出低得多的CYP 2C9抑制，表明本文公开的化合物具有较低的药物-药物相互作用(DDI)潜在风险。
应当理解，如果在本文提到了任何现有技术公开案，则这一参考文献并不构成承认该公开案构成任何国家的本领域的一般常识的一部分。
通过标识引用而在本文提到的所有公开案、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容特此通过引用以其整体并入本文。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，可以实施某些较小的改变和修改。因此，描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，
其中
L1和L2各自独立地是直接键，并且L4是-C(O)NRgSO2-，其中Rg是氢和C1-6烷基；
L3是直接键、-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-或-C(＝NRa)NRb-，其中t和v在每次出现时独立地是1至7的数字，并且-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-中的一个或两个CRaRb部分未被替代或被一个或多个选自O、S、SO、SO2、C(O)和NRa的部分替代；
环A是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选地被1至4个取代基R2取代；
R2在每次出现时独立地选自氢、卤素或任选地被卤素取代的-C1-8烷基；
环B是杂环基或杂芳基，它们各自任选地被1至4个取代基R1取代；
R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c或-NR1aSO2R1b；其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个取代基R1d取代，
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
R1d在每次出现时独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、
-NO2、-ORBa、-SO2RBa、-CORBa、-CO2RBa、-CONRBaRBb、
-C(＝NRBa)NRBbRBc、-NRBaRBb、-NRBaCORBb、
-NRBaCONRBbRBc、-NRBaCO2RBb、-NRBaSONRBbRBc、
-NRBaSO2NRBbRBc或-NRBaSO2RBb；其中所述C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1至4个取代基RBd取代；
RBa、RBb和RBc各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-NH2或-N(C1-6烷基)2、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
RBd在每次出现时独立地是氢、卤素、氧代基、-CN、
-NO2、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、
-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R3是氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每个任选地被1至4个取代基R3a取代；
R3a在每次出现时独立地选自卤素、氰基、-NO2、-OR3b、-SR3b、-NR3bR3c、-COR3b、-SO2R3b、-C(＝O)OR3b、-C(＝O)NR3bR3c、-C(＝NR3b)NR3cR3d、-N(R3b)C(＝O)R3c、-N(R3b)C(＝O)OR3c、-N(R3b)C(O)NR3cR3d、-N(R3b)S(O)NR3cR3d、-N(R3b)S(O)2NR3cR3d、-NR3bSO2R3c、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3b、R3c和R3d独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
R4是-NO2；
m是1-4的整数；
R5是-L5-CyC，
其中L5是直接键、-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-或-C(＝NRa)NRb-，其中t和v在每次出现时独立地是1至7的数字，并且-(CRaRb)t-、-(CRaRb)t-1-(CRc＝CRd)-(CRaRb)v-1-、-(CRaRb)t-1-(C≡C)-(CRaRb)v-1-中的一个或两个CRaRb部分未被替代或被一个或多个选自O、S、SO、SO2、C(O)和NRa的部分替代；
CyC是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或两个取代基R5a取代；
R5a在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、-NO2、-OR5b、-SR5b、-NR5bR5c、-COR5b、-SO2R5b、-C(＝O)OR5b、-C(＝O)NR5bR5c、-C(＝NR5b)NR5cR5d、-N(R5b)C(＝O)R5c、-N(R5b)C(＝O)OR5c、-N(R5b)C(O)NR5cR5d、-N(R5b)S(O)NR5cR5d、
-N(R5b)S(O)2NR5cR5d、-NR5bSO2R5c、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被一个或两个取代基R5e取代；
其中R5b、R5c和R5d各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被一个或两个取代基R5e取代；
R5e在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、
-NO2、-OR5f、-SR5f、-NR5fR5g、-COR5f、-SO2R5f、-C(＝O)OR5f、
-C(＝O)NR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-N(R5f)C(＝O)R5g、
-N(R5f)C(＝O)OR5g、-N(R5f)C(O)NR5gR5h、
-N(R5f)S(O)NR5gR5h、-N(R5f)S(O)2NR5gR5h、-NR5fSO2R5g、
-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5f、R5g和R5h各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或在苯环上的两个相邻R5与所述苯环一起形成苯并环，所述环任选地被卤素、氧代基、氰基、-NO2、-OR5i、-SR5i、-NR5iR5j、-COR5i、-SO2R5i、-C(＝O)OR5i、-C(＝O)NR5iR5j、-C(＝NR5i)NR5jR5k、-N(R5i)C(＝O)R5j、-N(R5i)C(＝O)OR5j、-N(R5i)C(O)NR5jR5k、-N(R5i)S(O)NR5jR5k、-N(R5i)S(O)2NR5jR5k、-NR5iSO2R5k、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R5i、R5j和R5k独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、
-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基或-C1-8烷氧基取代；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地被-CN、卤素、-NO2、-NReRf、氧代基、-ORe或-SRe取代；并且
其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中L3是直接键、-(CRaRb)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、C(O)O-、-OC(O)-或-NRa-，其中Ra、Rb和t是如对式(I)所定义的，优选地，Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基，并且t是1或2。
4.权利要求3的化合物，其中L3是-O-、-CH2-、-NRa-、直接键或-C(O)-。
5.权利要求3的化合物，其中L3是-O-。
6.权利要求1的化合物，其中R3是任选地被一个或两个如对式(I)所定义的取代基R3a取代的杂芳基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代的杂芳基，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
8.权利要求6的化合物，其中R3是任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代的5至7元含氮单环杂芳基，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
9.权利要求6的化合物，其中R3是四唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基，它们各自任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
10.权利要求6的化合物，其中R3是包含1个或2个或3个氮原子的8至12元二环杂芳基。
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