JPH06506473A

JPH06506473A - 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体

Info

Publication number: JPH06506473A
Application number: JP4510950A
Authority: JP
Inventors: ロウ，ジヨン・アダムス，ザ・サード; ローズン，テリー・ジエイ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-06-20
Filing date: 1992-05-05
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2010-11-29
Also published as: ES2092113T3; CN1067655A; US5773450A; HUT70499A; FI990419A0; EP0589924B1; YU64092A; CZ290475B6; NO180715C; CA2109613C; YU48997B; GR3021411T3; PT100606A; ZA924528B; ATE142199T1; DE69213451T2; NZ243230A; KR0154882B1; CA2109613A1; MX9203018A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシ本発明は、新規な窒素含有複素環化合物のフル７′ロアル：Ｉキンベンジル了ミノ誘導体、前記化合物を含む医１４１成物、並びに炎症、中枢神経系障害および幾つかの他の障害の処置および予防における前ａ５化合物の使用に関するものである。本発明の医薬活性化合物はＰ物質レセプター拮抗剤である。さらに本発明は、この種のＰ物質レセプター拮抗剤の合成に使用される新規な中間体にも関するものである。

Ｐ物質はタチキニン属のペプチドに属する天然ウンデカペプチドであり、こわらペプチドは平滑筋組織に対する急激な刺激作用により命名された。より詳細には、Ｐ物質は哺乳動物で産生される（元来は消化器官から単離された）薬理学上活性な神経ペプチドであって、Ｄ、Ｆ、ペパー等の米国特許第４．６８０，２８３号に示されるような特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの病気の病態生理学におけるＰ物質および他のタチキニンの広範な関与が当業界で広範に示されている。たとえばＰ物質は疼痛もしくは偏頭痛の伝達［Ｂ、　Ｅ、　Ｂ、Ｓｓ＊ｄｂｅ＋ｇ等、　！−１０髪料−２−腰町一一りノコノ！−！−味嗅ジリ−Ｕ、２鄭　１００９　（１９Ｈ１参照］、並びにたとえば不安症および精神分裂症のような中枢神経系障害、たとえば喘息および関節リウマチ症のような呼吸病および炎症病、たとえば結合組織炎のようなりウマチ症、並びにたとえば演瘍性大腸炎およびクローン氏病のようｔＧＷ管のＷ腸障害および病気など［Ｄ、　Ｒｅｇｏｌｉ、　”Ｔ＋ｅ＋ｄｉｉｎ　Ｃ１１ｔｅｒ　Ｈｅ１ｄ＊ｃｈｅ、”　Ｆ、５ｉｃｉｌｅ＋ｉ　等編、　ＥＩｃｅｖｉｅ＋５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　！’ａｂｌｉｓｈｅ＋ｓ、Ａ＠ｓｔｅ＋ｄ■、　ｐｐ、８８５−９５（１９？！参照］に関与することが最近示された。

極く最近、上記の各種障害および病気を一層効果的に処置するため、Ｐ物質および他のタチキニンペプチドに対する拮抗剤を与えるべく幾つかの試みがさなれた。今までに公知の数種の拮抗剤は一般にペプチド類似の性質を有し、したがって代謝的観点から極めて不安定であって病気の処置における実際的な治療剤として有用でない。他方、本発明の非ペプチド拮抗剤はこの欠点を持たず、代謝的観点から上記拮抗剤よりもずっと安定である。

Ｐ物質レセプター・拮抗剤としての活性を示すキヌクリジン誘導体および関連化合物が１９８９年１１月２０日付は出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／１Ｊｓ８９１０５３３８号および１９９０年７月２３日付は出願の米国特許出願第５５７，４４２号（これら両者は本出願と同一の出願人である）に示されている。同様な化合物が１９９１年４月２５日および１９９１年５月１５日付けでそれぞれ出願されたＰＣＴ特許出願Ｐ　ＣＴ／Ｕ　５９１１０２８５３号およびＰＣＴ／ＵＳ　９１１０３３６９号に示されている。これら出願も本出願と同一の出願人である。

Ｐ物質拮抗剤としてａ用であるピペリジン誘導体および関連の複素環式窒素含有化合物が１９９０年１１月２８日付は出願の米国特許出願第６１９．３６１号および１９９０年９月２８日付は出願の米国特許出願第５９０，４２３号に示されており、これら両出願も本出願と同一の出願人である。

発明の要へ本発明は、式（１）の化合物に関する。

上記式中、Ｘｌは水素、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（　Ｃ１〜Ｃ１Ｇ）アルコキシ、または適宜１〜３個の弗素原子により置換される（　Ｃｔ〜Ｃ１ｏ）アルキルであり；Ｘ　およびＸ３は独立してハロ、水素、ニトロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１−Ｃ１ｏ）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（　Ｃ１〜Ｃ１ｏ）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、ｃｃ　−ｃ　＞アルキルアミハシ−（Ｃ１〜ｃ６）アルキルアミノ、 −Ｃ−ＮＨ−（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ−Ｃ）アルキル−Ｃ−ＮＨ−（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜ｃ４）アルキル、（Ｃ−Ｃ）アルコキシ（Ｃ１−０４）アルキル、−Ｎ　ＨＣＨおよび−ＮＨＣ（Ｃ，〜Ｃａ）アルキルから選択され；Ｑは式まに１よ　Ｖｌ［またはの基であり、式中Ｒ１は適宜１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（　Ｃ１〜Ｃ１ｏ）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（０１〜Ｃ１ｏ）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび（０１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基により置換される、フリル、チェニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択される基であり；Ｒは（Ｃ３〜Ｃ４）分枝鎖アルキル、（０５〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、（Ｃ−Ｃ）シクロアルキルおよびＲ１の規定にて挙げた基から選択され：Ｒは水素もしくは（Ｃ１−０６）アルキルであり：Ｒ３はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チェニルもしくはフリルであり、さらにＲ３は必要に応じ１〜３個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（０１〜Ｃ１ｏ）アルキルおよび適宜１〜３個の弗素原子により置換される（　Ｃ””　Ｃ１ｏ　）アルコキシから独立して選択される置換基により置換されていても良く：Ｙは（ＣＨ２）、（ここで１は１〜３の整数）であるか、Ｌ−上ｈ　Ｍ　Ｎｉ　’ｃ　？　Ｘ　／　ｒ　＋＋１”　）？　Ｉｌ、　Ａ　ＩＬ　ｂ　）　ｒｔ　Ｊｌ　官１　＋　Ｑ　／ｌａビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール：チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれおよび前記ベンジル、フェニル（Ｃ２〜Ｃｂ　）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は必要に応じ１（ｌもしくはそれ以」二のハロ、ニトロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（　Ｃ＋〜Ｃ１ｏ）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１ｏ）アルコキシ、アミハヒドロキシ−ｃｃ、−ｃ６＞アルキル、（Ｃｒ〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜ｃ、）アルキル、（ＣＩ−０６）アルキル（Ｃ−Ｃ）アルキル− Ｃ，−（Ｃ−ＣＧ）アルキル−０−１（Ｃ−Ｃ）アルキル−Ｃ（Ｃ−Ｃ６）アルキル−、ジして選択される置換基により置換されていても良く；さらに前記べ〉・ズヒドリルのフェニル部分の１つは必要に応じナフチル、チェニル、フリルもしくはピリジルにより置換すること力（でき；Ｒ７は水素、フェニルもしくは（Ｃ−Ｃ）アルキルであす。

またはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素際子の１個は必要に応じ酸素、窒素もｌ＝　＜は硫黄により置換することができ；Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ノ・口、アミノ、オキソ（−〇）、ニトリル、ヒドロキシ−（Ｃｌ〜Ｃ）−アルキル、（Ｃ−Ｃ）−アルコキシ−（０１〜６　１　ＧＣ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミハシ−（Ｃ−Ｃ）−アルキルアミハ　（Ｃ−Ｃ６）−アルコキ（Ｃ−Ｃ）−−アルキル−，０−、Ｃ−、−（Ｃ −Ｃ６）−アルキル、（Ｃ，−Ｃ６’）−アルキル−Ｃ−ｏ−１（ＣＩ−Ｃ６）−フルキル−Ｃ−（Ｃ −Ｃ６）−７ＪｖＪｆ−ル、およびＲ６の規定で示した基がら選択され；Ｉｏ　１２Ｒ１ｉＮＨｃＲ、Ｎ■ｌＣＨＲ１２、ＮＨ３０Ｒ’ｔたｌ！Ｒ、ＲおよびＲ９の規定のいずれかに示した基の１つであり　；ＩＲはオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ６、Ｒ８およびＲ９の規定のいずれかに示した基の１つであり：Ｃ６）アルキルまたは適宜（Ｃ，〜Ｃ６）アルキルで置換されるフェニルであり；ただしくａ）ｍが０であれば、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｒ８，９１ＧＲ、ＲおよびＲＩＩはいずれもこれが結合する炭素と一緒になってＲ７と共に環を形成することができず、（ｃ）Ｑが式Ｖｌｌｌの基であればＲおよびＲ９は同一の炭素原子に結合することができず、（ｄ）Ｒ’およびＲｇが同一の炭素原子に結合すればＲおよびＲのそれぞれは独立して水素、弗素（Ｃ−Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ＋〜Ｃ６）アルコキシ−（０１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している炭素さ一緒になって（Ｃ−Ｃ）飽和炭素環を形成し、、二の環はそれらの結合する窒素含有環と共にスピロ化合物を形成し、（ｅ）式■の窒素はＱおよびこれが結合する置換ベンジル基の両ｎに対し二重結合することができず、（ｆ）Ｑが式Ｖ口の基であると共にｑが２でありかつＲ８もしくはＲ９が５−ヒドロキシ＝（Ｃ１〜ｃ６）アルキルもしくは５−（Ｃ。

〜Ｃ）アルコキシ＝（Ｃ−０６）アルキルであればＲおよびＲの他方は５−（Ｃ −Ｃ３）アルキルもしくは水素であり、（ｇ）Ｑが式Ｖｌ＋の基であると共にｑが２であれば、Ｒ８およびＲ９はいずれも４−ヒドロキシ−（Ｃ，−Ｃ６）アルキルもしくは４−　（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ，〜Ｃ）アルキルでなく、さらに（ｈ）ｘ’　、ｘ２およびＸ３がいずれも弗素化アルコキン基でなければＲ１、Ｒ３、Ｉ７４、Ｒ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３の少なくとも１つは弗素化アルコキシ基により置換されたアリール基である。

さらに本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容しつる酸付加塩および塩基性塩にも関するものである。本発明の上記塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するため使用される酸は無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学上許容しうる陰イオンを含有する塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち１，１′　−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトニート）コを生成するものである。

本明細書で使用する「ハロ」と言う用語は、特記しない限りクロル、フルオロ、ブロモおよびイオドを包含する。

ここで用いる「アルキル」と言う用語は、特記しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環式部分を有する飽和の一価炭化水素基またはその組合せを包含する。

ここで用いる「１個もしくはそれ以上の置換基」と言う用語は、利用しうる結合部位の個数に基づいて可能な１個乃至最大個数の置換基を包含する。

式ｌの好適化合物はＲ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が必要に応じ塩素、弗素、適宜１〜３個の弗素原−ｆにより置換される（Ｃ−Ｃ６）アルキルもしくは適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ，〜Ｃ６）アルコキシで置換されるフェニルであり、ｍが０であり、ｎが３もしくは４であるような化合物である。

式■の特に好適な化合物は次の通りである：（２Ｓ、３Ｓ）−３−（５−ｔ−− ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン。

（２３，３３）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキンベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン。

（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルービベリジン；（２Ｓ、３Ｓ）　−３−（２−メトキシ−５ −トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２３，３３）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ− ２−フェニルピペリジン；２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５ −トリフルオロメトキシフェニル）メチル−１−アザビシクロ［２゜２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ、３３）−３−［５−クロル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジルコアミノ−２−フエニルピペリジン；（２Ｓ、３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２５，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ −５−）　’Ｊフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン：（２８，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２８，３Ｓ）−２−フェニル−３ −［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）アミノピペリジン；および（２Ｓ、３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−１−リフルオロメトキシベンジル）］アミノピペリジン。

式Ｉの他の化合物は次の通りである：３−［Ｎ−（２−−メトキシ−５−トリフルオロメトキンベンジル）−アミノ］ −５．５−ジメチルー２−フェニルビロリジン：３−　［Ｎ−（２−メトキシ−５−１リフルオロメトキシベンジル）アミノ］− ４．５−ジメチルー２−フェニルピロリジン；３−（２−シクロプロピルオキシ −５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；３− 　（２−シクロプロビルメトキン−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ −２−フェニルピペリジン。

３−（２ジフルオロメトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン：３−（５−シクロブロピルメトキシー２−ジフルオロメトキシベンジル）アミノ −２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３− ）−リフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン；３−（２−−メトキシ−５− トリフルオロメトキンベンジル）アミノ−１−（３−１−リフルオロメトキシフェニル）ピペリジ２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン；３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン：３−（５−−エチル− ２−トリフルオロメトキンベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン。

３（５−ｓｅｃ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン。

３−（５−−ジフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；３−（２−−メトキシ−５−１−リフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピロリジン：３−（２−メトキン−５−１−リフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルホモピペリジン；２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピロリジン；２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノホモピペリジン；３−　［２，５−ビス−（２，２，２，４リフルオロエトキシ）ベンジルコアミノ−２− フェニルピペリジン；２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン；２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−１−リフルオロメトキンベンジル）アミノピペリジン：１−　（５，６−ノフルオロヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン：１−（６−しドロキシヘキシル）　−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン：３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキンベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン。

４−ベンズヒドリル−５−ｃ　２−メトキシ−５−トリフルオロメトキンヘンシル）アミノ−３−アザビシクロ［４，１，０］へブタン。

４−（２−メ１−キシー５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，４，０］デカン。

２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノキヌクリジン：８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４，３，１゜９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−１−リフルオロメトキシベンジル）−１０−アザトリシクロ［４，４，］、。

］０５°１０］ウンデカンー８−アミン９−ベンズヒドリル−Ｎ〜（２−メトキシ−５−１−リフルオロメトキシベンジル）−３−チア−１０−アザトリシクロ［４゜４．１．０５゛１０１　ウンデカシー８−アミン。

８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４，４，１゜０４°９］デカン−７−アミン：５．６−ベンタメチレン＝２−ベンズヒドリル−３−（１メトキン−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノキヌクリジン：５．６−１−リメチレンー２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキンー５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノキヌクリジン：９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−１０−アザトリシフｒ’ｉ　［４，４，１，０５ °１０］　ウンデカン−３−アミン：８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル４、１　０”“１０１ウンデカン−９−アミン、および２−ベンズヒドリル−Ｎ　（（２−　メトキシ−５−トリフルオロメ１−キ〉フェニル）−メチル）−１ −アザビシクロ［３。

２、２］ノナン−３−アミン。

さらに本発明は、式１式中、Ｒ１４はトリフルオ［＝齋メＩ・キンもしくはジフルオロメトキシであり、Ｒ　は（Ｃ　−Ｃ　）アルキルであり、Ｒ１６はジフルオロメトキシもしくは（　Ｃ　＋〜Ｃ　４　）アルキルであり、Ｃ　４　）アルキルもしくは（　Ｃ　！〜Ｃ４）アルコキシである］の化合物にも関するものである。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病（たとえば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸病）、不安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、たとえばアンギナのような血管痙彎病、偏頭痛およびレイノーズ氏病、たとえば電皮症および好酸球性肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩／手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経症および多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑性廖癒のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びに結合組織炎のようなりウマチ症よりなる群から選択される症状を処置もしくは予防するための医薬組成物にも関し、この組成物は前記症状を処置もしくは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容し、うる塩と医薬上許容しうるキャリヤとを六む。

さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病（たとえば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸病）、不安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、たとえば゛Ｔアンギナような血管痙！病、偏頭痛およびレイノーズ氏病、たとえば業皮症および好酸球性肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩／′手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細１障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経病および多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑性廖癒のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びに結合組織炎のようなりウマチ症よりなる群から選択される症状の処置もしくは予防方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対（−前記症状を処置もしくは予防するのに有効な量の式１の化合物またはその医薬−Ｌ許容しうる塩を投与することからなる。

さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰ物質の作用に拮抗させる医薬組成物にも関し、この組成物はＰ物質拮抗量の式■の化合物もしくはその医薬上許容しつる塩と医薬上許容しうるキャリヤを含む。

さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰ物質の作用の拮抗方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対しＰ物質拮抗量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる。

さらに本発明は、過剰のＰ物質から生ずるヒトを含む哺乳動物における障害を処置もしくは予防するための医薬組成物にも関し、この組成物はＰ物質拮抗量の式１の化合物もしくはその医薬ト許容しうる塩と医薬上許容しつるキャリヤを含む。

さらに本発明は、過剰のＰ物質から生ずるヒトを含む哺乳動物における障害の処置もしくは予防方法にも関ｌ，、この方法は前記哺乳動物に対しＰ物質拮抗量の式■の化合物またはその医薬−Ｆ許容しつる塩を投与することからなる。

えば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸病）、不安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、たとえばアンギナのような血管痙彎病、偏頭痛およびレイノーズ氏病、た七えば業皮症および好酸球性肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえばｖＲＺ手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経病および多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑性廖瘉のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びに結合組織炎のようなりウマチ症よりなる群から選択される症状を処置もしくは予防するための医薬組成物にも関し、この組成物はレセプター部位にてＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の弐Ｉの化合物またはその医薬に許容しうる塩と医薬上許容しうるキャリヤを含む。

さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病（たとえば関節炎、乾癖、喘息および炎症性腸病）、不安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、たとえばアンギナのような血管痙彎病、偏頭痛およびレイノーズ氏病、たとえば電皮症および好酸球性肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩／手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経病および多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑瘍瘉のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びにたとえば哺乳動物における繊維形成症のようなリューマチ症よりなる群から選択される症状の処置もしくは予防方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対しレセプター部位におけるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式■の化合物もしくはその医薬上許容しつる塩を投与することからなる。

さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経伝達の低下によって生じ或いは促進される、ヒトを含む哺乳動物における障害を処置もしくは予防するための医薬組成物にも関し、この組成物はレセプター部位におけるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうるキャリヤを含む。

さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経伝達の低ドによって生じ或いは促進される、ヒトを含む哺乳動物にｔ５ける障害の処置もしくは予防方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対し１ノセ−ｆタ一部位におけるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の弐Ｉの化合物またはその医薬１許容しうる塩を投トｊすることからなる。

さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質蝶合の神経伝達の低トによって牛し或いは促進されるヒトを含む哺乳動物における障害を処置もしくは１１！５もするだめの医薬組成物に関し７、この組成物は前記障害の処置もしくは予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬り許容しうる塩と医薬上許容しうるキャリさらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経伝達の成子によ−）て生り或いは促進されるヒトを含む哺乳動物にお＋、する障害の処置も］−＜は予防方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対（、前記障害を処置も（、＜は予防するのに有効な量の式！の化合物またはその医夢上許容しうる塩を投与することからなる。

式■の化合物はキラル中心を有し、したがって種々異なるエナンチオマー型て存在する。本発明は、式■の化合物の全光学異性体および全立体異性体、並びにその混合物にも関する。

上記式■は、１−個もしくはそれ以上の水素もしくは炭素原子が放射性同位元素により置換される以外は例示した化合物と同一の化合物を包含する。この種の放射能標識された化合物は、代謝要理速度試験および結合分析における研究および診断手段とし゛Ｃ有用である。研究における特定用途は放射性リガンド結合アッセイ、放射線写真技術試験およびインビボ結合試験を包含する一方、診断分野における特定用途は炎ｆ性腸障害などに直接関与する炎症を起こす組織、たとえば免疫型細胞におりるインビボ結合の際のヒト脳におけるＰｅ！質レセプターの試験を包含する。さらに放射能標識型の式Ｉの化合物には、そのトリチウムおよびＣ１４同位元素が含まれる。

発明の詳細な説明式１の化合物は、以−Ｆの反応式および説明に記載したように製造することができる。特記しない限り以下の反応式および説明においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｙ、ｍ、。、。、１’ｑ　ＱＳＸ、Ｙ、およびＺは上記に規定した通りである。

反応式１ ×Ｉ × ■ 反応式２反応式３＜２（０、＝　ＶＩＩＩ、　ｒａ≠ｏ）　（Ｑ　：　ＶＩＩＩ９ｆｆｉ　＝　ｏ）式Ｉの化合物は、反応式１および２に示した方法により製造する二とができる。

反応式１を参照して、式Ｘの化合物はたとえば塩酸、臭化水素酸もしくは沃化水素酸のような強無機酸を用いて、はぼ室温〜・酸のほぼ還流温度までの温度番、 −でメトキシベンジル基の加水分解除去にかけることができる。好ましくは、反応を臭化水素酸中で還流温度にて行う。式Ｘ１の対応化合物を生成するこの反応は一般１ご約２時間にわたって行われる。

Ｑが式ＶＩ［もしくは〜ＩＩＩの基である式Ｘの化合物を得るには、これら化合物をたとえば白金もｌ−＜はパラジウムのような金属含有触媒の存在下に水素で処理することによりメトキシベンジル基を除去するこ七が好ましい。一般に、この反応はたとえば酢酸もしくは低級アルコールのような反応不活性溶剤中で約０〜約５０℃の温度に“０行われる。（代案として、これら化合物はたとえばリチウムもしくはナトリウムのような溶解金属によりアンモニア中で約−３０〜約− ７８℃の温度にて処理し、或いはパラジウムの存在下に蟻酸塩で処理し、或いはパラジウムの存在下にシクロヘキサンで処理することもできる）。

好ましくは、この種の化合物を炭素」二のパラジウムの存在下に水中のメタノール／エタノールの混合物または塩酸を含有するメタノール／エタノールの混合物中で約２５℃の温度にて水素で処理する。

式Ｘ１の得られる化合物を、弐Ｘｌ＋の適する化合物との反応により式■の対応化合物まで変換させることができる（反応式１に示す）。この反応は典型的には、たとえばシアノ硼水素化ナトリウム、［・リアセトキシ硼水素化すＩ・リウム、硼水素化ナトリウム、水素および金属触媒、亜鉛および塩酸、ボランジメチルスルフィドもしくは蟻酸のような還元剤の存在下に約−６０〜約５０℃の温度にて行われる。この反応に適する反応不活性溶剤は低級アルコール（たとえばメタノール、エタノールおよびイソプロパツール）、酢酸およびテトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）を包含する。好ましくは溶剤は酢酸であり、温度は約２５℃であり、還元剤はＩ−リアセトキシ硼水素化すトリウムである。

或いは、式Ｘ１の化合物と式Ｘｌ＋の化合物との反応は乾燥剤の存在下に或いは発生した水を共沸除去するように設計した装置を用いて行い、式のイミンを生成させることができ、次いでこれを上記のような還元剤、好ま（７くはトリアセトキン硼水素化ナトリウムとほぼ室温にて反応させる。イミンの製造は一般にたとえばベンゼン、キシレンもしくはトルエン（好ましくはトルエン）のような反応不活性溶剤中で約２５〜約１１０Ｔ、好ましくは溶剤のほぼ還流温度にて行われる。適する乾燥剤／溶剤系は四塩化チタン７″ンクロルメタン、チタンイソプロポキシド／ジグ旧トメタンおよびモレキュランーブ／　Ｔ　ＨＦを包含する。四塩化チタン／ジクロルメタンが好適である。

さらに式ｘｉの化合物は、式［式中、Ｌは離脱基（たとえばクロル、ブロモ、イオド、トシレートおよびメシレート）である］の適する化合物との反応により式■の対応化合物まで変換させることもできる。

この反応は一般にたとえばジクロルメタンもしくはＴＨＦ（好ましくはジクロルメタン）のような反応不活性溶剤中で約０〜約６０℃、好ましくは約２５℃の温度にて行われる。

さらに式ＸＩの化合物は、これらを式［式中、Ｌは上記の意味を有するか或いはイミダゾールである］の適する化合物と反応させ、次いで得られるアミドを還元することにより式Ｉの対応化合物まで変換させることもできる。この反応は典や的には、たとえばＴ　１１　Ｆもしくはジクロルメタンのような不活性溶剤中で約−２〇−約６０℃の温度にて、好ましくはジクロルメタ〉中で約Ｏ℃にて行われる。得られるアミドの還元は、たとえばボラン′！メチルスルフィド複合体、水素化り千つムアルミニウｌ、もしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤での、たとえばエチルエーテルもしくはＴ　ＨＦのような不活性溶剤中における処理によって行われる〇反応温度は約り℃〜溶剤のほぼ還流温度の範囲とすることができる。好ましくは還元はＴ　ＨＦ中で約６０℃にてボランジメチルスルフィドを用いて行われる。

Ｑが式ｌ■の基である場合、式Ｘの出発物質は１９９０年７月２０日付は出願のファイザー・インコーボレーシッン社の米国特許出願第５６６．３３８号に記載されたように作成することができる。この出願の全体を参考のためここに引用する。

Ｑが式ＩＩＩの基である場合、式Ｘの出発物質は１９９０年６月１日付は出願の米国特許出願第５３２．５２５号およびこれを優先権として１９９１年４月２５日付けで出願された「３−アミノ−２−アリールキヌクリジン」と題するＰＣＴ特許出願に記載されたように作成することができる。これら両出願はファイザー・インコーポレーシジン社に譲渡されたものであって、参考のためその全体をここに引用する。

Ｑが式ｌｖ、、■もしくは■Ｉの基である場合、式Ｘの出発物質は１９９０年７月２３日付は出願の米国特許出願第５５７゜４４２号お才びこれを優先権きしてｔ　９９１年５７１１５日付けで出願された「キヌクリジン誘導体」と題するＰＣＴ特許出願に記載したように作成することができる。これら両出願はファイザー・インコーボレーシ暫ン社に譲渡されたものであり、参考のためその全体をここに引用する。

Ｑが式ｖＹＩの基である場合、式Ｘの出発物質は次の特許出願（これらは全てファイザー・インコーボレーシジン社に譲渡された）に記載されたように作成することができる：１９９０年１１月２８日付は出願の米国特許出願筒６１９．３６１号；１９９１年３月２６日付は出願の米国特許出願筒６７５．２４４号、１９９１年１１月２７日付は出願の米国特許出願筒８００．６６７号：およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０００６５号（これは米国を指定間とし、１９９２年１月４日付けで出願された）。これら４つの出願を、ここにその全体につき引用する。

Ｑが式Ｖｌｌｌの基である場合、式Ｘの出発物質は１９９０年９月２８日付は出願の７アイザー・インコーポレーション社の米国特許出願筒５９０．４２３号に記載されたように作成することができる。この出願をその全体につきここに引用する。

反応式２は、Ｑが式Ｖｌｌの基である式ｌの化合物の代案製造方法を示している。

反応式２に示したように、式ＸＩ［の化合物のシアノ硼水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムと式Ｘ１ｌｌの化合物とによる還元アミノ化は式ＸＩＶの化合物を生成する。この反応は一般に、たとえば酢酸もしくは低級アルカノールのように極性溶剤中で約０〜約５０”Ｃの温度にて行われる。メタノールが好適溶剤であり、約２５℃が好適温度である。さらに、反応混合物のｐＨを約４〜約５にすることも好ましい。

弐ＸＩＶの化合物の還元は、Ｑが式ＶＩＩの基でありかっｍが０である式Ｉの化合物を生成する。適する還元剤はＴＨＥ中のボランジメチルスルフィド、水素化リチウムアルミニウム、Ｔ　ＨＦ中のボラン、および硼水素化ナトリウム−塩化チタン（ｔＶ）を包含する。Ｔ　ｔＩ　Ｆ中のボランジメチルスルフィドを用いて最良の結果が得られる。この反応はほぼ室温〜約１５０℃の温度にて行うことができ、好ましくは溶剤の還流温度で行われる。

このように生成した式Ｉの化合物は、これらを式Ｒ１０−（ＣＨ２）ゆ　−Ｌ’ 　（ここで■、′はハロ、メシレートもしくはトシレートであり、前記（ＣＨ２）ｌの炭素−炭素単結合の１つは必要に応じ炭素−炭素−重結合もしくは炭素− 炭素三重結合により置換することもでき、さらに前Ｅ　（ＣＨ２）　、の炭素の１個は必要に応じＲＩＩで置換することもできる）の適する化合物と反応させてＱが式ＶＩＩの基でありがっｍが０以外である同（７立体化Ｔ配置を有する式ｒの化合物まで変換することができる。この反応は典型的には、たとえばトリエチルアミ／もしくはカリつムｔ−ブトキシドのような塩基の存在上に、たとえば塩化メチし・）もしくはジクロルエタンのような極性溶剤中でほぼ室温〜約】５０ ℃の温度にて？了われる。好ましくは、反応は環化メチレン中でｉ−リ１千ルアミンの存在下に還流温度にて行われる。

弐Ｘ［Ｉ＋の出発物質は、１９９０ｆｆｌ１月２８日付は出願のファイザー・インコーボレーシゴン社の米国特許出願筒６１９．３６１号に記載されたように作成することができる。

この出願の全体をここに引用する。

覇応式３はＱが式ＶＩＩＩの基である式■の化合物の代案製造方法を示している。

反応式３に示ｊ７たように、式ＸＶの化合物の存在下における式Ｘｌｌの化合物の還元アミノ化は式Ｘｖ■の化合物を生成する。使用しうる還元剤の例は金属触媒の存在下における水素、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウムおよびトリアセトキシ硼水素化ナトリウムである。この反応は一般にたとえば酢酸もしくは低級アルコールのような極性溶剤中で、たとえばモレキコランーブのよ・うな脱水剤の存在下に約０〜約５０℃の温度にて行われる。メタノールが好適溶剤であり、２５℃が好適温度である。さらに、反応混合物のｐ　Ｈを約４〜約５にすることも好ましい。

或いは式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶの化合物を式を有する化合物でアシル化し、次いで得られたアミドを還元して生成させることもできる。アシル化は一般に極性溶剤（たとえばジクロルメタン、ＴＨＥもしくはエチルエーテル）中で約０〜約６０℃の温度にて行われる。好適溶剤はジクロルメタンであり、好適温度は約２５℃である。アミドを還元すべく使用しうる還元剤の例は水素化リチウムアルミニウムおよびボランジメチルスルフィドである。還元は典型的には極性溶剤（たとえばエーテル、ＴＨＦもしくはＤＭＥ）中で約り℃〜溶剤のほぼ還流温度、好ましくはほぼ室温にて行われる。

式ＸＶＩの化合物は、これらを木炭上のパラジウム（たとえば木炭上の１０％パラジウム）の存在下に蟻酸アンモニウムと反応させてＱが式■１１１の基でありかっｍがＯである式■の対応化合物まで変換させることができる。一般に、たとえば酢酸エチルもり、　＜は低級アルコールのような極性溶剤を使用し、反応をほぼ室温〜約１５０℃にて約０．５〜約２４時間にわたり行う。好ましくは反応はエタノール中で室温にて約３〜約２４時間にわたり行オ）れる。

１−記手順により作成された式ｌの化合物は、ｍが０に等しくない以外は同一である化合物まで、Ｑが式Ｖｌ＋の基でありかつｍが０に等しくない式ｌの化合物を製造するため上記した手順を用いて変換させることができる。

式ＸＶの出発物質は、１９９０年９月２８日付は出願の７アイザー・インコーボレーシヲン社の米国特許出願筒５９０．４２３号に記載したように作成することができる。この出願をここにその全体につき引用する。

Ｑが式１■の基でありかつＱと隣接窒素との間に二重結合が存在する式■の化合物は、Ｑ；０（式ＩＩのＱ）と適するベンジルアミンとの縮合により下記に示すように作成される。縮合は典型的にはたとえばベンゼン、トルエンもしくはＴＨＦのような非ヒドロキシル溶剤中で、たとえばメタンスルホン酸もしくはｐ　− トルエンスルホン酸のような酸を用いて約り０℃〜溶剤の還流温度にて行われる。好ましくは、反応はトルエン中で還流下にカンファースルホン酸を用いて行われる。

（Ｑ＝ＩＩ）　（Ｑ＝１１）上記実験の部に特定的には記載しなかった式■の他の化合物の製造については、当業者に明かである上記反応の組合せを用いて行うことができる。

上記反応式１〜３に説明もしくは図示した各反応において、圧力は特記しない限り臨界的でない。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に許容でき、周囲圧力（すなわち約１気圧）が便利さのため好適である。

式Ｉの新規な化合物およびその医薬上許容しうる塩はＰ物質拮抗剤として有用であり、すなわちこれらは哺乳動物におけるレセプター部位にてＰ物質の作用に拮抗する能力を有し、したがって罹患した哺乳動物における上記障害および病気の処置に治噴剤として作用することができる。

塩基性である式Ｉの化合物は各種の無機および有機酸との広範な種類の異なる塩を生成することができる。これら塩は動物に投与すべく医薬上許容できねばならないが、しばしば最初に弐■の化合物を医薬上許容しえない塩として反応混合物から単離し、次いで単にこれをアルカリ性試薬での処理により遊離塩基化合物に変換し、次いでこの遊離塩基を医薬−に許容しうる酸付加塩まで変換することが実用」−望ましい。本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物をほぼ当量の選択された無機酸もしくは有機酸で水性溶媒中またはたとえばメタノールもしくはエタノールのような適する有機溶剤中にて処理することにより容易に作成される。溶剤を慎重に蒸発させれば、所望の固体の塩が容易に得られる。

同様に酸性である（たとえばＲ１がカルボキシフェニルである）式Ｉの化合物は各種の薬理学上許容しつる陽イオンとの塩基性塩を生成することができる。この種の塩の例はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩を包含する。これら塩は全て慣用技術により作成される。

本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を作成すべく試薬として使用される化学塩基は、式ｉの酸性化合物との無毒性の塩基性塩を生成するものである。この種の無毒性の塩基性塩はたとえばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学上許容しうる陽イオンから誘導されるものを包含する。

これら塩は、対応の酸性化合物を所望の薬理学上許容しうる陽イオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させて容易に作成することができる。

或いは、これらは酸性化合物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混合し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固させて作成することもできる。いずれの場合にも、反応を完結させると共に所望の最終生成物の最大収率を得るには、好ましくは化学量論量の試薬が用いられる。

式■の化合物およびその医薬上許容しうる塩はＰ物質レセブター結合活性を示し、したがって処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経伝達の低下により生じ或いは促進されるような広範な種類の臨床症状の処置および予防に際し貴重である。この種の症状は炎症病（たとえば関節炎、乾癖、喘息および炎症性胃腸病）、不安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、たとえばアンギナのような血管痙彎病、偏頭痛およびレイノーズ氏病、たとえば電皮症および好駿球性肝蛭病のような繊維形成およびコラーゲン病、たとえばＮ／手痒症候群ような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿性神経症および多発性硬化「のような神経病的障害、たとえば全身紅斑性瘤瘉のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びにたとえば繊維形成症のようなりウマチ症を包含する。したがって、これら化合物はヒトを含む哺乳動物における上記臨床症状の抑制および／′または処置のためＰ物質拮抗剤としての治療用途に適している。

式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩は経口、非経口もしくは局部ルートのいずれかで投与することができる。

一般に、これら化合物は特に望ましくは１日当り約５．０〜約１５００ｍｇまでの範囲の投与量にて投与されるが、処置される患者の体重および症状、並びに選択する特定の投与ルートに応じ変更しうる。しかしながら、体重１ｋｇ当り毎日的０．０７〜約２　ｔｍｇの範囲にある投与レベルを用いるのが最も望ましい。

しかしながら、処置される動物の種類およびこの薬物投与に対する個々の反応、並びに選択する医薬処方の種類、さらにこの種の投与を行う時間および間隔に応じて変更しうる。

成る蔦堝合、上記範囲の下限より少ない投与レベルでも充分であり、また他の場合には何ら有害な副作用なしにずっと多量を用いることもできるが、ただしこのような多量は最初に数回の少量に分割して１日にわたり投与される。

本発明の化合物は単独で或いは医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と組合せて上記３種のルートのいずれかにより投与することができ、この種の投与は１回で或いは複数回で行うことができる。より詳細には、本発明の新規な治療剤は広範な種類の異なる投与形態物で投与することができ、すなわちこれらは錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ−１粉末、スプレー、クリーム、サルブ、座薬、ゼリー、ゲル、ペース１、ローンタン、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態で各種の医薬上許容しうるキャリヤと組合せることができる。この種のキャリヤは固体希釈剤もしくは増量剤、無菌水性媒体および各種の無毒性有機溶剤などを包含する。さらに、経口医薬組成物は好適には甘味処理し７、かつ／′または着香することもできる。一般に、本発明の治療上有効な化合物はこの種の投与形態物に約５０〜約７０重量％の範囲の濃度し・ベルで存在させる。

経【Ｊ投与には、たとえばマイクロクリスタリンセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような各種の賦形薬を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくはコーンスターチ、馬鈴薯澱粉もしくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種の複合シリケートのような各種の崩壊剤と共に、およびたとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような粒状化結合剤と共に用いることができる。さらに、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤が錠剤化の目的でしばしば極めて有用である。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。

この点で好適な物質はさらに乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましければ、活性成分を各種の甘味料もしくは着香料、着色物質も１７＜は染料および所望ならば乳化剤および／または懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび各種の同様な組合せ物の希釈剤と共に合することができる。

非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコールにおける本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。好適には水溶液を必要に応じ緩衝処理し、液体希釈剤を最初に等張性にする。これら水溶液は静脈注射の目的で適している。油性溶液は動脈内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。これら全ての溶液の無菌条件下における作成は、当業者に周知された標準的医薬技術によって容易に行われる。

さらに皮膚の炎症状態を処置するには本発明の化合物を局部投与することもでき、これは好ましくはクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより標準的医薬慣例にしたがって行うことができる。

Ｐ物質拮抗剤としての本発明による化合物の活性は、放射線写真技術によりタチキニンレセブターを可視化すべく放射性リガンドを用いて、牛馬組織のレセプター部位におけるＰ物質の結合を抑制する能力により決定することができる。ここに記載した化合物のＰ物質拮抗活性は文献［ｌ！、＾、　Ｃ＊５ｃｉｅ＋ｉ等。

１ｏ＊＋ａｔｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｂｅ＋＋１ｓｌＢ、　ｗｏｌ、２５８．　ｐ、５１５８（１９ｇ３）］に記載された標準的アッセイ法を用いて評価することができる。

この方法は、主として前記分離した生組織のレセプター部位における放射能標識されたＰ物質リガンドの量を５０％減少させ、これにより各試験化合物につき特有のＩＣＡＯ値を与えるのに要する個々の化合物の濃度を決定することを含む。

この方法においては、牛尾組繊を一７０℃のフリザーから取出し、５０倍容量（Ｗ／Ｖ）の水冷５０ｍＭトリス（すなわち２−アミノ−２−ヒドロキシメチル− １，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液（ｐ　Ｈ７，７を有する）にてホモゲナイズする。ホモゲナイズ物を３０．０ＯＯＸＧにて２０分間にわたり遠心分離する。ペレットを５０倍容量のトリス緩衝液に再懸濁させ、再びホモゲナイズし、次いで再び３０．０ＯＯＸＧにてさらに２０分間にわたり遠心分離する。

次いでペレットを２ｍＭの塩化カルシウムと２ｍＭの塩化マグネシウムと４０　ｇ／ｍ　ｌのバシトラシンと４μｇ　／　ｍ　ｌのロイペプチンと２μｇのキモスタチンと２００　ｇ　／　ｍ　＋の牛血清アルブミンとを含有する４０倍容積の水冷５０　ｍ　Ｍ　トリス緩衝液（ｐＨ７，７）に再懸濁させる。この工程により組織調製物の作成を完了する。

次いで放射性リガンド結合法を次のように行う。すなわち、１μＭの濃度に作成された１００μｌの試験化合物を添加して反応を開始させ、次いで０．５ｍＭの最終濃度にした１００μｍの放射性リガンドを添加し、次いで最後に上記のように作成した８００μｌの組織調製物を添加する。かくして、最終容積は１．Ｏｍｌとなり、この反応混合物を次いで回動させると共に室温（約２０℃）にて２０分間にわたり保温する。次いで、セルハーベスタを用いて試験管内容物を濾過し、ガラス繊維フィルタ（ワットマンＧ　Ｆ　／　Ｂ　）を５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７，７）で４回洗浄し、ここでフィルタは予め濾過工程に先立ち２時間にわたって予備浸漬される。次いで放射能をβカウンタにて５３％の計数効率で測定し、ＩＣ５０値を標準的統計法を用いて計算する。

各種の精神障害を抑制すべく神経治療剤としての本発明による化合物の抗精神活性は、Ｐ物質−誘発またはＰ物質作用剤誘発のモルモットにおける過敏運動を抑制する能力につき試験して決定することができる。この種の試験は、先ず最初にモルモットに比較化合物または本発明の適する試験化合物を投与し、次いでモルモットにＰ物質もしくはＰ物質作用剤をカニユーレを介する脳内投与により注射し、その後に前記刺激に対する個々の運動反応を測定して行うことができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら特定実施例の詳細に限定されないことが了解されよう。

実施例１凝縮器とガス入口管とを装着した５００ｍ１の３つ首丸底フラスコに５．０ｇ　（４０，９８ミリモル）のサリチルアルデヒドと１５０ｍ１のジオキサンと１５０ｍ１　（１６４ミリモル）の１．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液とを装入した。

クロルジフルオロメタンを反応混合物中にバブリングさせ、その際６０℃まで加熱し、反応混合物をこの温度にて２時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて淡黄色油状物を得た。１．６３ｇ（２３％）。

’ｌ！　ＮＭＩＩ（δ、　Ｃ［１ＣＩ３）　：　６．６１．１・７２．７　（ｌ（−Ｆ）、　ｌ旧、７．＋６（ｄ、Ｉ・７、ＩＨ）　、？、２４（１，Ｉ＝７．１８）、７．５３（ｓ、ＩＩ）、？、８１（ｓ、ＩＨ）、１Ｇ、２９（ｓ。

！旧。

１３Ｃ−ＮｉｌＲ（ＣＤＣｌ２）　：　１１２．２　、１１５．ｌｉ　、　ＩＩ目４５　、１１５．７　。

１１９．１　、　１１９．２　、　１１９．５　、　１２５．６　、　１２５．７　、　１２５．Ｉｌ　、１２５．９　。

１２７．５　、　１２８．８　、　１２１１．９　、Ｒ３５，？　、ｌへ２．７［、１５１？３．　１８１４　。

Ｉ費ｆｒｓ−’、エニー−１：　１７０（１（Ｃ＝Ｏ）　、。

ＭＳ（％ｌ　：　１７ＨＩＯｔ１．親）、１月（４１１１、１２２＋４５１　、１２１（８２）　、　１２０（６９１，１１＋４（３７１、９５（４０１，９２（５５）、９１（４９）、７６（３！ｌ）、６５（４９１゜６３（７Ｇ）、５１（Ｒ１）。

元素分析　Ｃ８８６Ｆ２０２’・ｉ／４Ｈ２０の計算値：Ｃ，５４，５１１、１ｉ、　３．Ｈ０実測値・Ｃ，５４，６！ｌ　；Ｈ，３，３３゜窒素入［１を装着した２５ｍ１の丸底フラスコに５００ｍｇ（１，７１ミリモル）の２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン［Ｗ墨目１１．　等。

］、］Ｊ川用工−す、−けユ４９７　（１９７４１の方法により作成］と８．５ｍｌのメタノールと３８３ｍｇ　（２，２３ミリモル）の２−（ジフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒドと２１６ｍｇ（３，４２ミリモル）のシアノ硼水素化ナトリウムとを装入した。反応物を室温にて３０時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸六トリウムで脱水し、次いで蒸発させた。最後の微量の未反応アミンを除去するため、混合物をトリアセトキシ硼水素化ナトリウムにより酢酸中で室温にて１６時間処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンとで処理した。残留物をイソプロパツールから結晶化させて白色固体（ｍ、ｐ、１４４〜１４７℃）を得た。、２０６ｍｇ　（２７％）。

’ｔ！　Ｈｌｌ［Ｒ６，Ｃ１１ＣＩ３１　斗２Ｌｂ、ｌ１１）、　１４−１．１１（ｍ、２＋１＞　、　１．９０ｆｍ。

！Ｈ）　、２．０５（ｍ、ＩＨｌ、２．６３（ｗ、ＩＨ）、２．７８（＊、Ｈｌ）、２．８８（ｉ、ｌＨｌ。

１．１９（ｍ、ｌＨｌ、３．４５（ＡＢｑ、ＩＡＢ・ｉｓ、　ｓ、Δ、＝ｌｔｌＳ、５．２１１）、３．７２（ｄＬＪ＝Ｌ１２゜＋１１１．　４．４３（ｄｌ＝１２．Ｉｌｌ　、　６１ｍ、Ｊ＝７４（トＦｌ、Ｉ旧、６．５５および７．０− ７．４　ｆ園、　＋４１１１゜＋３０−川（ＣＤＣｌ３１　：　２Ｇ、０．２４．９．２５．４．４２．０．４５．８．４９．４゜４９．５．５５．０．６１．８．１１６ｊ　、　＋１９．０　、１２５．４　、１２６．０　、　＋２６．５　。

１２７．５　、１２７．８　、１２７．９　、１２１０　、１２８．４　、１２８．５　、１２８．６　。

１２９．１　、　１２９．２　、１３０．０　、１３１．６　、１４３．２　、　口５．２　、　１４９１゜ＩＲ（ａｍ−１，＝−ト）　＋　２９４０（Ｃ−Ｈ）　、ｌ５９ＨＣ＝Ｃ１。

１１Ｓ（％）　：　４４９８（（１，親十目、２９１（５１）　、２１１Ｎ１００１．　８４＋６６１．　４９（６９）。

元素分析Ｃ，，８Ｈ３ｏＦ２Ｎ２０ｔ７）計算ｍ　：　Ｃ，７４，９８；　Ｈ。

６．７４；　Ｎ、　６．２５゜実測値　Ｃ，７４，７２、■１．　Ｌ７Ｇ、　Ｎ、　６．２３゜２−　（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの代りに２−メトキシ−５−トリプルオロメトキシベンズアルデヒドを工程Ｂで用いて、実施例Ｊ、に記載した手順と同様に標記化合物を製造した。

１、Ｌ　１３５℃ ’ｌ（ＮＭＲｆＣＤＣＩ３）　δ１．８−２．３　（ｓ、　２旧　、２．２−２．８ＣＩ、６旧　、２．６６　（１゜６８１　、３．５６（ｌｕｌｌ）、　３ｊ −３，Ｎｍ、０１１　、　３．９０（會、３１（Ｊ、　４．１６（＋＋、２Ｈ）。

５．０６ｆ、ＩＨ）　、５．２０（ｂｒ、ＩＨｌ　、５．５０（１，ＩＨ）、５．６０（ｂｒ、ＩＲＩ　、６．７７ｆｄ、ｌＨ，Ｊ＝９．２１．　７．０２（１，ＩＨｌ、７．２−７．８（＊、ＩＩＨ）、８．０ｔｔ（ｂｒ、ＩＨ）　。

Ｉｎ、　８　（ｂｒ、　１８１　。

実施例３還流凝縮器を装着した丸底フラスコに窒素雰囲気下で０．　２ｇ（１ミリモル）の２−　（２，２，２−）リフルオロエトキシ）ベンゾニトリル［Ｊ、　ＯＢ、 −リリｍ、　、　３７７　（１９８３１］　と５５ｍの蟻酸とを入れた。この溶液に約０．２ｇのラネーニッケルを添加し、混合物を９０分間にわたり加熱還流させた。混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを水とクロロホルム（ＣＩ（ＣＩ３）とで洗浄し、た。層を分離させ、水相をクロロホルムで３回抽出した。

有機フラクションを合して飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）で脱水し、濃縮し（回転蒸発器）、１７６ｍｇの標記化合物を黄色固体（ｍ、ｐ。

３３〜３４℃）として得た。

Ｂ、（２Ｓ、３Ｓ）　−２−フェニル−１−［２−（２，２゜２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノピペリジン塩酸丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で１１２ｍｇ　（０，６３ミリモル）の（２３，３３）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンと１５５ｍｇ　（０，フロミリモル）の上記工程Ａで作成したアルデヒドと約２ｍｌの酢酸とを添加し、溶液を室温にて１時間攪拌した。この系に２９４ｍｇ　（１，３９ミリモル）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを少しづつ添加し、混合物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を回転蒸発器で濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液と塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）との間に分配させた。層を分離させ、水相をＣＨ２ＣＩ２で３回抽出した。有機フラクションを合して２ＮＨＣ１水溶液で３回抽出し、抽出物を２ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、混合物をＣＨＣｌ２で４回抽出した。これらｃＨ２Ｃ１２抽出物を脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで濃縮した。得られた油状物を約２ｍｌの酢酸エチルに溶解し、塩酸（ＭＣＩ）が飽和されたエーテルで処理した。得られた白色固体（７３ｍｇ、ｍ、ｐ、＞２７５℃）を回収した。この物質をｌＮＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配させて、その遊離塩基に変換した。遊離塩基（５８ｍｇ）をクロロホルム（ＣＨＣｌ３）１ｍ続く１：１９のメタノール／ＣＨＣｌ３ｍ’溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３２ｍｇの油状物を得た。遊離塩基から上記したような対応の塩酸塩への変換は１７ｍｇの標記化合物（ｍ、ｐ、＞２７５℃）を与えた。

’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３　）　６１．４４（ｓ、　ＩＩｌ、　１．６３（ｓ、　ＩＨ）、　１．８１１（■、１）１１．　２．Ｈ園、ＩＩ（＋　、　２．８０（謹、２１＋）、　３．２６（■、ＩＨ）、　３ｉＮｄ、Ｉｌｌ、Ｉ：Ｉｓ）　、　３．６６（ｄ、１８．Ｊ１５１　、３．８８（１，ＩＨ）、　４．０８（ｉ＋、２Ｈ）、　６．６１１（ｄ。

Ｉｎ、Ｉ＝６１　、６．９０＋肩、１旧、　６．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６１．　７．１６（ｓ、１８）、　７．２６（ｍ。

５月　。

ＨＲＭＳ　Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３　Ｎ２０３　（親＋１）の計算値：　３６５．１１１３５゜実測値：　３６５．１９８０゜元素分析　Ｃ２ｏＨ２３Ｆ３Ｎ２０−２ＨＣ１・ｌ／３Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５４，１９、Ｈ，５，８４，Ｎ、　６．３２゜実測値：　Ｃ，５４，２２；Ｈ，５，５？、　Ｎ、　６．２ｇ。

丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で３．　６３ｍ　ｌ　（２８ミリモル）の４−トリフルオロメトキシフェノールと２５ｍ１のアセトンとを入れた。この攪拌溶液に７．７５ｇ　（５６ミリモル）の炭酸カリウムと３．４８ｍ１　（５６ミリモル）の沃化メチルとを添加し、反応混合物を室温にて１晩攪拌した。固体を吸引濾過によって除去し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮して６．５ｇの固体／油混合物を得た。この混合物をＣＨＣＩ　３で希釈し、濾過し、次いで濾液を濃縮して５．５ｇの１−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼンを黄色油状物とて得た。

ＩＨ川用ＣＤＣ１３）　δ３．７８　（＋、　３旧、６．８３１ｄ、　ＩＬ　Ｉ・１２）　、７．１０（ｄ。

＋１’１．　Ｊ＝１２）。

質量スペクトル−／２　・１９２（親）。

丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で１−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（５，５ｇ、２９ミリモル）と１１０ｍ１のＣ１１２Ｃ１２とを入れた。この系に氷／アセトン浴で冷却しながら３．７７ｍ１　（３４ミリモル）の四塩化チタン（Ｔ　ｒ　Ｃｌ　４　）を約１分間かけて添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、５．６９ｍ１　（６３ミリモル）のα、α−ジクロルメチルメチルエーテルを系に添加した。水浴を外し、混合物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を水中に慎重に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ□で３回抽出した。これら抽出物を合して水およびブラインで洗浄し、脱水しくＮａ２ｓ０４）、次いで濃縮して６．０６ｇの油状物を得た。この粗製物質を１＝９の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５０ｇのシリカゲル）により精製して、僅かな不純物を有する９２０ｍｇの標記化合物および３．２７ｇの純粋な標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　６３．９４（ｓ、３Ｈ１，７，Ｇｏ（ｄ、　１８．　Ｉｌ）、７．３８（ｄｄ、　Ｉｌｌ。

１＝３，９）、７．６６＋ｄ、ｌＬＩ・３）、１０．４（３１旧。

質量スペクトル■／！：２２０（親）。

Ｂ、（２３，３３）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で５２５ｍｇ　（２，４ミリモル）の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドと３５０ｍｇ　（２，０ミリモル）の（２８，３８）−３−アミノ− ２−フェニルピペリジンと５ｍｌの酢酸とを入れた。

この反応混合物を室温にて３日間攪拌し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルム（ＣＨＣｌ３）との間に分配させ、混合物をクロロホルムで３回抽出した。クロロホルム抽出物を合してＩＮ塩酸水溶液で３回抽出した。ＭＣＩ抽出物を合１．て濃水酸化ナトリウム水溶液で塩基性となし、クロロホルムで４回抽出した。クロロホルム抽出物を脱水しくＮａ、、Ｓｏ４’）　、回転蒸発器で濃縮して７６０ｍｇの油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、次いで塩化水素１ｃＩ）が飽和されたエーテルを溶液に添加し、た。得られた白色固体を吸引濾過により集め、エーテルで洗浄して６００ｍｇの標記化合物（ｍ、ｐ、＞２５０℃）を得た。

’ＲＮＩＩＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．３６　（＊、　ＩＩ）、　１．５４　ｂ、　ｌＩ。

１．８６（＊、ＩＨ）、２．０６（ｍ、Ｉ）ｌ）、２．７６ｂ重、２Ｈ１，３，２Ｈ，ｌｌ１１　、　３ＪＨｄ。

１１１．１＝１５１．　３．４８（ｉ、ＨＩｌ、３．５８（ｄ、ｌＩ（，１・１５１　、　３．８５（ｄ、ｌｌｌ、Ｉ＝３１゜６．５７　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｉ・９１．６．８０（ｄ、ｌＩｌ、Ｉ・３）、　６．９２（ｄｄ、ｌＨ，Ｉ＝３，９）　、　７．２２（■、５Ｈ）。

ｌＩＲＭＳ　Ｃ２ｏＨ２３Ｆ３Ｎ２０２の計算値＋　３８０．１７１１０実測値：３８０、１７０４゜元素分析　Ｃ２０”２３Ｆ３　Ｎ２０２　・２１１Ｃ１− ０，２Ｔ１２０の計算値　Ｃ，５２，５？　、　Ｈ，５，６０；　Ｎ、　６．１３゜実測値：Ｃ１５２，５８、１１，５，４０；　Ｎ、　５．９７゜（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で２５０ｍｇ　（０，６６ミリモル）の（２３，３３）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２ −フェニルピペリジンと２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と０．２８ｍ１　（２，０ミリモル）のトリエチルアミンとを入れた。この系に４７５ｍｇ　（２，０ミリモル）の５．６−シメトキシー１−メチルスルホニルオキシヘキサン［順次のアセトニド生成（アセトン、ｐ−トルエンスルホン酸）、アセチル化（塩化アセチル、トリエチルアミン、ＴＨＦ）　、アセトニド開裂（６０％酢酸／水）、ジメチル化（水素化ナトリウム、沃化ナトリウム、ＴＨＦ）、脱アセチル化（ナトリウムメトキシド、メタノール）およびメタンスルホン酸エステル生成（塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ＴＨＦ）により１．５．６−ヘキサントリオールから作成］を添加し、混合物を５０〜６０℃にて４日間にわたり加熱した。この反応混合物をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させ、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機フラクシヨンを合して脱水しくＮａ２５ｏ４’）　、濾過し、次いで濃縮して３５３ｍｇの橙色油状物を得た。この粗製物質を、１：１９のメタノール／クロロホルムを溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５ｇのシリカゲル）により精製して１８５ｍｇの黄色油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶解し、ＨＣＩで飽和されたエーテルを溶液に添加した。

この混合物を濃縮し、残留物をエーテルで粉層（１＋ｉ１ｗ目１ｅ）　シて１９０ｍｇの標記化合物を得た。

ＩＨ川　（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．１５ｂ、２Ｈ１，１，３８ｂｍ、６Ｈ）。

１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓｊ旧、２．５０（ｉ、２旧、３．１６（ｓ、２１（）、３．２６（＋１゜９８）　、３．４６（＠、３旧、３．５８（１，ＩＨ，Ｉ＝１５１　、　６．５２（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝９１．　６．６９（＊、１ｔｌＬ　６．８６ｂｍ、ｌＨｌ、７．２２（＋＋、５旧。

ＩＩＲＭＳ　Ｃ２８■１３９Ｆ３Ｎ２０４の計算値＝５２４．２８６１６゜実測Ｗｉ　：　５２４．２８６３４゜元素分析　０２ｇ’３９Ｆ３　Ｎ２０４　・２ＨＣ１・０．７５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５５，０３、Ｈ，？、００．　Ｎ、　４．５８゜実測値：　Ｃ，５５，０４；Ｈ，７，１２，Ｎ、　４．５＋。

丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で３．０ｍｌ　（２３ミリモル）のトリフルオロメトキシベンゼンと２５ｍ１のベンゼンとを入れた。系を氷／アセトン浴で冷却し、４．１ｍｌ　（４５ミリモル）のα、α−ジクロルメチルメチルエーテルを攪拌溶液に添加した。この系に６．１３ｇ（４６ミリモル）の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ２）を少しづつ添加した。この添加が完了した後、反応混合物を徐々に室温まで加温し、室温にて１晩攪拌した。反応混合物を水中にゆっくり注ぎ入れ、ジクロルメタンで３回抽出した。有機フラクシヨンを合して水で洗浄し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで回転蒸発器で濃縮して３．７ｇの油状物を得た。

４−および２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの混合物を含有するこの物質を、１：４９の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１６０ｇのシリカゲル）にかけて、５００ｍｇの２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドが豊富な物質を得た。

丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で１５５ｍｇ　（０，８８ミリモル）の（２Ｓ、３３）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンと上記で得られたアルデヒドと２ｍｌの酢酸とを入れた。この系に３７０ｍｇ　（１，８ミリモル）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液とジクロルメタンとの間に分配し、ジクロルメタンで３回抽出した。

有機フラクションを合して、ＩＮ　ＨＣＩで３回抽出した。酸性抽出物をＩＮ　ＮａＯＨ水溶液で塩基性となし、ジクロルメタンで３回抽出した。ジクロルメタン抽出物を脱水し、次いで濃縮して１９０ｍｇの油状物を得、これを１＝９のメタノール／クロロホルムを溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル）にかけて９５ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、ＭＣＩで飽和されたエーテルを溶液に添加した。得られた白色固体を吸引濾過によって集め、エーテルで洗浄して７２ｍｇの標記化合物（ｍ、ｐ、２３１〜２３３℃）を得た。

１１１Ｉ口Ｒ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．４０（■、ｌＨ）、　＋、ａｏ：■、１１（１゜１、Ｎ（ｓ、１Ｉｔｌ、２．＋１５（ｍ、ＩＨｌ、２．７１Ｎ ■、２）１１．　３．２２（■、＋１１１．　３．４２［ｄ。

＋８．Ｊ＝＋５１．　３．５６（１，１）！、］＝１５１　、　３．８６（１，ＩＩＩ、Ｊ・３）、７．０８（＋ｅ、４旧。

１．２４（１，５日）。

質量スペクトル：　ｌ／！　３５Ｇ（親）。

元素分析　Ｃ１９１１２１Ｆ３Ｎ２０・２夏（ＣＩ・０．２５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５３，３４、Ｈ，５，５４，Ｎ、　６．５４゜実測値：Ｃ，５３、目；Ｈ，５，４Ｇ、Ｎ、１５４゜丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で３００ｍｇ　（１，４ミリモル）の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドと３０ｍ１のジクロルメタンとを入れた。ドライアイス／アセトン浴で冷却されたこの系に０．２６ｍ１　（２，７ミリモル）の三臭化硼素（Ｂ　Ｂ　ｒ　３）を約１分間かけて添加した。反応混合物を１時間攪拌し、ドライアイス／アセトン浴を水浴と交換し、混合物を１時間攪拌した。この系にゆっくり１０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次いで１０ｍ１の水とを添加し、混合物を室温まで加温した。この混合物をジクロルメタンで２回抽出し、抽出物を脱水しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで濃縮した。得られた油状物（２８０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を１ＭＮａＯＨ水溶液で２回抽出した。水性抽出物を合し、２Ｍ　ＭＣＩ水溶液で酸性化させ、ジクロルメタンで３回抽出した。これらジクロルメタン抽出物を脱水しく　Ｎ　ａ　２Ｓ０４）、次いで濃縮して２００ｍｇの標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１　δ６．９６　（ｄ、　Ｉｔ（、Ｉ・９）、７．３６　（ｓ、　２旧、９．８４　Ｉｔ、　ＩＨ）。

１０、９　（ｔ、　ＩＩ。

２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの代りに２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例４の化合物と同様に標記化合物を製造した。

ＩＨ川　（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）　δ１．６０　（ｓ、　Ｈｌ）　、　２．０４　（園、１１１１゜２．７６（ｍ、ｌｌ１１．　２．８８（ｍ、１）ＩＩ、３．１８ｆｓ、ＩＨ）、３．４２（ｓ、２Ｈ１，３，９０（ｓ。

ＩＨ）　、６．５２（■、＋１１＋、６．６４（ｄ、ｌＨ，ｌ・９１．　６．８９（ｓ、１８）、７ｊＯ（■、５旧。

ＨＲＭＳ　Ｃ，、Ｈ２，Ｆ３Ｎ２０２の計算値：　３６６、１５４５゜実測値＝３６６、１５６２゜元素分析　ＣＨＦ　０　・２ＨＣ１・ｌ／３　Ｈ２Ｏの計算値；Ｃ，、５１，２５、Ｈ，４，９０，Ｎ、　６．２９゜実測値：　Ｃ，５１３０；Ｈ。

４．７５．Ｎ、６．２２゜丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で８８０ｍｇ　（２２ミリモル）の６０％水素化ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｈ）と１２ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとを装入した。この系に２．９ｍｌ　（４ｇ１４０ミリモル）の２．２．２−トリフルオロエタノールを注射器により１５分間かけて添加し、混合物を室温にて２０分間攪拌した。この系に１．７２ｇ　（ＩＯミリモル）の２．５−ジクロルベンゾニトリルを添加し、混合物を９０℃にて３日間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、５０ｍ１の２Ｍ　ＨＣＩ水溶液に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。有機フラクションを合して脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで濃縮して２．５ｇの固体を得た。粗製物賀を１：４９の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇの５−クロル−２ −（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾニトリルを白色固体として得た（ｍ、ｐ、６１〜６２℃）。

還流凝縮器を装着した丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で４００ｍｇ　（１，７ミリモル）の上記ニトリルと１０ｍ１の蟻酸とを入れた。この系に約５００ｍｇのラネーニッケルを添加し、混合物を６時間にわたり加熱還流させ、室温にて１晩攪拌した。混合物を珪藻上パッドで濾過し、このパッドを水とＣＨＣＩ　、とで洗浄した。層を分離させ、水相をＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機フラクシッンを合して脱水し、次いで濃縮して２７０ｍｇの標記化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１　６４．４２（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、ＩＩ、１１０）　、７．４６（ＬＩｌｌ　、７．８０（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝３１．　１ｏｊ（＠、＋旧。

質量スペクトル・ｌｌｌ　２３ｇ　（ＩＩ）。

２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの代りに５−クロル −２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、実施例４に記載した手順と同様に標記化合物を作成した。

ｍ、ｐ、　２６７−２６９℃。

’ＨＮＭＲ（ａ離塩基、　ＣＤＣｌ３１　６１．４（ｍ、ＩＨｌ　、　１．！（ｓ、ＩＩ）　。

１．８Ｈ■、＋１１）、　２．０２（ｍ、ＩＩ）、　２．７１ｆ−，２＋１１．　３．Ｈ■、１ｌｌ）　、　３．３（ｄ。

ＩＨ，Ｉ＝１５）、　３．５４（ｄ、１８．Ｉ＝ＩＳｌ　、　３．８４（ｄ、１８．Ｉ＝３）、　４．０（ｍ、２８）　。

６．５４（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝１０）　、６．９２（ｄ、ｌＨ，Ｉ＝３）、７．０４（ｓ、ＩＨ）、７．２４（−、ＳＲ）。

元素分析　Ｃ２ｏＨ２２ＣＩＦ３Ｎ２ｏ・２Ｈｃｌの計算値：ｃ。

５０．９１　、　Ｈ，５，＋３．　Ｎ、　５．９４゜実測値：　Ｃ，５Ｇ、８９　；　Ｈ，４，１１４；２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの代りに３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて、　、実施例４に記載した手順と同様に標記化合物を作成した。

■　ｐ、＞２７５℃。

’）ＩＮＭＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）６１．４（鵬、川、　［、５６（ｓ、　ＩＩ）。

１．７８（ｓ、１ＦＩ１．　１．９６（ｓ、ＩＨｌ、　２．Ｎ（ｍ、２８）、　３．１８ｆ園、ＩＨｌ、　３．３０（ｄ。

１Ｈ１１・１５）、３．４６（ｄ、ＩＨ，］＝１５１　、　３．８４（ｄ、ｌｌｌ、］・３）、６．７９（＋、ｌＨ）。

６．８５（ｄ、ｌＨ，Ｉ＝６１．　６．９４（鳳、ＩＨ）、７．１２（ｅ、＋旧、７．２４（ｍ、５旧。

元素分析Ｃ，９Ｈ２１Ｆ３Ｎ、、Ｏ＠２ＨＣ７！の計算値：　Ｃ，５３，９１；Ｈ，５，４８；　Ｎ、　６．６２゜実測値：　Ｃ，５３，８４、Ｈ，５，０７；Ｎ、６．Ｓ９゜２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの代りに適するアルデヒドを用いて、実施例４に記載した手順と同様に実施例１０〜２３および２６の標記化合物を作成した。

必要なアルデヒドを製造するだめの反応順序を下表１に示す。

傘標準ルートからの式Ｘｌｌの化合物の製造のための試薬ａ）ＣＩ　ＣＨＯＣＨ３，Ｔ　ｉ　Ｃ１４ｂ）沃化メチルＣ）塩化アセチルｄ）ＮａＯＣＨ２ＣＦ３ｅ）ラネーニッケル、ＨＣＯ２Ｈｆ　）　Ｂ　Ｂ　ｒ　ａｇ）塩化ｔ−ブチル／ＡＩ　Ｃ１３ｈ）ＣＩ　ＣＨＯＣＨ３／Ａｔ　１３１）沃化エチルｊ）ＣＩ　Ｆ２ＣＨｋ）臭化イソプロピルｔ　）Ｈ２，Ｐ　ｄ／Ｃ，Ｉ（ＣＨＯｍ　）　Ｈ２Ｐ　ｄ　／　Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏ４ｓ、ｐ、２Ｇ？−１６９℃。

１Ｈ川　（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）６１．４０（曽、ｌ旧、　１．６０（ｍ、ＩＩ。

！８２（■、ＨＩ）、２．０２（ｍ、ＩＨｌ、２．７６（ｍ、２Ｈ１，３，２０（ｍ、ＩＩ、３．２８ｆｄ。

ＩＩＩ、Ｉ・＋５１．　３．５Ｈｄ、Ｉ）１．Ｉ＝１５１　、３．８４（ｄ、１１１．１・３）、　４．００（ｍ、２旧。

６、５４　（Ｌ　１８．　Ｉ・＋０１　、　６．９２（ｄ、ＩＨ，Ｉ・３）、？、　０４　（ｍ、　１８）、？、　２４　（■、５Ｈ）。

ＨＲＭＳ　ＣＩＩ　ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値：　３９１１．１３６８゜実測値・３９１　＋３５２゜元素分析　ＣＨＣｌＦ３Ｎ２Ｏ・２　ＨＣｌの計算値：Ｃｌ２Ｇ　２２５０．９１　；　Ｈ，５，１３；　Ｎ、　５．９４゜実測値：　Ｃ，５０，１１９；　Ｈ，４，：メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩■ｉ、　２６２−２６４℃。

’ＲＮＭＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．２０　（ｓ、　９８）　、　Ｉ、４０ｆｔ、ＩＩ。

１．５２（曽、１旧、　１．８４（−、ｌ旧、２．０６（■、ｌＨ）、２．８０ｆｉ＋、２Ｈ）、３．２２（■。

ＩＲＩ　、３．３８（１，ｌＲ，］＝１５）　、３．５８（ｄ、ＩＩｌ、Ｉ＝１５１　、　３．８６（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝３１゜６９８（■、ｌ旧、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、５ｆｌｌ。

ＨＲＭＳ　Ｃ２３１１２９Ｆ３Ｎ２０の計算値：　４０６．２２２５゜実測値：４０６．２２７＋。

元素分析　０２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２０・２ＨＣ１・ｌ／３　Ｈ２Ｏの計算値：　Ｃ，５６，９２、Ｈ，６，５６，Ｎ、　５．７？。実測値、　Ｃ，５６，９９；Ｈ，６，４１，Ｎ、６．０３゜実施例１２（２９，３３）−３−［５−イソプロピル−２−（２，２，２＝トリフルオロエトキシ）−ベ用ジルコアミノ−２−フエニルＩＨ川　（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．＋２（＋＋、６Ｈ１，１，Ｈ戴、＋１１１゜１．６２（■、ＨＩ１．　１．８２（ｓ、１）１１．　２．０８（−、ｌＨｌ、２．７６（＊、ＨＩｌ、３．２２（■。

１日１　、３Ｊｔｌ（ｄ、ｌ）１．Ｉ＝Ｉ５）　、　３．３８（ｄ、１８．Ｊ・＋５１　、３．８Ｎｄ、ｌｌＩ、Ｉ・３）。

４、０２　（ｓ、　０１）　、６．５６（ｄ、ｌＨ，Ｉ＝ＩＯ＋　、６．７８（ｄ、１）１．Ｉ＝３１．　６．９４ｆ園、【旧。

７２４（■、５旧。

ＨＲＭＳ　Ｃ２３［１３，Ｆ３Ｎ２０　（Ｍ＋１）の計算値：　４０７．２３０３゜実測値＋　４０７．２２８７゜元素分析　ＣＨＦＮ０・　２ＨＣ１−１／２Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５６，５５；　Ｈ，６，６Ｇ、　Ｎ、　５．７Ｇ。実測値：　Ｃ，５６，１７；Ｈ，６，３９，Ｎ、５．７７゜実施例１３ ■、ｐ、　２ＳＬ４５２℃。

’ＩＩＮＭＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．４０（−、ＩＨ）、　１．６０（ｓ、ＩＨ）。

１、Ｈ（ｓ、ｌ旧、２．ＩＯｆ園、ＩＩ！１．　２．８２（■、ＨＩ）、３．２２（ｍ、ＩＩ）、３ｊ４（ｄ。

Ｉｌｌ、Ｉ＝１５　）　、　３．５８（１，ＩＩ、Ｉ・１５）　、　３．８８（ｄ、ＩＲ，ｊ＝３）、　４．００（ｍ、２８）。

６、４２　ＦＩ！、　ＩＨ，Ｊ・３１．　６．５０（ｓ、　ＩＲＩ、６．６４　（ｄ、　ＩＬ　１１０）　、７．３０　（ｍ、　５Ｈ）。

ＨＲＭＳ　Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３０の計算値：　４０７．２１２８゜実測値＝４７０、２１７９゜ ■ｐ、２４３−２４５℃。

’ＨＩＩｂｌＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．４４（＋＋、ＨＩ）、　１．７２ｆ園、２１（）。

２．１０（ｓ、Ｉｌｌ、２．８４（曹、８）１）、３゜２１（ｓ、　ＩＨ）、３．２８（ｄ、　ＩＨ，Ｉ＝１５）。

３．５５（ＬＩＬＪ＝ｌＳ）　、３．８１（ｄ、ＩＩＩ、Ｉ＝３）、Ｉｌｌ８（ｔ、ｌｌｌ、Ｉ＝Ｈ）　、！、）ｉ（＋ｌ、１８．Ｉ＝３）、６．４６（ｄｄ、１８．Ｊ＝３．９１　、　６１６（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝９）、７．０（＋ｅ。

５８）　。

ＨＲＭＳ　Ｃ２，Ｎ２．Ｆ２Ｎ３０の計算値：　３７５．２１２２゜実測値＝３７５．２１３８゜元素分析　Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ３０・３）（Ｃｊ・ｌ／２Ｈ２０の計算値：　Ｃ，５１，０？　、　Ｈ，６，４４，Ｎ、　８．５＋、実測値：Ｃ，５０，７＋　、Ｈ，６，ｏｓ；　Ｎ、８．２ｇ。

１、ｐ、２３８−２３９℃。

’ＨＮＭＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）６１．６４（■、３旧、　２．０４　（ｍ、　ＩＨ）。

２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１８（■、ｆｉ１１．　３．２８（ｄ、ｌ１１．Ｉ＝１２１　、　３．５２（ｄ、ｉｌｌ、Ｉ＝１２）、３．８４（ｄ、１８．＋＝３）、６．＋２（＋、ＩＬ］＝７Ｓｌ　、６．４０（＋、ＩＬＩ＝７Ｓ）。

６．７５（ｇ＋、２Ｈ１，６，９４（ｄ、１８．Ｉ＝９）、７．２４（■１５Ｒ）。

ＨＲＭＳ　０２ｏＨ２２Ｆ４Ｎ２０２の計算値：　３９８．１６１２゜実測値二３９８．１５９１゜実施例１６％ｐ　２６３−２６４℃。

’）ＩＮＭＲ（遊離塩基、　ＣｌＩＣ＋３）δ１．２４（＋、９１（）、　１．４２（■、ｌ旧。

１．６２（＋＋、ＨＩ）、１．８０（ｍ、ｌＨ）、２．１０（ｍ、ｌ［、２，８０（ａ、ＨＩ）、３．２４（ｓ。

２８）　、３．５８（ｄ、Ｉｌｌ、］＝＋２１　、３．８７ｆｂ口、ｌＨ）、　６．１８ｆｔ、ＩＨ，］＝７２１　。

６、８６　ｔ＋Ｉ、　ｌ）Ｉ、　Ｉ・６）、７．００ｆｂ口、ＩＨ）、７．１２（ｓ、Ｉｔｌｌ、７．２４（ｍ、５旧。

ＨＲＭ　Ｓ　Ｃ２３Ｈ３ＯＦ　２　Ｎ　２０の計算１ｍ　：　３８１１．２３２＋。実測値：３８８、２３３６゜鴨、ｐ、２４５−２４６℃。

’ＨＮＭＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．０８　（ｄ、　３Ｈ，Ｉ・６１．１．ＩＨｄ、３１゜１＝６１．　１．４０（ｓ、ＩＦｌ、１．６４（ｍ、ｌＲ）、１．８７（ｍ、Ｉｆｌ）、２．０８ｆｓ、１ｔｌ）。

２．７！ｌ（ｍ、ＨＩｌ、３．ＯＮｍ、ＨＩ）、３．３４（ｄ、ｌＨ，ｌ１５）　、３．５１（ｄ、ｌ）１．Ｉ＝１５１　、　３．８５ｆｄ、ＩＨ，Ｉ・２１．　４．２８（ｅ、１）１１．６．０１（ｄ、ＩＲ，Ｉ・９）、６．ｌ１２（■、　Ｉｌｌ、６．９Ｈｍ、　１８）、７．２４（ｓ＋、　ＳＨＩ。

ＨＲＭＳ　Ｃ２２Ｉ■２７Ｆ３Ｎ２０２の計算値：　４１１１１．２０２４゜実測値：４０８．２０１９゜元素分析　Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ２０２＠２ＨＣ１（７）計算値＝Ｃ，５４，８９、Ｈ，６，０７，Ｎ、　５．８２゜実測値：　Ｃ，５４，５ｔｌ　；司ｐ、２５？−２５９℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＪＩＩｌ塩基、ＣＤＣ１３）　δ１．４４（ｍ、ＩＨｌ、１．５Ｂ（ｍ、ｌ旧。

１．７１１（ｍ、ｌＨｌ、２．０３（ｓ、［Ｉ）、２．７８ｂ、ＨＩｌ、３．２０（ｓ、ｌＨ）、３１２（ｄ。

ＩＬ　Ｉ・ＩｓＬ　３．５４（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝１５１　、　３．１１７（ＩＩ、ＩＲ，Ｉ＝２１．　６．＋５（＋、ＩＬＪ＝７２＋　、　６．９４（需、３旧、　７．２６　（ｓ、５１１）。

ＨＲＭＳ　Ｃ２ｏＨ２１Ｆ５Ｎ２ｏ２の計算値：　４１６．　＋５２３゜実測値二４１６．１５０１゜元素分析　ＣＨＦ　Ｎ　Ｏ−２ＨＣｌ−１／３Ｈ２０（７）計算値：　Ｃ，４８，５０：　Ｈ，４，Ｈ，Ｎ、　５．６５゜実測値：　Ｃ，４ｇ、４５　：Ｈ，４，５？、Ｎ、５．６６゜実施例１９（２Ｓ、３３）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩■、ｐ、＞　２７５℃（分解）。

’ＩＩＮＭＲ（遊離塩基、　Ｃ［ＩＣ＋３）δ１．　Ｈｆｌ、　３Ｂ、　Ｉ・６１．１ｊ８（■、ｌ旧。

１．７０（ｍ、２Ｂ）、２．ｌ１６ｆｍ、ｌＨ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、　３．２２（ｍ、ｌ旧、３．３０（ｄ。

ｌＩ９１・１５）、　３．６８（■、３Ｈ１，３，１１４（ｂ＋　富、１旧　、　６．５５　（ｄ、ｌｉｔ、Ｉ＝９１゜Ｌ　７９（ｂ＋　１．　ＩＨ）　、６．９０（ｍ、　ＩＨ）、７．２（ｓ、　５８）。

ＨＲＭＳ　Ｃ２己１２ＳＦ　３Ｎ　２　０２　：　３９４．１８６８゜実測値：　３９４．１８７５゜元素分析　ＣＬ（Ｆ　Ｎ　０　・２８　Ｃｊの計算値：Ｃ９２＋２５３２２５３．９？　、　Ｈ，５，Ｉ２；　Ｎ、　６．００゜実測値：Ｃ，５３，８５；）（、５，７９；（２Ｓ、３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩ＩＨ用　（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．５０　（ｍ、　ｌ旧、　１．６６　（ｓ、　Ｉｆ（）。

１．９８（ｓ、ＨＩｌ、２．８２（ｓ、２［、３，２８（ｍ、Ｉｔｌ）、３．４２（ｄ、ｌＩｌ、Ｉ＝Ｉ５）　。

３、６４　ｆｄ、　ＩＦｌ、Ｉ・１５＋　、　３．９５（ｄ、ｌ１１．］＝２）、　６．３０＋１．１Ｌ＋・７２１　、７．０８（ｄ、ｌＲ，Ｉ＝８）、Ｉ１０［ｍ、５旧、８．０４　（ｓ、　２旧。

ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　Ｃ２９Ｈ２，Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋１）（７）計算値：３７１１６２９゜実測値：　３７８．　＋５９７゜１、ｐ、２４５−２４７℃（分解）。

’ＨＭＭＲ（Ｊｔｌｌ塩＋Ｉ、　ＣＤＣｌ５）　６１．１９（２４，６Ｈ，］＝７＋　、　ｌ、５０（園。

ＩＲ）、１．７５（ｓ、２Ｈ１，２，１２（ｓ、＋８）、２．８３ｆ論、３１１１．　３．２５（■、１旧。

３ｊＳ（１，ＩＩＩ、Ｉ＝１４１　、　３．６０（１，１ＬＩ＝１４１　、　３．９０（ｄ、Ｉｌｌ、Ｉ＝３１．　６．２１１ｆｔ、　１Ｍ、　＋１５）　、６．９０（ｍ、　２８）、７、Ｇｏ　（ｓ、　ＩＨ）　、７．３０　（ｓ、　５１１）。

１（ＲＭＳ　Ｃ２２１１２８Ｆ２Ｎ２０（７）計算値：　３７４．２１７０．実測値：３７４．２２０７゜元素分析Ｃ２２１Ｔ２．Ｆ２Ｎ２Ｏ”　２　ＬＩＣ／　”　ｌ／３　ｌＩ２０（７）計算値：　Ｃ，５１２１、１１，６，６７、Ｎ、　６．１ｇ。実測値：Ｃ，５ＬＩＴ　、Ｈ，６，５２，Ｎ、６．１？。

ベリジン塩酸塩ｔｐ、＞　２７０℃。

’ＨＮＭＲＣＩＩＮ塩Ｍ、　ＣＤＣｌ　）　δ１．４６［ｍ、ＩＩ）、　１．８２（ｉ、ＩＨ）。

２．６８（會、１．　２．１２（ｓ、３Ｈ１，２，７６（ｍ、２Ｈ）、　３．２０（ｓ、ＩＨｌ、　３．４８（ｄ。

ＩＲ，Ｊ＝１５１．　３．５８（ｄ、ＮＩ、Ｉ＝Ｉ５）　、３．８２ｇｍ、ＩＨｌ、４．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４４（−１１旧、６．５８（ｄ、ＩＩｌ、Ｊ＝ｌＯ）　、６．７８（１，ＩＨ）、？、２６（＋１．５Ｈ）、７．５８ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩−一□情−−□１甲−−−←□□□□ □ユ４．０．１□ユ、ヤ０．１１．１，１１１１１．７．．ユ、１□、、、、１．．工、１□ユ、。

ｓ、ｐ、２５４−２５５℃ ’ＨＮＩＩＲ（遊Ｍ塩ＪＬ　ＣＤＣｌ　）　６１．１２（１，３１＋、＋１０）　、　１．３６（ｓ。

１１（１、１，４４（ｓ、ＩＩ）、　１．８２ｆｓ、ｌＨ）、　２．ＩＯ（ｌ、８１　、２．４８（Ｑ、２８．Ｊ＝１０１　、２．８（ｓ、ＨＩｌ　、３．ｌＯｆｍ、１）Ｉ）、　３ｊ４（ｄ、Ｉｔｌ、ｌ１５）　、　３．５８（ｄ。

ＩＬＩ＝１５１．３．９（ｄ、Ｉｌｌ、Ｉ＝３１　、６．１２（１，ＩＨ，Ｉ＝８５）、　６．７８（１，ＩＨ）。

６．９０（１１，２Ｈ１，７，２８（ｍ、５旧。

元素分析　Ｃ，、、Ｈ２６Ｆ２Ｎ２０　”　２ｔ（ＣＺ　の計算値：Ｃ，５８，１９、Ｈ，６，５＋、　Ｎ、　６．４７゜実測値：　Ｃ，５７，９０；　ｆ（、６，５２；Ｎ、　６．６４゜実施例２４ｃｉｓ−３−（５ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン塩丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で１５ｇ（７９ミリモル）の３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドと８０ｍ１のエタノールとｌ１ｇ（０，２６モル）の酢酸アンモニウムと１２．６ｍｌ　（７９ミリモル）の４−ニトロ酪酸メチルとを入れ、混合物を６時間にわたり加熱還流させた。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残留物質を約２００ｍ１のＣＨＣｌ３と共に３０分間攪拌し、濾過し、次いで濃縮した。

残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１：４９のメタノール／クロロホルムに続き１：１９のメタノール／クロロホルムで溶出させて２４ｇの５−ニトロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン− ２−オンを得た。

丸底フラスコ中に２０ｇ（６６ミリモル）の上記で得られた生成物と１３ｇのＫＯＨと１００ｍ１のエタノールとを入れ、混合物を室温にて９０分間攪拌した。

この系に約３５ｍ１の３３％硫酸／エタノールを添加した。この混合物を１５０ｍ１の水に注ぎ入れ、１００ｍ１づつのＣＩＣｌ３で３回抽出した。

抽出物を合して水洗し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）、次いで濃縮した。この粗製物質を酢酸エチルに続＜　１．　：　９９のメタノール／酢酸エチルを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル）により精製して、５．８ｇのｃｉｓ−５−：、　ドロー６−（３−１−リフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オンを得、これは約１２％の対応ｔｒａｎｓ−異性体を含有していた。この物質を第２回のクロマトグラフィーにより精製して、４．６ｇのｃｉｓ−生成物を得た。

温度計トー蜂攪拌機とを装着した３つ首丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で前記ｃｉｓ−物質およびＴＩＩＦ（２００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混液を入れた。この攪拌溶液にアルミニウムアマルガム（４，１ｇのアルミニ００〜４５秒間浸漬し、次いでエーテル洗浄して作成）を添加し、混合物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を珪藻土パッドで濾過し、パッドをＴ　ＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、ＨＣＩで飽和した３０ｍ１のエーテルにより処理した。濃縮して３．７ｇ＼の粗製ｃｉｓ−５−アミノ− ６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オンをワックス状固体（ｍ、ｐ、１２６〜１３０℃）として得た。

アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で０．３８ｇ　（１，４ミリモル）の上記で得られたアミンと６ｍｌの酢酸と０．３２ｇ　（１゜６６ミリモル）の５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒドとを入れた。この混合物を４５分間攪拌した。この系に０゜６５ｇ　（３，０ミリモル）のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを少しづつ添加し、混合物を室温にて１晩攪拌した。混合物を濃縮し、クロロホルムと１１２０との間に分配させ、ＩＮＮ　ａ　ＯＨ水溶液で塩基性にした。

層を分離させ、水相を（、ＨＣｌ３で２回抽出した。有機フラクシタンを合してＨ２Ｏで洗浄し、脱水し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４ｇのｃｉｓ−５−（５−ｔ−ブチル−２− メトキシベンジル）アミノ−６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オンを得た。

丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で０．４ｇ　（０，９ミリモル）の上記で得られた生成物と１．０　ｍ　ｌのＴＨＦとを入れた。この系に２．２ｍｌ　（４，４ミリモル）のＴＨＦ中２Ｍボランヘメチルスルフィド複合体を添加し、混合物を徐々に加熱して４時間にわたり還流させた。この混合物を室温まで冷却し、２ｍ１のメタノールを系に添加し、混合物を濃縮した。この系に５ｍｌのエタノールと２．４５ｇのに２ＣＯ３とを添加し、混合物を８時間にわたり加熱還流させ、室温にて１晩攪拌した。

混合物を濃縮し、水とＣ１（Ｃ１２との間に分配させた。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ３で３回抽出した。有機フラクシ譬ンを合して脱水し、次いで濃縮して油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＨＣＩで飽和されたエーテルにより処理した。濃縮して７０ｍｇの標記化合物をワックス状固体として得た。

１、ｐ、２４７−２４９℃。

’ｌ（ＮＭＲ（ｌｌｌ塩１　ＣＤＣｌ５）　δｌ。２６（ｓ、９８）、　１．６（ｍ、ＩＨ）　。

１、９０　（ｓ、　２Ｈ）、２．１２　（ｍ、　ｌ旧、２．８１１（ｍ、２８１．　３．２４（（ＩＩ、３．３６（ｄ、１１１、＋１５）　、３．４１１（ｓ、３８）、３．６４（ｄ、ＩＩ（、＋１５）　、３．８６（霧、ＩＩ）、６．６１１１ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｉ＝ＩＯ）　、７．　ｆｉｌ（■、６Ｈ）。

ＨＲＭｓ　Ｃ２４Ｈ３１Ｎ　２０２　Ｆ　３　ノ計算値：　４３６．２３３００実［１：キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン実権例２５に記載したと同様な手順により標記化合物を作成したが、ただし初期反応の生成物［６−（３，５−ジブロモフェニル）−５−二トロピペリジン−２−オン］のニトロ１１１１１基を順次の酸化開裂（ｏ３、Ｋｏ　Ｂｕ）、オキシム生成（Ｈ２ＮＯＨ）およびラネーニッケル触媒での還元によりアミノ基まで変換させた。最終生成物を（Ｒ）−（−）−マンゾリン酸でのイソプロパツール中における処理により分割することができる。この手順により単離された固体の２回の再結晶化（イソプロパツール）に続く飽和重炭酸ナトリウム水溶液での処理にょリ（２Ｓ、３Ｓ）−エナンチオマーを得た。

［α］Ｄ　（マンゾリン酸塩）：＋４．１１°　（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５１）。

ＩＨ川（ＣＤＣｌ３　）　δ　１．３６（ｓ、ＩＨ）、　１．５ｏ（ｓ、ＩＨ）、　１．８０（腸、■旧。

２．０４（ｓ、０１１．　２．７０ｆｍ、２８）、３．Ｈ（■、ｌＨ３，３，３０（ｄ、ＩＩＩ、Ｉ＝１８）　。

３．５７（＋、３ｆｌ）、　３．６６（ｄ、ＩＬＪ＝１８）　、　３．７５ｆｓ、ＩＨｌ、　６．６３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９）。

６．８６（ｄ、＋８．Ｉ＝３）、６．９７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．９１　、　７ｊ２（ｍ、２旧、７．４１１（ｓ。

（２Ｓ、３３）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチルベンジル）アミノ −２−フェニルピペリジン塩酸塩実施例４に記載と同様な手順により標記化合物を作成した。

−、ｐ、＞２１５℃。

’ＨＮＭＲ（遊離塩基、　ＣＤＣｌ５）δ１．４４　（ｓ、　Ｉｌｌ、　１．６　（■、ＩＨ１゜１、　！１４　（ｍ、１旧、２．１０（ｍ、ｌＨｌ、２．２０（ｔ、３旧、２．８（１（＠、２ｔｌｌ　、３．２２　（ｍ。

１）１１　、　３ｊ４（ｄ、ｌＨ，］＝＋５１　、　３．５８（ｄ、ｌＨ，Ｉ＝Ｉ５）　、３．９０（ｄ、ＬＨ，］・３）。

６．１０（１，ＩＨ，Ｉ＝７２１　、　６．８４（ｓ、０１）、７．２６（納、５旧。

ＨＲＭ　Ｓ　Ｃ２０Ｈ２４Ｆ　２　Ｎ　２０の計算値：　３４７．１９２９　（Ｍ　＋１　）。

実測＊　：　３４７１９１１゜元素分析　Ｃ２ｏＨ２４Ｆ２Ｎ２０−２Ｈ（１−０，２５Ｈ２０１７）計算値：　Ｃ，５Ｇ、６７　、　Ｈ，６，３０；　Ｎ、　６．６＋。実測値：　Ｃ，５１ｉ、８１　；Ｈ，６，１６，Ｎ、６．５０゜、　、、　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３５７１フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５　ＡＢＥ　７４３１−４ＣＣＯ７Ｄ　２１１１５６　９１６５−４Ｃ２１１／７６　９１６５−４Ｃ４５３１００７６０２−４Ｃ４５３１０２７６０２−４Ｃ４７１１０８７０１９−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘ１は水素、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、または適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；Ｘ２およびＸ３は独立してハロ、水素、ニトロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、 −■−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ■Ｈおよび−ＮＨ■ （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩまたは▲数式、化学式、表等があります ▼ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩの基であり、ここでＲ１は必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基により置換される、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択される基であり；Ｒ１３は（Ｃ３〜Ｃ４）分枝鎖アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ１の規定にて挙げた基から選択され；Ｒ２は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルもしくはフリルであり、さらにＲ３は必要に応じ１〜３個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立して選択される置換基により置換されていても良く；Ｙは（ＣＨ２）１（ここで１は１〜３の整数）であるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）の基であり；Ｚは酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノもしくは（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは０、１もしくは２）であり；ｏは２もしくは３であり；ｐは０もしくは１であり；Ｒ４はフリル、チェニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから独立して選択される置換基により置換されていても良く；Ｒ５はチエニル、ビフェニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立して選択される置換基により置換されていても良く；式Ｉにおける２本の破線および式ＩＩにおける破線のそれぞれは、Ｑが式ＩＩの基であるときに必要に応じ存在しうる任意の二重結合を示し；Ｘは（ＣＨ２）ｑ（ここでｑは１〜６の整数）であり、前記（ＣＨ２）ｑにおける炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合により適宜置換することができ、前記（ＣＨ２）ｑの炭素原子はいずれもＲ８により適宜置換することができ、さらに前記（ＣＨ２）ｑの炭素原子はいずれもＲ９により適宜置換することができ；ｍは０〜８の整数であり、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合により適宜置換することができ、さらに前記（ＣＨ２）ｍの炭素原子はいずれもＲ１１により適宜置換することができ；Ｒ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで炭素原子の１個は必要に応じ窒素、酸素もしくは流黄により置換することができる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれおよび前記ベンジル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は必要に応じ１個もしくはそれ以上のハロ、ニトロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−■−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、 −■ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、 −ＮＨ■Ｈおよび−ＮＨ■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される置換基により置換されていても良く、さらに前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは必要に応じナフチル、チエニル、フリルもしくはピリジルにより置換することができ；Ｒ７は水素、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；またはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素原子の１個は必要に応じ酸素、窒素もしくは硫黄により置換されていても良く；Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝０）、ニトリル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）− アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ −（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−■−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−■−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■−、（Ｃ１〜Ｃ６） −アルキル−■−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＲ６の規定で示した基から選択され；Ｒ１０はＮＨ■Ｒ１２、ＮＨＣＨ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２またはＲ６、Ｒ８およびＲ９の規定のいずれかに示した基の１つであり；Ｒ１１はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ６、Ｒ８およびＲ９の規定のいずれかに示した基の１つであり；Ｒ１２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、水素、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは適宜（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されるフェニルであり；ただし（ａ）ｍが０であれは、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はいずれもこれが結合している炭素と一緒になってＲ７と共に環を形成することができず、（ｃ）Ｑが式ＶＩＩＩの基であればＲ８およびＲ９は同一の炭素原子に結合することができず、（ｄ）Ｒ８およびＲ９が同一の炭素原子に結合すれはＲ８およびＲ９のそれぞれは独立して水素、弗素（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ− （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ６）飽和炭素環を形成し、この環はそれらの結合する窒素含有環と共にスピロ化合物を形成し、（ｅ）式Ｉの窒素はＱおよびこれが結合する置換ベンジル基の両者に対し二重結合することができず、（ｆ）Ｑが式ＶＩＩの基であると共にｑが２でありかつＲ８もしくはＲ９が５−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであればＲ８およびＲ９の他方は５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは水素であり、（ｇ）Ｑが式ＶＩＩの基であると共にｑが２であれば、Ｒ８およびＲ９はいずれも４−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは４ −（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでなく、さらに（ｈ）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも弗素化アルコキシ基でなければＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３の少なくとも１つは弗素化アルコキシ基により置換されたアリール基である］の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２．Ｑが式ＩＩの基であり、ここでｏが２もしくは３であり、Ｒ１およびＲ１３のそれぞれがフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｑが式ＩＩＩの基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．Ｑが式ＩＶの基であり、ここで１が１もしくは２であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれがフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．Ｑが式Ｖの基であり、ここでｎが０もしくは１であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれがフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６．Ｑが式ＶＩの基であり、ここでｐが１であり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれがフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７．Ｑが式ＶＩＩの基であり、ここでｑが２、３もしくは４であり、ｍが０であり、Ｒ６がフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
８．Ｑが式ＶＩＩＩの基であり、ここでｙが０であり、ｘが０もしくは１であり、ｚが３もしくは４であり、ｍが０であり、Ｒ６がフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
９．前記化合物が２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−ジフルオロメトキシ）−フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１０．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１１．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２− トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１２．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１３．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１４．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１５．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジメトキシヘキシル）−３ −（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１６．．前基化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１７．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］−アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１８．前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１９．前記化合物が３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２ −（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２０．前記化合物が３−（２−イソプロボキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル）ピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２１．前記化合物が３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２２．Ｘ１が５−トリフルオロメトキシであり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３が２− メトキシである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２３．Ｘ１が２−トリフルオロメトキシであり、Ｘ２およびＸ３のそれぞれが水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２４．Ｘ１が２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）であり、Ｘ２およびＸ３のそれぞれが水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２５．Ｑが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１は２−トリフルオロメトキシ、２−メトキシもしくは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）であり、Ｘ２は５−ハロ、５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって適宜１〜３個の弗素原子により置換され、Ｒ６は置換もしくは未置換フェニルである］の基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２６．Ｑが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ１３はそれぞれ独立して未置換もしくは置換フェニルから選択され、Ｘ１は２−トリフルオロメトキシ、２−メトキシもしくは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）であり、Ｘ２は５−ハロ、５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって適宜１〜３個の弗素原子により置換される］の基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは２〜４の整数であり、ｘ１は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｘ２はＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２であり、Ｒ６は適宜（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、弗素および塩素から選択される置換基により置換されるフェニルである］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
２８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは２〜４の整数であり、Ｘ１はＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２であり、Ｘ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、Ｒ６は適宜（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、弗素および塩素から選択される置換基により置換されるフェニルである］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
２９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは水素であり、Ｘ２はＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２であり、ベンズヒドリル基のフェニル部分の一方もしくは両者は適宜（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、弗素および塩素から選択される置換基により置換することができる］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
３０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１はＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２であり、Ｘ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、ベンズヒドリル基のフェニル部分の一方もしくは両者は適宜（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、弗素および塩素から選択される置換基により置換することができる］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
３１．Ｘ１が２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３が５−ＯＣＦ３もしくは５−ＯＣＨＦ２基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３２．Ｘ１が２−ＯＣＦ３もしくは２−ＯＣＨＦ２基であり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
３３．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１３のそれぞれが存在する場合は適宜（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、弗素、塩素もしくはトリフルオロメトキシで置換されるフェニルから選択され、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが存在する場合は水素であり、Ｑが式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの基であればｍは０である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３４．哺乳動物における炎症病、不安症、大腸炎、うっ病もしくは情緒異常障害、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー、慢性閉塞気道病、感覚過敏障害、血管痙攣病、繊維形成およびコラーゲン病、反射交感神経ジストロフィー、麻薬障害、ストレス閉連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、神経病理学的障害、免疫増進もしくは抑制に関連する障害、およびリウマチ症よりなる群から選択される症状を処置もしくは予防するための医薬組成物であって、これら症状を予防もしくは処置するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとを含むことを特徴とする医薬組成物。
３５．哺乳動物における炎症病、不安症、大腸炎、うっ病もしくは情緒異常障害、精神病、疼痛、胃食道逆流病、アレルギー、慢性閉塞気道病、感覚過敏障害、血管痙攣病、繊維形成およびコラーゲン病、反射交感神経ジストロフィー、薬物障害、ストレス関連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、神経病理学的障害、免疫増進もしくは抑制に関連する障害、およびリウマチ症よりなる群から選択される症状を処置もしくは予防するための方法であって、処置もしくは予防を必要とする哺乳動物に対し、これら症状を予防もしくは処置するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
３６．哺乳動物におけるＰ物質の作用に拮抗させるための、Ｐ物質拮抗上有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬組成物。
３７．Ｐ物質拮抗上有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＰ物質の作用の拮抗方法。
３８．その処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経伝達の低下によって行われまたは促進される哺乳動物における症状を処置もしくは予防するための医薬組成物であって、レセプター部位におけるＰ物質の作用に拮抗させるのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬組成物。
３９．その処置もしくは予防をＰ物質媒介の神経伝達の低下により行いまたは促進する哺乳動物における症状を処置または予防するための方法において、この種の処置もしくは予防を必要とする哺乳動物に対しレセプター部位におけるＰ物質の作用に拮抗させるのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することを特徴とする方法。
４０．その処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経伝達の低下により行われまたは促進される哺乳動物における症状を処置または予防するための医薬組成物であって、前記症状を処置もしくは予防するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬組成物。
４１．その処置もしくは予防をＰ物質媒介の神経伝達の低下により行いまたは促進する哺乳動物における症状を処置または予防する方法であって、この種の処置もしくは予防を必要とする哺乳動物に対し、この種の症状を処置もしくは予防するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
４２．請求の範囲第１項に記載の化合物の放射性同位元素。
４３．放射性同位元素が前記化合物のトリチウムまたはＣ１４−同位元素である請求の範囲第４２項に記載の放射性同位元素。
４４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１４はトリフルオロメトキシもしくはジフルオロメトキシであり、Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１６はジフルオロメトキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１７はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである］の化合物。
４５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘ１は水素、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、または適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり；Ｘ２およびＸ３は独立してハロ、水素、ニトロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、 −■−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ■Ｈおよび−ＮＨ■ （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩまたは▲数式、化学式、表等があります ▼ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩの基であり、ここでＲ１は必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基により置換される、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択される基であり；Ｒ１３は（Ｃ３〜Ｃ４）分枝鎖アルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）分枝鎖アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ１の規定にて挙げた基から選択され；Ｒ２は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルもしくはフリルであり、さらにＲ３は必要に応じ１〜３個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立して選択される置換基により置換されていても良く；Ｙは（ＣＨ２）１（ここで１は１〜３の整数）であるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）の基であり；Ｚは酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノもしくは（ＣＨ２）ｎ（ここでｎは０、１もしくは２）であり；ｏは２もしくは３であり；ｐは０もしくは１であり；Ｒ４はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから独立して選択される置換基により置換され；Ｒ５はチエニル、ビフェニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立して選択される置換碁により置換されていても良く；式Ｉにおける２木の破線および式ＩＩにおける破線のそれぞれは、Ｑが式ＩＩの基であるときに必要に応じ存在しうる任意の二重結合を示し；Ｘは（ＣＨ２）ｑ（ここでｑは１〜６の整数）であり、前記（ＣＨ２）ｑにおける炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合により適宜置換することができ、前記（ＣＨ２）ｑの炭素原子はいずれもＲ８により適宜置換することができ、さらに前記（ＣＨ２）ｑの炭素原子はいずれもＲ９により適宜置換することができ；ｍは０〜８の整数であり、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合により適宜置換することができ、さらに前記（ＣＨ２）ｍの炭素原子はいずれもＲ１１により適宜置換することができ；Ｒ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ここで炭素原子の１個は必要に応じ窒素、酸素もしくは硫黄により置換することができる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択される基であり、前記アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれおよび前記ベンジル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は必要に応じ１個もしくはそれ以上のハロ、ニトロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子により置換される（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−■−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、 −■ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−■−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、 −ＮＨ■Ｈおよび−ＮＨ■−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される置換基により置換されていても良く、さらに前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つは必要に応じナフチル、チエニル、フリルもしくはビリジルにより置換することができ；Ｒ７は水素、フェニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；またはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素原子の１個は必要に応じ酸素、窒素もしくは硫黄により置換することができ；Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ（＝０）、ニトリル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）− アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ −（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−■−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−■−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■ＯＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■ＯＣ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−■ＯＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびＲ６の規定で示した基から選択され；Ｒ１０はＮＨ■ＯＣＲ１２、ＮＨＣＨ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２またはＲ６、Ｒ８およびＲ９の規定のいずれかに示した基の１つであり；Ｒ１１はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ６、Ｒ８およびＲ９の規定のいずれかに示した基の１つであり；Ｒ１２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、水素、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは適宜（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されるフェニルであり；ただし（ａ）ｍが０であれは、Ｒ１１は存在せず、（ｂ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はいずれもこれが結合している炭素と一緒になってＲ７と共に環を形成することができず、（ｃ）Ｑが式ＶＩＩＩの基であれはＲ８およびＲ９は同一の炭素原子に結合することができず、（ｄ）Ｒ８およびＲ９が同一の炭素原子に結合すればＲ８およびＲ９のそれぞれは独立して水素、弗素（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ− （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ３〜Ｃ６）飽和炭素環を形成し、この環はそれらの結合する窒素含有環と共にスピロ化合物を形成し、（ｅ）式Ｉの窒素はＱおよびこれが結合する置換ベンジル基の両者に対し二量結合することができず、（ｆ）Ｑが式ＶＩＩの基であると共にｑが２でありかつＲ８もしくはＲ９が５− ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ− （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであればＲ８およびＲ９の他方は５−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは水素であり、（ｇ）Ｑが式ＶＩＩの基であると共にｑが２であれば、Ｒ８およびＲ９はいずれも４−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは４−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでなく、さらに（ｈ）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも弗素化アルコキシ基でなければＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３の少なくとも１つは弗素化アルコキシ基により置換されたアリール基である］を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩を製造する方法であって、式Ｑ− ＮＨ２［式中、Ｑは上記の意味を有する］の化合物を環元剤の存在下に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記の意味を有する］の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
４６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ［式中、Ｑは請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の化合物をメトキシベンジル基の加水分解除去にかけることにより式Ｑ−ＮＨ２の前記化合物を得る請求の範囲第４５項に記載の方法。
４７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑは請求の範囲第４５項に記載の式ＶＩＩＩを有する基であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求の範囲第４５項に記載の意味を有し、ｍは０である］の化合物を製造する方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｘ、ｙおよびｚは請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の化合物を木炭上のパラジウムの存在下に蟻酸アンモニウムと反応させることを特徴とする製造方法。
４８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑは請求の範囲第４５項に記載の式ＶＩｌもしくはＶＩＩＩを有する基であり、ｍは０以外の整数である］の化合物を製造する方法であって、ｍが０に等しい対応化合物を式Ｒ１１−（■Ｈ２）ｍ−Ｌ′ ［式中、Ｌ′はハロ、メシレートもしくはトシレートであり、Ｒ１０、Ｒ１１およびｍは請求の範囲第４５項に記載の意味を有し、前記（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合の１つは必要に応じ炭素−炭素二重結合により置換することができ、さらに前記（ＣＨ２）ｍの炭素の１個は必要に応じＲ１１により置換することができる］の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
４９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑは請求の範囲第４５項に記載の式ＶｌＩを有する基であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の化合物を製造する方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ６、Ｒ７およびｑは請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の化合物を還元剤と反応させることを特徴とする製造方法。
５０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の化合物を製造する方法であって、式Ｑ−ＮＨ２［式中、Ｑは請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の化合物を式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｌは離脱基である］の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
５１．Ｑが式ＩＩの基であり、Ｑと隣接窒素との間に二重結合が存在する請求の範囲第４５項に記載の式Ｉを有する化合物を製造する方法であって、式Ｑ＝Ｏ［式中、Ｑは上記の意味を有する］の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は請求の範囲第４５項に記載の意味を有する］の適するベンジルアミンと反応させることを特徴とする製造方法。
５２．前記化合物がＰ物質リセプタ拮抗剤である請求の範囲第１項に記載の化合物。