CN1237167A - 苯并咪唑衍生物晶体及其制备 - Google Patents

苯并咪唑衍生物晶体及其制备 Download PDF

Info

Publication number
CN1237167A
CN1237167A CN97199638A CN97199638A CN1237167A CN 1237167 A CN1237167 A CN 1237167A CN 97199638 A CN97199638 A CN 97199638A CN 97199638 A CN97199638 A CN 97199638A CN 1237167 A CN1237167 A CN 1237167A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
randomly
alkyl
crystals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97199638A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1171885C (zh
Inventor
加藤昌靖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17920069&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1237167(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1237167A publication Critical patent/CN1237167A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1171885C publication Critical patent/CN1171885C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一种基本无溶剂的稳定的式(Ⅰ)化合物或其盐的晶体,其中A环可以任选地被取代,R1表示氢或N－保护基,R2、R3和R4各自是(1)氢原子,(2)任选地被卤原子取代的烷基,或(3)任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基,它是以一种利于工业化的方法将式(Ⅰ)化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理制得。

Description

苯并咪唑衍生物晶体及其制备
技术领域
本发明提供具有作为药物如抗溃疡剂之价值的苯并咪唑衍生物晶体，和制备晶体的方法。
背景技术
苯并咪唑衍生物，即2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)苯并咪唑衍生物，具有作为药物如抗溃疡剂的价值，已经在以下文献中所公知：欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请公告号1-131176)；欧洲专利申请公开号5129(日本专利申请公开号58-192880)；日本专利申请公告号61-22079；日本专利申请公告号64-6270；美国专利No.4255431；欧洲专利申请公开号45200,74341,80602,174726,175464；英国专利申请公开号2134523。
欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请，公告号1-131176)在其实施例1中描述了获得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-苯并咪唑白色晶体的方法，用五氧化二钒作催化剂，将2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-苯并咪唑(一水合物)的二氯甲烷溶液与过氧化氢进行氧化反应，浓缩反应混合物，加入乙醇-水(9∶1)于残留物中，过滤回收所得晶体，将其洗涤；在较高温度(65-70℃)下溶解该晶体产物于乙醇-水(9∶1)中，将溶液趁热过滤，用冰冷却，过滤回收所得晶体，将其洗涤，并真空干燥。
所有2-(2-吡啶甲基亚硫酰基)-苯并咪唑衍生物化合物，当晶体结构中含有痕量的溶剂，特别是水时，其稳定性往往降低而分解，因此，晶体中的残留溶剂应当减小到最少。
但是，按照EP-302720所述的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-苯并咪唑制备方法，水和乙醇很难从产物中除尽，所得的晶体不可避免地含有一定量的水和乙醇，因而，按照上述文献描述的方法获得的苯并咪唑化合物是含有一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，并且在不影响产物稳定性的前提下，很难通过真空干燥脱去溶剂。
上述溶剂化物，特别是水合物形式的苯并咪唑化合物，由于其热不稳定性而存在一个须认真对付的问题，即在真空干燥步骤中，尤其是在加热的情况下容易分解，从而降低了产物苯并咪唑化合物的纯度。因此非常需要提供不含溶剂的苯并咪唑化合物晶体，及开发一种大生产规模、可操作性强和有效的去溶剂技术来生产这种晶体。
发明概述
鉴于本技术领域的上述状况，本发明的发明人针对上述几方面进行了大量的研究，以期提供所述具有如抗溃疡剂等药用价值的苯并咪唑化合物的基本无溶剂的晶体，和提供一种大生产规模、可操作性强和有效的去溶剂技术来生产这种晶体。结果，他们出人意料地发现，可以通过以下步骤容易地实现所期望的去溶剂化作用：将所述2-(2吡啶基甲硫基)-苯并咪唑化合物氧化为相应的2-(2吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑化合物，后者用含水的醇进行重结晶，得到2-(2吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑化合物的水和醇溶剂化物晶体，将其在热水中悬浮并搅拌，该步骤意想不到地将所述溶剂化物晶体转化为基本无溶剂的晶体，随后减压干燥。发明人还惊奇地发现，与常见的苯并咪唑溶剂化物相比，这样获得的基本无溶剂的苯并咪唑化合物晶体非常稳定，且在真空干燥过程中完全不分解。
本发明提供：
(1)制备下式化合物或其盐的基本无溶剂晶体的方法：
Figure A9719963800061
其中A环可以任选地被取代，R1表示氢或N-保护基，R2、R3和R4每个是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基，包括将式(Ⅰ)化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理。
(2)第(1)项所述的方法，其中去溶剂化处理是将化合物悬浮于水中。
(3)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的N-保护基是烷基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰甲基、烷氧基羰甲基或烷基磺酰基。
(4)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的R1是氢。
(5)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A环的取代基是可任选地被卤素取代的烷氧基。
(6)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A环未被取代。
(7)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的R2是甲基或甲氧基，R2是可以任选地被氟取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-8烷氧基，R4是氢原子或甲基。
(8)第(1)项所述的方法，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑。
(9)下式化合物或其盐的基本无溶剂的晶体：其中A环可以任选地被取代，R1表示氢或N-保护基，R2、R3和R4每个是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基。
(10)第(9)项所述的晶体，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑。本发明的最佳实施方式
在此提供与上述化学式相关的各个定义，和满足该定义的本发明的广泛及优选的化合物。
对于式(Ⅰ)，A环上任选的取代基包括但不限于是卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨甲酰基、氨甲酰基烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨甲酰氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基和烷基亚硫酰基。
上述卤素包括氟、氯、溴等，特别优选氟。
上述烷基优选1-7个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基和庚基。
上述烷氧羰基优选其烷氧基片断含1-4个碳原子的烷氧羰基，包括甲氧羰基(CH3OOC-)和乙氧羰基(C2H5OOC-)等等。
上述烷氧羰基烷基优选其烷氧基和烷基片断分别含1-4个碳原子的烷氧羰基烷基，包括甲氧羰基甲基(CH3OOCCH2-)、甲氧羰基乙基(CH3OOCC2H4-)、乙氧羰基甲基(C2H5OOCCH2-)和乙氧羰基乙基(C2H5OOCC2H4-)等等。
上述氨基甲酰基烷基优选其烷基片断含1-4个碳原子的氨基甲酰基烷基，包括氨基甲酰基甲基(NH2COCH2-)和氨基甲酰基乙基(NH2COC2H4-)等等。
上述烷氧基优选1-5个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和戊氧基。
上述羟基烷基优选其烷基片断含1-7个碳原子的羟基烷基，如羟甲基、1-羟基-丙基-2、1-羟基-乙基-2和1-羟基-2-甲基-丙基-2等等。
上述卤代烷基优选其烷基片断含1-7个碳原子的卤代烷基，可提到的少数优选例包括二氟甲基和三氟甲基。
上述卤代烷氧基优选其烷基片断含1-4个碳原子的卤代烷氧基，包括二氟甲氧基，是一个有代表性的优选例。
上述酰基优选含1-4个碳原子的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。
上述酰氧基优选其酰基部分含1-4个碳原子的酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基。
上述芳基包括但不限于是苯基、甲苯基和萘基。
上述芳基氧基包括但不限于是苯氧基、甲苯氧基和萘氧基。
上述烷硫基优选其烷基部分含1-6个碳原子的烷硫基，包括但不限于是甲硫基、乙硫基和丙硫基。
上述烷基亚硫酰基优选其烷基部分含1-6个碳原子的烷基亚硫酰基，包括但不限于是甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基和丙基亚硫酰基。
此外，对于式(Ⅰ),A环优选是未取代或被上述取代基团中的卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基(更优选甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基)所取代，特别优选取代基在苯并咪唑环4-或5-位的情况。
式(Ⅰ)中的R1表示氢原子或N-保护基。
N-保护基R1包括但不限于是烷基、酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷羰基甲基、烷氧羰基甲基和烷基磺酰基。
上段提到的烷基优选含有1-5个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基。
酰基包括对A环上取代基所定义的相同酰基。
烷氧羰基包括对A环上取代基所定义的相同烷氧羰基。
烷基氨甲酰基可以用下式表示：烷基-NH-CO-，优选其烷基片断含有1-4个碳原子，如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基等。
二烷基氨甲酰基可以用下式表示：(烷基)2N-CO-，优选其每个烷基片断含有1-4个碳原子，如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、N-甲基-N乙基氨甲酰基等。
烷羰基甲基可以用下式表示：烷基-CO-CH2-，优选其中的烷基片断含有1-4个碳原子，如乙酰基甲基和丙酰基甲基等。
烷氧羰基甲基可以用下式表示：烷基-OCO-CH2-，优选其中的烷基片断含有1-4个碳原子，如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基和丙氧羰基甲基等。
烷基磺酰基可以用下式表示：烷基-SO2-，优选其烷基片断含有1-4个碳原子，包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙基磺酰基等。
在式(Ⅰ)中，R1优选代表氢。
在式(Ⅰ)中，R2、R3和R4是相同或不同的，分别表示氢、任选地被卤代的烷基、或任选地被卤素或烷氧基取代的的烷氧基。
所述R2、R3和R4的任选地被卤代的烷基，其烷基优选是1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；其中卤素包括氟、氯、溴等，优选氟。
卤代烷基优选氟代烷基，如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基等。作为氯代或溴代烷基的例子，可提及用氯或溴置换上述氟代烷基中的氟得到的那些。
所述R2、R3和R4的任选地被卤代的烷基，优选含有1-4个碳原子的未取代的烷基，特别优选甲基。
所述R2、R3和R4的任选地被卤素或烷氧基取代的烷氧基，其烷氧基是含有1-8个碳原子，优选1-4个碳原子的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基；所述任选地被卤素取代的烷氧基中的卤素包括氟、氯、溴等，特别优选氟。
被卤素取代的烷氧基是1-8个碳原子，优选1-4个碳原子的烷氧基，它被1-8(优选1-4)个氟原子取代，如2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙们氧基、1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁氧基、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基等。特别优选2,2,2-三氟乙氧基或2,2,3,3-四氟丙氧基。对于氯代或溴代烷氧基的情形，可提及用氯或溴置换上述氟代烷氧基中的氟得到的那些。
烷氧基取代的烷氧基包括C1-4烷氧基-C1-8烷氧基(特别是C1-4烷氧基-C1-4烷氧基)，例如3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基等，特别优选3-甲氧基丙氧基。
在式(Ⅰ)中，优选R2和R4是相同或不同的，分别表示氢、甲基、或甲氧基，R3表示含有1-5个碳原子，优选2-4个碳原子的烷氧基，且被3-4个卤原子或被甲氧基取代。
此外，对于式(Ⅰ)化合物，优选的具体化合物是A环未被取代的或者苯并咪唑环的4-或5-位被甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的，R1是氢，R2是甲基或甲氧基，R3是被3或4个氟原子取代的C2-4烷氧基、甲氧基或3-甲氧基丙氧基，R4是氢或甲基的化合物。
式(Ⅰ)化合物的盐优选药学上可接受的盐，包括无机碱盐、有机碱盐和碱性氨基酸盐。优选的无机碱盐是碱金属，如钠和钾盐，碱土金属，如钙和镁盐，铵盐；优选的有机碱盐是与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N,N′-二苄基乙二胺所形成的盐；优选的碱性氨基酸盐是与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。本发明优选的式(Ⅰ)化合物的盐包括碱金属盐和碱土金属盐，特别优选钠盐。
具体讲，式(Ⅰ)化合物包括但不限于是：2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑；2-[[3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-5-甲氧基苯并咪唑；2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑钠盐；和5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚硫酰基]苯并咪唑。
特别优选2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑。
式(Ⅰ)苯并咪唑化合物可以按照上述文献所描述的方法制备，即欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请公告号1-131176)；欧洲专利申请公开号5129(日本专利申请公开号58-192880)；日本专利申请公告号61-22079；日本专利申请公告号64-6270；美国专利No.4255431；欧洲专利申请公开号45200,74341,80602,174726,175464；英国专利申请公开号2134523所述方法，或其类似方法。苯并咪唑化合物在硫原子上具有不对称中心，即可以表示为两类异构体，
Figure A9719963800131
或
Figure A9719963800132
上述苯并咪唑化合物在相应的含水醇中重结晶可获得其水和醇溶剂化物的晶体，例如，按照欧洲专利申请公开号302720(日本专利申请公告号1-131176)所述的方法或类似方法。上述醇包括C1-6醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)，特别优选乙醇。含水醇可以是，例如对于一份体积的水，含有约2-30份体积的醇(尤其是乙醇)，优选约5-15份体积的醇(尤其是乙醇)，更具体地讲，所用的混合物所含醇(尤其是乙醇)和水的比例约为9∶1v/v。
式(Ⅰ)化合物的这种溶剂化物晶体可以容易地用已知分析方法确认，如粉末X-射线衍射分析。
按照本发明的方法，将上述溶剂化物晶体悬浮于水中放置或搅拌，这一过程的结果，是溶剂化物晶体由于形态转化而发生去溶剂化。该放置过程或悬浮过程的条件，如所用水的量和温度及搅拌时间，可以审慎地选择，以下所述是典型条件。关于水的量，所用比例为相对于溶剂化物晶体，约2-20份体积，优选约5-10份体积的水。水温范围是室温(约15-约30℃)-约90℃。优选约30℃-约50℃，搅拌时间范围为0.5-5h，优选1-2h。
然后，溶剂化物晶体经过形态转化所得的不含溶剂的晶体按照本身已知的方法进行收集，如过滤，如果需要，通过本身已知的方法进行干燥。由此可获得所要的具体的苯并咪唑化合物基本无溶剂的晶体。上述干燥方法优选减压干燥或真空干燥，其干燥温度例如可以是约20℃-约60℃，优选约30℃-约50℃，干燥时间可以是约5-48小时，优选，约10-20小时。
可以理解，本发明的基本无溶剂晶体中水的含量不高于约500ppm，优选不高于300ppm，乃至更好的结果，不高于200ppm；醇(如乙醇)的含量不高于约200ppm，优选不高于100ppm，乃至更好的结果，不高于80ppm。晶体的水含量和醇含量依赖于所述悬浮过程和干燥过程中采用的条件(尤其是处理时间)，因此如果发现去溶剂化作用不完全，可以延长所述悬浮过程和/或干燥过程的持续时间，以获得更彻底的去溶剂作用。
按上述方法制备的式(Ⅰ)化合物或其盐的基本无溶剂晶体可以容易地用已知分析方法证实，如粉末X-射线衍射分析。其水含量和醇(乙醇)含量可用已知分析方法测定，具体地，Karl-Fischer(KF)方法可用于水含量测定，气相色谱用于醇含量测定。
上述所得基本无溶剂晶体可以通过常规的制药方法加工成所需要的剂量形式，并用作药物，如抗溃疡剂在。药物生产上，例如可采用参考实施例中所述的方法。
本发明在以下实施例中会得到详细的阐明，但不限于实施例所说明的内容。下文中，水含量是用Karl-Fischer方法测定的，醇含量是用气相色谱测定的。参考实施例12,3-二甲基吡啶N-氧化物的制备
将100g2,3-二甲基吡啶溶于200ml冰乙酸，然后在40℃滴加120g35％过氧化氢水溶液。使混合物在105℃反应约2小时。反应完毕后，将混合物冷却至约50℃，然后加入5.0g多聚甲醛。将所得混合物加热至105℃使反应发生10分钟。将所得混合物冷却至约40℃，然后滴加150g98％硫酸。所得混合物经减压蒸馏处理，蒸去冰乙酸得到2,3-二甲基吡啶N-氧化物的硫酸溶液。参考实施例22,3-二甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物的制备
在80℃、4小时内，往参考实施例1所获得的整个2,3-二甲基吡啶N-氧化物的硫酸溶液中滴加130g98％硫酸和130g98％硝酸，使所得混合物在相同温度下反应5小时。将所得混合物冷却至40℃并倒入1L低于5℃的冷水中，然后在30℃滴加0.6L30％氢氧化钠溶液。萃取所得混合物三次，每次用1L二氯甲烷。将所得到的二氯甲烷层合并，减压浓缩得浅黄色晶体残留物2,3-二甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物，产量：141g(2,3-二甲基吡啶的90％)。参考实施例32,3-二甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶N-氧化物的制备
往参考实施例2所获得的全部2,3-二甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物中加热0.4升70％的乙腈水溶液制备溶液，然后加入280g三氟乙醇、9g50％氯化苄基三丁基铵水溶液和225g碳酸钾。让混合物在回流温度下反应25小时。将所得混合物冷却至60℃，接着加热0.2L水，搅拌所得混合物，静置，移取有机层并减压浓缩。加入0.5L水至浓缩物中，将其制成溶液，再用0.5L二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层，浓缩得浅黄色晶体残留物2,3-二甲基-4-(2,2,2-四氟乙。氧基)-吡啶N-氧化物，产量：144g(基于2,3-二甲基吡啶，收率为70％)。参考实施例42-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶(HYD)的制备
将参考实施例3所获得的全部2,3-二甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶N-氧化物溶于0.3L冰乙酸，然后加入0.3L乙酸酐。使混合物在约115℃反应约6小时。反应完毕后，将混合物冷却至约60℃，然后加入0.3L水。将所得混合物减压浓缩，再加入25m1甲醇和0.2L水。然后在30℃滴加0.2L30％氢氧化钠水溶液，调整其pH为13。然后在约35℃搅拌12小时。
将所得混合物静置，并弃去上层。向所得残留物中加入100ml甲醇，在约45℃搅拌约30分钟使沉淀的晶体溶解。保持所得溶液在约20℃，加入0.5L水使晶体析出。将所得混合物冷却至约5℃并放置。过滤收集沉淀的晶体、用水洗涤，溶解于75ml35％盐酸、0.4L水和2.3g硅藻土组成的混合溶液。所得溶液用30％氢氧化钠溶液调整pH为3，滤除不溶物。滤液用二氯甲烷洗涤三次，每次用200ml。加入5.0g活性炭后，将混合物在约40℃搅拌约12小时滤去活性炭，往滤液中加入80ml乙醇。所得混合物用30％氢氧化钠溶液中和pH至7，析出晶体。将混合物冷却至5℃，过滤收集沉淀的晶体、用水洗涤。所得晶体在约37℃下减压干燥约24小时，得到2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶白色晶体，产量：95g(基于2,3-二甲基吡啶的收率为46％)。参考实施例52-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-苯并咪唑一水合物的制备
将49.9g2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶溶于0.4L二氯甲烷，然后在约30分钟内滴加24ml亚硫酰氯。使混合物在高于30℃温度下反应约1小时。反应完毕后，加入0.1L水，减压下蒸去二氯甲烷。将残留物溶解于0.4L甲醇中，然后加入34.2g2-苯并咪唑硫醇。在约25℃下，约1小时内，往混合物中滴加60ml30％氢氧化钠，使混合物在室温下反应约0.5小时。往所得混合物中加入0.3L水，然后在低于10℃下搅拌30分钟。所得混合物用35％盐酸调整pH约为9以析出晶体。过滤收集所得晶体，并依次用0.1L50％甲醇和0.2L水洗涤。所得晶体在低于50℃下用热空气干燥，获得2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-苯并咪唑白色晶体，产量：80.1g(96.7％,以HYD计)。参考实施例62-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物的制备
将40mg乙酰丙酮钒(Ⅳ)溶解于150ml乙醇，然后加入20.0g2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-苯并咪唑一水合物，再在20-25℃滴加6.14g35％过氧化氢水溶液。使混合物在相同温度下反应约5小时。反应完毕后，加入硫代硫酸钠水溶液(2.7g/16ml)，剧烈搅拌10分钟过滤收集析出的晶体，并用冰冷的乙醇-水混合物洗涤(8∶2)。往所得晶体中加入90ml乙醇-水(9∶1)混合物洗涤，搅拌下将混合物加热至60-70℃以溶解晶体。趁热滤去不溶物，冷却滤液析出晶体。过滤收集析出的晶体，并用冰冷的乙醇-水混合物洗涤(8∶2)，并在室温下减压干燥，获得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物白色针状晶体，产量：21.2g(91.9％)。实施例1基本无溶剂的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑(下文有时简称为化合物A)的制备
往75ml乙醇-水(9∶1)混合物中加入70μl25％氨水溶液。当该溶液加热至约60℃时，加入13.0g参考实施例6获得的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物于溶液中溶解。趁热滤去不溶物，冷却滤液析出晶体。过滤收集析出的晶体，获得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物的湿晶体。将此温晶体悬浮于53ml水中，保持30℃下搅拌悬浮液1小时。过滤回收出现的晶体，用10ml水洗涤，然后在40℃下真空干燥10小时，获得白色针状2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑，产量：9.72g(87.7％)。m.p.177-178℃(分解)，水含量：0.01％，乙醇含量：63ppm。对比实施例1按已知方法进行的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑制备
往58ml乙醇-水(9∶1)混合物中加入54μl25％氨水溶液。将化合物加热至约60℃，然后加入10.0g2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物使其溶解。趁热滤去不溶物，冷却滤液析出晶体，过滤收集析出的晶体，获得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物的湿晶体。该晶体在40℃下真空干燥20小时，获得白色针状2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑，产量：7.58g(89.0％)。m.p.177-178℃(分解)，水含量：0.12％，乙醇含量：360ppm。参考实施例7含化合物A注射制剂(1)的制备
往15g化合物A中加入氢氧化钠水溶液，将混合物制成溶液。往该溶液中加入30g甘露糖醇和5g甲基葡胺，将此混合物制成1000ml溶液，其pH为11.2。溶液用常规方法过滤灭菌，将所得溶液以每个1ml的量封入安瓿，再用常规方法冻干，制成含化合物A的冻干制品。
同时，将750g聚乙二醇400用注射用水稀释，然后加入盐酸制成pH4.5的水溶液2500ml。所得溶液用常规方法过滤灭菌，以每个2.5ml的量充入安瓿，将安瓿密封并用高压蒸汽灭菌。给药时，将2.5ml聚乙二醇溶液加入到含化合物A的冻干制品中使其溶解，制成注射剂。参考实施例8含化合物A注射制剂(2)的制备
将300g化合物A、600g甘露糖醇、100g甲基葡胺和氢氧化钠水溶液在同一混合器中混合、溶解制成化合物A的溶液20L，其pH为11.2。溶液用常规方法过滤灭菌，将所得溶液以每个2ml的量充入小瓶，再用常规方法冻干，制成含化合物A的冻干制品。
同时，将15kg聚乙二醇400用注射用水稀释，然后加入盐酸制成pH4.5的水溶液50L。所得溶液用常规方法过滤灭菌，以每个5ml的量充入安瓿，将安瓿密封并用高压蒸汽灭菌。使用时，将5ml此溶液加入到含化合物A的冻干制品中，将所得混合物制成溶液使用。参考实施例9含化合物A注射制剂(3)的制备
将150g化合物A与300g甘露糖醇混合，然后加入氢氧化钠水溶液并使其溶解。往所得溶液中加入50g甲基葡胺，将其溶解，制成10L pH为11.3的含化合物A的溶液。所得溶液用常规方法过滤灭菌，以每个4ml的量充入小瓶，再用常规方法冻干，制成含化合物A的冻干制品。
同时，将7.5kg聚乙二醇400用注射用水稀释，然后加入盐酸制成pH4.5的水溶液25升。所得溶液用常规方法过滤灭菌，以每个10ml的量充入小瓶，密封并用高压蒸汽灭菌。使用时，将10ml聚乙二醇溶液加入到含化合物A的冻干制品中使其溶解，制成注射剂。参考实施例10含化合物A胶囊的制备
表3所示配方的胶囊以表1或表2分别所示的量(1)或(2)按照如下方法制备。
将(1)化合物A和(3)-(6)项组分充分混合制成粉末。将(2)核芯装入离心流化包衣制粒机(Freunt Industry Co.Ltd.制造，对表2中的用料使用CF-1000型，对表3中的用料使用CF-1300型)，在羟丙基纤维素溶于纯水的溶液(7)进行喷雾下，用上述制备的粉末包衣。
将所得球状粒料于40℃下真空干燥16-18小时，过筛(500μm和1190μm)得到活性组分颗粒。将两批颗粒装入浇涂机(Powrex Corp.制造)中，用(8)甲基丙烯酸共聚物LD-(12)吐温80在纯水中的悬浮液进行包衣。向包衣颗粒加入(13)滑石粉，将混合物过筛(600μm和1420μm)，并于42℃下真空干燥16-18小时，得到肠溶颗粒。
将(14)滑石粉和(15)轻质脱水硅酸加入到一批肠溶颗粒中，(按照表1所处理的量，可混合出5批，按照表3所处理的量，可混合出3批)。将混合物在滚筒混合器(Showa Chemical Machinery Co.制造)中制成混合颗粒。
混合颗粒用胶囊填充机(MG2 Co.或Zanasi Co.)充入(16)明胶胶囊1号，填充量每个30mg，和(17)明胶胶囊3号，填充量每个15mg。表1加工量-1
组成                      常用15mg和30mg胶囊活性组分颗粒：(1)化合物A                            4.481kg*1(2)蔗糖·淀粉球状颗粒(核芯)           15.950(3)碳酸镁                             3.345  *1(4)纯蔗糖                             8.931  *1(5)玉米淀粉                           5.436  *1(6)低取代羟丙基纤维素                 5.974  *1(7)羟丙基纤维素                       0.203
纯水                              (10.297L)
小计                              43.500kg肠溶颗粒：活性组分颗粒                          87.00kg(8)甲基丙烯酸共聚物LD               13.5807 *2,*4
(Eudragit L30D-55R)             (45.269kg)*3,*4(9)滑石粉                             4.0808   *4(10)聚乙二醇6000                      1.3398   *4(11)二氧化钛                          1.3398   *4(12)吐温80                            0.690    *4
纯水                               (95.004L)(13)滑石粉                             0.116
小计                               107.068kg混合颗粒：*5肠溶颗粒      107.068kg   214.136kg   321.204kg   428.272kg   535.430kg(14)滑石粉     0.058       0.116       0.174       0.232       0.290(15)轻质脱水   0.174       0.348       0.522       0.696       0.870
硅酸
小计      107.300kg   214.600kg   321.900kg   429.200kg   536.500kg胶囊：混合颗粒      107.300kg   214.600kg   321.900kg   429.200kg   536.500kg(16)明胶胶囊  290.000     580.000     870.000    1,160.000  1,450.000Cap.
1号*6(17)明胶胶囊  580.000   1,160.000    1,740.000   2,320.000  2,900.000Cap.
3号*7
*1：加工3％以上
*2：固体量
*3：溶液量(加工溶液)
*4：加工5％以上
*5：肠溶颗粒可能分为1-5批混合
*6：填充30mg胶囊的数量
*7：填充15mg胶囊的数量表2加工量-2
组成                          常用15mg和30mg胶囊活性组分颗粒：(1)化合物A                               6.953kg*1(2)蔗糖·淀粉球状颗粒(核芯)               24.750(3)碳酸镁                                 5.191 *1(4)纯蔗糖                                13,860 *1(5)玉米淀粉                               8.436 *1(6)低取代羟丙基纤维素                     9.270(7)羟丙基纤维素                           0.315
纯水                                  (15.435L)
小计                                  67.500kg肠溶颗粒：活性组分颗粒                              135.00kg(8)甲基丙烯酸共聚物LD                  21.0757*2,*4
(Eudragit L30D-55R)                (70.250kg)*3,*4(9)滑石粉                                6.332   *4(10)聚乙二醇6000                         2.079   *4(11)二氧化钛                             2.079   *4(12)吐温80                               0.945   *4
纯水                                 (98.910L)(13)滑石粉                                0.180
小计                                  166.140kg混合颗粒：*5肠溶颗粒      166.140kg    332.280kg     498.420kg(14)滑石粉     0.090        0.180         0.270(15)轻质脱水   0.270        0.540         0.810
硅酸
小计      166.500kg    333.000kg     499.500kg胶囊：混合颗粒      166.500kg    333.000kg     499.500kg(16)明胶胶囊  450.000      900.000      1,350.000Cap.
1号*6(17)明胶胶囊  900.000    1,800.000      2,700.000Cap.
3号*7
*1：加工3％以上
*2：固体量
*3：溶液量(加工溶液)
*4：加工5％以上
*5：肠溶颗粒可能分为1-5批混合
*6：填充30mg胶囊的数量
*7：填充15mg胶囊的数量表3单个胶囊的组成
组成                        15mg胶囊             30mg胶囊活性组分颗粒：(1)化合物A                       15.0mg               30.0mg(2)蔗糖·淀粉球状颗粒(核芯)      55.0                 110.0(3)碳酸镁                        11.2                  22.4(4)纯蔗糖                        29.9                  59.8(5)玉米淀粉                      18.2                  36.4(6)低取代羟丙基纤维素            20.0                  40.0(7)羟丙基纤维素                   0.7                   1.4
小计                         150.0mg              300.0mg肠溶颗粒：活性组分颗粒                     150.0mg              300.00mg(8)甲基丙烯酸共聚物LD             22.3                 44.6
(Eudragit L30D-55R)(9)滑石粉                          6.7                 13.4(10)聚乙二醇6000                   2.2                  4.4(11)二氧化钛                       2.2                  4.4(12)吐温80                         1.0                  2.0(13)滑石粉                         0.2                  0.4
小计                          184.6mg              369.2mg混合颗粒：肠溶颗粒                 184.6mg            369.2mg(14)滑石粉                0.1                0.2(15)轻质脱水              0.3                0.6
硅酸
小计                  185.0mg           370.0mg胶囊：混合颗粒                  185.0mg           370.0mg(16)明胶胶囊1号             -               79.0(17)明胶胶囊3号            50.0               -
小计                  235.0mg           449.0mg
工业实用性
本发明提供了制备苯并咪唑化合物基本无溶剂的均一纯度晶体的方法，这种晶体具有药用价值，如作为抗溃疡剂，该方法适宜于工业上的大规模生产。
按照本方法生产的基本无溶剂晶体比那些迄今已知的溶剂化物晶体稳定，在生产和贮存过程中，该化合物的分解程度很低。

Claims (10)

1．制备下式化合物或其盐的基本无溶剂晶体的方法：
Figure A9719963800021
其中A环可以任选地被取代，R1表示氢或N-保护基，R2、R3和R4各自是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基，包括将式(Ⅰ)化合物或其盐的溶剂化物进行去溶剂化处理。
2．权利要求1所述的方法，其中去溶剂化处理是将化合物悬浮于水中。
3．权利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的N-保护基是烷基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰甲基、烷氧基羰甲基或烷基磺酰基。
4．权利要求1所述的方法，其中R1是氢原子。
5．权利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A环的取代基是可任选地被卤素取代的烷氧基。
6．权利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A环未被取代。
7．权利要求1所述的方法，其中R2是甲基或甲氧基；R2是(1)可以任选地被氟取代的C1-4烷氧基，或(2)C1-4烷氧基-C1-8烷氧基；R4是氢原子或甲基。
8．权利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑或其盐。
9．下式化合物或其盐的基本无溶剂的晶体：其中A环可以任选地被取代，R1表示氢或N-保护基，R2、R3和R4各自是(1)氢原子，(2)可任选地被卤原子取代的烷基，或(3)可任选地被卤原子或烷氧基取代的烷氧基。
10．权利要求9所述的晶体，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]苯并咪唑。
CNB971996385A 1996-11-14 1997-11-13 苯并咪唑衍生物晶体及其制备 Expired - Lifetime CN1171885C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30336196 1996-11-14
JP303361/96 1996-11-14
JP303361/1996 1996-11-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB200410078970XA Division CN100355749C (zh) 1996-11-14 1997-11-13 苯并咪唑衍生物晶体及其制备

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1237167A true CN1237167A (zh) 1999-12-01
CN1171885C CN1171885C (zh) 2004-10-20

Family

ID=17920069

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971996385A Expired - Lifetime CN1171885C (zh) 1996-11-14 1997-11-13 苯并咪唑衍生物晶体及其制备
CNB200410078970XA Expired - Lifetime CN100355749C (zh) 1996-11-14 1997-11-13 苯并咪唑衍生物晶体及其制备

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB200410078970XA Expired - Lifetime CN100355749C (zh) 1996-11-14 1997-11-13 苯并咪唑衍生物晶体及其制备

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6002011A (zh)
EP (1) EP0944617B1 (zh)
KR (1) KR100519576B1 (zh)
CN (2) CN1171885C (zh)
AT (1) ATE240314T1 (zh)
AU (1) AU731776B2 (zh)
CA (1) CA2269053C (zh)
DE (1) DE69722027T2 (zh)
DK (1) DK0944617T3 (zh)
ES (1) ES2199356T3 (zh)
ID (1) ID21547A (zh)
IL (1) IL129724A (zh)
NZ (1) NZ335145A (zh)
PT (1) PT944617E (zh)
TR (1) TR199901055T2 (zh)
TW (1) TW385306B (zh)
WO (1) WO1998021201A1 (zh)
ZA (1) ZA9710255B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102180866A (zh) * 2011-05-23 2011-09-14 中山大学 兰索拉唑新晶型及其制备方法和应用
CN102775388A (zh) * 2004-09-13 2012-11-14 武田药品工业株式会社 氧化化合物的制备方法和制备装置
CN103012369A (zh) * 2011-05-23 2013-04-03 中山大学 兰索拉唑n晶型及其制备方法和应用

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
IL142703A (en) 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
CA2360942A1 (en) * 1999-02-04 2000-08-10 Jorn Bullerdiek Preparations for preventing and/or treating a tissue change of mesenchymal origin
US7110444B1 (en) 1999-08-04 2006-09-19 Parkervision, Inc. Wireless local area network (WLAN) using universal frequency translation technology including multi-phase embodiments and circuit implementations
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
PL333847A1 (en) * 1999-06-18 2001-01-02 Inst Farmaceutyczny Crystalline forms of lansoprozole and method of obtaining lansoprazole in pharmacologically advanthageous crystalline form
WO2001002389A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole compounds
EP1897877B1 (en) 2000-05-15 2014-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline forms of (R)-lanzoprazole
ATE342263T1 (de) 2000-08-04 2006-11-15 Takeda Pharmaceutical Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung
US7396841B2 (en) 2000-08-18 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injections
CA2436825C (en) 2000-12-01 2011-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
DE10140492A1 (de) 2001-08-17 2003-08-14 Gruenenthal Gmbh Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2392960T3 (es) 2001-10-17 2012-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
KR20090045420A (ko) * 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
CA2480352A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
KR100873419B1 (ko) * 2002-06-18 2008-12-11 페어차일드코리아반도체 주식회사 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EP1764364A1 (en) * 2002-08-21 2007-03-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A method for the purification of lansoprazole
ATE375338T1 (de) * 2002-08-21 2007-10-15 Teva Pharma Verfahren zur aufreinigung von lanzoprazol
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
ES2237354T3 (es) * 2002-11-18 2007-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazol estable que contiene mas de 500 ppm, hasta aproximadamente 3.000 ppm de agua y mas de 200 ppm, hasta aproximadamente 5.000 ppm de alcohol.
EP1743893A1 (en) 2002-11-18 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol
JP2006516574A (ja) * 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
US7005732B2 (en) * 2003-10-21 2006-02-28 Honeywell International Inc. Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate
TW200526268A (en) * 2003-12-17 2005-08-16 Takeda Pharmaceutical Injectable composition
SE0400410D0 (sv) * 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
EP1681056A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
EP1852100B1 (en) 2005-02-25 2018-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing coated granules of a benzimidazole compound
EP1889841A4 (en) * 2005-06-07 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical CRYSTAL OF A SALT OF A BENZIMIDAZOLE COMPOUND
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
CN101389316A (zh) 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
KR100758600B1 (ko) * 2006-01-05 2007-09-13 주식회사 대웅제약 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법
US8129536B2 (en) * 2006-09-22 2012-03-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Method for the purification of lansoprazole
WO2008068767A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of lansoprazole
ITMI20062481A1 (it) * 2006-12-22 2008-06-23 Recordati Chem Pharm Processo per la preparazione di lansoprazolo forma i microcristallino
WO2008081891A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔内崩壊性固形製剤
US20100286400A1 (en) * 2007-12-31 2010-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
UA103189C2 (ru) * 2008-03-10 2013-09-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическая форма бензимидазольного соединения
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
US20130012714A1 (en) * 2010-02-11 2013-01-10 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Novel solvate of dexlansoprazole
MX2013006247A (es) 2010-12-03 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Tableta oralmente desintegradora.
JP2014501224A (ja) 2010-12-27 2014-01-20 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊錠
CA2857457C (en) 2011-11-30 2018-05-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dry coated tablet
US9119769B2 (en) 2011-12-30 2015-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Method for transforming pharmaceutical crystal forms
HK1221899A1 (zh) 2013-05-21 2017-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔崩解片
CN103539728A (zh) * 2013-10-14 2014-01-29 安徽国星生物化学有限公司 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法
CN103539729A (zh) * 2013-10-14 2014-01-29 安徽国星生物化学有限公司 一种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法
CN104829594A (zh) * 2015-05-15 2015-08-12 苗怡文 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物
CN104817492B (zh) * 2015-05-22 2018-05-18 抚州三和医药化工有限公司 兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的分离纯化方法
KR102649498B1 (ko) 2023-12-06 2024-03-20 거산해운(주) 선사별 실시간 통합 예약 정보를 기반으로 한 화주의 해상 운송 예약 자동화 플랫폼 서비스 제공 방법, 장치 및 시스템

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
DE4018642C2 (de) * 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2297550C2 (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102775388A (zh) * 2004-09-13 2012-11-14 武田药品工业株式会社 氧化化合物的制备方法和制备装置
CN102775388B (zh) * 2004-09-13 2016-01-20 武田药品工业株式会社 氧化化合物的制备方法和制备装置
CN102180866A (zh) * 2011-05-23 2011-09-14 中山大学 兰索拉唑新晶型及其制备方法和应用
CN103012369A (zh) * 2011-05-23 2013-04-03 中山大学 兰索拉唑n晶型及其制备方法和应用
CN103012369B (zh) * 2011-05-23 2014-04-23 中山大学 兰索拉唑n晶型及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998021201A1 (en) 1998-05-22
HK1020194A1 (zh) 2000-03-31
KR20000053158A (ko) 2000-08-25
DK0944617T3 (da) 2003-09-01
CN100355749C (zh) 2007-12-19
EP0944617A1 (en) 1999-09-29
DE69722027T2 (de) 2004-03-25
CN1171885C (zh) 2004-10-20
DE69722027D1 (de) 2003-06-18
ID21547A (id) 1999-06-24
AU731776B2 (en) 2001-04-05
US6002011A (en) 1999-12-14
ZA9710255B (en) 1999-05-13
CA2269053A1 (en) 1998-05-22
ATE240314T1 (de) 2003-05-15
TR199901055T2 (xx) 1999-07-21
AU4965297A (en) 1998-06-03
CA2269053C (en) 2006-07-18
IL129724A0 (en) 2000-02-29
PT944617E (pt) 2003-08-29
TW385306B (en) 2000-03-21
NZ335145A (en) 2000-12-22
CN1616457A (zh) 2005-05-18
ES2199356T3 (es) 2004-02-16
IL129724A (en) 2004-02-19
KR100519576B1 (ko) 2005-10-07
EP0944617B1 (en) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1237167A (zh) 苯并咪唑衍生物晶体及其制备
US8394963B2 (en) Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
JP3828648B2 (ja) ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
JPS62116576A (ja) ピリジン誘導体，その製造法およびそれを含有してなる消化器潰瘍治療剤
JPH0338247B2 (zh)
CN1237168A (zh) 双环芳基甲酰胺及其治疗应用
CN1214027C (zh) [[(取代的吡啶基)甲基]硫基]苯并咪唑衍生物的制备方法
CN102471273A (zh) 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法
CN1726213A (zh) 作为腺苷a3受体配体的咪唑并喹啉衍生物
AU2006274037B2 (en) Isotopically substituted pantoprazole
CN1135483A (zh) 喹喔啉及其制备方法与应用
US20100210848A1 (en) Process for optically active sulfoxide compounds
JPH03163018A (ja) 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法
CN1152916A (zh) 三氟甲基喹啉羧酸衍生物
AU2006274036A2 (en) Isotopically substituted proton pump inhibitors
JP4444908B2 (ja) ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
JP2001089471A (ja) カルボスチリル化合物及びその医薬用途
HK1020194B (zh) 苯并咪唑衍生物的结晶及其等之生成
MXPA99004021A (en) Crystals of benzimidazole derivatives and their production
CN1056305A (zh) 喹啉酮衍生物
CN1445218A (zh) 3－苯基吡唑－5－羧酸衍生物及其制造方法和药物应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20041020