CN1237170A - 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的新的三环哌啶基化合物 - Google Patents

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F·G·恩乔罗格
J·J·巴尔德温
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Abstract

本发明公开了式(1.0)的三环化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中a、b、c和d中之一代表N或NR9,其中R9为O－、－CH3或－(CH2)nCO2H,其中n是1－3。而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2;或每个a、b、c和d独立选自CR1或CR2;每个R1和每个R2独立选自H、卤代、－CF3、－OR10、－COR10、SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)－SCN、－N(R10)2、－NR10R11、－NO2、－OC(O)R10、－CO2R10、－OCO2R11、－CN、－NHC(O)R10、－NHSO2R10、－CONHR10、－CONHCH2CH2OH、－NR10、COOR11、－SR11C(O)OR11、－SR11N(R75)2, n是0、1、2、3、4、5或6;T为－CO－、－SO－、－SO2或－CR30R31,Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基－OR40、－SR40、－CR40R42、－NR40R42、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(V)和(vi)。公开了为所述酶,即法呢基蛋白转移酶的抑制剂的药用组合物。也公开了抑制Ras功能,因而抑制细胞异常生长的方法。该方法包括对生物系统给予新的三环化合物。尤其该方法可以抑制哺乳动物如人的细胞异常生长。

Description

用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的新的三环哌啶基化合物
背景
在专利合作条约(PCT)下公开的专利申请WO95/00497(1995年1月5日)描述抑制酶，即法呢基-蛋白转移酶(FTase)，并因此抑制癌基因蛋白Ras法呢基化的化合物。癌基因经常编码信号转导途径的蛋白成分，导致细胞生长和有丝分裂发生的刺激。在培养细胞中癌基因的表达导致细胞的转化，其特征为细胞在软琼脂中的生长能力和缺乏非转化细胞表现的接触抑制的细胞密集灶性生长。一些癌基因的突变和/或过度表达往往与人类的癌症有关。
为获得转化能力，Ras癌蛋白质的前体必须经受位于羧基末端四肽中的半胱氨酸残基的法呢基化作用。因而，催化这种改变的酶(即法呢基蛋白转移酶)的抑制剂已表明为某些肿瘤(即其中Ras对转化起作用的肿瘤)的抗癌剂。Ras的突变的、癌基因形式常常发现于许多人类癌症中，最引人注目的是在超过50％的结肠癌中和胰腺癌中(Kohl等，Science，第260卷，第1834-1837页，1993)。
鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵的贡献将是用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的另一些化合物。本发明即提供了此种贡献。
本发明概述
通过本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶在此之前尚未有报道。因此，本发明提供使用本发明的三环类化合物抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述化合物：(ⅰ)在体外有效抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶Ⅰ；(ⅱ)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型改变，但不阻断改造的为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型改变；(ⅲ)阻断为法呢基受体的Ras细胞内加工，但不阻断改造的为香叶基香叶基受体Ras的细胞内加工；及(ⅳ)阻断由转化Ras诱导的细胞在培养物中的异常生长。已经证明本发明的几种化合物在动物模型中具有抗肿瘤活性。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
用于本权利要求的方法的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由式1.0代表：其中：a、b、c和d中之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2；或a、b、c和d各自独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和或不饱和C5-C7稠环；R5、R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被下列基团取代：-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10，或R5与R6结合一起代表=O或=S，和/或R7与R8结合一起代表=O或=S；R10独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和链炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之间的虚线表示任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-NO2、-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B各自独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2,3或4；n是0、1、2、3、4、5或6；T为-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31独立代表H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42或-NR40R42,
Figure A9719959900111
和
Figure A9719959900113
其中n、R40和R42如上定义，m是2、3、4、5、6、7或8；q为0、1或2；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基、酰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通过羧基共价连接的D-和L-氨基酸、亚氨基(imido)、亚胺酰氨基(imidamido)、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、 和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是当T为-SO-时，Z不是NR40R42。
在式(1.0)化合物中，优选a是N，而b、c和d是碳。优选A和B各自代表H2且不存在任选的双键。还优选R1和R4是H，而R2和R3为选自氯和溴的卤素；或R1为H,R2、R3和R4为选自氯和溴的卤素；。也优选R2和R3在环结构的3位和8位为卤素；或R2、R3和R4在环结构的3位、8位和10位。也优选在环结构的3位和8位R2为Br,R3为Cl；或在环结构的3位、8位和10位，R2为Br,R3为Cl和R4为Br。也优选R5、R6、R7和R8各自为H。也优选部分(CH2)n-T-Z连接于哌啶基环的2位、3位或4位，更优选在哌啶基环的2位或3位。
在优选的式(1.0)化合物中，n为0、1或2；T为-CO-和Z为-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基或环烷基烷基；或Z为
Figure A9719959900121
和
Figure A9719959900123
其中R40与上述定义相同；m为2、3或4；q为0、1或2；且R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基、酰基、甲酰氨基、甲酰氨基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基亚氨基、亚胺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基或-C(NHCH3)=CHNO2。更优选，n为0；Z为-NR40R42，其中R40代表H,R42代表杂芳基烷基。更优选R40为H,R42为杂芳基3-吡啶基甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制细胞异常生长的药用组合物，该组合物包含有效量的化合物(1.0)和药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制细胞(包括转化细胞)异常生长的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物(如人)有效量的化合物(1.0)。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞，及(4)由不同于Ras蛋白的机制激活的良性或恶性细胞。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如rasp21)的功能而起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症，或者通过抑制ras法呢基蛋白转移酶而起作用，从而使它们针对ras转化细胞的抗增生活性。
被抑制的细胞可以是表达激活的ras癌基因的肿瘤细胞。例如，可被抑制的细胞类型包括胰肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。通过化合物(1.0)处理以抑制ras法呢基蛋白转移酶从而可以抑制细胞的异常生长。对其中所述Ras蛋白因为基因(不是Ras基因)致癌突变而被激活的肿瘤细胞也有抑制作用。此外，化合物(1.0)还可以抑制由不是Ras蛋白的蛋白激活的肿瘤细胞。
本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的化合物(1.0)抑制肿瘤生长的方法。具体地讲，本发明提供通过给予有效量的上述化合物来抑制表达激活的Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可被抑制的肿瘤的例子包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠癌)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML)、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌和表皮癌。
相信本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的羰基哌嗪基和哌啶基化合物(1.0)抑制某些良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变所激活为致癌形式。例如，通过本文所述的羰基哌嗪基和哌啶基化合物(1.0)可以抑制良性增生性紊乱神经纤维瘤病或其中Ras因为酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过度表达而被激活的肿瘤。
在另一实施方案中，本发明涉及通过给予哺乳动物，尤其是人有效量的化合物(1.0)抑制法呢基蛋白转移酶和癌基因蛋白Ras的法呢基化作用的方法。给予患者本发明化合物以抑制法呢基蛋白转移酶可用于治疗上述癌症。
本发明详述
本文涉及的下列溶剂和试剂用缩写表示为：
四氢呋喃(THF)；
乙醇(EtOH)；
甲醇(MeOH)；
乙酸乙酯(EtOAc)；
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
三氟乙酸(TFA)；
1-羟基苯并三唑(HOBT)；
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)；
二甲基亚砜(DMSO)；
4-甲基吗啉(NMM)；
二甲基氨基吡啶(DMAP)；
二甲氧基乙烷(DME)；
叔-丁氧基羰基(BOC)；
乙酰基(OAc)。
除非另外指明，本文使用的下列术语如下定义：
Figure A9719959900141
或 -表示纯的异构体；
-当连接于星号(*)标记的碳原子上时，表示分离的异构体，它的立体化学未能确立；
Figure A9719959900143
-表示外消旋混合物；M+-代表质谱中分子的分子离子；MH+-代表质谱中分子的分子离子加氢；Bu-代表丁基；Et-代表乙基；Me-代表甲基；Ph-代表苯基；苯并三唑-1-基氧基代表
Figure A9719959900151
1-甲基-四唑-5-基硫代代表
Figure A9719959900152
酰基-指式COR15部分，其中R15代表H、C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或-(CH2)kNR80R81，其中k为1或2,R80和R81独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳烷基；
烷基-(包括烷氧基、烷氨基和二烷基氨基的烷基部分)-代表直链和支链碳链并含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子(如C1-6烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、己基等；其中所述烷基和所述C1-6基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基(-NH2)、烷基氨基、氰基(-CN)、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代(=O)、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-NCOR10或-COOR10。
烷氧基-通过氧原子与邻近的结构单元共价连接的1-20个碳原子的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等；其中所述烷氧基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
烷氧基羰基-代表通过氧原子与羰基部分(-CO-)共价连接的如上定义的烷氧基部分，例如，-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOC(CH3)3；
链烯基-代表具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子，并最优选3-6个碳原子)的直链和支链碳链；其中所述链烯基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-CF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
链炔基-代表具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子)的直链和支链碳链；其中所述链炔基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
氨基酸-指具有氨基(-NH2)和羧基(-COOH)的有机化合物。代表性的氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、S-甲基蛋氨酸和组氨酸；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)-代表含有6-15个碳原子并具有至少一个芳环(如芳基是苯基)的碳环基，其中所述芳基可以任选与芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；且其中所述芳基和/或所述稠合环上的任何可取代的碳原子和氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
芳烷基-代表如上定义的烷基，其中所述烷基部分的一个或多个氢原子已由一个或多个芳基取代；其中所述芳烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；代表性的芳烷基包括苄基和二苯基甲基；
芳烷基氧基-代表通过氧原子与邻近的结构单元共价连接的如上定义的芳烷基；例如，苯基甲氧基和苯基乙氧基；
芳烷氧基羰基-代表通过氧原子与羰基部分(-CO-)共价连接的如上定义的芳烷氧基，例如，-COOCH2C6H5和-COOCH2CH2C6H5；
甲酰氨基-代表式-CONR40R42，包括-CONH2；
甲酰氨基烷基-代表上述定义的烷基，其中烷基部分的氢原子被通过上述定义的甲酰氨基的羰基(-CO)部分由甲酰氨基取代，例如-CH2CONH2和-CH2CH2CONH2；
环烷基-代表3-20个碳原子，优选3-7个碳原子的支链或非支链的饱和碳环，其中所述环烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
环烷基烷基-代表如上定义的烷基，其中所述烷基部分的一个或多个氢原子已由一个或多个环烷基取代；其中所述环烷基烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
卤代-代表氟、氯、溴和碘；
杂烷基-代表被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断的含有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直链和支链碳链，其中所述杂烷基链上任何的可取代的碳和氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、C1-6烷基、芳基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、苯氧基、-CF3、-OCF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10或-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
杂芳基-代表具有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的环基，所述杂原子间断碳环结构且具有足够的离域Pi电子数以提供芳族特性，所述芳族杂环基含有2-14个碳原子，其中所述杂芳基可任选与一个或多个芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；且其中所述杂芳基和/或所述稠合环上的任何可取代的碳原子或氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、C1-6烷基、芳基、氰基、羟基、烷氧基、氧代、苯氧基、-CF3、-OCF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、或-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10。代表性的杂芳基可以包括，例如呋喃基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-,3-或4-吡啶基或2-,3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可用下式表示：
Figure A9719959900181
或 杂芳烷基-代表如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子由一个或多个杂芳基取代；其中所述杂芳基烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；如2-,3-或4-吡啶基甲基或2-,3-或4-吡啶基甲基N-氧化物；
杂环烷基-代表含有3-15个碳原子，优选4-6个碳原子的饱和(支链或非支链)碳环，所述碳环被1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子间断，其中所述环可任选含有一个或两个不影响该环芳族特性的不饱和键，及其中所述环上的任何可取代的碳原子和氮原子可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10。
代表性的杂环烷基可包括吗啉基、2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、1-,2-,3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-,2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六环基、
Figure A9719959900191
其中t是0、1或2；
杂环烷基烷基-代表如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子已由一个或多个杂环烷基取代；其中所述环可任选含有一个或两个不影响该环芳族特性的不饱和键，及其中所述杂环烷基烷基可任选且独立地由一个、两个、三个或多个下列的基团取代：卤代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羟基、氧代、苯氧基、-OCF3、杂环烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；
亚氨基-代表下式的部分其中R50代表H、氰基、芳基、-SO2NH2、-SO2NR40R42和甲酰氨基，R51代表芳基和芳氧基。代表性的亚氨基可包括：例如
Figure A9719959900202
亚胺酰氨基-代表下式的部分
Figure A9719959900203
其中R55代表H、氰基、-SO2NH2、-SO2NR40R42、甲酰氨基，羟基和烷氧基。代表性的亚胺酰氨基可包括：例如
Figure A9719959900204
Figure A9719959900205
和
Figure A9719959900206
N-糖基-代表吡喃糖基或呋喃糖基的单糖。代表性的N-糖基包括(N→1)-四-O-乙酰基-D-葡糖基、(N→1)-四-O-乙酰基-D-半乳糖基和(N→1)-三-O-乙酰基-D-核糖基，如和
1-氨基-2-硝基乙烯基代表下式：-C(NHCH3)=CHNO2；
二烷基氧膦基-代表与两个烷基部分共价连接的膦(-PO)部分。代表性的二烷基氧膦基为-PO(CH3)2。
氨磺酰基-代表式-SO2R60部分，其中R60代表氨基、烷基氨基和二烷基氨基。代表性的氨磺酰基可包括，例如-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
磺酰基-代表式-SO2R60部分，其中R60代表烷基、芳基和芳烷基。代表性的磺酰基可包括，例如-SO2CH3、-SO2C6H5、-SO2C6H4CH3及-SO2CH2C6H5。
所述取代基R1、R2、R3及R4的位置基于下面的编号环结构：
Figure A9719959900213
本发明的一些化合物可以以不同的立体异构体形式(异构体如对映体和非对映异构体)存在。本发明意欲包括所有此类纯形式和混合物的立体异构体，包括外消旋混合物。例如，在11位上的碳原子可以为S或R立体构型。而且，连接于C-11的哌啶基的C-2、C-3、C-5和C-6位上的碳原子也可以为S或R立体构型。
某些三环化合物具有酸性，例如那些具有羧基或酚羟基的三环化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。此类盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性的三环化合物也可形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可与弱酸形成盐。适合形成盐的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域熟知的无机酸和羧酸。常规方便的方法为使游离碱形式与足量的所需酸接触产生盐来制备所述盐。通过用适当的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理所述盐可以再生成所述游离碱形式。这些游离碱的形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式有些不同，但对于本发明的目的而言，所述酸和碱的盐与它们各自的游离碱形式却是等同的。
所有这些酸和碱的盐可用作本发明范围内的药学上可接受的盐，且对于本发明的目的而言，认为所有的酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
本发明化合物可以根据以下流程1制备：
               流程1
Figure A9719959900221
其中L代表离去基团如卤代，优选氯代或如邻-甲苯磺酰基和邻-甲磺酰基的离去基团；虚线代表单或双键；及a、b、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、T和Z如上所定义。
参照流程1，在适当的碱和任选非质子传递溶剂存在下，在产生式(5.0)化合物的有效用量和条件下，通过式(3.0)化合物与卤化剂或磺酰化试剂的反应可以制备式(5.0)化合物。适合的的碱包括有机碱如吡啶和三乙胺，或碱金属和碱土金属的无机碱包括碳酸盐如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾和碳酸铯，氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾，氢化物如氢化钠或氢化钾，及叔-丁醇钠，优选氢化钠。适宜的非质子传递溶剂包括醚、DMF、DMSO、THF、DME及其混合物，优选DMF。优选卤化剂为氯化剂，如亚硫酰氯。磺酰化试剂可以为甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。卤化剂或磺酰化试剂的用量可为约1-约10摩尔/每摩尔式(3.0)化合物。温度可为0℃-50℃或为反应混合物的回流温度。
在适宜的碱和任选非质子传递溶剂(如上述的那些溶剂)存在下，通过使式(5.0)化合物与式(7.0)的适当取代的哌啶基化合物反应得到化合物(1.0)，可以制备所需的式(1.0)的三环哌啶基化合物。式(7.0)的取代的哌啶基化合物对式(5.0)化合物的用量可为约1-约10摩尔/每摩尔式(5.0)化合物。温度范围可为约室温至约80℃。
采用常规的方法，例如用有机溶剂从水中提取反应混合物，蒸发有机溶剂，接着经硅胶或其它适当的层析介质进行层析可以由反应混合物中分离式(1.0)的三环哌啶基化合物。
根据流程2可以制备选择的式(1.0)化合物：
               流程2
Figure A9719959900241
其中L代表离去基团，优选氯；虚线代表单或双键；及a、b、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R40、R42和n如上所定义。
参照流程2，在适当的碱和任选非质子传递溶剂存在下，在产生式(8.0)化合物的有效用量和条件下，通过使式(5.0)化合物与式(7.5)的哌啶基羧酸酯的反应可以制备式(8.0)的化合物。适合的的碱和非质子传递溶剂如前面所描述。式(7.5)化合物的用量可为约1-约10摩尔/每摩尔式(5.0)化合物。温度范围可为室温至约80℃。可如上文所述分离式(8.0)化合物。
通过用过量的酸或碱水解羧酸酯(8.0)可以制备式(8.5)的羧酸化合物。适合的酸包括无机酸、有机酸或其混合物。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等。有机酸包括乙酸、柠檬碳、甲酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸和芳基磺酸。在此之前已描述适合的碱，如氢氧化钠或氢氧化锂在含水醇中。温度范围可为约0℃-约100℃。
在偶合试剂如DEC/HOBT、在碱如NMM和适宜的有效产生式(1.1)酰胺化合物的非质子传递溶剂存在下，通过使式(8.5)化合物与式(9.0)的适合的胺反应可以制备所需的式(1.1)的酰胺化合物。适合的碱和非质子传递溶剂如前面所描述。胺(9.0)的用量范围可为约1-约10摩尔/每摩尔羧酸(8.5)。温度范围可为0℃-100℃。可如上文所述分离式(1.1)化合物。
用下面的实施例来示范说明本发明化合物及其制备的原料，这些不应构成对本公开范围的限制。
实施例1
1-[8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900261
将在无水甲苯(0.819ml)中的8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(根据INO291K的制备实施例7步骤B制备，0.088g,1当量)加至无水DMSO(1.5ml)中。加入4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺(0.0684g,1当量，根据下面制备实施例1步骤C所述制备)，于25℃，将该混合物搅拌22小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用水洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(15×2.5cm)层析，用1％-8％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.0272g，产率19％),CIMS:m/z 433(MH+)。
FPT IC50=9.24μM
 δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.2146.1,139.5,130.9,123.4,126.1,132.4,80.2141.3,135.2,136.7,134.0,158.1
哌啶 CH2:CH:C: 29.0,51.4,51.2,28.744.3175.3
哌啶N-取代基 CH:C: 150.6,113.9,113.9,150.6146.1
实施例2
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900271
将溶于无水DMF(9ml)中的1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.25g,1当量)加至4-氨基吡啶(0.0761g,1.5当量)、DEC(0.155g,1.5当量)、HOBT(0.1093g,1.5当量)和N-甲基吗啉(0.0889ml,1.5当量)的无水DMF(4ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌42小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用1.5％-3％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.0308g，产率12％),CIMS:m/z 511(MH+)。
FPT抑制=0％,0.39μM
 δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,29.9146.9,141.3,132.2,126.1,130.5,79.4119.8,140.7,134.0,136.1,136.7,156.5
哌啶 CH2:CH:C: 29.0,51.2,51.5,30.444.5174.6
哌啶N-取代基 CH:C: 150.5,113.8,113.8,150.5145.9
实施例3
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
将溶于无水DMF(9ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.25g,1当量)加至4-氨基甲基吡啶(0.0821ml,1.5当量)、DEC(0.155g,1.5当量)、HOBT(0.1093g,1.5当量)和N-甲基吗啉(0.0889ml,1.5当量)的无水DMF(4ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌19小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(30×2.5cm)层析，用2％-3％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.2128g，产率75％)，FABMS:m/z 524.9(MH+)。
FPT抑制=21％，在1.1μM
 δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.2,126.1,130.6,79.4119.9,140.7,134.0,136.1,136.7,156.5
哌啶 CH2:CH:C: 29.2,51.4,51.6,29.243.3175.3
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 42.1122.3,149.9,149.9,122.3147.7
实施例4
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900291
将溶于无水DMF(9ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.25g,1当量)加至3-氨基甲基吡啶(0.0823ml,1.5当量)、DEC(0.155g,1.5当量)、HOBT(0.1093g,1.5当量)和N-甲基吗啉(0.0889ml,1.5当量)的无水DMF(4ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌18小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.246g，产率87％),FABMS:m/z 525(MH+)。
FPT IC50=1.3μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.3,132.3,126.1,130.6,79.4119.9,140.7,134.0,136.2,136.7,156.5
哌啶 CH2:CH:C: 29.2,51.4,51.7,29.243.4175.2
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 40.9149.1,135.7,123.7,148.8134.2
实施例5
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-1 1-基]-N-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900301
将溶于无水DMF(9ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.25g,1当量)加至2-氨基甲基吡啶(0.0834ml,1.5当量)、DEC(0.155g,1.5当量)、HOBT(0.1093g,1.5当量)和N-甲基吗啉(0.0889ml,1.5当量)的无水DMF(4ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌18小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用0.85％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.2475g，产率87％),FABMS:m/z 525(MH+)。
FPT IC50=1.8μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.3,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.1,51.5,51.7,29.143.4175.1
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 44.2122.4,137.1,122.2,148.9156.2
实施例6
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(2-吡啶基乙基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900321
将溶于无水DMF(14ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.4g,1当量)加至2-氨基乙基吡啶(0.134ml,1.3当量)、DEC(0.215g,1.3当量)、HOBT(0.1515g,1.3当量)和N-甲基吗啉(0.123ml,2.6当量)的无水DMF(6ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌67小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用1％-2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.4003g，产率86％),FABMS:m/z539.2(MH+)。
FPT抑制=9％,1.1μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.3,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.4,136.7,156.8
哌啶 CH2:CH:C: 29.1,29.1,51.5,51.743.5174.9
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 38.6,36.7123.6,136.9,121.7,149.0159.7
实施例7
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺
步骤A:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-苄基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900341
将溶于无水DMF(29ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.8g,1当量)加至1-N-苄基-4-氨基哌啶(0.4573ml,1.3当量)、DEC(0.43g,1.3当量)、HOBT(0.303g,1.3当量)和N-甲基吗啉(0.494ml,2.6当量)的无水DMF(12.8ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌18小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.8143g，产率78％),FABMS:m/z 607.1(MH+)。
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.g,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.8
哌啶 CH2:CH:C: 29.2,51.4,51.7,29.243.6174.3
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 52.3,52.3,32.3,32.3,63.046.3,128.3,128.3,129.2,129.2,127.2138.1
步骤B:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900351
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-苄基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺(根据上述步骤A所述制备，0.51g,1当量)溶于无水二氯甲烷(3ml)中，将该溶液冷却至0℃。用5分钟加入α-氯代乙氧基碳酰氯(0.09027ml,1当量)，用1小时使该溶液温热至25℃。真空去除二氯甲烷，加入无水甲醇(14ml)。于回流下，将该溶液加热1小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用2.5％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到未反应的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-苄基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺(0.1921g,38％产率)和目标化合物(0.199g，产率46％),FABMS:m/z 517.5(MH+)。
FPT抑制=8.75％，在0.39μM
δc(CDCl3+CD3OD)
三环 CH2:CH:C: 30.3,30.2146.6,141.1,132.2,126.1,130.5,79.2119.8,140.6,133.9,136.1,136.9,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.0,51.4,51.7,29.043.4175.0
哌啶N-取代基 CH2:CH: 44.9,44.9,32.0,32.046.0
步骤C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900361
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺(根据上述步骤B所述制备，0.1191g,1当量)溶于无水二氯甲烷(3.3ml)中。加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.467ml,15当量)，于25℃将该混合物搅拌22小时。再加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.156ml,5当量)，将该混合物共搅拌27小时。用二氯甲烷稀释该溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(15×2.5cm)层析，用4％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.0678g，产率53％),FABMS:m/z 560(MH+)。
FPT抑制=15％，在0.36μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.8,141.2,132.2,126.1,130.6,79.4119.8,140.7,133.9,136.2,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.1,51.4,51.7,29.143.5174.7
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 43.3,43.3,31.9,31.946.3158.1
实施例8
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900371
方法1，步骤A:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-苄基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900381
将溶于无水DMF(29ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.8g,1当量)加至1-N-苄基-4-氨基甲基哌啶(0.4581 ml,1.3当量，根据下面制备实施例4的步骤B所述制备)、DEC(0.43g,1.3当量)、HOBT(0.303g,1.3当量)和N-甲基吗啉(0.493ml,2.6当量)的无水DMF(12.8ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌24小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.7475g，产率70％),FABMS:m/z 621.6(MH+)。
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.8
哌啶 CH2:CH:C: 29.3,51.5,51.8,29.343.7175.1
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 53.3,29.9,29.9,53.3,63.4,44.936.0,128.2,129.2,127.0,129.2,128.2138.3
步骤B:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900391
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-苄基哌啶基甲基)]-4-哌啶甲酰胺(根据以上步骤A所述制备，0.568g,1当量)溶于无水二氯甲烷(5.9ml)中，将该溶液冷却至0℃。用30分钟加入α-氯代乙氧基碳酰氯(0.487ml,5当量)，用2.5小时使该溶液温热至25℃。真空去除二氯甲烷，加入无水甲醇(14.2ml)。于回流下，将该溶液加热1.25小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(30×2.5cm)层析，用2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到未反应的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-苄基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺(0.1487g,23％产率)和目标化合物(0.1932g，产率34％),FABMS:m/z 531.0(MH+)。该目标化合物与下列方法2步骤B制备的相同。FPT抑制=12％，在0.38μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.3,51.5,51.7,29.343.7175.2
哌啶N-取代基 CH2:CH: 30.9,30.9,46.2,46.2,45.236.5
步骤C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(根据以上步骤B所述制备，0.005g,1当量)溶于无水二氯甲烷(0.161ml)中。加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.0038ml,3当量)，于25℃、氩气下将该混合物搅拌16小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干得到目标化合物，经薄层层析(TLC)鉴定与下面方法2步骤C制备的相同。
方法2，步骤A:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-叔丁氧基羰基哌啶)甲基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900411
将溶于无水DMF(18ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.5g,1当量)加至1-N-叔丁氧基羰基-4-氨基甲基哌啶(0.1788g,1当量，根据下面制备实施例3步骤C制备)、DEC(0.2067g,1.3当量)、HOBT(0.1457g,1.3当量)和N-甲基吗啉(0.1185ml,1.3当量)的无水DMF(8ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌19小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用0.75％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.4805g，产率71％),FABMS:m/z 631(MH+)。
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.8,51.7,51.4,29.343.6175.2
哌啶N-取代基 CH3:CH2:CH:C: 28.543.6,43.6,29.3,29.3,44.736.479.5,154.8
步骤B:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900421
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-1 1-基)-N-[4-(N-叔丁氧基羰基哌啶)甲基]-4-哌啶甲酰胺(0.3936g,1当量)溶于无水二氯甲烷(30ml)中。于0℃、氩气下，向搅拌的溶液中加入三氟乙酸(6.039ml,127当量)。于0℃将该混合物搅拌1.5小时，然后加热至25℃1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用7％-10％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.2023g，产率61％),FABMS:m/z531.1(MH+)。
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.9,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.3,51.4,51.7,29.343.7175.1
哌啶N-取代基 CH2:CH: 30.7,30.7,46.1,46.1,45.236.4
步骤C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900431
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(根据上述步骤B所述制备，0.140g,1当量)溶于无水二氯甲烷(4.5ml)中。加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.534ml,15当量)，于25℃、氩气下将该混合物搅拌18小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(30×2.5cm)层析，用4％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.1084g，产率72％),FABMS:m/z 573.9(MH+)。FPT抑制=41％，在1.04μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.3146.8,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.3,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 29.3,51.4,51.7,29.343.5175.4
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 29.6,29.6,44.6,44.6,44.136.1158.1
实施例9
1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(1-氨基甲酰氨基)甲基]哌啶
步骤A:1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶
Figure A9719959900452
将溶于无水DMF(11.5ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根据下面制备实施例2所述制备，0.3195g,1当量)加至4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)-甲基]哌啶(0.1904g,1.3当量，根据下面制备实施例5步骤C制备)、DEC(0.1703g,1.3当量)、HOBT(0.1201g,1.3当量)和N-甲基吗啉(0.195ml,2.6当量)的无水DMF溶液中，于25℃，将该混合物搅拌19小时。将该溶液中蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用0.8％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.3701g，产率86％),FABMS:m/z 631.3(MH+)。
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.7,30.4146.8,141.2,132.2,126.0,130.6,79.6119.7,140.7,133.8,136.4,136.7,156.9
哌啶 CH2:CH:C: 51.6,29.1,28.9,51.938.8173.4
哌啶N-取代基 CH3:CH2:CH:C: 28.445.3/45.9,28.9/29.1,29.5/30.2,45.3/45.9/41.737.079.4,156.1
步骤B:1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-[哌啶基]-4-氨基甲基哌啶将1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶(0.35g,1当量)溶于甲醇(3.1ml)中。加入10％(v/v)浓硫酸的二氧六环溶液(7.568ml)，于25℃、氩气下将该混合物搅拌1.5小时。于0℃将该混合物搅拌1.5小时，然后温热至25℃1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(30×2.5cm)层析，用4％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.226g，产率77％),FABMS:m/z 531.4(MH+)。FPT抑制=16％，在0.38μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.2146.8,141.2,132.2,126.0,130.6,79.6119.8,140.7,133.8,136.4,136.7,156.9
哌啶 CH2:CH:C: 51.6,29.1,28.9,51.938.8173.3
哌啶N-取代基 CH2:CH: 42.0,29.7/30.9,29.0/29.2,42.0,45.538.8
步骤C:1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(1-氨基甲酰氨基)甲基]哌啶
Figure A9719959900471
将1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶(根据上述实施例9步骤B所述制备，0.185g,1当量)溶于无水二氯甲烷(5ml)中。加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.706ml,15当量)，于25℃、氩气下将该混合物搅拌22小时。再加入三甲基硅烷基异氰酸酯(0.235ml,5当量)，继续搅拌共26.75小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(30×2.5cm)层析，用3.5％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.1502g，产率75％),FABMS:m/z 574.2(MH+)。FPTIC50=0.66μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.4,30.2146.8,141.2,132.2,126.1,130.6,79.5119.8,140.7,133.9,136.2,136.7,156.7
哌啶 CH2:CH:C: 51.5,29.0,28.9,51.838.8173.6
哌啶N-取代基 CH2:CH:C: 41.9,41.9,30.7,29.6,45.436.9159.2
实施例10
1-(8-氯代-3-溴代-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)哌啶-3-(N-3-吡啶基甲基氨基)甲酰胺
方法1，步骤A：
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酸乙酯
将3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(1g,2.5mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。加入3-哌啶甲酸乙酯(0.6ml,3.7mmol)和N-甲基吗啉(0.69ml,6.2mmol)，于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤混合物并蒸发得到油状物。将该油状物经硅胶层析，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.55g目标化合物。FABMS(MH+)=464。
步骤B：
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酸酯
Figure A9719959900501
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.9g)在25ml 6N盐酸中回流8小时。蒸发HCl和水得到目标化合物，为固体。
步骤C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺
将实施例10步骤B的化合物溶于12ml DMF中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(0.37g,1.9mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.36g)、NMM(0.5ml)和3-氨基甲基哌啶(0.216g,2.0mmol)，于室温下搅拌该反应混合物。17小时后，将该反应混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤混合物并蒸发得到油状物。将该油状物经硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.44g目标化合物。
FABMS(MH+)=603
FPT IC50=0.21μM
步骤D：异构体的分离
将实施例10方法1步骤C的化合物分离为四种旋光异构体，经ChiralpakAD HPLC分析手性柱(0.46cm×25cm，包被在10μM硅胶基质上的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯，ChiralTechnologies,Exton,Pennsylvania的商标))层析，用20％异丙醇/己烷/.02％二乙胺作为洗脱剂，流速为1ml/min，洗脱得到四个化合物：异构体A(10.27分钟)，异构体B(11.43分钟)，异构体C(11.57分钟)和异构体D(18.37分钟)。
Figure A9719959900511
FABMS(MH+)=526.8FPT抑制=6.1％@1.14μMFABMS(MH+)=526.8FPTIC50=0.194μMFABMS(MH+)=526.8FPT IC50=0.179μMFABMS(MH+)=526.8FPT IC50=0.187μM方法2，步骤A：
向N-(叔丁氧基羰基)(3-哌啶甲酸)(0.5g,2.41mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-(氨基甲基)吡啶(0.27ml,2.65mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT)和1,3-二环己基碳二亚胺(0.547g,2.65mmol)。于室温下，将该混合物搅拌16小时，然后过滤。将该溶液经层析纯化(硅胶，2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到0.67g产物。
步骤B：
Figure A9719959900522
将实施例10方法2步骤A的产物(0.04g,0.125mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用三氟乙酸(TFA,0.5ml)处理1小时。然后真空蒸发该混合物至干，与甲醇共沸(3×5ml)。
步骤C：
Figure A9719959900531
然后将实施例10方法2步骤B的残留物溶于乙腈(1ml)中，加入3-溴代-8,11-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(0.07g,0.2mmol)的乙腈溶液，然后加入1,2,2,6,6-五甲基哌啶(0.2ml,1.1mmol)。于45℃将该溶液加热16小时，然后真空蒸发至干。残留物经快速层析纯化(硅胶，3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.04g目标化合物。1H NMR(300 Mhz)CDCl3；d=1.45-1.75(m,2H)；1.8-1.92(m,1H)；2.02-2.15(m,1H)；2.16-2.30(m,1H)；2.38-2.52(m,2H)；2.58-2.72(m,2H)；3.16-3.3(m,1H)；3.46-3.70(m,2H)；3.70-3.82(m,1H)；4.32(br,s,2H)；4.39(d,1H)；4.454.52(m,1H)；6.93(br.s,0.5H)；7.06-7.17(m,3H)；7.22-7.28(m,1H)；7.35(br.s,0.5H)；7.45-7.52(m,1H)；7.53(d,0.5H)；8.38(d,0.5H)；8.49(br.s,1H)；1.58(m,1H)。
实施例11
1-(3-溴代8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900532
将得自实施例10方法1步骤B的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]-11-基)-3-哌啶甲酸酯(0.12g,0.27mmol)溶于4ml DMF中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(79mg,0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(55mg,0.41mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(0.29ml,2.7mmol)和3-氨基吡啶(0.05g)，将该反应混合物搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤，经硅胶层析，得到42mg目标化合物。FABMS(MH+)=512.8 FPT IC50=0.065μM
实施例12
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-吡啶基甲基)-2S-哌啶甲酰胺-异构体A1酰胺步骤A1:L-(2-哌啶酸)乙酯盐酸盐
Figure A9719959900542
将L-(2-哌啶酸)(0.9g,6.97mmol)溶于40ml无水乙醇中。通入氯化氢气体约1分钟。将该反应混合物回流20分钟，冷却，旋转蒸发去除溶剂，得到1.34g目标化合物，为蜡状物，将其不经进一步纯化使用。
步骤A2:D-(2-哌啶酸)乙酯盐酸盐
Figure A9719959900551
用与实施例12步骤A1所述基本相同的条件，但是用D-(2-哌啶酸)代替L-(2-哌啶酸)，得到目标化合物。
步骤B
Figure A9719959900552
将3-溴代-8,11-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(1.10g,3.00mmol)和得自实施例12步骤A1的L-(2-哌啶酸)乙酯盐酸盐(1.34g,6.98mmol)、三乙胺(2.91μl,21mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，于25℃、氮气下将该混合物搅拌72小时。用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤该反应混合物，然后通过硫酸钠过滤，蒸发至干。将产物经硅胶柱层析，用1％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂，分离两种非对映异构体(即异构体A1酯和B1酯)，极性较小的为异构体A1酯，极性较大的异构体为异构体B1酯。FABMS MH+=464。
步骤C：
Figure A9719959900561
            异构体A1酯    异构体A1酸
将得自实施例12步骤B的异构体A1酯(0.26g,0.6mmol)溶于6ml乙醇中，加入1.4ml 1M LiOH(1.4mmol)。将该反应物在80℃油浴上加热10小时，冷却，然后加入1.5ml1N HCl以调节pH约为4.5。接着蒸发去除溶剂，将产生的粗品酸不经进一步纯化用于下一步反应。
步骤D：
Figure A9719959900562
            异构体A1酸    异构体A1酰胺
将得自实施例12步骤C的异构体A1酸(由0.26g,0.6mmol异构体A酯而得)溶于3ml DMF中，然后加入NMM(184μl,1.6mmol)、4-(氨基甲基)吡啶(74μl,0.078g,0.73mmol)、HOBT(0.098g,0.72mmol)、DEC(0.139g,0.72mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时。旋转蒸发去除DMF，使产生的粗品化合物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠之间。用水、盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，得到粗品产物，将其经快速层析纯化，用3％(10％氢氧化铵-甲醇)-二氯甲烷溶剂系统沅脱，得到目标化合物，为白色固体FAB-MS MH+=527
FPT抑制=18％，在1.1μM
实施例13
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-吡啶基甲基)-2S-哌啶甲酰胺-异构体B1酰胺
Figure A9719959900571
异构体B1酰胺
根据实施例12步骤C和D的方法，但是用得自实施例12步骤B的异构体B1酯代替异构体A1酯，分离得到目标化合物。MH+=527
FPT抑制=21％，在1.1μM
实施例14
用实施例12和13的方法，但是用D-(2--哌啶酸)乙酯盐酸盐代替L-(2-哌啶酸)乙酯盐酸盐，得到下面两种非对映体：
Figure A9719959900572
   异构体A2酰胺             异构体B2酰胺MH+=527                     MH+=527FPT抑制=0％，在1.1μM    FPT抑制=13％，在1.1μM实施例15
用实施例12-14的方法，但是在实施例12步骤D中，用3-(氨基甲基)吡啶代替4-(氨基甲基)吡啶，制备下面四种非对映体：
Figure A9719959900581
    异构体C1酰胺              异构体D1酰胺
MH+=527                    MH+=527
熔点(m.p.)=198.5-199℃    m.p.=180.9-181.5℃
FPT IC50=0.3μM               FPTIC50=1.6μM
    异构体C2酰胺              异构体D2酰胺
MH+=527                    MH+=527
m.p.=168.2-168.4℃        m.p.=205.5-206.4℃
FPT抑制=11％，在0.38μM       FPT抑制=0％，在0.38μM
实施例16
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺
用实施例10方法1的方法，但是用化合物3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=605.7。FPT IC50=0.027μM
实施例17
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺
用实施例10方法1的方法，但是用化合物3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶和使用旋光纯的3-哌啶甲酸乙酯，得到目标化合物。可以根据(Recl.Trav.Chim.第899页，1951)中的方法，由L-酒石酸制备旋光纯的3-哌啶甲酸乙酯。
产生的两种异构体的分离在Chiral Technlogies AD分析手性柱(0.46cm×25cm)经HPLC层析进行，用10％异丙醇/己烷/0.02二乙胺洗脱，流速为1ml/min。洗脱得到两种化合物，异构体A，14.85分钟；异构体B,24.7分钟。
Figure A9719959900601
  异构体A              异构体B
MH+=605.7           MH+=605.7
FPT IC50＜0.0099μM    FPT抑制=3.4％,0.1μM
实施例18
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶乙酰胺
Figure A9719959900602
用实施例10方法1的方法，但是用3-哌啶乙酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，得到目标化合物。FABMS(MH+)=541.0。FPT抑制=9％，在1.1μM
实施例19
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基)-3-哌啶乙酰胺
Figure A9719959900611
用实施例10方法1的方法，但是用3-哌啶乙酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，以及实施例11的方法，但是用3-哌啶甲酸代替3-吡啶基乙酸得到目标化合物。FABMS(MH+)=526.9。FPT抑制=15％，在1.1μM
实施例20
Figure A9719959900612
在与下述制备实施例2相似的条件下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(1当量)(根据制备实施例2所述制备)与1-N-甲基-4-(氨基甲基)哌啶(1.3当量)(通过使4-乙氧基羰基氨基甲基吡啶还原甲酰化、然后在标准条件下进行保护基团的水解制备)反应，得到目标化合物。
实施例21
Figure A9719959900621
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量,根据上述实施例8方法1或2的步骤B制备)与2-溴代乙酰胺(1.1当量)以及碳酸钠在无水DMF中反应，得到目标化合物。
实施例22
Figure A9719959900622
于25℃、甲醇中，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)与过量的乙酸酐反应24小时，得到目标化合物。
实施例23
Figure A9719959900631
使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)与氯代乙酰氯(1.1当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷中反应，得到中间体氯代乙酸酯。然后使该酯与过量的二甲胺在碳酸钠存在下、于25℃、在DMF中反应，得到目标化合物。
实施例24
Figure A9719959900641
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)与氯代甲酸乙酯(1.1当量)在无水二氯甲烷中反应24小时，得到目标化合物。
实施例25
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)与N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(1.3当量)、DEC.HCl(1.3当量)、HOBT(1.3当量)和N-甲基吗啉(1.3当量)在无水DMF中反应24小时，得到N-BOC中间体。将该中间体溶于甲醇中，使其于25℃、在二氧六环中与10％浓硫酸反应2小时，经碱化和硅胶层析后得到目标化合物。
实施例26
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)与氰酸苯酯(2当量)和二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应15分钟，得到目标化合物。
实施例27
Figure A9719959900661
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)和二苯基氰基碳亚氨酸酯(diphenylcyanocarbonimidate)(1.2当量)溶于2-丙醇中，将该混合物于80℃加热24小时，得到目标化合物。
实施例28
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)和二苯基氨磺酰基碳亚氨酸酯(1.2当量，根据M.Haake和B.Schummelfeder在Synthesis,753-758(1991)中所述方法制备)溶于2-丙醇中，将该混合物于80℃加热24小时，得到目标化合物。
实施例29
将苯氧基亚氨酸酯(1当量)(根据上述实施例26所述制备)溶于无水THF中。加入60％氢化钠的油分散液(4当量)，于25℃将该混合物搅拌2小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用1N氢氧化钠洗涤。经硅胶层析得到目标化合物。
实施例30
Figure A9719959900681
将苯氧基亚氨酸酯(1当量)(根据上述实施例26所述制备)溶于浓氢氧化铵中，加入氯化铵(1当量)，将该混合物于密封的试管中于90℃加热得到目标化合物。
实施例31
将N-氰基苯氧基亚氨酸酯(1当量)(根据以上实施例27所述制备)溶于浓氢氧化铵中。于25℃，将该混合物搅拌24小时，得到目标化合物。
实施例32
Figure A9719959900691
将N-氨磺酰基苯氧基亚氨酸酯(1当量)(根据以上实施例28所述制备)溶于浓氢氧化铵中。于25℃，将该混合物搅拌24小时，得到目标化合物。
实施例33
Figure A9719959900692
将苯氧基亚氨酸酯(1当量)(根据上述实施例26所述制备)溶于甲醇中。加入甲氧基胺(1当量)[将甲氧基胺盐酸盐(1当量)溶于50％(w/v)氢氧化钠(1当量)制备]水溶液，于25℃搅拌该混合物，得到目标化合物。
实施例34
用实施例14的方法，但是用3,10-二溴代-8,1 1-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶，得到下列两种化合物：
异构体C3酰胺      异构体D3酰胺MH+=605            MH+=605FPTIC50=0.3μM       FPTIC50=0.0.0042μM实施例35
Figure A9719959900702
将1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据上述实施例8方法1或2步骤B所述制备)和硫酰胺(10当量)加至水中，于100℃、回流下，将该混合物搅拌43小时，得到目标化合物。
实施例36
Figure A9719959900711
于0℃至25℃、在三乙胺(2当量)存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)与二甲基氨磺酰氯(1.1当量)在二氯甲烷中反应，得到目标化合物。
实施例37
Figure A9719959900712
于25℃、在三乙胺(2当量)存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)与甲磺酰氯(1.1当量)在二氯甲烷中反应，得到目标化合物。
实施例38
Figure A9719959900721
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)与二甲基次膦酰氯(1.1当量)和碳酸钠在DMF中反应，得到目标化合物。
实施例39
Figure A9719959900722
Figure A9719959900731
在碳酸钠存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)与四-O-乙酰基-D-吡喃葡糖基溴化物(1.1当量)在DMF中反应，得到目标化合物。
实施例40
在碳酸钠存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)与2-氯代吡啶(1.1当量)在DMF中反应，得到目标化合物。
实施例41
将N-苯甲酰苯胺转化为氯代亚氨酸酯(根据A.C.Honz和E.C.Wagner在Org.Syn.Coll.第4卷，第383-386页(1963)所述方法)(1.1当量)，然后于回流温度下，使其与1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)在吡啶中反应，得到目标化合物。
实施例42
将氯化亚铜(Ⅰ)(1当量)溶于无水乙腈中。在搅拌下，用10分钟向该溶液中滴加1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1当量)(根据以上实施例8方法1或2步骤B所述制备)、1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烷(1当量)(根据加拿大专利1,178,289(1984)所述方法制备)和三乙胺的无水乙腈溶液。滤除固体。减少体积，加入二氯甲烷。用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶纯化得到目标化合物。
实施例43
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
Figure A9719959900751
将3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(0.317g,0.924mmol)溶于无水THF(4.6ml)中。加入在无水二氯甲烷(5ml)中的N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺(根据制备实施例7步骤B所述方法制备)(0.2803g,1.2mmol)和三乙胺(0.386ml,2.77mmol)，于25℃将该混合物搅拌18小时。用二氯甲烷稀释该溶液，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用4％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.219g,44％),SIMS:m/z 539(MH+),FPT INT43％，在0.22μMdc(CDCl3)三环      CH2: 30.3,30.5
      CH:   79.5,126.1,130.5,132.4,141.1,146.9
      C:    120.2,126.4,134.1,135.5,136.4,143.5,154.0哌啶      CH2: 41.0,46.8,47.0,50.9,50.9
      CH:   33.5
      C:    172.0吡啶取代基CH2:  43.6
      CH:   123.7,135.7,148.9,149.1
      C:    133.8
实施例44
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺
Figure A9719959900761
将3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(0.317g,0.924mmol)溶于无水THF(5ml)中。加入在无水二氯甲烷(20ml)中的N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺(根据制备实施例8步骤C所述方法制备)(0.2972g,1.2mmol)和三乙胺(0.386ml,2.77mmol)，于25℃将该混合物搅拌20小时。用二氯甲烷稀释该溶液，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用2.5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.3022g,59％),ESIMS:m/z 553.2(MH+),FPT INH39％,0.35μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 30.3,30.579.6,126.0,130.5,132.3,141.1,146.8119.6,133.7,136.6,136.6,140.6,157.1
哌啶 CH2:CH:C: 32.1,32.4,32.4,34.0,52.0,52.335.6173.2
吡啶取代基 CH2:CH:C: 41.0123.6,136.6,148.9,149.2134.2
实施例45
1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
Figure A9719959900771
将3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(根据制备实施例6步骤F所述制备)(0.2426g,0.575mmol)溶于无水THF(2.86ml)中。加入在无水THF(5ml)中的N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺(根据制备实施例7步骤B所述方法制备)(0.175g,0.748mmol)和三乙胺(0.24ml,1.725mmol)，于25℃将该混合物搅拌138小时。蒸发该溶液至干燥，使残留物溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.021g,6％),ESIMS:m/z 617.2(MH+),FPT IC50=0.042μM
δc(CDCl3)
三环 CH2:CH:C: 32.4,32.475.6,129.6,130.7,141.6,147.2119.9,126.2,133.8,136.2,136.2,143.2,155.0
哌啶 CH2:CH:C: 29.9,31.2,41.0,51.0,51.533.4171.9
吡啶取代基 CH2:CH:C: 43.6123.6,135.7,148.9,149.1134.1
实施例46
4-甲酰氨基-1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌啶
Figure A9719959900781
将1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸(0.5287g,1mmol，根据制备实施例10步骤B所述制备)、异-哌啶甲酰胺(0.1666g,1.3mmol)、EDC.HCl(0.2492g,1.3mmol)、HOBT(0.1757g,1.3mmol)和NMM(0.1315g,1.3mmol)溶于无水DMF(10ml)中，于25℃、氩气下，将该混合物搅拌24小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用0.75％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物。
实施例47
3-甲酰氨基-1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌啶
将1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸(0.5287g,1mmol，根据制备实施例10步骤B所述制备)、3-哌啶甲酰胺(0.1666g,1.3mmol)、EDC.HCl(0.2492g,1.3mmol)、HOBT(0.1757g,1.3mmol)和NMM(0.1315g,1.3mmol)溶于无水DMF(10ml)中，于25℃、氩气下，将该混合物搅拌24小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用0.75％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物。
实施例48
4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-哌嗪甲酰胺
步骤A:4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-N-叔丁氧基羰基哌嗪
Figure A9719959900802
将1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸(0.5287g,1mmol，根据制备实施例10步骤B所述制备)、1-N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.1667g,1.3mmol)、EDC.HCl(0.2492g,1.3mmol)、HOBT(0.1757g,1.3mmol)和NMM(0.1315g,1.3mmol)溶于无水DMF(10ml)中，于25℃、氩气下，将该混合物搅拌24小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用0.75％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物。
步骤B:1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌嗪
Figure A9719959900811
根据基本与实施例8方法2步骤B相同的方法，将4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-N-叔丁氧基羰基哌嗪(根据上述步骤A所述制备)转化为1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌嗪。
步骤C:4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-哌嗪甲酰胺
Figure A9719959900812
根据基本与实施例8方法2步骤C相同的方法，将1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌嗪(根据上述步骤B所述制备)转化为4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-哌嗪甲酰胺。
实施例49
N-环丙基-1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900821
根据实施例10方法1的方法，但是(a)在步骤A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步骤C中用环丙胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=554。FPTIC50=0.58μM
实施例50
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基-3-哌啶甲酰胺
根据实施例10方法1的方法，但是(a)在步骤A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步骤C中用甲胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=528。FPT IC50=0.96μM
实施例51
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺N1-氧化物(异构体B)
Figure A9719959900831
根据实施例10方法1的方法，但是(a)在步骤A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步骤C中用3-氨基甲基吡啶-N-氧化物代替3-氨基甲基吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=619。FPT IC50=0.1μM
实施例52
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-3-哌啶甲酰胺
根据实施例10方法1的方法，但是(a)在步骤A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步骤C中用3-氨基乙基吡啶代替3-氨基甲基吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=617。FPT IC50=0.081μM
实施例53
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[[1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]甲基]-3-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900841
根据实施例10方法1的方法，但是(a)在步骤A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步骤C中用二甲基氨基乙酰基-4-哌啶基甲基-3-胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=694。FPT IC50=0.11μM
实施例54
1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-3-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900842
根据实施例10方法1的方法，但是(a)在步骤A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步骤C中用3-氨基丙基吡咯烷酮胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目标化合物。FABMS(MH+)=637。FPT IC50=0.1μM
原料的制备
通过以下制备性的实施例来示范说明用于制备本发明化合物的原料，这些例子不应构成对本公开范围的限制。用作原料的三环类化合物(3.0)和取代的哌啶基化合物(7.0)是本领域熟知的且/或可以采用已知的方法，如在U.S.专利5089496、5151423、4454143、4355036,PCT/US94/11390(WO95/10514)、PCT/US94/11391(WO95/10515)、PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanley R.Sandler和Wolf Karo的Organic Functional Group Preparations(第2版Edition,Academic Press,Inc.,San Diego,Califomia，第1-3卷，(1983))；J March,Advanced Organic Chemistry,Reactions & Mechanisms,and Structure，第3版，John Wiley & Sons,New York，第1346页.(1985)；G.R.Newkome(Ed.),Pyrdine and its Derivative,John Wiley and Sons Inc.,New York,N.Y.，第1-5卷，(1984)；A.J.Boulton和A.McKillop(Eds.),Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Volume 2,Part 2A,SixMembered Rings With One Nitrogen Atom,Pergamon Press,Elmsford,New York,(1960-1985)；和Chia-Lin J.Wang Mark A.Wuonola,RecentProgress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines.AReview,Organic Preparations and Procedures Intemational第24卷，第585页(1992)所述方法制备。也可以如共同未决的U.S.申请序列08/410187号(1995年3月24日递交)，共同未决的U.S.申请序列08/577951号(1995年12月22日递交)和共同未决的U.S.申请序列08/615760号(1996年3月13日递交)中所述制备原料，这些公开结合在此作为参考。本发明范围内的其它机制途径和类似结构对本领域技术人员来说是显而易见的。
例如，按照上文引用的参考文献，通过先制备用所需的2-、3-或4-(CH2)nCR30R31Z或(CH2)nCOZ部分，与任何任选的-R5、-R6、-R7和/或-R8部分一同取代的吡啶化合物可以制备其中T=-CO-或-CR30R31的式(7.0)哌啶基化合物。接着采用常规的还原方法例如催化氢化可以还原2-、3-或4-取代的吡啶化合物，得到所需的哌啶基化合物(7.0)。本领域技术人员可以理解在-R5、-R6、-R7、-R8和/或Z部分也含有可还原的基团的情况下，采用其它的方法可能是有用的。
可以通过使适当的2-、3-或4-羟基-N-封闭的哌啶(用N-封闭基团如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)与适当的氯化剂如亚硫酰氯反应得到2-、3-或4-氯代-N-封闭的哌啶，从而制备其中T=-SO2-的式(7.0)的磺酰基哌啶条件是乙不为-NR40R42。然后使2-、3-或4-氯代-N-封闭的哌啶与亚硫酸氢钠反应得到相应的2-、3-或4-磺酸-N-封闭的哌啶的钠盐。接着使该盐与适当的氯化剂如五氯化磷或三氯氧化磷反应得到相应的2-、3-或4-磺酰氯-N-封闭的哌啶。随后使该磺酰氯与相应的含有所需Z基团的试剂(即胺、烷化剂等)反应得到所需的磺酰基哌啶(7.0)。
可以通过使适当的2-、3-或4-羟基-N-封闭的哌啶(用N-封闭基团如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)与适当的氯化剂如亚硫酰氯反应得到2-、3-或4-氯代-N-封闭的哌啶，从而制备其中T=-SO-的式(7.0)的次硫酸基(sulfoxyl)哌啶，条件是乙不为-NR40R42。然后使2-、3-或4-氯代-N-封闭的哌啶与相应的取代的硫化物(即芳基硫化物、烷基硫化物等)反应得到适当的2-、3-或4-硫化物-N-封闭的哌啶。随后使该化合物与适当的氧化剂例如间-氯代过苯甲酸反应得到所需次硫酸基哌啶(7.0)物。
制备实施例1
4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺
Figure A9719959900871
步骤A：
1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶甲酸或1-N-(叔丁氧基羰基)-异-哌啶甲酸
Figure A9719959900872
将异哌啶甲酸(5g,1当量)溶于水(50ml)中，在搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(8.62g,1.02当量)的THF(70ml)溶液。于80℃，将该混合物搅拌2小时，然后蒸发至干。使残留物分配于二氯甲烷和盐水之间，用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶柱(30×5cm)层析，用15％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(4.3109g,49％产率)，CIMS:230(MH+)。
步骤B：
1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺
将1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶甲酸(1.218,1当量，根据上述步骤A所述制备)、DEC(1.0184g,1当量)、HOBT(0.7179g,1当量)和N-甲基吗啉(0.5841ml,1当量)溶于无水DMF(30ml)中，于25℃、氩气下，将该混合物搅拌19小时。将溶液蒸发至干。用二氯甲烷溶解残留物，用水洗涤。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.8142g,50％产率)，CIMS:m/2306(MH+)。
步骤C：
4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺
Figure A9719959900881
将1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺(1 g,1当量)溶于10％(V/V)浓硫酸的二氧六环(24.36ml)溶液中，于25℃，将该混合物搅拌0.5小时。将该混合物倾至水(150ml)中，用AmberliteIRA401S(OH-)离子交换树脂(300ml)中和。用水(1500ml洗脱树脂，将洗脱液蒸发，得到目标化合物(0.4258g,63％产率)，CIMS:m/z 206(MH+)。
制备实施例2
1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯
方法1，步骤A：
1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸乙酯
Figure A9719959900891
将3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(1g,1当量)和异哌啶甲酸乙酯(2.3735ml,5当量)溶于无水THF(20ml)中，于25℃、氩气下将该混合物搅拌19小时。将该溶液蒸发至干，使残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶柱(30×5cm)层析，用0.75％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(1.5134g,100％产率)，CIMS:m/z 463.15(MH+)。
步骤B：
1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯
Figure A9719959900892
将1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.250g,1当量，根据上述步骤A所述制备)溶于乙醇(3ml)和二氯甲烷(3ml)中，加入1.0M氢氧化锂的水溶液(1.3044ml,2.42当量)。于50℃，将该混合物搅拌5小时，加入1.0N盐酸(1.5169ml,2.81当量)，搅拌5分钟后，将该溶液蒸发至干，得到目标化合物，将其不经进一步纯化使用。
方法2：
1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯
Figure A9719959900901
将3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(根据INO291K中的制备实施例40步骤B所述制备，0.5g,1当量)、异哌啶甲酸(0.3978g,2当量)和4-N-甲基吗啉(0.847ml,5当量)溶于无水DMF(9.6ml)中，于80℃，将该混合物加热16.5小时。将溶液蒸发至干，产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，顺序用10％乙酸乙酯的己烷溶液和1％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.2426g,36％产率)，CIMS:m.z 435.1(MH+)。
制备实施例3
4-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧基羰基)哌啶
Figure A9719959900902
参照：J.D.Prugh,L.A.Birchenough和M.S.Egbertson,SyntheticCommunications,22(16),2357-2360(1992)。
步骤A：
4-(苯亚甲基氨基甲基)哌啶
Figure A9719959900911
将4-氨基甲基哌啶(11.4g,1当量)溶于无水甲苯(125ml)中，加入苯甲醛(10.6g,1当量)。于120℃、回流下，用迪安-斯达克榻分水器将该混合物加热4小时以去除水。将粗品目标化合物溶液直接用于下面步骤B。
步骤B：
1-N-(叔丁氧基羰基)-4-(苯亚甲基氨基甲基)哌啶
Figure A9719959900912
用0.5小时将4-(苯亚甲基氨基甲基)哌啶的甲苯溶液(得自上述步骤A)分次用二碳酸二叔丁酯(24g,1.1当量)处理。于25℃，将该混合物搅拌69小时。将溶液蒸发至干，得到目标化合物，将其直接用于下面步骤C。
步骤C：
4-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧基羰基)哌啶
Figure A9719959900921
将1-N-(叔丁氧基羰基)-4-(苯亚甲基氨基甲基)哌啶(根据上述步骤B所述制备)溶于1.0N硫酸氢钾水溶液(200ml)中，于25℃，将该混合物搅拌4小时。用乙醚(3×200ml)萃取该溶液，弃去醚。用50％氢氧化钠水溶液将水层pH调至12.5，然后用固体氯化钠使该溶液饱和，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。产物经硅胶柱(60×5cm)层析，用1％-7％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(9.82g,46％产率)，为油状物，CIMS:m/z 215(MH+)
制备实施例4
1-N-苄基-4-(氨基甲基)哌啶
Figure A9719959900922
步骤A：
1-N-苄基-4-哌啶甲酰胺
Figure A9719959900931
将4-哌啶甲酰胺(5g,1当量)和三乙胺(16.3ml,3当量)溶于无水二氯甲烷(30ml)和无水DMF(80ml)中。用10分钟，滴加苄基溴(4.55ml,0.98当量)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，于25℃将该混合物搅拌22小时。过滤该混合物，将滤液蒸发至干。产物经硅胶柱(60×5cm)层析，顺序用二氯甲烷(1L)和5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(6.15g,72％产率)，CIMS:m/z 219.5(MH+)。
步骤B：
1-N-苄基-4-(氨基甲基)哌啶
将1-N-苄基-4-哌啶甲酰胺(1g,1当量，根据上述步骤A所述制备)溶于无水THF(25ml)中。用0.5小时滴加氢化铝锂(0.2173g,1.25当量)的无水THF(5.726ml)溶液，于回流、氮气下将该混合物加热20小时。冷却该混合物，用二氯甲烷(750ml)稀释，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.5237g，产率56％),FABMS:m/z 205.4(MH+)。
制备实施例5
步骤A：
4-(N-苄氧基羰基氨基甲基)哌啶
将4-氨基甲基哌啶(1g,1当量)和DMAP(0.054g,0.05当量)溶于无水二氯甲烷(40ml)中。加入N-苄氧基羰基咪唑(1.7709g,1当量，根据S.K.Sharma,M.J.Miller和S.M.Payne在J.Med.Chem,32,357-367(1989)中所述方法制备)，于25℃将该混合物搅拌23小时。用二氯甲烷稀释该溶液，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用3％-7％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(1.0719g，产率49％),FABMS:m/z 249.3(MH+)。
步骤B：
1-N-(苄氧基羰基)-4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]哌啶
将4-(N-苄氧基羰基氨基甲基)哌啶(0.6814g,1当量，根据上述步骤A所述制备)溶于无水甲苯(5ml)中，滴加二碳酸二叔丁酯(0.599g,1当量)的无水甲苯(5ml)溶液。于0℃将该混合物搅拌2小时，于25℃搅拌20小时。将该溶液蒸发至干，残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(60×2.5cm)层析，用0.5％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.9314g，产率97％),FABMS:m/z 349.3(MH+)。
步骤C：
4-[(4-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶
将1-N-(苄氧基羰基)-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶(0.4g,1当量，根据上述步骤B所述制备)溶于甲醇(16ml)中，加入5％Pd-C(0.0638g)。于25℃、30psi下，将该混合物氢化17小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，用甲醇洗涤硅藻土。将合并的滤液蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶柱(45×2.5cm)层析，用2％-7％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.2001g，产率81％),FABMS:m/z 215.4(MH+)。
制备实施例6
步骤A：
Figure A9719959900952
将原料酮(40.0g,0.124mol)和200ml硫酸混合，冷却至0℃。用1.5小时缓慢加入硝酸钾(13.78g,0.136mol)，然后温热至室温，搅拌过夜。用与制备实施例4步骤A所述基本相同的方法处理该反应物。层析(硅胶，20％、30％、40％、50％乙酸乙酯/己烷，然后用100％乙酸乙酯洗脱)，得到28g 9-硝基产物，以及少量的7-硝基产物和19g 7-硝基化合物和9-硝基化合物的混合物。
步骤B
用与制备实施例4步骤C所述基本相同的方法，使步骤A的9-硝基产物(28g,76.2mmol)、85％乙醇/水(400ml)、氯化钙(3.8g,34.3mmol)和Fe(38.28g,0.685mmol)反应，得到24g产物。
步骤C
Figure A9719959900962
将步骤B的产物(13g,38.5mmol)和乙酸(140ml)混合，用20分钟缓慢加入溴(2.95ml,57.8mmol)的乙酸(10ml)溶液。于室温下搅拌该反应混合物，然后真空浓缩为残留物。加入二氯甲烷和水，然后用50％氢氧化钠水溶液将pH调至8-9。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到产物11.3g。
步骤D
将100ml浓盐酸水溶液冷却至0℃，然后加入亚硝酸钠(5.61g,81.4mmol)，搅拌10分钟。缓慢分次加入步骤C的产物(11.3g,27.1mmol)，于0℃-3℃将该混合物搅拌2.25小时。缓慢加入(滴加)50％次磷酸水溶液(180ml)，于0℃将该混合物静置过夜。用30分钟缓慢加入(滴加)50％氢氧化钠(150ml)以将pH调至9，然后用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩为残留物，经层析(硅胶，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到产物8.6g。
步骤E
Figure A9719959900971
将步骤D的产物(8.6g,21.4mmol)和300ml甲醇混合，冷却至0℃-2℃。加入硼氢化钠(1.21g,32.1mmol)，于约0℃将该混合物搅拌1小时。再加入硼氢化钠(0.121g,3.21mmol)，于0℃搅拌2小时，于0℃静置过夜。真空浓缩为残留物，使该残留物分配于二氯甲烷和水之间。分离有机相，真空(50℃)浓缩，得到产物8.2g。
步骤F
3,10-二溴-8,11-二氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶
Figure A9719959900972
将步骤E的产物(8.2g,20.3mmol)和160ml二氯甲烷混合，冷却至0℃，然后用30分钟缓慢加入(滴加)SOCl2(14.8ml,203mmol)。将该混合物温热至室温，搅拌4.5小时，然后真空浓缩得到目标化合物。
制备实施例7
N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
步骤A
1-叔丁氧基羰基-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
Figure A9719959900982
将1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸(5g,20.55mmol，根据INO291K的制备实施例17步骤A所述制备)、3-氨基甲基吡啶(2.72g,26.7mmol)、DEC.HCl(5.12g,26.7mmol)、HOBT(3.61g,26.7mmol)和NMM(2.94ml,26.7mmol)溶于无水DMF(100ml)中，于25℃、氩气下将该混合物搅拌22小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将产物经硅胶层析，用2％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(6.05g，产率77％),ESIMS:m/z 334.1(MH+)。
步骤B
N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
将1-叔丁氧基羰基-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺(5.59g,16.76mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％(v/v)浓硫酸的二氧六环溶液(250ml)，于25℃将该混合物搅拌2小时，然后用Bio Rad AG-1X8(OH-)树脂中和。用甲醇洗脱树脂，将洗脱液蒸发至干。残留物经硅胶层析，用5％-20％-30％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(3.64g，产率93％),ESIMS:m/z 234.1(MH+)。
制备实施例8
N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺
步骤A
4-哌啶丙酸
Figure A9719959900992
将3-(4-吡啶基)丙烯酸(2g,13.4mmol)溶于水(70ml)和浓盐酸(1ml)中。加入10％Pd-C(1.5刮勺)，于25℃、55psi下将该混合物氢化72小时。通过Celite过滤该混合物，然后过Bio Rad AG 1-X8(OH-)树脂床。用水洗涤树脂，将合并的洗脱液蒸发至干，得到目标化合物，将其不经进一步纯化用于步骤B。
步骤B
1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酸
将4-哌啶丙酸(13.4mmol，根据上述步骤A所述制备)、二碳酸二叔丁酯(3.22g,14.75mmol)和氢氧化钠(0.5364g,13.4mmol)溶于THF-水(1∶1,40ml)中，于25℃将该混合物搅拌18小时。将该混合物过Bio Rad50WX4(H+)树脂柱(15ml柱床)，用THF-水洗涤树脂。将合并的洗脱液蒸发至干，然后与THF共沸，得到目标化合物(2.72g,79％),FABMS:m/z 258.1(MH+)。
步骤C
N-(3-吡啶基甲基)-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酰胺
Figure A9719959901002
将1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酸(2g,7.77mmol)、3-氨基甲基吡啶(1.029ml,10.1mmol)、DEC.HCl(1.937g,10.1mmol)、HOBT(1.365g,10.1mmol)和NMM(1.111ml,10.1mmol)溶于无水DMF(25ml)中，于25℃、氩气下将该混合物搅拌20小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用0.3N氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶层析，用1.5％-2.5％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(2.555g，产率95％),ESIMS:m/z 348.1(MH+)。
步骤D
N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺
将N-(3-吡啶基甲基)-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酰胺(2.222g,6.4mmol)溶于甲醇(38.15ml)中，加入10％(v/v)浓硫酸的二氧六环溶液(95.38ml)，于25℃、氩气下将该混合物搅拌1.5小时。将体积减少至一半，用50％氢氧化钠水溶液碱化该混合物至pH为12，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶层析，用10％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.9586g，产率61％),CIMS:m/z 248.25(MH+)。
制备实施例9
4-哌啶乙酸乙酯
Figure A9719959901012
步骤A
1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸乙酯
Figure A9719959901013
将1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸(1g,4.1mmol，根据INO291K的制备实施例17步骤C所述制备)、乙醇(200标准酒精度(proof),0.248g,0.362ml,6.2mmol)、DEC.HCl(1.18g,6.2mmol)、HOBT(0.8331g,6.2mmol)和NMM(0.624g,0.678ml,6.2mmol)溶于无水DMF(30ml)中，于25℃、氩气下将该混合物搅拌24小时。将该溶液蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶层析，用0.5％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物(0.682g，产率61％),ESIMS:m/z 272.0(MH+)。
步骤B
4-哌啶乙酸乙酯
Figure A9719959901021
将1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸乙酯(0.6g,2.2mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入10％(v/v)浓硫酸的二氧六环溶液(30ml)，于25℃将该混合物搅拌2小时，然后使该混合物过Bio Rad AG-1X8(OH-)树脂床，用乙醇洗脱树脂，将洗脱液蒸发至干，残留物经硅胶层析，用1％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物。
制备实施例10
1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸
步骤A
1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸乙酯
将3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(根据制备实施例6步骤F所述制备，0.486g,1.15mmol)溶于无水THF(5ml)中。加入4-哌啶乙酸乙酯(根据制备实施例9步骤B所述制备，0.6241g,2.3mmol)和三乙铵(0.321ml,2.3mmol)的无水THF(5ml)溶液，于25℃将该混合物搅拌24小时。将该溶液蒸发至干，残留物溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。产物经硅胶层析，用5％(10％的浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到目标化合物。
步骤B
1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸
将1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸乙酯(0.3g,0.5mmol，根据上述步骤A所述制备)溶于乙醇(4ml)和二氯甲烷(4ml)中，加入1M氢氧化锂的水溶液(1.21mmol)。于50℃，将该混合物搅拌5小时。加入1N盐酸(1.21mmol)，将该溶液蒸发至干，得到目标化合物，将其不经进一步纯化使用。
测定
1．体外酶测定：根据WO/10515或WO95/10516公开的方法测定FPT IC50(法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶测定)。所得数据证明本发明的化合物为部分纯化的大鼠脑法呢基蛋白转移酶(FPT)Ras-CVLS法呢基化的抑制剂。数据也表明本发明的化合物为部分纯化的大鼠脑FPT Ras-CVLS法呢基化的有效抑制剂(IC50＜10μM)。
在使用的实验方案下，有部分本发明范围内的化合物不显示活性。我们认为此类化合物在不同的实验方案中将显示活性。
2．细胞基测定：根据WO/10515或WO95/10516公开的方法测定COS IC50值，该值指Ras加工中COS细胞活性的抑制。
在由本发明所述的化合物制备药用组合物时，惰性的药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5-约70％的活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂为适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，搅拌下将活性组分均匀分散其中。融化将融化的均匀混合物倾至方便大小的模中，使其冷却并因此固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。适合胃肠外注射的实例为水或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可以包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混合。
也包括在使用前将其转化为供口服或胃肠外给药的液体制剂的固体形式制剂。此类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
也可以将本发明的化合物透皮给药。透皮组合物可以为膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，包括如常规本领域此目的而常用的基质型或药库型的透皮贴剂。
优选该化合物口服给药。
优选该药用制剂为单位剂型。为此类剂型时，该制剂可以分为含有适当量(如达到所需目的有效量)的活性组分的单位剂量。
制剂的单位剂型中活性化合物的量可以根据具体的使用情况在约0.1mg-1000mg、更优选在约1mg-300mg之间变化或调整。
根据病人的需要和待治疗疾病的严重程度可以改变使用的实际剂量。本领域技术人员可以容易地决定特殊情况下的合适剂量。一般而言，治疗以比该化合物的最佳剂量稍低的剂量开始。此后，逐渐增加剂量至在特定情况下达到最佳效果。为方便起见，可以将每日总剂量分开，并根据需要在全天中分次给药。
在考虑了各种因素如病人的年龄、身体状况和体积以及治疗的症状的严重程度后，根据医师的判断调整本发明的化合物及其药学上可接受的盐的给药量和频率。口服给药的一般推荐剂量方案为每天10mg-2000mg、优选每天10-1000mg在全天分2-4次给药以阻断肿瘤生长。当在该剂量范围内给药时，所述化合物是无毒性的。
下列为含有本发明化合物的药用剂型的实施例。本发明的药用组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
                药物剂型实施例
                 实施例A-片剂
序号 成分 mg/片 mg/片
1 活性化合物 100 500
2 乳糖USP 122 113
3 玉米淀粉，食品级，为纯净水中10％的糊 30 40
4 玉米淀粉，食品级 45 40
5 硬脂酸镁 3 7
    合计 300 700
制备方法
将序号1和2的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。将与序号3成分的混合物制粒。如果需要可通过粗筛(如1/4”,0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥湿颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并将其与序号4的成分混合10-15分钟。加入序号5的成分并混合1-3分钟。在合适的压片机上将该混合物压片成适当的大小和重量。
          实施例B-胶囊
序号 成分 mg/胶囊 mg/胶囊
1 活性化合物 100 500
2 乳糖USP 106 123
3 玉米淀粉，食品级 40 70
4 硬脂酸镁NF 7 7
合计 253 700
制备方法
使序号1、2和3的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。加入序号4的成分并混合1-3分钟。在合适的包囊机上将该混合物填入两节的硬明胶胶囊中。
在结合以上提出的具体的实施方案已经介绍了本发明，它的许多另外的方案、修改和变化对本领域普通技术人员来说应是显而易见的。所有这些选择方案、修改和变化都将认为是在本发明的精神和范围内。

Claims (20)

1．下式的化合物：
Figure A9719959900021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，而其余的a,b,c和d基团代表CR1或CR2；或每个a,b,c和d独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0,1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR1、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的何取代基或者R3和R4一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和或不饱和C5-7环；R5和R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基代芳基任选被下列基团取代：-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10，或R5与R6结合代表=O或=S和/或R7与R8结合一起代表=O或=S；R10独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和链炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-NO2、-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B每个独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和n是0,1、2、3、4、5或6；T为-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31独立代表H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42、-NR40R42、
Figure A9719959900032
和 其中n、R40和R42如上定义，m是2、3、4、5、6、7或8；q为0、1或2；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基、酰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通过羧基共价连接的D-和L-氨基酸、亚氨基(imido)、亚胺酰氨基(imidamido)、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、
Figure A9719959900041
和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是当T为-SO-时，Z不是-NR40R42。
2．权利要求1的化合物，其中a是N，而b、c和d是碳；A和B各自代表H2且不存在任选的双键。
3．权利要求2的化合物，其中R1和R4是H，而R2和R3为选自氯代和溴代的卤代基；或R1为H,R2、R3和R4为选自氯代或溴代的卤代基。
4．权利要求3的化合物，其中R2和R3为在环结构的3-位和8-位；或R2、R3和R4为在环结构的3-、8-和10-位。
5．权利要求4的化合物，其中在环结构的3-位和8-位上R2为Br和R3为Cl；或环结构的3-、8-和10-位上R2为Br,R3为Cl和R4为Br。
6．权利要求5的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自为H。
7．权利要求6的化合物，其中-(CH2)n-T-Z部分连接在哌啶基环的2、3或4位上。
8．权利要求7的化合物，其中-(CH2)n-T-Z部分连接在哌啶基环的2或3位上。
9．权利要求8的化合物，其中n为0、1或2；T为-CO-和Z为-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基或环烷基烷基；或Z为
Figure A9719959900051
Figure A9719959900052
和
Figure A9719959900053
其中R40与上述定义相同；m为2、3或4；q为0、1或2；且R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基、酰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基亚氨基、亚胺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基或-C(NHCH3)=CHNO2。
10．权利要求9的化合物，其中n为0,Z为-NR40R42，其中R40代表H,R42代表杂芳基烷基。
11．权利要求10的化合物，其中R40为H和R42为3-吡啶基甲基。
12．选自实施例1-54的目标化合物中任何一个的权利要求9的化合物。
13．选自下列的权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9719959900054
14．具有下式的权利要求13的化合物
Figure A9719959900062
异构体A或异构体D3酰胺
15．抑制细胞异常生长的药用组合物，它包含有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合。
16．抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求1的化合物。
17．权利要求16的方法，其中受抑制的细胞为表达激活的ras癌基因的肿瘤细胞。
18．权利要求16的方法，其中受抑制的细胞为胰肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
19．权利要求16的方法，其中通过抑制ras法呢基蛋白转移酶从而抑制细胞的异常生长。
20．权利要求16的方法，其中所述抑制针对其中Ras蛋白因除Ras基因外的其它基因致癌突变而被激活的肿瘤细胞。
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