CN1319081A - 在常压下从α,α－二甲基苯乙腈制备α,α－二甲基苯乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及获得α,α－二甲基苯乙酸的方法,其中在100℃以上的温度下,在氢氧化钠、水、C4－和/或C5－醇的存在下,使α,α－二甲基苯乙腈反应,通过酸化得到α,α－二甲基苯乙酸。
Description
从α,α-二甲基苯乙腈制备α,α-二甲基苯乙酸是已知的，例如描述在《医药化学杂志》1977第20卷第8期第1063页。该方法中，在140至150℃高压反应釜内在压力下将2-苯基-2-甲基丙腈(α,α-二甲基苯乙腈)在KOH(五倍摩尔过量)与甲醇溶液中搅拌20小时，反应混合物然后减压浓缩，用水稀释，酸化。所得α,α-二甲基苯乙酸为白色晶体，然后过滤并从乙醇中重结晶进行纯化，这是一种昂贵的纯化方法。该方法中得到的α,α-二甲基苯乙酸的熔点为80℃。理论收率为90％。
在我们自己所进行的实验中，在约125℃下，使2-苯基-2-甲基丙腈(α,α-二甲基苯乙腈)在正丁醇、水与KOH(三倍摩尔过量)的混合物中反应22小时，该实验也不会引起所用腈的完全水解。此外，还发现2％的相应酰胺中间体。为了获得高纯度的α,α-二甲基苯乙酸，势必需要另外的纯化步骤以排除该中间体。
我们在正丁醇、水与氢氧化锂的混合物中所进行的实验表明，在约100℃(回流)下水解4小时后仅生成约1％的酰胺中间体。没有检测到羧酸生成的水解作用。
我们在50％氢氧化钾或氢氧化钠水溶液(三倍摩尔过量)中所进行的进一步实验显示，在125℃下剧烈搅拌20小时得到下列分析结果：氢氧化钾溶液： 腈0.4％ 酰胺51％ 羧酸47％氢氧化钠溶液： 腈62％ 酰胺34％ 羧酸2.7％
与强碱氢氧化钾所进行的水解反应大大快于弱碱。因此得出下列水解速率：LiOH＜NaOH＜KOH。
现已发现，在常压下的C4-或C5-醇、水与NaOH的混合物中，腈在非常短的时间内水解为羧酸。
本发明的目的因此是通过改进方法条件，以高收率提供α,α-二甲基苯乙酸，它基本上不合2-苯基-2-甲基丙腈(α,α-二甲基苯乙腈)和2-苯基-2-甲基丙酰胺。
该目的是这样实现的，在100℃以上的温度下，在氢氧化钠、水与C4-或C5-醇的存在下，进行α,α-二甲基苯乙腈的反应，然后通过酸化得到α,α-二甲基苯乙酸。另外的纯化步骤不再是必要的。
本发明因此涉及获得式Ⅰ化合物的方法
该方法包括在超过100℃的温度下，在水、氢氧化钠与C4-醇或C5-醇的存在下，使式Ⅱ化合物反应，
得到相应的羧酸盐，然后通过加入酸得到式Ⅰ化合物。
在式Ⅰ化合物的制备中，遵循这样的程序，首先将C4-或C5-醇、水、氢氧化钠和式Ⅱ化合物(α,α-二甲基苯乙腈)混合，混合物加热至超过100℃，同时搅拌。也可以采用C4-与C5-醇的混合物。
经过适当的反应时间后，反应混合物冷却，用酸沉淀出α,α-二甲基苯乙酸。分离α,α-二甲基苯乙酸，例如通过结晶法或萃取法。通过冷却悬浮液或进一步蒸发溶剂促进结晶。进行萃取的方法是向α,α-二甲基苯乙酸中加入有机溶剂，例如甲苯。
术语C4-和C5-醇被理解为例如指代正丁醇、2-甲基-1-丙醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-3-丁醇、3-甲基-1-丁醇或2-甲基-1-丁醇。
术语氢氧化钠被理解为指代苛性钠的固体形式或不同浓度的碱性溶液形式。在制备水解混合物时，碱性溶液中存在的水也计算在内。
适合的酸例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，或这些酸的混合物。
优选地，在进行水解反应时，每100摩尔式Ⅱ化合物使用120摩尔至250摩尔水和150摩尔至300摩尔氢氧化钠。
C4-或C5-醇的用量一般为0.5kg至1.5kg每kg式Ⅱ化合物，优选为0.6kg至1.0kg。
反应时间一般为2至6小时，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。
反应温度为100℃至140℃，优选为110℃至130℃，这取决于所使用的C4-或C5-醇。
副产物2-苯基-2-甲基丙酰胺在所分离的α,α-二甲基苯乙酸中的含量少于0.1％，基于式Ⅰ化合物而言。在所分离的α,α-二甲基苯乙酸中不再能够检测到式Ⅱ化合物(α,α-二甲基苯乙腈)原料的残留成分。
用于根据本发明的水解反应的原料可以通过文献已知的方法加以制备。方法产物适合于大量次级产物的制备，例如适合于具有抗变态反应作用的药物的制备，例如4-[4-[4-(羟基联苯)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(US4254129)。
非常短的反应时间、省略另外的纯化步骤、所制备产物的高收率和高纯度都是有利的。根据本发明的方法的优点是基本上完全转化为式Ⅰ化合物，副产物的总含量少于0.1％。
实施例1
α,α-二甲基苯乙酸的制备
开始，将150g正丁醇、65g水、150g苛性钠和221g二甲基苯乙腈(纯度约98.2％)加入到搅拌仪器内。混合物加热到120℃至126℃，同时充分搅拌，在该温度下反应约6小时。然后加入250ml水，通过蒸馏从反应混合物中除去正丁醇。另加入500ml水后，混合物冷却到30℃至50℃。通过加入约433g约30％盐酸，沉淀出游离的二甲基苯乙酸。该游离酸从晶体悬浮液中既可以分离、也可以萃取出来。在分离过程中，悬浮液进一步冷却，当结晶过程已经结束后，用吸滤法滤出晶体，用冷水洗涤，直到不含氯离子为止。在真空干燥柜中干燥后，得到238.4g(理论收率的97.3％)。按照HPLC，二甲基苯乙酸的含量超过99.9％(酰胺含量少于0.1％)。
以这种方式制备的α,α-二甲基苯乙酸的熔点为81.5℃，这是用差示扫描量热法记录到的最小值。
实施例2
或者，α,α-二甲基苯乙酸可以用有机溶剂萃取(例如甲苯)。该程序中，所生成的α,α-二甲基苯乙酸超过99％都转移到有机相；分离除去含水相。有机相然后可以直接用于次级反应(例如酯化)。
HPLC检测
样本制备
将10mg物质溶于10ml乙腈与水的混合物(4∶6)。
柱子： 长0.15m
直径4.6mm
固定相： 硅胶上的SB-苯基，5μm,Zorbax
移动相： 30％乙腈
70％磷酸盐缓冲液，pH2.5
注射体积：10μl
流速： 1ml/分钟
检测： UV,210nm
迁移时间：30分钟
Claims (8)
1、获得式Ⅰ化合物的方法
该方法包括在超过100℃的温度下，在水、氢氧化钠与C4-醇和/或C5-醇的存在下，使式Ⅱ化合物反应，
得到相应的羧酸盐，然后通过加入酸得到式Ⅰ化合物。
2、如权利要求1所要求保护的方法，其中采用来自下组的化合物作为C4-或C5-醇：正丁醇、2-甲基-1-丙醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-3-丁醇、3-甲基-1-丁醇和2-甲基-1-丁醇，优选为正丁醇。
3、如权利要求1或2所要求保护的方法，其中采用C4-醇与C5-醇的混合物。
4、如权利要求1至3一项或多项的方法，其中采用氢氧化钠的固体或水溶液形式。
5、如权利要求1至4一项或多项的方法，其中采用盐酸、硫酸、硝酸或磷酸或这些酸的混合物作为该酸，优选为盐酸。
6、如权利要求1至5一项或多项的方法，其中每100摩尔式Ⅱ化合物采用120摩尔至250摩尔水和150摩尔至300摩尔氢氧化钠。
7、如权利要求1至6一项或多项的方法，其中每1kg式Ⅱ化合物采用0.5kg至1.5kgC4-和/或C5-醇，优选为0.6kg至1.0kg。
8、如权利要求1至7一项或多项的方法，其中式Ⅱ化合物的反应在100℃至140℃的温度下进行，优选为110℃至130℃。
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