CN1432001A - 作为抗病毒剂的1－芳基－4－氧代－1,4－二氢－3－喹啉甲酰胺 - Google Patents

作为抗病毒剂的1－芳基－4－氧代－1,4－二氢－3－喹啉甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，它们可用作抗病毒剂，确切地是对抗疱疹家族病毒的药物。

Description

作为抗病毒剂的1-芳基-4-氧代 -1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺
发明背景
1.发明领域
本发明提供1-芳基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺衍生物。这些化合物可用作抗病毒剂，确切地是对抗疱疹家族病毒的药物。
2.技术说明
疱疹病毒包含一大家族双链DNA病毒。它们还是最常见的人类病毒疾病的来源。已经显示有八种疱疹病毒感染人类，即单纯性疱疹病毒1与2型(HSV-1与HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6、7与8(HHV-6、HHV-7与HHV-8)。
HSV-1和HSV-2分别对口唇和生殖器导致疱疹损伤。它们还偶尔导致眼部感染和脑炎。HCMV导致婴儿的出生缺陷和无免疫应答患者的各种疾病，例如视网膜炎、肺炎和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的病因。EBV导致感染性单核细胞增多。它还能导致无免疫应答患者的淋巴瘤，已经与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和霍奇金病有关。HHV-6是蔷薇疹的病因，并且可能与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。HHV-7与疾病的联系尚不清楚，但是它可能涉及一些蔷薇疹的病例。HHV-8已经与卡波西肉瘤、基于体腔的淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。
共同转让的PCT/US99/27959公开了作为抗病毒剂的特定4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺。
共同转让的PCT/US99/27960公开了作为抗病毒剂的特定喹啉甲酰胺。
共同转让的WO99/32450公开了作为抗病毒剂的特定4-羟基喹啉-3-甲酰胺和酰肼。
US 4,959,363公开了特定的喹诺酮甲酰胺化合物、它们的制备和作为抗病毒剂的用途。
US 5,622,967公开了可用于治疗神经变性疾病的特定喹诺酮甲酰胺钙蛋白酶抑制剂。
MP Wentland等已经在大量场合公开了特定的3-喹啉甲酰胺和它们对抗疱疹活性的作用。相关参考文献包括Des.Discovery 1997，15，25-38(Antiviral properties of 3-quinolinecarboxamides：aseries of novel non-nucleoside antiherpetic agents)；J.Med.Chem.(医药化学杂志)1993，36，1580-1596(3-Quinolinecarboxamides.A series of novel orally-activeantiherpetic agents)；和J.Med.Chem.(医药化学杂志)1995，38，2541-2545(Cyclic variations of 3-quinolinecarboxamidesand effects on antiherpetic activity)。
GB 1,191,433公开了作为抗病毒剂的特定喹诺酮衍生物。
EP 612731公开了作为抗病毒剂的特定喹诺酮和萘啶酮羧酸(naphthyridinone carboxylic acids)化合物。
US 5,328,887公开了在热转移过程中用作荧光供体组分的特定喹啉-2-酮和喹啉-4-酮化合物及其衍生物。
US 5,175,151公开了作为抗病毒与抗高血压剂的特定喹诺酮衍生物。
US 5,753,666与5,891,878和WO 97/04775公开了特定的1-烷基取代的-喹诺酮-3-甲酰胺，它们据称凭借磷酸二酯酶IV抑制作用和/或肿瘤坏死因子活性而具有治疗用途。
US 6,015,789公开了作为GnRH激动剂与拮抗剂的特定噻吩并吡啶酮(thienopyridinones)，用于治疗性激素依赖性疾病。
EP 945435公开了作为杀菌剂的特定新颖吡啶酮羧酸衍生物。
GB 2236751公开了作为5-HT3拮抗剂的特定4-氧代喹啉和类似物，用于治疗神经精神病性障碍。
U.S.4,876,644公开了可用于治疗疼痛的特定1-芳基-3-喹啉甲酰胺。
JP 02124871公开了作为5-脂氧合酶抑制剂的特定喹诺酮甲酰胺和类似物。
WO 96/16046公开了可用作抗生素的特定苄基嘧啶。
JP 44012143公开了具有抗炎性质的特定3-喹啉羧酸化合物。
WO 98/23608公开了特定的化合物，它们是稠合的杂环，可用作αvβ3与有关整联蛋白受体的拮抗剂。
US 4,956,465公开了可用作抗菌剂的特定喹啉和1，8-萘啶-4-酮羧酸，它们是7-位C-键合的。
EP 370686公开了用于制备特定喹啉羧酸衍生物的方法。
尽管有上述教导，本领域仍然需要证明可取的抗病毒活性的新颖化合物。
发明概述
按照本发明，提供了证明抗病毒活性的新颖化合物。更具体地，这些化合物是特定的1-芳基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺衍生物，它们可用作抗病毒剂，确切地对抗疱疹病毒。
进而更具体地，本发明提供式I化合物，
Figure A0181067000151
其中
 X是Cl、F、Br、CN或NO2；
 R1是H、卤素或可选被一至三个卤素取代的C1-4烷基；
R2是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)芳基，
    (d)het，其中所述het是经由碳原子键合的，
    (e)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多取代基R10、NR7R8、卤素、(C＝O)R6或S(O)mR6取代，
    (f)NR7R8，
    (g)OR11，
    (h)SR11，
    (i)NHSO2R6，
    (j)S(O)mR6，
    (k)(C＝O)R6，
    (l)(C＝O)OR11，
    (m)CHO，
    (n)氰基，或
    (o)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、氧代、R10、C1-7烷基、或NR7R8的取代基取代；
R3是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)OR11，或
    (d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多取代基OR11、SR11、NR7R8或卤素取代；
或者
R2与R3一起构成碳环或饱和的5或6元het，它可以可选地被NR7R8、通过碳原子连接的het或可以可选被OR12取代的C1-7烷基取代；
R4是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)OR11，
    (d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多取代基OR11、SR11、NR7R8、芳基、卤素、可选被OR12取代的C3-8环烷基或通过碳原子连接的het取代，或
    (e)NR7R8；
R5是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)OR11，
    (d)O(CH2CH2O)nR12，
    (e)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12、氧代、C1-7烷基或NR12R12的取代基取代，
    (f)het，
    (g)芳基，
    (h)NHSO2R6，
    (i)S(O)mR6，
    (j)(C＝O)R6，
    (k)(C＝O)OR11，
    (l)硝基，
    (m)氰基，
    (n)SR11，
    (o)NR7R8，
    (p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自NR7R8、R10、S(O)mR6、(P＝O)(OR12)2、(C＝O)R6或卤素的取代基取代，
    (q)CHO，
    (r)SCN，
    (s)任意两个相邻的R5取代基与连接它们的键一起构成芳基或het，或
    (t)任意两个相邻的R5取代基一起构成C3-6烷基链，它可以可选地被R9、NR7R8、氰基、CO2R12、OR11、SR11或(＝O)取代；
 R6是(a)C1-7烷基，
      (b)NR11R11，
      (c)芳基，或
      (d)het；
R7和R8独立地是
(a)H，
(b)芳基，
(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自S(O)mR6、CONR12R12、CO2R12、(C＝O)R9、het、芳基、氰基或卤素的取代基取代，
(d)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且被一个或更多选自NR12R12、OR11或SR11的取代基取代，
(e)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12、氧代或NR12R12的取代基取代，
(f)(C＝O)R9，或
(g)R7和R8与它们所连接的氮一起是het；
R9是(a)芳基，
    (b)het，其中所述het是通过碳原子键合的，
    (c)C1-7烷基，可选地被芳基、het、氰基、OR12、SR12、NR12R12或卤素取代，或
    (d)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；
R10是(a)OR11，
     (b)SR11，
     (c)CO2R12，
     (d)het，
     (e)芳基，或
     (f)氰基；
R11是(a)H，
     (b)芳基，
     (c)het，其中所述het是通过碳原子键合的，
     (d)C1-7烷基，可选地被芳基、通过碳原子键合的het、可选被OR12取代的C3-8环烷基、或卤素取代，
     (e)C2-7烷基，被OR12、SR12或NR12R12取代，或
     (f)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；
R12是H或C1-7烷基；
每个m独立地是1或2；
每个n独立地是1、2或3；
其中芳基是苯基原子团或邻位稠合的二环碳环原子团，其中至少一个环是芳香性的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OH、氰基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基取代，这些取代基可以进一步被一至三个SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基团取代；
其中het是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，具有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子，它可选地与苯环或任意二环杂环基稠合，其中任意het可选地被一个或更多选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟或C1-6烷基的取代基取代，这些取代基可以进一步被一至三个SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基团取代；以及
其中卤素是F、Cl、Br或I；
及其药学上可接受的盐。
在特别优选的实施方式中，X是Cl，R2是4-吗啉基甲基。在其他优选的实施方式中，R2或R4之一或者R2和R4两者都不代表H。
本发明的另一种实施方式提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在优选的实施方式中，组合物优选地包含治疗有效量的化合物或盐。
本发明的另一种实施方式提供用于治疗由病毒感染、确切为疱疹病毒感染所导致的哺乳动物疾病或病症的方法，包含对该哺乳动物给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的进一步实施方式包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由病毒感染、确切为疱疹病毒感染所导致的疾病或障碍。
本发明的最后一种实施方式包含用于抑制病毒DNA聚合酶的方法，包含(体外或体内)使该聚合酶与有效抑制量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的目的是提供具有生物学活性的新颖化合物。
本发明的进一步目的是提供新颖的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗由病毒感染、确切为疱疹病毒感染所导致的哺乳动物疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是提供用于抑制病毒DNA聚合酶的方法。
参考优选实施方式的详细说明，这些和其他目的将为本领域技术人员所显而易见。
优选实施方式的详细说明
在描述优选的实施方式时，为清楚起见将采用某些术语。这样的术语打算涵盖所引用的实施方式，以及所有技术上的等价方式，它们出于相似的目的按照相似的方式达到相似的结果。
1.术语定义
使用下列定义，另有除有描述：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基表示直链和支链基团；但是对单个原子团、例如“丙基”的引用只涵盖直链原子团，而支链异构体，例如“异丙基”则另有引用。当烷基可以是部分不饱和的时，该烷基链可以在链中包含一条或更多(例如1、2、3或4条)双键或叁键。
芳基是苯基原子团或邻位稠合的二环碳环原子团，其中至少一个环是芳香性的。Het是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和的环，含有1、2或3个选自非过氧化物的氧、硫和氮的杂原子，它可选地与苯环或任意二环杂环基稠合。Het包括“杂芳基”，它涵盖经由单环芳族环的环碳连接的原子团，所述单环芳族环含有五个或六个由碳和1、2、3或4个杂原子组成的环原子，杂原子各自选自由非过氧化物的氧、硫和N(X)组成的组，其中X不存在或者是H、O、C1-4烷基、苯基或苄基。
本领域技术人员将领会到，具有手性中心的本发明化合物可以存在并且可以分离为旋光活性与外消旋的形式。有些化合物可以存在多晶型。可以理解，本发明涵盖本发明化合物的任意外消旋的、旋光活性、多晶型的、互变异构的或立体异构的形式或其混合物，它们具有本文所述的有用性质，本领域熟知如何制备旋光活性形式(例如重结晶拆分外消旋形式、从旋光活性原料合成、手性合成或利用手性固定相进行色谱分离)和如何利用本文所述标准试验或本领域熟知的其他相似试验测定抗病毒活性。
各种含烃部分的碳原子含量用指明该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示，即前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”个(含端点)碳原子的部分。因此，例如，C1-7烷基指一至七个(含端点)碳原子的烷基。
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系统加以命名。可以使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小时，“rt”代表室温)。
下列关于原子团、取代基和范围的具体与优选值仅供举例说明；它们不排除关于原子团和取代基的其他所定义的值或所定义的范围内的其他值。本发明的化合物包括具有本文所述值、具体值、更具体的值和优选值的任意组合的式(I)化合物。
哺乳动物表示人和动物，具体包括食用动物和宠物。
2.本发明
本发明包含如上所定义的式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐。
关于式(I)化合物，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基等；C3-8环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧基、1-甲基己氧基或庚氧基；het可以是氮杂环丁烷基、3，3-二羟基-1-氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基或杂芳基；杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
当烷基是部分不饱和的时，它可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
在优选的实施方式中，R2或R4之一或者R2和R4两者都不代表H。
在其他优选的实施方式中，R2是C1-7烷基，它可以是部分不饱和的(尽管更优选完全饱和的)，并且可选地被一个或更多取代基R10、NR7R8、卤素、(C＝O)R6或S(O)mR6取代，或者R2是het，其中所述het是经由碳原子键合的。
特别优选的化合物是其中R2是4-吗啉基甲基、3-羟基丙基、3-羟基-1-丙炔基或四氢-2H-吡喃-4-基甲基的那些。
在其他优选的实施方式中，X是Cl。
具体优选的化合物包括但不限于下列：N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基丙基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-氧代-1-苯基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-异丙基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基丙基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2-(羟基甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-羟基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-1-(4-(4-吗啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(3-羟基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(5-羟基戊基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基丁基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-[3-(3-羟基丙基)苯基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
下列图A-K描述本发明化合物的制备。所有原料都是利用这些图中所述工艺或与之相似的工艺制备的，这些工艺都是有机化学普通技术人员熟知的。本发明的所有最终化合物都是利用这些图中所述工艺或与之相似的工艺制备的，这些工艺都是有机化学普通技术人员熟知的。图中所用所有变量都是如下文或权利要求书所定义的。
所述实例和1-芳基-4-氧代-二氢喹啉中间体是通过烯胺的分子内环化作用制备的，得到缺电子的卤代芳烃(Wentland，M.P.等.J.Med.Chem.(医药化学杂志)1993，36，1580-1596)，见图A。最常见的卤代芳烃是氟代芳烃，不过也可以采用氯代芳烃，环化作用前体可以从适当取代的3-(2-氟苯基)-3-氧代-丙酸酯(A.1)制备。酯A.1的具体实例是如图B(W＝吗啉基甲基)、图C(W＝碘)、图D(W＝4-四氢吡喃基甲基)或图E(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)所述制备的。A.1与原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在150℃下缩合，得到烯醇醚A.2，它可以进-步与苯胺或取代的苯胺在醇溶剂中缩合，得到烯胺A.3。环化作用是这样进行的，在质子惰性溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺，将A.3用适当的碱处理，例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾，得到式A.4的喹啉衍生物。然后在高温下，将所得酯A.4用苄胺(例如4-氯苄胺、4-溴苄胺或4-氟苄胺)处理，得到对应的通式A.5酰胺，或者使酯A.4皂化，得到对应的酸，然后与苄胺偶联，同样得到通式A.5的酰胺。
图A
Figure A0181067000251
A.1(W＝吗啉基甲基)是按照图B制备的。3-溴-4-氟苯甲醛(B.1)与吗啉、乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠的还原性胺化作用得到苄基吗啉B.2。在-70℃下，在四氢呋喃中进行正丁基锂与B.2之间的金属-卤素置换作用，然后向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加入所得芳基锂，得到甲基酮B.3。在碳酸二乙酯的存在下将B.3用碱处理，例如氢化钠，得到3-酮基酯B.4，然后可以如图A中使用。
A.1(W＝碘)是按照图C制备的。4-碘-氟苯(C.1)与二异丙氨基化锂在-70℃下、在四氢呋喃中进行锂化作用，然后用二氧化碳使反应骤停(Blackburn，B.K.等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)1997，40，717-729)，得到2-氟-5-碘苯甲酸(C.2)。用1，1’-羰基二咪唑转化C.2为其对应的咪唑化物(imidazolide)，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氢盐的三甲代甲硅烷基酯处理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯C.3，可以如图A中使用。
图B
图C
Figure A0181067000262
A.1(W＝4-四氢吡喃基甲基)是按照图D制备的。采用六甲基二硅叠氮化钠作为碱，进行3-溴-4-氟苯甲醛(B.1)与4-四氢吡喃基溴化鏻之间的Wittig烯化作用(Bestmann，H.J.；Stransky，W.；Vostrowsky，0.Chem.Ber.(化学纪事)1979，109，1694-1700)，得到烯烃D.1。在-70℃下，在四氢呋喃中进行正丁基锂与D.1之间的金属-卤素置换作用，然后向二氧化碳加入所得芳基锂，得到羧酸D.2。采用披钯碳作为催化剂，通过D.2的氢化作用使烯烃饱和，得到D.3。用1，1’-羰基二咪唑转化D.3为其对应的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氢盐的三甲代甲硅烷基酯处理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯D.4，可以如图A中使用。
A.1(W＝叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)是按照图E制备的。在乙醇中将3-溴-4-氟苯甲醛(B.1)用硼氢化钠还原，得到对应的苯甲醇E.1。采用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在DMF中使所得醇甲硅烷基化，得到甲硅烷基醚E.2。在-70℃下，在四氢呋喃中进行正丁基锂与E.2之间的金属-卤素置换作用，然后向二氧化碳加入所得芳基锂，得到羧酸E.3。用1，1’-羰基二咪唑转化E.3为其对应的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氢盐的三甲代甲硅烷基酯处理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯E.4，可以如图A中使用。
图D
Figure A0181067000271
图E
Figure A0181067000281
若W＝碘，进一步如图F所述加工图A产物(A.5，W＝碘)。A.5(W＝碘)与各种富电子炔烃(例如炔丙醇；Z＝CH2OH)的Sonogashira偶联作用是这样进行的，用PdCl2(PPh3)2和碘化铜(I)催化，在二乙胺中(Sonogashira，K.；Tohada，Y.；Hagihara，N.TetrahedronLett.(四面体快报)1975，50，4467)或者在DMF与三乙胺的混合物中(Fisher，M.J.等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)1997，40，2085)，得到对应的式F.1炔基衍生物。在醇溶剂中通过披钯碳催化的氢化作用使炔烃饱和，得到式F.2的烷基衍生物。另外，A.5型化合物(W＝I)经历钯试剂(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2)催化的偶联反应，包括但不限于(a)与烃基代硼酸和酯的Suzuki偶联，(b)与甲锡烷基试剂的Stille偶联，和(c)与烯烃的Heck偶联，得到式F.3化合物(V＝可选被取代的芳基、杂芳基或乙烯取代基)。类似地，在可选被取代的醇或胺的存在下，A.5型化合物(W＝I)经历钯催化的一氧化碳插入作用，得到式F.4化合物(T＝OR11、NR7R8)。图F
Figure A0181067000291
如图G所述，按照文献公知的方法(Green，T.W；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.(有机合成中的保护基团)Wiley，1999)去保护按照图A或相似方法制备的式A.5化合物(W＝叔丁基二甲基甲硅烷基或另一种适合的醇保护基团)，得到醇G.1。将化合物G.1用甲磺酰氯处理，然后用胺HNR7R8置换，其中R7和R8定义同上，得到式G.2所述结构的化合物。
图G
如图H所述，其中碘化物取代基R5连接在芳基环的邻位、间位或对位的通式H.1化合物(W可以是但不限于吗啉基甲基、羟基烷基、羟基炔基、芳基或het)被进一步官能化。H.1与各种富电子炔烃(例如炔丙醇；Z＝CH2OH)的Sonogashira偶联作用是这样进行的，用PdCl2(PPh3)2和碘化铜(I)催化，在二乙胺中(Sonogashira，K.；Tohada，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1975，50，4467)或者在DMF与三乙胺的混合物中(Fisher，M.J.等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)1997，40，2085)，得到对应的式H.2炔基衍生物。炔烃通过Lindlar氢化作用的部分饱和得到对应的(E)-或(Z)-烯烃H.3。作为替代选择，在醇溶剂中被披钯碳催化的氢化作用得到式H.4的烷基衍生物。
图H
按照上述说明或相似方法制备的通式I.1化合物，其中R5＝CH2OH并且连接在芳基环的邻位、间位或对位，如图I所示转化为对应的烷基胺。将化合物I.1用甲磺酰氯处理，然后用胺HNR7R8置换，其中R7和R8定义同上，得到式I.2所述结构的化合物。
图I
Figure A0181067000311
如图J所示，用1，1’-羰基二咪唑转化式J.1化合物(n＝1或2)为其对应的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氢盐的三甲代甲硅烷基酯处理(Wang，X.；Monte，W.T.；Napier，J.J.；Ghannam，A.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1994，35，9323-9326)，得到3-酮基酯J.2。J.2与原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在150℃下缩合，得到中间体烯醇醚，它可以进一步与苯胺或取代的苯胺在醇溶剂中缩合，得到烯胺J.3。环化作用是这样进行的，在溶剂中，例如四氢呋喃、叔丁醇、二噁烷或二甲基甲酰胺，将J.3用适当的碱处理，例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾，得到式J.4的喹啉衍生物。然后在高温下，将所得酯J.4用苄胺(例如4-氯苄胺、4-溴苄胺或4-氟苄胺)处理，得到对应的通式J.5酰胺，或者使酯J.4皂化，得到对应的酸，然后与苄胺偶联，同样得到通式J.5的酰胺。将化合物J.5用甲磺酰氯处理，然后用胺HNR7R8置换，其中R7和R8定义同上，得到式J.6所述结构的化合物。图J
Figure A0181067000321
如图K所示结合另外的R4取代基。按照文献先例，在低温下将1-氟-2-碘苯(K.1)用二异丙氨基化锂金属化，然后与二氧化碳反应(M0yround，J.；Guesnet，J.；Bennetau，B.；Mortier，J.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1995，36，881-884)，得到K.2。用1，1’-羰基二咪唑转化羧酸K.2为其对应的咪唑化物，然后在DBU的存在下用乙基丙二酸氢盐的三甲代甲硅烷基酯处理，得到3-酮基酯K.3。K.3与原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在150℃下缩合，得到中间体烯醇醚，它进一步与苯胺或取代的苯胺在醇溶剂中缩合，得到烯胺K.4。环化作用是这样进行的，在溶剂中，例如四氢呋喃、叔丁醇或二噁烷，将K.4用适当的碱处理，例如氢化钠或叔丁醇钾，得到式K.5的喹啉衍生物。然后在高温下，将所得酯K.5用苄胺(例如4-氯苄胺、4-溴苄胺或4-氟苄胺)处理，得到对应的通式K.6酰胺，或者使酯K.5皂化，得到对应的酸，然后与苄胺偶联，同样得到通式K.6的酰胺。K.6与各种富电子炔烃(例如炔丙醇；Z＝CH2OH)的Sonogashira偶联作用是这样进行的，用PdCl2(PPh3)2和碘化铜(I)催化，在二乙胺中或者在DMF与三乙胺的混合物中，得到对应的式K.7炔基衍生物。通过在醇溶剂中被披钯碳催化的氢化作用使炔烃饱和，得到式K.8的烷基衍生物。
图K
Figure A0181067000331
本发明化合物可以使用它们的天然形式或盐。在化合物是足够碱性或酸性的以生成适合的无毒的酸或碱盐的情况下，施用盐形式的化合物是适合的。药学上可接受的盐的实例是与生成生理学上可接受的阴离子的酸所生成的有机酸加成盐，例如对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、酮戊二酸盐(etoglutarate)和甘油磷酸盐。还可以生成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可以利用本领域熟知的标准工艺获得，例如使足够碱性的化合物、例如胺与提供生理学上可接受的阴离子的适合的酸反应。还可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本发明的化合物能够适宜以药物组合物的方式给药，其中含有该化合物与适合的赋形剂的组合，该组合物可用于对抗病毒感染。含有适合于抗病毒用途的化合物的药物组合物的制备方法和所含有的赋形剂是本领域熟知的。这类方法和成分的公认简述是E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏药物科学)(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。本发明的化合物和组合物的给药方式可以是肠胃外(例如静脉内、腹膜内或肌内注射)、局部(包括但不限于表面处理、透皮用药和鼻用)、阴道内、口服或直肠，这取决于制剂是否用于治疗内部或外部病毒感染。
关于口服治疗性给药，可以将活性化合物与一种或更多赋形剂结合，使用可摄取的片剂、颊用片、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等剂型。这类组合物和制剂应当含有至少0.1％活性化合物。组合物和制剂的百分率当然可以是不同的，可以适宜在给定单元剂型的约2至约60重量％之间。活性化合物在这类治疗学上有用的组合物中的量是这样的，它将达到有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有如下：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦，或者可以加入矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单元剂型是胶囊剂时，除了上述类型材料以外，它还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。其他各种材料可以作为包衣存在，或者修饰固体单元剂型的物理形状。例如，可以将片剂、丸剂或胶囊剂用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯与丙酯、染剂和矫味剂，例如樱桃或橙调味剂。当然，任意用于制备任意单元剂型的材料都应当在用量下是药学上可接受的和基本上无毒的。另外，可以将活性化合物掺入到持续释放的制剂和药具中，例如由AlzaCorporation开发的渗透释放型药具，商标为OROS。
化合物或组合物还可以通过输注或注射经由静脉内或腹膜内给药。可以制备活性化合物或其盐在水中的溶液，可选地混合有无毒的表面活性剂。还可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物中和在油中的分散系。在平常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射或输注的药物剂型可以包括无菌的水溶液或分散系，或者包含活性成分的无菌粉剂，它们适应于无菌可注射或可输注溶液或分散系的临时制备，可选地包封在脂质体内。在所有情况下，最终的剂型应当是无菌的流体，在制造和贮存条件下是稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适合的混合物。恰当的流动性例如可以这样保持，形成脂质体、在分散系的情况下保持所需的粒径或者利用表面活性剂。各种抗细菌剂和抗真菌剂可以防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情况下，包括等渗剂将是优选的，例如糖、缓冲剂或氯化钠。用于延迟吸收的试剂组合物可以延长可注射组合物的吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。
无菌的可注射溶液可以这样制备，将所需量的活性化合物与(根据需要)上面列举的其他各种成分掺入到适当的溶剂中，然后过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分加存在于预先无菌过滤溶液中的任意另外所需成分的粉末。
关于局部给药，本发明化合物可以应用纯净形式，也就是说此时它们是液体。不过，一般将需要与皮肤病学上可接受的载体结合成组合物或制剂对皮肤给药，载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括微细粉碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中可以溶解或分散有有效水平的本发明化合物，可选地借助无毒的表面活性剂。可以加入助剂，例如香料和另外的抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物可以从吸收垫中应用、用于浸渍绷带与其他敷料或者利用泵型或气雾剂喷雾器喷在患病部位上。还可以与液体载体一起采用增稠剂，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐与酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料，形成可铺开的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等，直接应用于用户的皮肤。
可以用于释放式I化合物至皮肤的皮肤病学有用组合物的实例是本领域已知的；例如参见Jacquet等(美国专利No.4,608,392)、Geria(美国专利No.4,992,478)、Smith等(美国专利No.4,559,157)和Wottzman(美国专利No.4,820,508)。
式I化合物的有用剂量可以通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性加以确定。从小鼠和其他动物外推至人的有效剂量的方法是本领域已知的；例如参见美国专利No.4,938,949。
化合物适宜以单元剂型给药；例如每单元剂型含有5至1000mg、适宜10至750mg、最适宜50至500mg活性成分。所需剂量可以适宜单次给药或者按适当间隔分多次给药，例如每天二、三、四份或更多子剂量。子剂量本身可以进一步分为例如大量不连续松散间隔的给药；例如从吹入器中多次吸入或者多次滴入眼内。
对于内部感染，组合物可以经由口服或肠胃外给药，剂量水平根据游离碱计算，约为0.1至300mg/kg哺乳动物体重，优选1.0至30mg/kg哺乳动物体重，可以对人使用单元剂型，每日给药一至四次，每单元剂量1至1000mg。
关于肠胃外给药或作为滴剂给药用于眼部感染，化合物是水溶液的形式，浓度从约0.1至约10％，更优选约0.1至约7％。溶液可以含有其他成分，例如乳化剂、抗氧化剂或缓冲剂。
一般而言，式I化合物在液体组合物、例如洗剂中的浓度将为约0.1-25wt％，优选约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物、例如凝胶剂或粉剂中的浓度将为约0.1-5wt％，优选约0.5-2.5wt％。
本文所公开的化合物和组合物的精确给药方案将有必要取决于受治疗个体的需要、治疗的类型、当然还有医务人员的判断。本发明的化合物可以对需要治疗的动物给药。在多数场合中，动物将是人类，但是在本发明的范围内也特别涵盖家畜和宠物的治疗。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作抗病毒剂。因此，它们可用于对抗哺乳动物、包括人的病毒感染。化合物一般对疱疹病毒有活性，确切地可用于对抗水痘带状疱疹病毒、EB病毒、单纯性疱疹病毒1与2型(HSV-1与2)、人疱疹病毒6、7与8型(HHV-6、7与8)和人巨细胞病毒(HCMV)。
下列非限制性实施例将进一步描述本发明。
制备例1
4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉[B.2].
将3-溴-4-氟苯甲醛(50.0g)的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液冷却至0℃。缓慢加入乙酸(14.1ml)和吗啉(23.6ml)，保持温度低于4℃。整批加入三乙酰氧基硼氢化钠(78.3g)，保持温度低于5℃。使混合物温热至rt，搅拌18h。用1N NaOH(200ml)使反应骤停，用CH2Cl2(500ml)萃取。有机层用1N NaOH洗涤(2×200ml)。合并含水层，用CH2Cl2(100ml)反萃取。合并有机层，用0.5N HCl萃取(5×250ml)。合并酸性含水层，加入2N NaOH直至溶液为碱性(pH＝12)。含水层然后用CH2Cl2萃取(6×100ml)。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩至澄清无色的油。蒸馏粗产物(126℃，0.3Torr)，得到48.9g(72％)标题化合物，为澄清无色的油。物理特征：                            B.p.126℃(0.3Torr)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62，7.35-7.29，3.56，3.45，2.34；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.3，136.1，133.3，129.8，116.2，107.7，66.1，60.9，53.0；IR(liq.)2855，2807，1495，1455，1348，1257，1244，1118，1009，862cm-1；MS(ESI+)m/z 274(M+H)+.分析计算值：C11H13BrFNO：C，48.20；H，4.78；N，5.11；Br，29.15.实测值：C，48.04；H，4.79；N，5.11；Br，28.18.
制备例2
1-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮[B.3].
将4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉(制备例1，35.5g)溶于THF(400ml)，冷却至-75℃。经由加液漏斗加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，57.0ml)，保持温度低于-68℃。经由加液漏斗加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(16.0g)的THF(50ml)溶液，保持温度低于-65℃。将反应在-75℃下搅拌1h，温热至rt过夜。用1N HCl(150ml)使反应骤停，倒入乙酸乙酯(400ml)中。分离含水层，用饱和NaHCO3水溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有机层，用饱和NaHCO3(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤。合并水洗液，用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩至黄色的油。蒸馏粗产物(135℃，0.3Torr)，得到19.7g(64％)标题化合物，为澄清无色的油。物理特征：                                                            B.p.135℃(0.3Torr)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72，7.61-7.56，7.31，3.56，3.48，2.58，2.34；IR(liq.)1996，1979，1919，1688，1612，1492，1417，1361，1291，1281，1212，1118，865cm-1；MS(ESI+)m/z 238(M+H)+.分析计算值：C13H16FNO2：C，65.81；H，6.80；N，5.90.实测值：C，65.43；H，6.75；N，5.84.
制备例3
3-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯[B.4]
在0℃下，向1-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮(制备例2，19.6g)的碳酸二乙酯溶液加入氢化钠(60％矿物油分散系，6.6g)。将混合物在0℃下搅拌1h，温热至rt过夜。用乙酸(10ml)使反应骤停，用水(200ml)稀释，用饱和Na2CO3水溶液调至碱性。混合物用二乙醚萃取(3×200ml)。合并有机层，用饱和NaHCO3(100ml)和盐水(50ml)洗涤。合并含水层，用二乙醚(50ml)反萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩至橙色的油。粗产物经过柱色谱纯化(庚烷/IPA，8/1；4/1；CH2Cl2/MeOH，98/2)，得到20.2g(79％)化合物，为黄色的油。物理特征：                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78，7.65-7.60，7.32，4.10，4.05，3.57，3.50，2.34，1.16；IR(liq.)1996，1979，1744，1689，1626，1611，1493，1331，1260，1215，1147，1117，865cm-1；MS(ESI+)m/z 310(M+H)+.分析计算值：C16H20FNO4：C，62.12；H，6.52；N，4.53.实测值C，61.96；H，6.67；N，4.44.
制备例4
3-乙氧基-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯[A.2，W＝吗啉基甲基]。
在装有迪安斯塔克捕集器和冷凝器的圆底烧瓶内，将3-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(制备例3，20.0g)、原甲酸三乙酯(21.5ml)与乙酸酐(21.4ml)的混合物加热至150℃。4h后，在0.2Torr下加热混合物至100℃达1h，蒸馏除去剩余的乙酸和原甲酸三乙酯，留下22.9g标题化合物，为琥珀色油。粗产物原样用于随后的转化作用。物理特征：                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85，7.60-7.45，7.23，4.36-4.17，4.09-3.99，3.56，3.49，2.34，1.29-1.11，1.08-0.99；MS(ESI+)m/z 366(M+H)+.
通用制备例A.3.向3-乙氧基-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(制备例4)的乙醇溶液(0.5M)加入对应的苯胺(H2N(芳基)，1.5eq)。将混合物在指定温度下搅拌18-24h，然后在真空中浓缩，得到油。粗产物经过柱色谱或重结晶纯化，得到所需的中间体A.3。按照这些工艺制备下列化合物(制备例5a-5p)。
制备例5a
3-苯氨基-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝苯基]
按照通用工艺在50℃下使苯胺(0.47ml)缩合18h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，99/1；98/2)，得到1.01g(89％)标题化合物，为黄色的油。物理特征：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.22，10.85，8.51，8.39，7.51-7.10，4.01-3.93，3.59-3.52，3.48，2.37-2.33，0.94，0.82；IR(liq.)1700，1671，1626，1598，1570，1428，1301，1280，1254，1215，1200，1117cm-1；MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；HRMS(FAB)计算值：C23H25FN2O4+H m/z 413.1876，实测值413.1880.
制备例5b
2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(2-甲苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝2-甲基苯基]
按照通用工艺使邻-甲苯胺(0.44ml)在rt下缩合24h，然后经过柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH，99/1；97.5/2.5)，得到1.05g(91％)标题化合物，为黄色的油。物理特征：
             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.63，11.00，8.59，8.46，7.62，7.52，7.45-7.12，3.96，3.57，3.48，2.39-2.32，0.96，0.82；IR(liq.)1704，1625，1604，1592，1572，1429，1307，1281，1254，1227，1211，1118cm-1；MS(ESI+)m/z 427(M+H)+；HRMS(FAB)计算值：C24H27FN2O4+H m/z 427.2033，实测值427.2024.
制备例5c
2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-(3-碘苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-碘苯基]
按照通用工艺与3-碘苯胺(1.09ml)在50℃下缩合18h，然后从乙醇中重结晶，得到4.046g(90％)标题化合物，为黄褐色固体。物理特征：                                                 M.p.128-131℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05，10.75，8.475，8.33，7.92，7.59-7.32，7.24-7.11，3.95，3.57，3.48，2.35，0.93，0.82；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ192.2，189.3，168.9，151.9，151.3，140.5，140.4，135.2，134.6，134.1，133.0，132.9，13I.7，131.6，130.8，129.8，127，1，126.6，117.7，117.1，115.5，115.3，106.0，95.4，67.4，62.8，60.7，60.4，53.9，14.3，13.8；IR(漂移)1693，1663，1615，1583，1560，1295，1278，1271，1261，1255，1241，1232，1214，1110，769cm-1；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+.分析计算值：C23H24FIN2O4：C，51.31；H，4.49；N，5.20；F，3.53.实测值：C，51.30；H，4.52；N，5.14.
制备例5d
3-(4-氯苯氨基)-2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-氯苯基]。
按照通用工艺与4-氯苯胺(1.14ml)在50℃下缩合18h，然后从乙醇中重结晶，得到2.62g(73％)标题化合物，为黄色固体。物理特征：
                                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.12，10.82，8.45，8.32，7.58-7.32，7.15，3.95，3.57，3.48，2.35，0.94，0.82；IR(drift)1692，1663，1638，1615，1594，1568，1440，1303，1294，1278，1253，1231，1219，1201，1109cm-1；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+.分析计算值：C23H24ClFN2O4：C，61.81；H，5.41；N，6.27；Cl，7.93；F，4.25.实测值C，61.67；H，5.40；N，6.24；Cl，7.87.
制备例5e
2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-(4-异丙基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-异丙基苯基]
按照通用工艺使4-异丙基苯胺(1.22ml)在50℃下缩合18h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1；98/2)，得到3.34g(99％)标题化合物，为橙色的油。物理特征：
                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28，10.85，8.48，8.37，7.45-7.30，7.14，3.94，3.57，3.48，2.91，2.35，1.22-1.18，1.09，0.93，0.82；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ152.8，147.4，128.3，128.2，118.4，117.9，115.2，67.4，62.8，60.4，53.9，34.0，24.3，14.3；IR(liq.)2961，1698，1670，1627，1608，1566，1438，1424，1305，1280，1253，1217，1205，1118，1101cm-1；MS(ESI+)m/z 445(M+H)+.HRMS(FAB)计算值：C26H31FN2O4+H m/z 455.2346，实测值455.2364.
制备例5f
2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-甲氧基苯基]
按照通用工艺使4-甲氧基苯胺(1.10g)在60℃下缩合18h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，99/1；98/2)，得到2.268g(74％)标题化合物，为黄色的油。物理特征：
             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.34，10.85，8.42，8.31，7.47，7.44-7.33，7.30，7.19-7.10，7.05-6.95，3.96，3.77，3.57，3.48，2.35，0.93，0.81；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，158.3，158.0，153.1，152.8，133.9，132.7，132.5，132.0，129.7，1119.9，119.5，115.5，115.4，115.2，103.9，67.4，62.8，62.7，60.4，60.1，56.0，53.9，14.3，13.9；IR(mull)1689，1667，1625，1612，1562，1518，1423，1308，1281，1262，1252，1231，1208，1179，1110cm-1；MS(ESI+)m/z 443(M+H)+；HRMS(FAB)计算值：C24H27FN2O5+Hm/z 443.1982，实测值443.1984.
制备例5g
2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(羟基甲基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝2-羟基甲基苯基]。
按照通用工艺与2-氨基苯甲醇(1.12g)在室温下缩合66h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1)，得到2.91g(80％)标题化合物，为浅黄色无定形固体。物理特征：
                                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.74，11.48，8.49，8.40，7.61-7.11，5.74-5.68，4.62，4.01-3.92，3.58，3.48，2.35，0.95，0.84；IR(扩散反射率)1695，1680，1627(s)，1608(b)，1591(s)，1563(s)，1429，1304(s)，1279(s)，1254(s)，1210，1188，1116，1104，758cm-1；MS(ESI+)m/z443(100，M+H)+)，444(26)；HRMS计算值：C24H27FN2O5+H m/z 443.1982，实测值443.1986.
制备例5h
3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)-苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝二氢化茚]。
按照通用工艺与5-氨基二氢化茚(1.2g)在室温下缩合66h，然后过滤，得到2.15g(58％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：
                                          M.p.101-102℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33，10.84，8.50，8.39，7.44-7.12，3.98-3.92，3.57，3.47，2.92-2.83，2.35，2.08-2.00，0.94，0.81；IR(扩散反射率)1692，1662(s)，1635，1610(s)，1598，1569(s)，1423，1319(s)，1306，1292(s)，1282(s)，1253(s)，1233，1202(s)，1110(s)cm-1；MS(ESI+)m/z 453(100，M+H)+)，454(23).分析计算值：C26H29FN2O4：C，69.01；H，6.46；N，6.19；F，4.20.实测值C，69.03；H，6.47；N，6.20；F，4.19.
制备例5i
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3，4-亚甲二氧基苯基。
按照通用工艺与3，4-亚甲二氧基苯胺(1.23g)在室温下缩合66h，然后过滤，得到2.66g(71％)标题化合物，为绿色固体。物理特征：
                                                   M.p.117-118℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29，10.80，8.40，8.29，7.45-7.11，6.97-6.89，6.08，6.06，3.98-3.90，3.57，3.48，2.35，0.94，0.81；IR(扩散反射率)1691，1662，1613(s)，1572(s)，1508，1466，1432，1319，1278，1270，1258(s)，1244，1231，1206(s)，1111(s)cm-1；MS(ESI+)m/z 457(100，(M+H)+)，458(23).分析计算值：C24H25FN2O6：C，63.15；H，5.52；N，6.14；F，4.16.实测值C，63.15；H，5.57；N，6.15；F，4.08.
制备例5j
2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝5-吲哚]。
按照通用工艺与5-氨基吲哚(1.19g)在室温下缩合90h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1)，得到3.09g(84％)标题化合物，为黄色无定形固体。物理特征：
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60，11.27，11.24，11.00，8.54，8.44，7.68，7.61，7.48-7.12，6.49，6.46，3.99-3.92，3.58，3.48，2.36，0.95，0.83；IR(扩散反射率)1671，1628(s)，1613(s)，1564，1429(s)，1407，1307(s)，1285(s)，1254(s)，1221，1212(b)，1116，1103，864，761cm-1；MS(ESI+)m/z 452(100，(M+H)+)，453(22)；HRMS计算值：C25H26FN3O4+Hm/z 452.1985，实测值452.1983.
制备例5k
2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(3-羟基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-羟基苯基]。
按照通用工艺与3-氨基苯酚(0.98g)在室温下缩合18h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1)，得到2.89g(82％)标题化合物，为浅黄色无定形固体。物理特征：
                                                           1H NMR(300MHz，DMSO-
d6)δ12.14，10.71，9.80，8.45，8.31，7.44-7.11，6.93-6.60，4.00-3.91，3.57，3.46，2.35，
0.94，0.83；IR(扩散反射率)1694，1671，1629(s)，1604(s)，1569(s)，1493，
1430，1302(s)，1281(s)，1256(s)，1209，1180，1155，1115，1106cm-1；MS(ESI+)m/z
429(100，(M+H)+)，430(22)；HRMS计算值：C23H25FN2O5+H m/z 429.1826，实测值
429.1846.
制备例51
2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(3-(2-羟基乙基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-(2-羟基乙基)-苯基]。
向Pd/C(10％，500mg)的乙醇(15ml)悬液加入3-硝基苯乙醇(1.50g)。在Parr氢化器内将混合物置于氢气压(35psi)下达1h。通过C盐过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到3-氨基苯乙醇。按照通用工艺与所得粗苯胺在室温下缩合36h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；33/1；20/1)，得到2.94g(78％)标题化合物，为橙色无定形固体。物理特征：
                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26，10.82，8.53，8.41，
7.46-7.26，7.19-7.06，4.68，3.99-3.92，3.67-3.61，3.58，3.48，2.77，2.36，0.93，0.82；IR
(liq.)1696，1672，1627(s)，1610(s)，1591(s)，1571(s)，1494，1428(s)，1301(s)，1281
(s)，1259(s)，1233，1208，1117(s)，1104cm-1；MS(ESI+)m/z 457(100，(M+H)+)，458
(25).HRMS计算值C25H29FN2O5+H m/z 457.2138，实测值457.2143.
制备例5m
2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-甲氧基苯基]。
按照通用工艺使3-甲氧基苯胺(1.0ml)在室温下缩合18h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2)，得到1.26g(36％)标题化合物，为橙色的油。物理特征：
                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18，10.78，8.51，8.39，7.47-7.28，7.21-6.98，6.85-6.74，3.95，3.80，3.57，3.48，2.35，0.94，0.82；IR(liq.)1700(s)，1629(s)，1606(s)，1598(s)，1571(s)，1495，1427(s)，1293(s)，1282(s)，1266(s)，1252(s)，1242(s)，1209，1155，1117(s)cm-1；MS(ESI)m/z 443(M+H)+.分析计算值：C24H27FN2O5：C，65.15；H，6.15；N，6.33；F，4.29.实测值C，64.79；H，5.84；N，6.39；F，4.09.
制备例5n
2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-[3-(羟甲基)苯氨基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-(羟甲基)苯基]
按照通用工艺使3-(羟甲基)苯胺(1.1g)在50℃下缩合4h，然后经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，96/4；然后是EtOAc/庚烷，2/1，4/1，8/1，20/1)，得到1.28g(36％)标题化合物，为黄色的油，放置后固化。物理特征：
                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.27，10.83，8.52，8.41，7.46-7.29，7.23-7.11，5.31，4.53，3.95，3.57，3.48，2.35，1.06，0.93，0.82；IR(扩散反射率)1675(s)，1627，1609(s)，1594(s)，1564(s)，1459，1428，1311，1294(s)，1279(s)，1262(s)，1233，1208，1178，1111(s)cm-1；MS(ESD m/z 443(M+H)+；分析计算值：C24H27FN2O5：C，65.15；H，6.15；N，6.33.实测值C，65.03；H，6.21；N，6.28.
制备例5o
2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-[4-(4-吗啉基)苯氨基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-(4-吗啉基)苯基]。
按照通用工艺使4-吗啉代苯胺(1.6g)在室温下缩合18h，得到3.97g(98％)标题化合物，为褐色固体。物理特征：
                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38，10.85，8.44，8.40，7.43-7.33，7.31-7.27，7.18-7.10，7.04-6.98，3.97-3.89，3.75，3.57，3.48，3.13，2.35，0.93，0.81；MS(ESI+)m/z 498(M+H)+.
制备例5p
3-(3，4-二氟苯氨基)-2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯[A.3，W＝吗啉基甲基，芳基＝3，4-二氟苯基]。
按照通用工艺使3，4-二氟苯胺(0.88ml)在50℃下缩合18h，然后从乙醇中重结晶纯化，得到2.23g(61％)标题化合物，为米色固体。物理特征：                                                        M.p.125-128℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.1，10.21，8.51-8.24，7.87-7.68，7.56-7.28，7.15，3.95，3.57，3.48，2.35，0.99-0.77；IR(扩散反射率)1694，1665，1637，1632，1613(s)，1574(s)，1523(s)，1430，1295(s)，1276，1256(s)，1231，1217，1209(s)，1109(s)cm-1；MS(ESI)m/z 449(M+H)+；分析计算值：C23H23F3N2O4：C，61.60；H，5.17；N，6.25；F，12.71.实测值C，61.54；H，5.27；N，6.21；F，13.10.
通用制备例A.4.方法A.向对应的中间体A.3(通用制备例A.3)的THF溶液(0.5M)加入氢化钠(60％分散系，1.2equiv)。将混合物加热至70℃达3h。用水(5ml)使反应混合物骤停，在真空中浓缩。粗产物经过过滤或柱色谱纯化，得到所需的中间体A.4。方法B.向对应的中间体A.3(通用制备例A.3)的叔丁醇溶液加入叔丁醇钾(1.1equiv)，将混合物在60℃下搅拌18-20h。将反应混合物在真空中浓缩至浆液，过滤，用水和二乙醚洗涤。粗产物经过重结晶或柱色谱纯化，得到所需的中间体A.4。方法C.将碳酸钾(1.5equiv)与对应的中间体A.3(通用制备例A.3)在DMF中的混合物(0.2M)在85℃下加热0.5-8h。使混合物冷却至室温，倒入水中。粗产物如下所述纯化，得到所需的中间体A.4。
按照这些工艺之一制备下列化合物(制备例6a-6p)。
制备例6a
6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝苯基]
按照通用方法A，从3-苯氨基-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)-苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5a，1.0g)开始，在过滤和干燥后得到0.46g(48％)标题化合物，为橙色固体。物理特征：                       M.p.159-161℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43，8.20，7.67，7.60，6.94，4.21，3.58-3.55，2.36-2.32，1.25；IR(漂移)1683，1644，1609，1490，1348，1320，1257，1244，1166，1111，865，803cm-1；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；分析计算值：C23H24N2O4：C，70.39；H，6.16；N，7.14.实测值C，70.28；H，6.33；N，6.97.
制备例6b
1-(2-甲基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝2-甲基苯基]
按照通用方法A，从2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(2-甲苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5b，1.0g)开始，在柱色谱纯化后(CH2Cl2/MeOH，99/1，97/3，96/4)得到1.05g(91％)标题化合物，为黄色的油。物理特征：
                                                               1H NMR(300MHz，
DMSO-d6)δ8.40，8.21，7.62-7.45，6.73，4.20，3.58，2.36，2.01，1.26；MS(ESI+)m/z
407(M+H)+；HRMS(FAB)计算值：C24H26N2O4+H m/z 407.1971，实测值407.1969.
制备例6c
1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-碘苯基]。
按照通用方法B，从2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-(3-碘苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5c，3.65g)开始，在从乙腈中重结晶后得到1.417g(40％)标题化合物，为浅黄色粉末。物理特征：
                         M.p.209-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.44，8.14，8.02，7.70，7.6，7.44，6.94，4.21，3.65-3.53，2.41-2.31，1.26；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ192.2，189.3，168.9，151.9，151.3，140.5，135.2，132.9，131.7，130.7，127.1，126.6，117.7，117.0，115.5，115.3，106.0，95.4，67.3，62.8，60.7，60.423，53.9，14.3，13.9；IR(漂移)1693，1663，1615，1583，1560，1295，1278，1271，1261，1255，1241，1232，1214，1110，769cm-1；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+；分析计算值：C23H24FIN2O4：C，51.31；H，4.49；N，5.20；实测值C，51.30；H，4.52；N，5.14.
制备例6d
1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉-羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-氯苯基]。
按照通用方法B，从3-(4-氯苯氨基)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5d，2.5g)开始，在从乙醇中重结晶后得到1.51g(63％)标题化合物，为灰白色结晶性粉末。物理特征：
                                       M.p.178-181℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45，8.19，7.77-7.69，7.60，6.96，4.21，3.61-3.52，2.39-2.32，1.26；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ174.7，165.9，148.6，140.0，139.5，136.6，136.1，133.8，131.1，129.2，128.5，128.1，117.9，112.1，67.4，62.9，61.4，53.9，14.8；IR(扩散反射率)1718，1608，1489，1365，1347，1333，1324，1255，1246，1212，1165，1117，1087，844，822cm-1.HRMS(FAB)计算值：C23H23ClN2O4+H m/z 427.1424，实测值427.1419.分析计算值：C23H23ClN2O4：C，64.71；H，5.43；N，6.56；Cl，8.31.实测值C，64.35；H，5.47；N，6.47；Cl，8.23.
制备例6e
1-(4-异丙基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-异丙基苯基]。
按照通用方法B，从2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(4-异丙基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5e，3.00g)开始，在从异丙醇中重结晶后得到1.294g(45％)标题化合物，为黄色粉末。物理特征：
                      M.p.181-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42，8.19，7.61，7.57-7.51，6.95，4.21，3.57，3.05，2.36，1.31-1.22；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.8，166.1，151.5，149.0，140.3，138.7，135.7，133.6，128.7，128.5，127.9，127.5，118.4，111.7，67.4，62.9，61.3，53.9，34.4，25.8，24.3，14.8；IR(漂移)1726，1605，1510，1486，1384，1359，1334，1317，1244，1217，1164，1114，1084，862，828cm-1；HRMS(FAB)计算值：C26H30N2O4+H m/z 435.2284，实测值435.2278.
制备例6f
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-甲氧基苯基]。
按照通用方法B，从2-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5f，2.00g)开始，在从异丙醇中重结晶后得到0.946g(50％)标题化合物，为黄色粉末。物理特征：
                         M.p.177-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.4，8.18，
7.61，7.59-7.56，7.22-7.16，6.95，4.20，3.87，3.57，2.38-2.33，1.26；13C NMR(75MHz，
CDCl3)δ172.7，164.1，158.8，147.2，138.5，133.6，131.7，131.6，126.8，126.4，125.8，
116.3，113.7，109.6，65.3，60.9，59.2，54.1，51.8，12.8；IR(漂移)1721，1608，1512，
1486，1365，1346，1330，1300，1248，1172，1163，1115，1086，1029，808cm-1；HRMS
(FAB)计算值：C24H26N2O5+H m/z 423.1920，实测值423.1925.
制备例6g
1-(2-(羟甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝2-羟甲基苯基]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(羟甲基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工艺5g，2.79g)反应1h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物从乙醇中结晶，得到1.54g(58％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：
                                             M.p.164-166℃；1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.41，8.20，7.74，7.68，7.60-7.56，6.71，5.26，4.25-4.15，3.58，2.37，1.26；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.4，164.5，148.9，139.7，139.6，138.3，135.4，
134.0，130.7，129.7，129.4，128.6，127.5，126.4，118.1，110.8，66.5，62.0，60.2，59.2，
56.4，53.5，14.6；IR(扩散反射率)1691(s)，1634，1609(s)，1601(s)，1549，
1489(s)，1322，1276，1244(s)，1224，1181，1142，1113，806，783cm-1；MS(ESI+)
m/z 423(100，(M+H)+)，424(23)；HRMS calcd for C24H26N2O5+H m/z 423.1920，
实测值423.1902.分析计算值：C24H26N2O5：C，68.23；H，6.20；N，6.63.实测值C，
68.24；H，6.31；N，6.58.
制备例6h
1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝二氢化茚]。
按照通用方法C使3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)-苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(工艺5h，2.0g)反应8h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物用二乙醚研制，从EtOAc/己烷中重结晶，得到1.55g(81％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：
                  M.p.133-135℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41，8.19，7.60，
7.50，7.49，7.37，6.98，4.21，3.58，2.98，2.36，2.13，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-
d6)δ173.3，164.5，148.7，146.6，146.1，140.1，139.0，135.5，133.8，127.6，126.4，
126.0，125.6，123.7，118.6，110.6，66.5，62.0，60.2，53.4，32.7，32.5，25.6，14.6；IR
(扩散反射率)2953，2813，1686(s)，1641(s)，1608(s)，1550，1489(s)，1321，
1264，1249(s)，1220，1174，1115，862，802cm-1；MS(ESI+)m/z 433(100，(M+H)+)，
434(28).分析计算值：C26H28N2O4：C，72.20；H，6.53；N，6.48.实测值C，72.30；
H，6.57；N，6.46.
制备例6i
1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3，4-亚甲二氧基苯基]。
按照通用方法C使3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(工艺5i，2.53g)反应8h。过滤所得沉淀，从乙醇中重结晶，得到1.55g(64％)标题化合物，为灰色固体。物理特征：M.p.173-174℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41，8.18，7.61，7.33，7.16，7.13，7.03，6.20，4.21，3.58，2.36，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.4，164.5，148.9，148.7，148.6，140.3，135.3，134.5，133.8，127.6，126.3，121.7，118.6，110.6，109.3，109.0，102.7，66.5，62.0，60.2，56.4，53.4，18.9，14.6；IR(扩散反射率)3046(w)，2804，1691，1644，1608，1489(s)，1452(w)，1349(w)，1321，1277(w)，1250，1225(s)，1117，1031，866(w)cm-1；MS(ESI+)m/z 437(100，(M+H)+)，438(23)；HRMS计算值：C24H24N2O6+H m/z 437.1712，实测值437.1714.分析计算值：C24H24N2O6：C，66.04；H，5.54；N，6.42.实测值：C，65.80；H，5.67；N，6.33.
制备例6j
1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝5-吲哚]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-丙烯酸乙酯(工艺5j，2.94g)反应2h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1；25/1；13/1)，得到1.98g(71％)标题化合物，为白色固体。物理特征：M.p.207-210℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55，8.49，
8.20，7.82，7.63，7.58，7.56，7.26，6.97，6.58，4.21，3.57，2.36，1.25；13C NMR(100
MHz，DMSO-d6)δ173.4，164.6，149.3，140.7，136.1，135.2，133.7，132.8，128.4，
127.6，126.3，120.2，119.3，119.0，113.1，110.3，102.3，66.5，62.1，60.1，56.4，53.4，
14.6；IR(扩散反射率)3313，1721(s)，1683，1628，1605(s)，1485(s)，1349，
1319，1291，1250，1234，1181，1119，821，732cm-1；MS(ESI+)m/z 432(100，
(M+H)+)，433(26).分析计算值：C25H25N3O4：C，69.59；H，5.84；N，9.74.实测值
C，69.36；H.5.95；N，9.61.
制备例6k
1-(3-羟基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-羟基苯基]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(3-羟基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工艺5k，2.78g，6.5mmol)反应2h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。含水层用饱和氯化铵水溶液中和，过滤所得沉淀，与前面的浓缩物合并。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1；20/1；13/1)，得到1.33g(50％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                 M.p.245-246℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14，8.41，8.18，
7.62，7.46，7.05-7.02，6.97，4.21，3.57，2.36，1.26；IR(扩散反射率)1719(s)，
1608(s)，1549，1488(s)，1467，1449，1366，1350，1327，1226(s)，1173，1116，1089，
866，811cm-1；MS(ESI+)m/z 409(100，(M+H)+)，410(24)，431(66，(M+Na)+).
分析计算值：C23H24N2O5：C，67.63；H，5.92；N，6.86.实测值C，67.54；H，5.98；N，
6.84.
制备例61
1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-(2-羟基乙基)苯基]。
按照通用方法C使2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(3-(2-羟基乙基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工艺51，2.73g)反应2h。所得混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物从EtOAc/己烷中重结晶纯化，得到1.85g(71％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：
                                                        M.p.161-162℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43，8.20，7.61，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52-
7.46，6.98，4.70，4.22，3.68，3.58，2.84，2.37，1.26；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ
173.3，164.6，148.5，142.8，140.6，139.9，135.4，133.9，130.8，130.3，128.2，127.6，
126.4，125.3，118.5，110.7，66.5，62.0，61.9，60.2，53.4，14.6；IR(扩散反射率)
3418，2951，2932，1680(s)，1634，1607(s)，1548，1487(s)，1360，1322(s)，1275，
1251(s)，1133，1114，808cm-1；MS(ESI+)m/z 437(100，(M+H)+)，438(15).
分析计算值：C25H28N2O5：C，68.79；H，6.47；N，6.42.实测值C，68.68；H，6.51；N，6.36.
制备例6m
1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-甲氧基苯基]。
按照通用方法C，从2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5m，0.44g)开始，在从乙醇中重结晶后得到295mg(70％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：
                          M.p.199-202℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43，
8.19，7.63-7.55，7.30，7.21，7.00，4.21，3.8，3.60-3.55，2.38-2.36，1.27；IR(扩散
反射率)1724(s)，1602(s)，1489，1403，1361，1317，1269，1229，1219，1161，
1156，1132，1113，1085，1033cm-1；MS(ESI) m/z 423(M+H)+.分析计算值：
C24H26N2O5：C，68.23；H，6.20；N，6.63.实测值C，68.29；H，6.25；N，6.54.
制备例6n
1-[3-(羟甲基)苯基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-(羟甲基)苯基]。
按照通用方法C，从2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(羟甲基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5n，1.2g)开始，在从乙醇中重结晶后得到257mg(23％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：                         M.p.193-196℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
8.42，8.20，7.66-7.50，6.95，5.41，4.62，4.21，3.60-3.53，2.36，1.26；IR(扩散
反射率)3389，1715(s)，1605(s)，1552，1487(s)，1360，1348，1320，1247，1217，
1167，1118，1087，864，808cm-1；MS(ESI)m/z 423(M+H)+.分析计算值：
C24H26N2O5：C，68.23；H，6.20；N，6.63.实测值C，68.08；H，6.18；N，6.59.
制备例6o
6-(4-吗啉基甲基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-吗啉基苯基]。
按照通用方法C，从2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-3-(4-(4-吗啉基)苯氨基)-2-丙烯酸乙酯(工艺5o，1.8g)开始，得到1.27g(75％)标题化合物。物理特征：
                                         M.p.214-217℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38，8.18，7.60，7.46，7.15，7.00，4.21，3.78，3.58，3.25，2.36，1.26；IR(扩散反射率)1732(s)，1630，1609(s)，1516(s)，1485，1361，1332，1320，1261，1246(s)，1217，1119(s)，1086，925，833cm-1；HRMS(FAB)计算值：C27H31N3O5+H m/z 478.2342，实测值478.2358.
制备例6p
1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯[A.4，W＝吗啉基甲基，芳基＝3，4-二氟苯基]。
按照通用方法C，从3-(3，4-二氟苯氨基)-2-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(制备例5p，1.0g)开始，在从乙醇中重结晶后得到520mg(37％)标题化合物，为黄色固体。物理特征：
                       M.p.214-217℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48，
8.18，8.03-7.97，8.00，7.63-7.58，7.01，4.21，3.60-3.54，2.36，1.27；IR(扩散
反射率)1695，1639，1608，1517(s)，1488，1289，1267，1232，1178，1118，1113，
865，826，803，779cm-1；MS(ESI)m./z 429(M+H)+.分析计算值：C23H22F2N2O4：
C，64.48；H，5.18；N，6.54；F，8.87.实测值C，64.36；H，5.22；N，6.50；F，8.99.
通用制备例A.5.将按照通用制备例A.4所得喹啉酯与取代的苄胺(5equiv)的混合物加热至180℃达1-24h。使反应混合物冷却至rt。粗产物可以经过柱色谱纯化，或者通过用适当溶剂研制沉淀出来，然后重结晶。按照这些工艺制备下列化合物(实施例1-18)。
实施例1
N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝苯基，X＝Cl]
Figure A0181067000531
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6a产物(0.42g)和4-氯苄胺(0.63ml)。将粗产物用二乙醚研制，过滤，重结晶(2-丙醇)，得到标题化合物，为灰白色固体(49％)。物理特征：
                                                               M.p.168-169℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.59，8.29，7.68-7.66，7.40，7.05，4.56，3.58，3.58-3.55，2.38-2.35；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.8，164.0，147.4，140.5，139.6，138.6，135.4，134.0，131.4，130.4，130.1，129.2，128.3，127.4，126.3，125.7，118.3，110.9，66.2，61.6，53.1，41.5；IR(漂移)1660，1603，1585，1540，1488，1335，1323，1314，1237，1110，1003，809cm-1；MS(ESM+)m/z 488(M+H)+.分析计算值：C28H26ClN3O3：C，68.92；H，5.37；N，8.61；Cl，7.26.实测值C，68.65；H，5.38；N，8.57；Cl，7.53.
实施例2
N-(4-氯苄基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝2-甲基苯基，X＝Cl]
Figure A0181067000541
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6b产物(0.41g)和4-氯苄胺(0.62ml)。粗产物经过柱色谱(CH2Cl2/MeOH，99/1，98/2)和重结晶(二乙醚)纯化，得到标题化合物，为米色固体(26％)。物理特征：                   M.p.148-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.55，8.31，7.67，7.62-7.48，7.43-7.36，6.84，4.57，3.61，3.57，2.37，1.98；IR(漂移)1665，1601，1574，1549，1487，1328，1318，1242，1108，827，810，794，779cm-1；MS(ESI+)m/z 502(M+H)+.分析计算值：C29H28ClN3O3：C，69.38；H，5.62；N，8.37；Cl，7.06.实测值C，69.04；H，5.70；N，8.27；Cl，7.12.
实施例3
N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-碘苯基，X＝Cl]
Figure A0181067000542
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6c产物(0.50g)和4-氯苄胺(0.59ml)。将所得粗固体用甲醇研制，过滤。浅橙色固体先从乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(5/1)中、再从50％甲醇/二氯甲烷中重结晶，得到0.310g(52％)标题化合物，为桃色固体。物理特征：
                                     M.p.176-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34，8.58，8.28)，8.14，8.04，7.74-7.66，7.47，7.43-7.35，7.04，4.57，3.60，3.57，2.；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.2，147.6，141.8，140.0，139.7，136.7，136.4，133.2，132.0，129.4，129.4，129.1，127.3，127.0，118.3，112.6，95.2，67.35，62.9，53.9，43.0；IR(漂移)1667，1601，1570，1542，1488，1467，1347，1330，1322，1239，1116，865，809，797，706cm-1；MS(ESI+)m/z 614(M+H)+.分析计算值：C28H25ClIN3O3：C，54.78；H，4.11；N，6.84；Cl，5.78.实测值：C，54.41；H，4.15；N，6.78；Cl，5.70.
实施例4
N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-氯苯基，X＝Cl]。
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6d产物(0.50g)和4-氯苄胺(0.77ml)。过滤所得粗固体，先从甲醇中、再从异丙醇中重结晶，得到0.330g(50％)标题化合物，为灰白色固体。物理特征：
             M.p.189-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，8.28，7.78-7.71，7.67，7.43-7.34，7.07，4.57，3.61，3.56，2.36；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.2，147.7，140.1，139.4，137.7，136.7，134.3，133.3，131.1，129.4，129.0，127.3，118.215，112.6，67.3，62.9，53.9，43.0；IR(漂移)1663，1603，1570，1549，1545，1489，1353，1323，1240，1114，1089，1015，864，836，809cm-1；HRMS(FAB)计算值：C28H25CL2N3O3+H m/z 522.1351，实测值522.1339.分析计算值：C28H25Cl2N3O3：C，64.37；H，4.82；N，8.04；Cl，13.57.实测值C，64.24；H，4.82；N，8.00；Cl，13.39.
实施例5
N-(4-氯苄基)-1-(4-异丙基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-异丙基苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000561
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6e产物(0.50g)和4-氯苄胺(0.70ml)。将反应混合物用甲醇研制，过滤，得到黄褐色粉末。产物从异丙醇中重结晶，得到0.222g(36％)标题化合物，为灰白色粉末。物理特征：                     M.p.199-203℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.57，8.28，7.67，7.56，7.39，7.06，4.57，3.60，3.57，3.11-3.01，2.36，1.3；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.5，151.6，148.1，140.5，138.7，137.9，136.0，134.0，133.2，129.4，129.1，128.7，127.4，127.1，118.7，112.2，67.4，63.0，53.9，43.0，34.4，24.3；IR(漂移)2957，2930，1671，1598，1573，1545，1510，1488，1349，1317，1114，863，849，838，809cm-1；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+.分析计算值：C31H32ClN3O3：C，70.24；H，6.09；N，7.93；Cl，6.69.实测值C，70.06；H，6.12；N，7.87；Cl，6.67.
实施例6
N-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-甲氧基苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000562
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6f产物(0.50g)和4-氯苄胺(0.72ml)。将反应混合物用甲醇研制，过滤，得到桃色粉末。产物从异丙醇中、然后从乙醇中重结晶，得到0.266g(44％)标题化合物，为灰白色粉末。物理特征：
M.p.189-191℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.56，8.28，7.67，7.6，7.39，7.20，7.05，4.57，3.88，3.61，3.57，2.37；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.2，165.5，148.3，137.9，136.0，134.0，129.4，129.1，128.8，127.1，118.6，115.7，112.2，67.4，63.0，56.1，53.9，43.0；IR(漂移)1666，1598，1581，1549，1511，1488，1351，1302，1250，1237，1113，865，840，809，793cm-1；MS(ESI+)m/z 518(M+H)+.分析计算值：C29H28ClN3O4：C，67.11；H，5.46；N，8.10；Cl，6.83.实测值C，67.00；H，5.48；N，8.15；Cl，6.84.
实施例7
N-(4-氟苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-氯苯基，X＝F]。
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6d产物(0.50g)和4-氟苄胺(0.77ml)。过滤所得粗固体，从甲醇中重结晶，得到0.060g(16％)标题化合物，为橙色固体。物理特征：                M.p.130-133℃；1H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，8.28，7.78-7.72，7.68-7.66，7.41-7.38，
7.18，7.07，4.57，3.61，3.56，2.36；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.2，147.7，139.4，
137.7，136.7，134.2，131.1，129.7，129.6，129.0，127.3，118.2，115.8，115.7，67.3，62.9，
53.9，43.0；IR(漂移)1656，1601，1577，1545，1512，1488(s)，1353，1323，1223，1113，
863，849，834，825，811cm-1；MS(ESI+)m/z 447(M+H)+.分析计算值：
C28H25ClFN3O3：C，66.47；H，4.98；N，8.31；Cl，7.01；F，3.76.实测值C，66.30；H，
5.06；N，8.31；Cl，6.98；F，3.85.
实施例8
N-(4-氯苄基)-1-(2-(羟甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝2-羟甲基苯基，X＝Cl]。
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6g产物(0.42g)和4-氯苄胺(0.62ml)。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；50/1；25/1)，然后研制(二乙醚)，得到0.37g(72％)标题化合物，为浅黄色固体。物理特征：                    M.p.162-163℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.57，8.30，7.75-7.57，7.43-7.35，6.83，5.24，4.60，4.55，4.16，3.61，3.57，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.7，164.9，148.6，140.4，139.9，139.4，138.9，136.2，135.0，132.3，131.4，130.4，130.1，130.0，129.2，129.0，127.1，126.6，118.8，111.9，67.0，62.5，59.8，54.0，42.3；IR(扩散反射率)1662(s)，1601，1569，1550(s)，1488(s)，1348，1328，1319，1246，1109，1009，869，810，796，782cm-1；MS(ESI+)m/z 518(100，(M+H)+)，519(32)，520(37).分析计算值：C29H28ClN3O4：C，67.24；H，5.45；N，8.11；Cl，6.84.实测值C，66.85；H，5.49；N，7.99；Cl，7.01.
实施例9
N-(4-氯苄基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝二氢化茚，X＝Cl]。
Figure A0181067000581
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6h产物(0.43g)和4-氯苄胺(0.62ml)。将粗产物用甲醇(5ml)稀释，过滤，从乙醇中重结晶，得到0.268g(49％)标题化合物，为白色固体。物理特征：M.p.123-125℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.57，8.29，7.67，7.51，7.43-7.36，7.09，4.58，3.61，3.57，2.99，2.37，2.13；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.4，147.8，146.6，146.2，140.2，139.1，139.0，135.6，134.3，131.8，129.5，128.7，126.6，126.1，126.0，125.5，123.6，118.9，111.2，66.5，62.0，53.4，41.8，32.7，32.5，25.6；IR(扩散反射率)2949(w)，2854(w)，1661，1599，1577，1543，1537，1487(s)，1357，1331，1321，1115，865(w)，832(w)，809cm-1；MS(ESI+)m/z 528(100，(M+H)+)，529(40)，530(40)，531(10).分析计算值：C31H30ClN3O3：C，70.51；H，5.73；N，7.96；Cl，6.71.实测值C，70.23；H，5.72；N，7.90；Cl，6.68.实施例10
1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3，4-亚甲二氧基苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000591
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6i产物(0.436g)和4-氯苄胺(0.62ml)。将粗产物用甲醇(5ml)稀释，过滤，从乙醇中重结晶，得到0.185g(35％)标题化合物，为灰色固体。物理特征：M.p.188-189℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.57，8.28，7.68，7.43-7.34，7.19-7.12，6.21，4.57，3.61，3.57，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.4，148.7，148.0，140.4，139.0，135.6，134.5，134.3，131.8，129.5，128.7，126.6，126.0，121.6，118.9，111.2，109.3，108.8，102.7，66.5，62.0，53.4，41.8；IR(扩散反射率)1664，1597，1572，1545，1486(s)，1316(w)，1249，1221，1208，1115，1035，868，826(w)，815(w)，808cm-1；MS(ESI+)m/z 532(100，(M+H)+)，533(37)，534(42)，535(9).分析计算值：C29H26ClN3O5：C，65.47；H，4.93；N，7.90；Cl，6.66.实测值C，65.07；H，4.97；N，7.83；Cl，6.99.
实施例11
N-(4-氯苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝5-吲哚，X＝Cl]。
Figure A0181067000592
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6j产物(0.43g)和4-氯苄胺(0.62ml)。将粗产物用甲醇(5ml)稀释，过滤，得到0.438g(83％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                                               M.p.241-243℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.57，10.43，8.66，8.29，7.84，7.64，7.58，7.45-7.36，7.28，7.07，6.58，4.58，3.60，3.57，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.6，148.3，140.8，139.0，136.2，135.5，134.1，132.8，131.8，129.5，129.2，128.7，128.4，128.3，126.6，125.9，120.0，119.2，113.1，111.0，102.3，66.5，62.0，53.4，41.8；IR(扩散反射率)3175，3154(b)，3066(w)，1651，1600，1550(s)，1488(s)，1456，1346，1315，1233，1116，864，805，799cm-1；MS(ESI+)m/z 527(100，(M+H)+)，528(41)，529(37)，530(9).分析计算值：C30H27ClN4O3：C，68.37；H，5.16；N，10.63；Cl，6.73.实测值：C，68.11；H，5.22；N，10.46；Cl，7.29.
实施例12
N-(4-氟苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝5-吲哚，X＝F]。
Figure A0181067000601
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6j产物(0.43mg)和4-氟苄胺(0.57ml)。粗产物从二乙醚/EtOAc/己烷中结晶，得到0.412mg(81％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                                                       M.p.223-225℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57，10.41，8.66，8.29，7.84，7.65，7.64，7.41，7.28，7.18，7.07，6.59，4.57，3.60，3.56，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.7，165.0，162.1(d，J＝242Hz)，148.9，141.4，136.7，136.6(d，J＝3Hz)，136.0，134.7，133.4，130.2(d，J＝8Hz)，128.9，128.8，127.2，126.5，120.5，119.7，116.0(d，J＝21Hz)，113.6，111.6，102.9，67.1，62.6，54.0，45.1；IR(扩散反射率)3176，3156(b)，3066，2932，1651，1601，1568，1551，1508，1487，1456，1346，1232，1219，1117cm-1；MS(ESI+)m/z 511(100，(M+H)+)，512(31).分析计算值：C30H27FN4O3：C，70.57；H，5.33；N，10.97；F，3.72.实测值C，70.30；H，5.44；N，10.76；F，4.15.
实施例13
N-(4-氯苄基)-1-(3-羟基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-羟基苯基，X＝Cl]。
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6k产物(0.41g)和4-氯苄胺(0.62ml)。将混合物用甲醇(5ml)稀释，倒入饱和NH4Cl水溶液中，过滤。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1)，从二乙醚/EtOAc中结晶，得到0.24g(48％)标题化合物，为白色固体。物理特征：                                       M.p.248-250℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37，10.18，8.57，8.28，7.69，7.47，7.43-7.35，7.14，7.06，7.00，4.57，3.61，3.57，2.37；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.5，164.0，158.8，147.1，141.4，139.5，138.6，135.3，133.9，131.4，131.1，129.2，128.3，126.3，125.6，118.4，117.5，117.1，114.1，110.8，66.2，61.6，53.1，41.5；IR(扩散反射率)3062，3046(b)，1647(s)，1603，1551(s)，1488(s)，1347，1330，1312，1223，1209，1119，871，816，806cm-1；MS(ESI+)m/z 504(100，(M+H)+)，505(37)，506(42)，507(13)；分析计算值：C28H26ClN3O4：C，66.73；H，5.20；N，8.34；Cl，7.03.实测值C，66.62；H，5.31；N，8.21；Cl，6.96.
实施例14
N-(4-氯苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-(2-羟基乙基)-苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000612
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例61产物(0.436g)和4-氯苄胺(0.62ml)。粗产物从二乙醚/EtOAc/己烷中结晶，得到0.412g(78％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                                                     M.p.158-160℃；1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37，8.59，8.30，7.68，7.59，7.53-7.48，7.43-7.36，
7.09，4.70，4.58，3.68，3.61，3.57，2.84，2.37；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ
175.7，164.1，147.4，142.5，140.3，139.6，138.6，135.4，134.0，131.4，130.6，130.0，
129.2，128.4，127.7，126.3，125.7，124.8，118.4，110.9，66.2，61.6，53.1，41.5，38.5；IR
(扩散反射率)3364，3242，2858，1663(s)，1599，1568，1549，1537(s)，1487(s)，
1347，1330，1322，1113，817，809cm-1；MS(ESI+)m/z 532(100，(M+H)+)，533
(410)，534(38)；分析计算值：C30H30ClN3O4：C，67.73；H，5.68；N，.7.90；Cl，6.66.
实测值C，67.48；H，5.72；N，7.87；Cl，6.70.
实施例15
N-(4-氟苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-(2-羟基乙基)-苯基，X＝F]。
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例61产物(0.436mg)和4-氟苄胺(0.57ml)。将粗产物结晶(甲醇/Et2O/已烷；EtOAc/己烷)，经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，50/1；33/1，25/1)，结晶(Et2O/EtOAc)，得到0.271mg(53％)标题化合物，为白色固体。物理特征：           M.p.128-132℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.59，8.29，
7.68，7.62-7.47，7.39，7.18，7.09，4.70，4.57，3.69，3.61，3.57，2.84，2.37；13C NMR
(100MHz，DMSO-d6)δ176.1，164.3，161.6(d，J＝242Hz)，147.7，142.9，140.7，
140.0，136.0(d，J＝3Hz)，135.7，134.3，131.0，130.3，129.7(d，J＝8Hz)，128.0，
126.6，126.1，125.1，118.8，115.5(d，J＝21Hz)，111.3，66.5，61.9，53.4，41.8，38.9；IR
(扩散反射率)1658(s)，1601，1574，1569，1545(s)，1511，1487(s)，1355，1323，
1246，1221，1113，863，832，811cm-1；MS(ESI+)m/z 516(100，(M+H)+)，517(36)；
HRMS(FAB)计算值：C30H30FN3O4+H m/z 516.2299，实测值516.2292.分析计算值：
C30H30FN3O4：C，69.89；H，5.86；N，8.15.实测值C，69.73；H，6.05；N，8.02.
实施例16
N-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-甲氧基苯基，X＝Cl]。
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6m产物(0.50g)和4-氯苄胺(0.72ml)。将粗产物用甲醇研制，过滤，重结晶(甲醇)，得到0.21g(34％)标题化合物，为白色固体。物理特征：M.p.110-113℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.59，8.28，7.68，7.60，7.43-7.35，7.33，7.25-7.21，7.10，4.58，3.83，3.61，3.57，2.38；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.2，165.4，161.4，147.8，141.9，140.2，137.828，136.0，134.1，133.2，131.5，129.4，127.3，119.6，118.6，116.3，113.2，112.2，67.4，63.0，56.1，53.9，43.0；IR(扩散反射率)1666(s)，1603，1578，1546(s)，1489(s)，1457，1351，1333，1325，1318，1221，1118，868，808，710cm-1；MS(ESI)518.0(M+H)+.分析计算值：C29H28CIN3O4：C，67.24；H，5.45；N，8.11；Cl，6.84.实测值C，67.24；H，5.45；N，8.17.
实施例17
N-(4-氯苄基)-1-(3-(羟甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3-羟甲基苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000632
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6n产物(0.225g)和4-氯苄胺(0.36ml)。将粗产物用甲醇研制，过滤，重结晶(甲醇)，得到83mg(27％)标题化合物，为白色固体。物理特征：M.p.119-121℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.59，8.29，7.70-7.52，7.40，7.08，5.41，4.62，4.57，3.61，3.57，2.38；IR(扩散反射率)1662(s)，1600，1545(s)，1489(s)，1354，1348，1333，1326，1115，861，810，798，789，713，704cm-1；HRMS(FAB)计算值：C29H28ClN3O4+H m/z 518.1846实测值518.1837.
实施例18
N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-1-(4-(4-吗啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝4-吗啉基苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000641
按照通用制备例A.5制备标题化合物，采用制备例6o产物(0.500g)和4-氯苄胺(0.61ml)。将粗产物用甲醇研制，过滤，重结晶(甲醇)，得到280mg(49％)标题化合物，为黄色固体。物理特征：M.p.162-164℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40，8.55，8.28，7.68，7.48，7.39，7.17，7.09，4.57，3.78，3.61，3.57，3.27，2.37；IR(扩散反射率)1659(s)，1608，1591，1549，1543，1515(s)，1487(s)，1351，1330，1317，1241，1124，1114，926，808cm-1；HRMS(FAB)计算值：C32H33ClN4O4+H m/z 573.2268，实测值573.2264.分析计算值：C32H33ClN4O4：C，67.07；H，5.80；N，9.78；Cl，6.19.实测值C，66.89；H，5.76；N，9.69；Cl，6.31.
实施例19
N-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[A.5，W＝吗啉基甲基，芳基＝3，4-二氟苯基，X＝Cl]。
Figure A0181067000642
将制备例6p产物(0.500mg)悬浮在THF与甲醇的混合物(7ml，1/1)中。滴加1M LiOH水溶液(3.5ml)，将混合物在40℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温，滴加浓HCl，得到0.29g(62％)对应的羧酸，为白色沉淀。将所得粗的羧酸(0.25g)溶于DMF(6ml)，加入1，1’-羰基二咪唑(0.107g)。将反应混合物加热至60℃达18h，加入4-氯苄胺(0.10ml)，将混合物在室温下搅拌另外18h。将混合物倒入水中。过滤粗产物，从甲醇中重结晶，得到0.120g(34％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                     M.p107-110℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35，8.63，8.28，8.05-7.98，7.78，7.68，7.65-7.60，7.39，7.12，4.59，3.61，3.57，2.38；IR(扩散反射率)1663(s)，1601，1578，1550，1534，1513(s)，1490，1360，1326(w)，1274，1215，1118，867(w)，823(w)，808cm-1；HRMS(FAB)计算值：C28H24ClF2N3O3+H m/z 524.1552，实测值524.1556.分析计算值：C28H24ClF2N3O3·0.36H2O：C，63.40；H，4.70；N，7.92；Cl，6.68；F，7.16.实测值C，63.38；H，4.89；N，7.67；Cl，6.47；F，7.07.
通用制备例H.2将N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例3)、Pd(PPh3)2Cl2(0.05equiv)、CuI(0.3equiv)与乙炔(1.2equiv)的混合物溶于二乙胺，在室温下搅拌18h。在真空中浓缩反应混合物。粗产物经过重结晶或柱色谱纯化，得到所需产物H.2。按照这些工艺制备下列化合物(实施例20-22)。
实施例20
N-(4-氯苄基)-1-(3-(3-羟基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[H.2，W＝吗啉基甲基，Z＝羟甲基，X＝Cl]。
Figure A0181067000651
按照通用制备例H.2制备标题化合物，采用N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例3，1.22g)、CuI(0.114g)，Pd(PPh3)2Cl2(0.070g)与炔丙醇(0.166ml)的二乙胺(24ml)溶液。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3)，用Et2O研制，从乙醇中重结晶，得到210mg(19％)标题化合物，为米色粉末。物理特征：
                                             M.p.145-148℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.59，8.29，7.78，7.73-7.66，7.42-7.36，7.06，5.42，4.58，4.33，3.61，3.57，2.37；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.8，147.3，140.6，139.7，137.3，133.9，130.5，129.0，128.7，127.1，126.9，125.3，118.0，112.1，90.2，83.4，66.9，62.5，53.5，51.4，42.7；IR(扩散反射率)3391，3242，1665(s)，1600，1569，1549，1544(s)，1487(s)，1350，1325，1221，1114，1029，816，808cm-1；HRMS(FAB)计算值：C31H28ClN3O4+H m/z 542.1846，实测值542.1855.分析计算值：C31H28ClN3O4·0.31H2O)：C，67.99；H，5.27；N，7.67；Cl，6.47.实测值C，67.97；H，5.25；N，7.61；Cl，6.42.
实施例21
N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[H.2，W＝吗啉基甲基，Z＝2-羟基乙基，X＝Cl]。
按照通用制备例H.2制备标题化合物，采用N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例3，1.22g)、CuI(O.114g)、Pd(PPh3)2Cl2(O.070g)与3-丁炔-1-醇(O.21ml)的二乙胺(24ml)溶液。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3)，用Et2O研制，从EtOAc中、然后从乙醇中重结晶，得到150mg(13％)标题化合物，为灰白色粉末。物理特征：
                                                M.p.125-128℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.58，8.28，7.74，7.69-7.63，7.39，7.05，4.92，4.59，3.62-3.55，2.58，2.37；IR(扩散反射率)1662(s)，1598，1578，1574，1569，1550(s)，1544(s)，1487(s)，1346，1331，1322，1221，1114，809，797cm-1；HRMS(FAB)计算值：C32H30ClN3O4+H m/z 556.2003，实测值556.2017.分析计算值：C32H30ClN3O4·0.45 H2O：C，68.12；H，5.52；N，7.45；Cl，6.28.实测值C，68.54；H，5.49；N，7.45；Cl，6.28.
实施例22
N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[H.2，W＝吗啉基甲基，Z＝3-羟基丙基，X＝Cl]。
Figure A0181067000671
按照通用制备例H.2制备标题化合物，采用N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例3，1.22g)、CuI(0.114g)、Pd(PPh3)2Cl2(0.070g)与4-戊炔-1-醇(0.26ml)的二乙胺(24ml)溶液。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3，95/5)，用Et2O研制，从EtOAc中重结晶，得到407mg(36％)标题化合物，为灰白色粉末。物理特征：
                                          M.p.125-128℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.58，8.29，7.74，7.69-7.63，7.39，7.05，4.58-4.52，3.62-3.55，2.50，2.37，1.69；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.9，164.9，147.4，140.6，139.7，137.4，135.8，133.8，133.1，132.8，130.3，129.0，128.7，126.9，126.8，126.5，118.1，112.0，92.6，79.2，67.0，62.6，61.5，53.6，42.7，31.2，15.9；IR(扩散反射率)3039，2949，2853，1656(s)，1600，1569，1550(s)，1544，1486(s)，1359，1348，1322，1221，1114，810cm-1；HRMS(FAB)计算值：C33H32ClN3O4+H m/z 570.2159，实测值570.2150.分析计算值：C33H32ClN3O4：C，69.53；H，5.66；N，7.37；Cl，6.22.实测值C，69.56；H，5.73；N，7.31；Cl，6.18.
通用制备例H.4将对应的炔基衍生物H.2(通用制备例H.2)溶于甲醇/CH2Cl2(4/1)，加入10％Pd/C。将反应混合物在35psi氢下氢化30min-1h，通过C盐过滤，然后在真空中浓缩。粗产物经过重结晶或柱色谱纯化，得到所需产物H.4。按照这些工艺制备下列化合物(实施例23-25)。
实施例23
N-(4-氯苄基)-1-(3-(5-羟基戊基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[H.4，W＝吗啉基甲基，Z＝5-羟基戊基，X＝Cl]。
Figure A0181067000681
按照通用制备例H.4制备标题化合物，采用N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例22，0.250g)的甲醇/CH2Cl2(4/1，50ml)溶液和10％Pd/C(52mg)。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，99/1，98/2，97/3，95/5)。所得固体从EtOAc/庚烷中重结晶，得到53mg(20％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                                            M.p.142-144℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.58，8.29，7.68，7.58，7.53-7.45，7.43-7.35，7.06，4.58，4.35，3.61，3.57，3.41-3.35，2.70，2.37，1.68-1.60，1.49-1.40，1.38-1.30；IR(扩散反射率)2949(w)，2931，2855，1656(s)，1600，1544，1488(s)，1456，1360，1321，1113，863，834(w)，810，712(w)cm-1.分析计算值：C33H36ClN3O4：C，69.04；H，6.32；N，7.32；Cl，6.18.实测值C，69.32；H，6.46；N，7.23；Cl，5.27.
实施例24
N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基丁基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[H.4，W＝吗啉基甲基，Z＝4-羟基丁基，X＝Cl]。
按照通用制备例H.4制备标题化合物，采用N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例21，0.300g)的甲醇/CH2Cl2(4/1，50ml)溶液和10％Pd/C(52mg)。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，98/2，97/3，95/5)。所得固体从甲醇中重结晶，得到83mg(27％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                                 M.p.119-121℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
10.36，8.58，8.29，7.68，7.58，7.53-7.45，7.43-7.35，7.06，4.58，4.35，3.60-3.55，3.41，
2.70，2.37，1.68-1.60，1.49-1.40；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.8，165.1，145.4，
140.7，140.0，137.5，135.7，133.7，130.2，129.0，128.7，127.0，126.8，124.5，118.3，
118.3，111.8，67.0，62.6，53.6，42.6，35.4，32.2，27.4；IR(扩散反射率)3225，
2956，2941，2921，2863，1663(s)，1601，1579，1549(s)，1543(s)，1488(s)，1354，
1329，1322，1114cn-1；HRMS(FAB)计算值：C32H34ClN3O4+H m/z 560.2316，
实测值560.2320.分析计算值：C32H34ClN3O4：C，68.62；H，6.12；N，7.50；Cl，6.33.
实测值：C，68.36；H，6.18；N，7.46；Cl，5.90.
实施例25
N-(4-氯苄基)-1-[3-(3-羟基丙基)苯基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺[H.4，W＝吗啉基甲基，Z＝3-羟基丙基，X＝Cl]。
Figure A0181067000691
按照通用制备例H.4制备标题化合物，采用N-(4-氯苄基)-1-(3-(3-羟基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺(实施例20，0.300g)的甲醇/CH2Cl2(4/1，50ml)溶液和10％Pd/C(60mg)。粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，97.5/2.5，96/4)。所得固体从甲醇中重结晶，得到150mg(50％)标题化合物，为白色固体。物理特征：
                                  M.p.115-118℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
10.36，8.58，8.29，7.68，7.58，7.53-7.45，7.43-7.35，7.06，4.58，4.51，3.60-3.55，3.41，
2.74，2.37，1.68-1.60；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.9，165.1，147.5，145.0，140.7，
140.0，137.5，135.7，133.7，130.3，129.0，128.7，127.1，127.0，126.8，124.6，118.2，
111.9，67.0，62.6，61.7，53.6，42.7，33.9，31.8；IR(扩散反射率)2947，2351(w)，
2318(w)，1964(w)，1940(w)，1916(w)，1657(s)，1600，1574，1544，1488(s)，1356，
1323，1113，811cm-1.分析计算值：C31H32ClN3O4：C，68.18；H，5.91；N，7.70；Cl，
6.49.实测值C，68.43；H，6.30；N，7.37；Cl，6.07.
本发明化合物试验
本发明化合物的抗病毒活性可以利用本领域熟知的药理学模型或下述试验A加以测定。
尽管很多本发明化合物能够证明对抗CMV聚合酶的活性，不过这些化合物还可以通过这种或其他作用机理对巨细胞病毒有活性。因此，下面关于这些化合物对CMV聚合酶活性的说明并不表示本发明限于特定的作用机理。
HCMV聚合酶测定法是利用闪烁亲近测定法(SPA)进行的，如若干参考文献所述，例如N.D.Cook，等，Pharmaceutical ManufacturingInternational(国际药物生产)，49-53页(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice(实验室实践)，9月号(1992)；美国专利No.4,568,649(1986)；结合在此作为参考。反应是在96孔平板中进行的。在100μl体积中进行测定，其中含有5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mMKCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90nM 3H-dTTP。在进行测定时有和没有CHAPS(3-[(3-胆氨基丙基)-二甲铵]-1-丙烷-磺酸酯)，最终浓度为2mM。将HCMV聚合酶稀释在酶稀释缓冲液中，其中含有50％甘油、250mM NaCl、10mM HEPES(pH7.5)、100μg/ml BSA和0.01％叠氮化钠。按照文献工艺在重组杆状病毒-感染SF-9细胞内表达HCMV聚合酶并纯化，按最终反应体积、即100μl的10％(或10μl)加入。将化合物稀释在50％DMSO中，向每孔加入10μl。对照孔含有相同浓度的DMSO。除非另有注解，向含有酶、底物和有关化合物的反应混合物加入6nM生物素基化的聚(dA)-寡(dT)模板/引物，引发反应。在25C或37C H2O浴中培育平板，每孔加入40μl/反应的0.5M EDTA(pH8)，终止反应。反应终止于这样的时间框架，在此期间底物的结合是线性的，并且因所用酶和条件而异，也就是关于HCMV聚合酶为30min。在反应终止后加入10μl链霉抗生物素-SPA珠粒(含20mg/ml的PBS/10％甘油)。将平板在37C下培育10min，然后平衡至室温，在PackardTopcount上计数。进行线性回归，利用计算机软件计算IC50。
如上所述进行上述HCMV聚合酶测定法的改进版本，但是作下列改变：将化合物稀释在100％DMSO中，直至最终稀释成测定缓冲液。在前面的测定法中，化合物是稀释在50％DMSO中的。向聚合酶缓冲液加入4.5mM二硫苏糖醇(DTT)。而且，使用不同批次的CMV聚合酶，似乎活性更高，导致更加快速的聚合酶反应。代表性式I化合物在该测定法中的试验结果如下表1所示。
表1
          聚合酶IC50(μM)
  实施例           HCMV    HSV    VZV
1，PNU-283463      0.81    0.55   0.42，PNU-286388      3.0     nd     nd3，PHA-540725      2.1     nd     nd4，PHA-540142      1.1     nd     nd5，PHA-541157      4.0     nd     nd6，PHA-541201      1.1     nd     nd7，PHA-543507      2.0     nd     nd8，PHA-566902      1.47    nd     nd9，PHA-566900      1.32    nd     nd10，PHA-566901     0.89    nd     nd11，PHA-566904     1.18    nd     nd12，PHA-566936     2.2     nd     nd13，PHA-567026     0.73    0.54   0.2414，PHA-566905     0.82    0.7    0.4315，PHA-568150     1.7     nd     nd16，PHA-562205     1.9     nd     nd17，PHA-562406     0.74    0.44   0.3118，PHA-565418     1.21    nd     nd19，PHA-568734     1.05    nd     nd20，PHA-568482     0.57    0.59   0.2921，PHA-565416     1.13    nd     nd22，PHA-562855     0.93    nd     nd23，PHA-568581     0.76    nd     nd24，PHA-569060     0.68    nd     nd25，PHA-569550     1.08    0.98   0.48
nd未测定
已经详细和参照其优选实施方式描述了本发明，显然在不背离所附权利要求书范围的前提下，修饰和改变也是可能的。

Claims (39)

1、式I化合物，
Figure A0181067000021
其中
X是Cl、F、Br、CN或NO2；
R1是H、卤素或可选被一至三个卤素取代的C1-4烷基；
R2是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)芳基，
    (d)het，其中所述het是经由碳原子键合的，
    (e)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多取代基R10、NR7R8、卤素、(C＝O)R6或S(O)mR6取代，
    (f)NR7R8，
    (g)OR11，
    (h)SR11，
    (i)NHSO2R6，
    (j)S(O)mR6，
    (k)(C＝O)R6，
    (l)(C＝O)OR11，
    (m)CHO，
    (n)氰基，或
    (o)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、氧代、R10、C1-7烷基、或NR7R8的取代基取代；
R3是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)OR11，或
    (d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多取代基OR11、SR11、NR7R8或卤素取代；
或者
R2与R3一起构成碳环或饱和的5或6元het，它可以可选地被NR7R8、通过碳原子连接的het或可以可选被OR12取代的C1-7烷基取代；
R4是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)OR11，或
    (d)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多取代基OR11、SR11、NR7R8、芳基、卤素、可选被OR12取代的C3-8环烷基或通过碳原子连接的het取代，或
    (e)NR7R8；
R5是(a)H，
    (b)卤素，
    (c)OR11，
    (d)O(CH2CH2O)nR12，
    (e)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12、氧代、C1-7烷基或NR12R12的取代基取代，
    (f)het，
    (g)芳基，
    (h)NHSO2R6，
    (i)S(O)mR6，
    (j)(C＝O)R6，
    (k)(C＝O)OR11，
    (l)硝基，
    (m)氰基，
    (n)SR11，
    (o)NR7R8，
    (p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自NR7R8、R10、S(O)mR6、(P＝O)(OR12)2、(C＝O)R6或卤素的取代基取代，
    (q)CHO，
    (r)SCN，
    (s)任意两个相邻的R5取代基与连接它们的键一起构成芳基、或het，或
    (t)任意两个相邻的R5取代基一起构成C3-6烷基链，它可以可选地被R9、NR7R8、氰基、CO2R12、OR11、SR11或(＝O)取代；
R6是(a)C1-7烷基，
    (b)NR11R11，
    (c)芳基，或
    (d)het；
R7和R8独立地是
(a)H，
(b)芳基，
(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自S(O)mR6、CONR12R12、CO2R12、(C＝O)R9、het、芳基、氰基或卤素的取代基取代，
(d)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且被一个或更多选自NR12R12、OR11或SR11的取代基取代，
(e)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12、氧代或NR12R12的取代基取代，
(f)(C＝O)R9，或
(g)R7和R8与它们所连接的氮一起是het；
R9是(a)芳基，
    (b)het，其中所述het是通过碳原子键合的，
    (c)C1-7烷基，可选地被芳基、het、氰基、OR12、SR12、NR12R12或卤素取代，或
     (d)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；
R10是(a)OR11，
     (b)SR11，
     (c)CO2R12，
     (d)het，
     (e)芳基，或
     (f)氰基；
     R11是(a)H，
     (b)芳基，
     (c)het，其中所述het是通过碳原子键合的，
     (d)C1-7烷基，可选地被芳基、通过碳原子键合的het、可选被OR12取代的C3-8环烷基、或卤素取代，
     (e)C2-7烷基，被OR12、SR12或NR12R12取代，或
     (f)C3-8环烷基，它可以是部分不饱和的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OR12、SR12或NR12R12的取代基取代；
R12是H或C1-7烷基；
每个m独立地是1或2；
每个n独立地是1、2或3；
其中芳基是苯基原子团或邻位稠合的二环碳环原子团，其中至少一个环是芳香性的，并且可选地被一个或更多选自卤素、OH、氰基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷基的取代基取代，这些取代基可以进一步被一至三个SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基团取代；
其中het是四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，具有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子，它可选地与苯环或任意二环杂环基稠合，其中任意het可选地被一个或更多选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R12、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟或C1-6烷基的取代基取代，这些取代基可以进一步被一至三个SR12、NR12R12、OR12或CO2R12基团取代；而且
其中卤素是F、Cl、Br、I；
及其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中：
X是Cl；
R1是H；
R2是C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且被一个或更多取代基OH、NR7R8或通过碳原子键合的het取代；以及
R3是H。
3、根据权利要求1的化合物，其中R2是C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且被一个或更多取代基OH、NR7R8或通过碳原子键合的het取代。
4、根据权利要求3的化合物，其中R2是C1-7烷基，它是完全饱和的，并且被一个或更多取代基OH或NR7R8取代。
5、根据权利要求1的化合物，其中R2是3-羟基丙基。
6、根据权利要求1的化合物，其中R2是3-羟基-1-丙炔基。
7、根据权利要求1的化合物，其中R2是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
8、根据权利要求1的化合物，其中R2是4-吗啉基甲基。
9、根据权利要求1的化合物，选自下组：N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基丙基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-氧代-1-苯基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-异丙基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基丙基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2-(羟基甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-羟基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-1-(4-(4-吗啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(3-羟基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(5-羟基戊基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基丁基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-[3-(3-羟基丙基)苯基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
10、根据权利要求9的化合物，它是N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐。
11、根据权利要求1的化合物，其中X是Cl。
12、根据权利要求1的化合物，其中R2或R4之一或者R2和R4两者都不代表H。
13、药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14、根据权利要求13的组合物，其中：
X是Cl；
R1是H；
R2是C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且被一个或更多取代基OH或NR7R8取代，或通过碳原子键合的het；以及
R3是H。
15、根据权利要求13的组合物，其中R2是C1-7烷基，它可以是部分不饱和的，并且被一个或更多取代基OH或NR7R8取代，或通过碳原子键合的het。
16、根据权利要求15的组合物，其中R2是C1-7烷基，它是完全饱和的，并且被一个或更多取代基OH或NR7R8取代。
17、根据权利要求13的组合物，其中R2是3-羟基丙基。
18、根据权利要求13的组合物，其中R2是3-羟基-1-丙炔基。
19、根据权利要求13的组合物，其中R2是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。
20、根据权利要求13的组合物，其中R2是4-吗啉基甲基。
21、根据权利要求13的组合物，其中所述化合物选自下组：N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基丙基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-氧代-1-苯基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2-甲基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-碘苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-异丙基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(4-氯苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基丙基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-氧代-1-(2，4-二氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2-(羟基甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-羟基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氟苄基)-1-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-1-(4-(4-吗啉基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(3-羟基-1-丙炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基-1-丁炔基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(5-羟基戊基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-(3-(4-羟基丁基)苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-[3-(3-羟基丙基)苯基]-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
22、根据权利要求21的组合物，其中所述化合物是N-(4-氯苄基)-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-3-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐。
23、根据权利要求13的组合物，其中X是Cl。
24、根据权利要求13的组合物，其中R2或R4之一或者R2和R4两者都不代表H。
25、权利要求1至24任意一项的化合物或组合物制备药物的用途，该药物用于治疗或预防哺乳动物病毒感染。
26、根据权利要求25的用途，其中所述病毒感染是疱疹病毒感染。
27、根据权利要求25的用途，其中所述哺乳动物是人。
28、根据权利要求25的用途，其中哺乳动物是家畜或宠物。
29、根据权利要求25的用途，其中该感染是单纯性疱疹病毒1或2型、人疱疹病毒6、7或8型、水痘带状疱疹病毒、人巨细胞病毒或EB病毒。
30、根据权利要求25的用途，其中该感染是单纯性疱疹病毒1或2型、人疱疹病毒8型、水痘带状疱疹病毒、人巨细胞病毒或EB病毒。
31、根据权利要求25的用途，其中给药量从约0.1至约300mg/kg体重。
32、根据权利要求31的用途，其中给药量从约1至约30mg/kg体重。
33、根据权利要求25的用途，其中该化合物是经由肠胃外、局部、阴道内、口服或直肠方式给药的。
34、用于抑制病毒DNA聚合酶的方法，包含使该聚合酶与有效抑制量的权利要求1化合物接触。
35、权利要求34的方法，其中该聚合酶和该化合物是体外接触的。
36、权利要求34的方法，其中该聚合酶和该化合物是体内接触的。
37、4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉。
38、1-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮。
39、3-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
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