JPH02124871A - １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく抗
アレルギー作用を有する、新規で有用な１位が置換され
た複素環式カルボン酸アミド誘導体に関する。

従来の技術 特開昭５０−２９５７４号明細書及び特開昭５０−３５
１９１号明細書はそれぞれ、１．４−ジヒドロ−４−オ
キンーＮ（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−キノ
リンカルボキサミド誘４体及び１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−Ｎ　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体が抗アレ
ルギー剤として任用であると開示している。西独公開特
許第３２４２３４４号明細書は、Ｎ−［３−［［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミ／］
プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３
−カルボキサミド等のアルキレンジアミン誘導体が洞頻
脈及び虚面性心疾忠の治療に存川であると開示している
更に、特開昭１３２−１０３００５号明細書及び特開昭
６３１７９８Ｇ９号明ａｍ　”Ｊｌは、ある種のω−ピ
リジルアルカンアミド又はω−ピリジルアルケンアミド
誘導体が抗アレルギー剤として有用であると開示してい
る。

発明が解決しようとする課題 気管支喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の
発症機構は一般に次のように説明されている。逍伝的に
規定されたある特定のヒトの体内に、花粉やダニ等のア
レルゲン（抗原）が侵入すると、０９７８球はマクロフ
ァージ、Ｔす／／＜球の協力を得て抗原特異的ＩｇＥ抗
体を大量に産生ずる。

産生されたＩｇＥｔｉｉ：体は肥満細約や好塩基球膜上
の１ｇＥ受容体に結合する。同抗原が再び体内に侵入す
ると、との抗原はこれらの細胞膜上のＩｇＥと架橋伏に
結合することにより、細胞膜の構造を変え、Ｖ：流動性
を高めるとともに、種々の酵素（５−リポキシゲナーゼ
を含む）を賦活する。その結果、細胞からロイコトリエ
ンＣａ、　　Ｄ４＋　　Ｅａ及びＲ４，ヒスタミン、プ
ロスタグランジン等の化学伝達物質が遊離され、それぞ
れの病態を形成する。

これらの化学伝達物質のなかでも、ロイコトリエフＣａ
、Ｄａ及びＥ４は強力な気管平滑筋収縮作用［Ｐ、１ｌ
ｅｄｑｖｉｓｔら、＾ｅｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５ｃ
ａｎｄ、、　　１１０．　３３１（１９８０）］　、血
管透過性冗進作用［＾、Ｕｅｎｏら、Ｉ’ｒＯ９ｔａｇ
ｌａｎｄｉｎｓ、　２Ｌ　６３７　（１９８１）１　＋
粘液分泌作用［Ｓ、Ｊ。

Ｃｏ１ｅｓら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　２５
．１６５　（１９８３）］等を有し、ロイコトリエンＢ
４は強力な白血球遁走作用［＾、Ｗ、Ｆｏｒｄ−Ｉｌｕ
ｔｃｈｉｎｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、　２８６．２０４
（＋９８０）］を佇し、発症に重要な役割を果たしてい
る。これらのロイコトリエ／の生合成・ＩＩｌ離あるい
はロイコトリエンの受容体への結合を抑制するような化
合物はアレルギー性疾患の予防あるいは治療薬となりう
ると考えられる。５−リポキシゲナーゼはロイコトリエ
ン生合成の初期段階、すなわちアラキドン酸から５８−
ヒドロペルオキシ−６，８，１１，１４−エイコサテト
ラエン酸への反応を媒介する酵素である。

課題を解決するための手段及び作用 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく抗
アレルギー作用を有する、一般式（Ｉ）［式中、Ａはア
ルキレン基又は少なくとも１個の二ｍ結合で中断されて
いるアルキレン基を意味し、 Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を意味し、を意味し
、 ここにＲ４はフェニル基、窒’ＩＩＦ’Ａ子含有へテロ
アリール基又はジフェニルメチル基を意味し、Ｒ５は水
素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒｅ及びＲ７はフ
ェニル基を意味し、 ｎは２又は３を意味し、 を意味し、 ここにＸは窒素原子又は＝　Ｃｌ−１−を意味し、Ｒ８
は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低
級アルコキシ（低級）アルキル基。

低級アルケニル基、シクロアルキル基、フェニル（低級
）アルキル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、
ヒドロキン基、低級アルフキシ基、低級アルキルアミノ
基又はジ（低級）アルキル乙ミノ基を意味し、 Ｒｅ、　　Ｒｈｏ及びＲ１１は同−又は異なって水素原
子。

ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
、ヒドロキシ（低級）アルキル基、フェニル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基。

低級アルカノイルオキシ基、アミ７基、モノ置換アミノ
基、ジ置換アミ７基、ニトロ基又はシアン基を意味し、 ＲＩ２は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基、低級アルコヤシ（低級）アルキル基。

低級アルケニル基、シクロアルキル基、フェニル（低級
）アルキル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、
ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を意味し、 Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基、２−フェニルビニ
ル基、２−フリルビニル基、２−チエニルビニル基、２
−（３−ピリジル）ビニル基、フェニル基、ヒドロキシ
基又は低級アルコキシ基を意味する。

但し、ｉ）前記定義におけるフェニル基又はフェニル部
分は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、低級アルコキン基又はヒドロキシ基で
置換されていてもよく、 ｉｉ）　Ｘが窒素原子を食味するとき、Ｒ１１はヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基及び
ジ（低級）アルキルアミノ基以外のＪＪ。

であり、 １ｉｉ）　　Ｒ１３が２−フェニルビニル基、２−フリ
ルビニル基、２−チエニルビニル基又は２−（３ピリジ
ル）ビニル基を意味するとき、該基はピリドン環の窒素
原子に隣接する炭素Ｉ皇子に結合している。］ で表される１位が置換された複素環式カルボ／ｉ！２ア
ミドＭＷ体及びその塩類を提供するものである。

式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。

臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。

フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。

酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

式（１）においてＡが少なくとも１個の二重結合で中断
されているアルキレフ基である化合物は幾何異性を生じ
、また式（１）の化合物は場合によっては１個以上の不
斉炭素原子を有する。したがって、これらの化合物は数
種の立体異性体の形で存在しうる。本発明の化合物には
、これらの立Ｒｕ又はＲ＋３の組合せによっては互変異
性体の形で存在するとともあるので、これらの互変異性
体もまた本発明の化合物に包含される。

本明細古における用語を以下に説明する。

「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。アルキレン基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖状でも分枝状でもよい。「アルキレフ
基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレフ。

ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレフ等が
挙げられる。「少なくとも１個の二重結合で中断されて
いるアルキレン基」とは、炭素原子数４〜ｌＯのものを
意味し、例えば２−ブテニレン。

２−ペンテニレ化　３−ペンテニレ化　２−へキセニレ
ン、２．４−ヘキサジエニレン等が挙げられる。「低級
アルキル基」としては、例えばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンデル等
が挙げられる。［窒素原子合作ヘテロアリール基」とし
ては、例えば２−又は４−ピリジル。

２−又は４−キノリル、１−又は３−イソキノリル等が
挙げられる。「ヒドロキシ（低級）アルキル基」として
は、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル等
が挙げられる。「低級アルコキシ（低級）アルキル基」
としては、例えばメトキシメチル、２−メトキシエチル
、２−エトキシエチル等が挙げられる。「低級アルケニ
ル基」としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル
、３−メチル−会−ブテニル、３−もしくは４−ペンテ
ニル、２−．３−．４−もしくは５−へキセニル等が挙
げられる。「シクロアルキル基」としては、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「フェニル（
低級）アルキル基」としては、例えばベンジル、２−フ
ェニルエチル等が挙げられる。「低級アルコキシ基」と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イン
プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」としては、例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。「
ジ（低級）アルキルアミノ基」としては、例えばジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ。

メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等が挙げら
れる。「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を意味するが、フッ素、塩素。

臭素が好ましい。「低級アルカノイルオキシ基」として
は、例えばアセトキン、プロピオニルオキシ等が挙げら
れる。「モノ置換アミノ基」としては、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミン等が挙げられる。

「ジ置換アミノ基」とじては、例えばジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、１−ピロリジ
ニル、モルホリノ、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４
−メチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラ
ジニル、４−プロピル−１−ピペラジニル等が挙げられ
る。「場合により置換されているフェニル基又はフェニ
ル部分」としては、例えばフェニル。

２−１３−又は４−フルオロフェニル、　　２−、　３
−又は４−クロロフェニル、２−３−又は４−ブロモフ
ェニル、２−．３−又は４−メチルフェニル、３−トリ
フルオロメチルフェニル、２３−又は４−メトキンフェ
ニル、３．４−ジメチルフェニル等が挙げられる。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例として、後
記実施例の化合物以外に次のようなものが挙げられる。

Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−７−ニチルー１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１．４−ジヒドロー４−オキンー７−プロ
ビル−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−７−ニトキシー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−ビニル−３−キノリ７カルポキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１，４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキ
ソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−６．７−ジニチルー１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１，４−ジヒドロ−６，７−シメチルー４
−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４〜（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−６−インブロビルー１−メチル−２−ピリ
ドン−３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェニル
メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−６−イツプロビ
ルー１−メトキシ−２−ピリドン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−メトキシ−６−ブロビルー２−ピリド
ン−３−カルボキサミドＮ−［４−（４〜ジフェニルメ
チル−１−ピペラジニル）ブチル］−１−メチル−６−
ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリドン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−ヒドロキシ−６−イツプロビルー２−
ピリドン−３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル］−１．４−ジ
ヒドロー１−ヒ゛ドロキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジニル）ブチル］−７−クロロー１，４−ジヒ
ドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ３−
キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−シクロプロピル−１，４ジヒドロ−６
，７−シメチルー４−オキソ−３キノリンカルボキサミ
ド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレアー１−ピペリジル
）ブチル］−７−エヂルー１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１．４−ジヒドロー４−オキソ−７−ブロ
ビルー１−ビニル−３−キノリノカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１，４−ジヒドロ−７−メドキシー４−オ
キソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−７−ニトキシー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−ビニル−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレアー１−ピペリジル
）ブチル］−１．，１−ジヒド０−７−メチル−４−オ
キソ−１−ビニル−３〜キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−６．７−シエチルー１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−１−ビニル−３−キノリ／カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１，４−ジヒドロ−６，７−シメチルー４
−オキソ−１−ビニル−３−キメリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−６−イツブロビルー１−メヂルー２−ピリ
ドン−３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェニル
メチレ／−１−ピペリジル）ブチル］−６−イツプロビ
ルー１−メトキシ−２−ピリドン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１−メトキシ−６−ブロビルー２−ピリド
ン−３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェニルメ
チレン−１−ピペリジル）ブヂル］−１−メチル−（ｉ
　−ｔａｒｔ−ブチル−２−ピリドノー３−カルボキサ
ミドＮ−［４−（４−ジフェニルメチレｙ−１−ピペリ
ジル）ブチル］−１−ヒドロキシ−６−イツプロビルー
２−ピリドノー３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジ
フェニルメチレン−１−ピペリジル）ブチル］−１．４
−ジヒドロー１−ヒドロキン−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェニルメチレン
−１−ピペリジル）ブチル］−７−クロロー１．４−ジ
ヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ３
−キノリノカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレ／−１−ピペリジル
）ブチル］−１−ンクロプロピル−１，４ジヒドロ−６
，７−シメチルー４−オキソ−３キノリンカルボキサミ
ド Ｎ−［４ （４−ジフェニルメチル−１−ピペ ラジニル）−２−ブテニル］−１−ブチルー１，４ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）−２−ブテニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリノカルボキサミド Ｎ−［４−（／ｌ−ジフェニルメチレ／−１−ピペリジ
ル）−２−ブテニル］−１−メチル−６フエニルー２−
ピリドノー３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェ
ニルメチレン−１−ピペリジル）−２−ブテニル］−１
−メチル−６プロビルー２−ピリドン−３−カルボキサ
ミドＮ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリ
ジル）−２−ブテニル］−１−エチルー１，４ジヒドロ
−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジ／−３
−カルボキサミド Ｎ　−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ホモピペラ
ジニル）ブチル］−１．４−ジヒドロー１−メチル−４
−オキソ−３−キノリ７カルポキサミドＮ−［４−（４
−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル）プヂル］−１
−エチルー１，４−ジヒドｒ＋’−７−メチル−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジ／−３−カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−エチルー１，４−ジヒドロ−７−メド
キシー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
キサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１−エチルー１．４−ジヒドロ−７−メド
キシー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
キサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−シクロプロピル−１，４ジヒドロ−７
−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジ／−３−
カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）−２−ブテニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドＮ−［４−（４−ジフェニルメ
チル−１−ピペラジニル）ブチル］−６−ニトキシー１
−エチル−１、４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ
−１，８−ナフヂリジン−３−カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１，７−ジニチルー１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−６−ニトキシー１−エチル−１，４−ジヒ
ドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１，７−ジニチルー１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド 本発明の化合物のうちで好適なものとして、例えば次の
化合物及びその塩類が挙げられる。

Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１，７−ジニチルー１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリ／カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−メチル−６−ブロビルー２−ピリドン
−３−カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリ／カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−エチルー１．４−ジヒドロ−７−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−エチルー１．４−ジヒドロ−７−メド
キンー４−オキソ−３−キノリ／カルボキサミド Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）プヂル］−７−クロロー１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１−ビニル−３−キノリ７カルボキサミド 本発明の化合物は例えば以下の方法により製造すること
ができる。

方法（ａ）： で表される化合物又はその反応性誘４体と、一般 式（［ｎ） （式中、Ａ、　　Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前掲に同じもの
を意味する。。） で表されるジアミン類とを反応させることにより、式（
Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

式（■）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活性
エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）、
低級アルキルエステルを挙げることができる。活性エス
テルの具体例としてはｐ−二トロフェニルエステル、２
，４．５−）リクロ口フェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル。

シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−
ヒドロキシベンシトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒド
ロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエス
テル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエス
テル。

２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル。

クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭酸アルキルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸べ／ジルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合ｌｌＩ！Ｉ無水物
、クロル炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエス
テルとの混合酸無水物、イン吉４丁酸、ピバリン酸のよ
うなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（ＩＩ　）の化合物をそのままの形で用いる場合には
、ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エヂルー３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮
合剤としてジシクロへキシルカルボジイミド又は１−エ
ヂルー３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。

３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ１、２
．３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応
させてもよい。

式（ＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（Ｉ［Ｉ
）のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒
中で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に
従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、
トルエン、キシン／のような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２！１以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよう
な重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンの
ような６機塩基が挙げられるが、式（Ｉｌｌ）のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるか、通常的−４０℃な
いし約２００°Ｃ１好ましくは約２０°Ｃないし約１５
０°Ｃである。なお、式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｉｌ
ｌ）の化合物の構造中に反応に関与する基が存在すると
きは、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後
に脱離させるのが好ましい。

原料化合物（ＩＩ）は、例えば後記参考例１〜６に２俄
の方法、あるいはＪ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、（Ｃ）、
　１９７１゜２０４４、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、
、　２０．７９１（１９７７）又は同誌。

２７、１１０３　（１９８４＞に記載の方法に準じて製
造することができる。

方法（ｂ）ニ 一般式（ｒＶ） 味し、Ｙはアルコールの反応性エステル残基を意味する
。） で表される化合物と一般式（Ｖ） （式中％Ｒ２及びＲ３’ｃｔ＝掲に同じものを意味する
。）で表されるアミン類とを反応させることにより、式
（１）で表される化合物を得ることができる。

式（ＩＶ）においてＹで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。

ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシ９ｍ−二トロベンゼンスルホ二ルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。

式（ｆＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼ乙　トルエ乙キシレンのような芳香族炭化
水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テトラ
ヒドロフラ乙ジオキサンのようなエーテル類、エタノー
ル、イソプロピルアルコールのようなアルコール類、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２Ｎ以上を混合し
て使用できる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができるが、式（Ｖ）
の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式（Ｉ
Ｖ）においてＺが塩素又は臭素である化合物を用いると
きは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアル
カリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。

反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、
通常的２０℃ないし約２００℃、好ましくは約５０℃な
いし約１５０℃である。

原料化合物（ＩＶ）は、例えば式（ＩＩ）の化合物又は
その反応性誘導体と式：　）ＩＮ−Ａ−Ｙ　（式中、Ａ
。

■ Ｉ Ｒ＋及びＹは前掲に同じものを意味する）で表される化
合物とを（ａ）法に従って反応させることにより製造す
ることができる。

上記（ａ）及び（ｂ）法により得られる生成物がその構
造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキシ基を有する
ときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分解に付す
ことにより、対応するヒドロキシ体に変換することがで
きる。

上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離、精製さ
れる。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。

方、遊離塩基は、常法に従って各種の！ｌ：処理するこ
とにより、塩に導くことができる。

以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の抗アレルギ
ー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明す
る。

試験例１　受身皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ　）抑制
作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ抗アレルギー作用）本試験はＰｅ
ｒｐｅｒらの方法［Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸ
Ｐ。

丁ｈｅｒ、、　＋９３．５９４（１９７５）］に準じて
行った。

ウィスター系雄性ラット（体重１３０〜１９０ｇ）の腹
部２カ所に、Ｌａｖｉｎｅらの方法［Ｉｎｔ、＾ｒｃｈ
　。

＾ｌｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　３
９．１５［ｉ（＋９７０）コに従って作製した抗卵白ア
ルブミ７マウス抗血清の希釈液０．１■１を皮内注ｑ９
シ、その４８時間後に、卵白アルダＥ　７２　ｍｚを含
む０．５％エバンスブルー溶液１鵬を尾静脈内に注射し
た。色素の注射３０分後、腹部皮膚を♀り離して色素斑
の面積を測定した。２カ１五の色素斑の測定値の平均値
を各ラットの反応値とした。試験化合物は０．５％トラ
ガ／ト水溶液に溶解又は懸濁し、２０■／　ｋｇの割合
で色素の注射１時間市ｆに経口投与した。

試験化合物投与群の反応値を０．５％トラガント水溶液
投与群（対１１６群）のそれと比較して求めた抑制率を
表１に示す。なお、表中の値は３〜４匹についての平均
値である。

表 ＰＣＡ抑制作用 ■）　投与量は３２０■八客である。

試験例２５−リポキシゲナーゼ阻害作用（ｉｎ　Ｖｉｔ
ｒＯ抗アレルギー作用）本試験はＭｉｙａｍｏｔｏ及び
０ｂａｔａの方法［“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｉｎ
　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、”
　ｅｄ、　ｂｙ’／、Ｓｈｉｏｋａｗａ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、、　　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　　Ｍｅｄｉｃａ、　　＾
ｍｓｔｅｒｄａｗＯｘｆｏｒｄ−Ｐｒｔｎｃｅｔｏｎ、
　＋９８３＋　ｐ、７８］に準じて行った。

ハートレイ系雄性モルモット（体重４００〜７００ｇ）
から得た腹腔滲出細胞のサイドシル画分を５−リポキシ
ゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として５０　
ｍＭリン酸ノＪリウム緩衝液（ｆ）Ｈ７，４）　。

１　ｍＭ塩化力ルンウム、１ｍＭグルタチオ７１ｍＭア
デノンントリリン酸、　　１０μＭインドメタシン及び
酵素から成る混液を用いた。反応液に［１−’Ｃ］アラ
キト／酸０．０２μＣｉを加え３０”Ｃで５分間インキ
ュベートした後、ジエチルエーテル−メタノール−０，
２Ｍクエンｆｆｉ　（３０：　４　：　１）から成る冷
溶液０．６１を添加して反応を停止させた。４１機層３
００μｐを薄層クロマトグラフィー用プレートのンリカ
ゲル０ＯＦ２５４　（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社、西独）に付し
、展開したのち放射活性をラジオクロマトグラム・スキ
ャナー（ｒ’ａｃｋａｒｄ社、米国）ｋ：ヨリＥｆ４定
り、り。５−リボキシゲナーゼ活性は次式により算出し
た。

５−ＨＥＴＥ：　　５−ヒドロキノエイフサテトラエン
酸試験化合物１０−５Ｍ添加時の５−リポキシゲナーゼ
活性を無７ム加時の活性と比較して求めた阻害率を表２
に示す。なお、表中の値は３〜６例についての平均値で
ある。

表 リポキシゲナーゼ阻害作用 “） 濃度は１ｘｌＯ’Ｍである。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく、優れた抗ア
レルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレルギ
ー剤として気管支喘息、アレルギー性Ｒ炎、　ｊ’！麻
疹、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性眼炎のよう
なアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用することが
できる。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、非経口投与。

直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口
投与又は局所投与が好ましい。式（１）の化合物又はそ
の塩の投４量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状
・年令等により異なるが、通常０．００５〜４０ｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは０．０１〜５■／ｋｇ／日である。

式（１）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合
してＨ製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ式（１）の化合物
又はその塩と反応しない物質が用いられる。具体的には
、例えば乳糖。

ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキスト
リノ、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシブ口ビ
ルデンプ７．カルボキシメヂルセルロース力ルンウム、
イオン交ｔａｔ　ｍ　ＭＩ　。

メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキンプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネン言ンム、タルり、トラガ／
ト、ペットナイト。

ビーガム、カルボキシビニルポリマー、Ｍ化チタ７、ソ
ルビク７脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリ／、
グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植
物油、０つ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロ
カーボンｌ　非イオノ界面活性剤、プ［コピレングリコ
ー”　＊　水等ｈ＜挙げられる。剤型としては、錠剤、
カプセル剤。

題拉剤、散剤、シロップ剤、！！濁剤、坐剤、軟膏。

クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注ｑ（剤の場合
には、式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩を水に
溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水ある
いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保
存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許
容される塩を０．２％以上、好ましくは０．５〜７０％
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元素分析（／［、マス・
スペクトル、ＩＲスペクトル。

ＮＭＲスペクトル等により行った。

参考例１ １．４−ジヒドｏ−４−オキソー１−プロピル３−キノ
リンカルボン酸の製Ｉａ： Ｊ、　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃ１．　Ｃｈｅｗ、、　２４
．１８１　（＋９８７）に記載の方法に準じて合成した
１、４−ジヒドロ−４−オキソ−１−プロピル−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル１．６ｇをエタノール
６１と１０％水酸化ナトリウム９−１の混液に加え、撹
拌下２時間還流する。反応液を減圧下に約半分まで濃縮
し、残液に水４０１を加え、次いで氷酢酸で酸性にした
後、析出結晶を濾取して目的物１．２８ｇを得る。

ＮＭＲ（８０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣＩａ　）　　δ：　８
．７５（１１（、ｓ　。

Ｃ２１−１）、　８．５４（Ｉ　Ｎ　、ｄｄ、　Ｊ　＝
　８．０．２．０ＩＩｚ、　　Ｃｓ−１−１）。

４．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０１１ｚ、−Ｃｌ（２ｃ
Ｈ２ｃＩ−１＋）。

２．２５〜１．７３（２１＋　、扉、　　−Ｃｌ−１２
Ｃ８２ＣＩ−１＊　）、　１．００（３Ｈ。

ｔ、　　Ｊ　＝　８．０１１ｚ、　　−ＣＨ２ＣＩｈＣ
１（３）対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。

−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリノカルボ／酸 ｅｌ−シクロへキシル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 参考例２ １、４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ↑−ン３−キ
ノリ／カルボ／酸エチルエステルの製造：０−アニシジ
１５０ｇとエトキシメヂレ／マロ７酸ジエチルエステル
８８ｇから成る混合物を１００℃で２時間撹拌する。エ
タノールを減圧で留去して０−メトキシアニリノメヂレ
／マロノ酸ジェヂルエステルを定量的に得る。

サームエス３００■（新日鉄化学社製＞５００　ｍｌを
２４０゛Ｃまで加熱し、これに撹拌しながら上記マロ／
酸ジエチルエステル体を加えた後２５分間還流する。

冷後、析出結晶をＩｆｉ地し、ジエチルエーテル２５０
１で洗浄して目的物７１ｇを得る。

対応する原料化合物を用い、参考例２と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−３キノ
リフカルボン酸エチルエステル ・１．４−ジヒドｒ−＋　−７−メチル−４−オキソ−
３キノリ／カルボン酸エチルエステル ＋１７−エチル−１，４−ジヒドロー４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル ・１，４−ジヒドロ−７−メドキシー４−オキソ３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステルａ１，４−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステルａ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３キノリンカルボン酸エチルエステル 但し、７−置換体の場合には５−置換体が混入するが、
最終工程でカラムクロマトグラフィーにより分離しつる
。

参考例３ １−ブチル−７−エチル−１，４−ジヒドロー４オキン
ー３−キメリンカルボン酸の製造：参考例２と同様にし
て合成した７−ニチルー１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステルと５−エチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルの混合物を用い、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、。

３０、２３９９　（１９８２）に２俄の方法に準じて１
位をブチル化する。生成物をンリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキーｖノ（ｌＯ：
１）で溶出・精製して１−ブヂルー７−エヂルー１．４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリノカルボ／酸エチ
ルエステルを得る。

ＮＭ　Ｒ（［１０Ｍ１ｌＺ、　　ＣＤ　ＣＩ　３　）　
　δ：　８．４４（ｌ　Ｉｌ、　　ｓ　。

Ｃ２ｔｌ）　、　８．４３（ｌ　Ｉ−１，ｄ、　　Ｊ　
＝８．４１１ｚ、　　Ｃ５−１１）上記エステル体１．
５ｇを１０％水酸化ナトリウムＯｍｌとエタノール６曹
ｌの混液に加え、撹拌下２時間還流する。反応液を減圧
下に約半分まで濃縮し、残液に水４０１を加え、次いで
氷酢酸で酸性にした後、析出結晶を濾取して目的物１．
１　ｇを得る。

対応する原料化合物を用い、参考例３と同様に反応・処
理して、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキンー
７−トリフルオロメチル−３−キメリンカルボン酸を得
る。

参考例４ １−エチル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ４−オキ
ソ−３−キノリ／カルボン酸の製造：１．４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル４ｇと無水炭酸カリウム３．４ｇをジメ
チルホルムアミド６０■１に加え、撹拌下６０〜７０℃
に加熱し、これにヨウ化エチル１２．０ｇを加え３時間
同温度で撹拌する。

反応液を減圧で濃縮し、残渣にクロロホルム１００■１
を加え２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち溶媒を減圧で留去する。残渣にジエチルエーテル＋０
０冒１を加え、析出結晶を＋１１１１ｆｌして１エチル
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル３ｇを得る。このエ
ステル体２ｇを１０％水酸化ナトリウム９１とエタノー
ル６１のＬ′ｇ、液に加え、撹拌下２時間還流する。反
応液を減圧下に約半分までＣｍし、残液に水４０１を加
え、次いで氷酢酸で酸性にした後、析出結晶を濾取して
目的物１．９ｇを得る。

ＮＭＲ（］ＯＯＭＩＩｚ、　　Ｍｅ２ＳＯ−ｄｏ　）　
　δ：　８．９＋　（１１−１。

ｓ、　　Ｃ２Ｎ　）　、　８．旧（１１１，ｄｄ、　　
Ｊ　＝１３．５．３．ＩＨｚ。

Ｃｓ１−１　　＞　　、　　７．６３〜”７．５１１　
　（２）−１、墓、　　　Ｃｏ−と　Ｃ７−）−１）　
　。

４．８０　（２Ｈ，Ｑ　、　　Ｊ　＝９．０ＩＩ２．　
−ＣＨ２ＣＨ３）　、　４．０３（３Ｈ，ｓ、　　−Ｑ
Ｃ）Ｉ＊）、　　１．３９（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝９．
０ＩＩｚ。

−Ｃ１１２Ｃ１１３） 対応する原料化合物を用い、参考例４と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

＃１１４−ジヒドロー１−メチルー４−オキソ−３−キ
／す／カルボン酸 ＋＋１−ブチルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリ／カルボン酸 −１−（２−エトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キ／す／カルボ／酸−１−アリルー！、
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−手ノリンカルボン酸 ｏｌ−ベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キメリンカルボ／酸 ａｌ−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 −１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ト
リフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸参考例５ ■−ブチルー１，４−ジヒドロー８−メトキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の製造：Ｊ、＾―、　Ｃ
ｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　７７、４０５２　（＋９５５）
に２俄の方法に準じて合成したＮ−ブチル−０−メトキ
シア二り７１４．８ｇとエトキシメチレンマロン酸ジエ
チルエステル１７．９ｇの混液を１３０℃で一夜撹拌ス
る。

エタノールを減圧で留去し、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出・精製して
Ｎ−ブチル−０−メトキシアニリノメチレンマロン酸ジ
エチルエステル１３．５ｇを得る。

す／酸２７ｇに、８０℃以下で撹拌しながら、オキシ塩
化リン４０ｇを加えた後、６０〜７０°Ｃで１時間撹拌
してボリリ／酸を調製する。これにＮ−ブチル０−メト
キシアニリノメチレンマロン酸ジエチルエステルＩ：１
．５ｇを加え、２０分間１１０〜１２０℃で撹Ｉ↑する
。冷後、氷水を加え１０％水酸化ナトリウムでＰ１１５
とし、酢酸エチル１５０■１で抽出する。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネ７ウムで乾燥したのち減圧で１５縮
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製してｌ−ブチル−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル８．０ｇを得る。

ＮＭＲ（ＧＯＭＩＩｚ、　　　　ＣＤＣＩ３　　）　　
　　　δ　　：　　　８．３３（Ｉ　　　Ｈ，ｓ　　。

Ｃ２−１１）、８．１Ｂ（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、　Ｊ　＝　８
．０．２．２１１ｚ、　ｃ６　Ｈ＞。

４．３９　（２Ｈ、Ｑ、　　Ｊ　”　７．２１１ｚ、　
　−ＣＩ４２ＣＩｈ）　、　３．９３（３ＩＩ　、ｓ　
、−ＯＣＨ３）、　１．４０　（３）１．　ｔ、　　Ｊ
　＝７．２１１ｚ。

−Ｃｌｌ２Ｃ１１３） 上記３−キノリンカルボン酸エチルエステル体８．０ｇ
、ＩＮ水酸化ナトリウム２０１１及びエタノール２０１
から成る混合物を６０℃で２時間撹拌する。

エタノールを減圧で留去し、残液に水４０１を加え、次
いで氷酢酸でｐｌ＋４．５とする６析出物を濾取し、冷
水で洗浄して目的物６．４ｇを得る。

対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−オキソ−
１−プロピル−３−キノリ／カルボン酸・１−ベンジル
−８〜エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ・１−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−イソプロピル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸参考例６ １−メチル−６−ブロビルー２−ピリドン−３−カルボ
ン酸の製造： Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　６９．２５７Ｇ
　（＋９４７）に記αの方法に準じて合成した３−シア
ノ−６−ブロピルー２−ピリドン７ｇ、炭酸カリウム８
．９４ｇ及びジメチルホルムアミド１５０１から成る混
合物を６０°Ｃ？１時間撹拌する。これにヨウ化メチル
６．７３ｇのジメチルホルムアミド２０１溶液を加え、
６０℃で更に２時間撹拌する。冷後、反応液を水中に加
え酢酸エチル２００　ｍｌで抽出する。有機層を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付す。クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出・
精製して、３−シアノ−１−メチル−６＝プロピル−２
−ピリドン３ｇを得る。

このシアン体１．０ｇをＩＯＮ水酸化ナトリウムエタノ
ール（１：　１　）３０ｍｌに加え、撹拌しながら一夜
還流する。冷後、反応液をジエチルエーテルで洗浄した
後、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチル１００−１で抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち溶媒を減圧で留去し、目的物１．Ｏｇを得る。

ＮＭＲ（００Ｍ１ｌｚ、　Ｍｅ２ＳＯｄｅ　）　　δ：
　７．７０　（１）１　、　ｄ。

Ｊ　＝　８．０１１ｚ、　　Ｃａ−１−１）、　　０．
２０（Ｉ　Ｈ、ｄ、　　Ｊ　＝　８．０１１ｚ。

Ｃｓ１ｌ　　）　　　、　　　３．００　　（３Ｈ，ｓ
、　　　Ｎ−Ｃｌｌ３）　　　、　　　２．７０（２夏
■　。

ｔ、　　Ｊ　＝　９．８１１ｚ、　　−Ｃ４−１２ｃＩ
−１２ＣＨ３）、　１．４０〜１．９５（２）−１。

■、　　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１３＞、　　１．０５　（
３Ｈ、ｔ、　　Ｊ　＝　９．５１１ｚ。

−（ｊｈｃ１１２ｃＨ３） 対応する原料化合物を用い、参考例６と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

・１−メチル−６−フェニル−２−ピリドン−３カルボ
ン酸 ・１−エチル−６−ブロビルー２−ピリド７−３カルボ
／１ｉｔｔ ・ｌ−ブチル−６−メチル−２−ピリドン−３カルボ／
酸 ＋１６−プチルー１−メチル−２−ピリドン−３カルボ
７Ｗ１ 拳６−プチル−１−エチル−２−ピリド／−３−カルボ
ン酸 実施例Ｉ Ｎ−［：４−　Ｃ４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）、ブチル］−１，７−ジニチルー１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの製造： １．７−ジエチル−１，４−ジヒドロー４−オキソ−３
−−８／す：ｙ　ｈ　ルホンｆｉ０．５　ｇ　トＮ　、
Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール０−３６ｇをジメチ
ルホルムアミド３０１に加え、６０℃で６時間撹拌する
。これに４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミ７０．９９ｇを加えた後、同温度で１時
間撹ｔ↑する。反応液を減圧で濃縮し、残渣にクロロホ
ルム６０１を加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
５０：１）で溶出・ｒ＋１　？Ｊして油状物を得る。こ
れはやがて結晶化するのでトルエン−ヘキサンから再結
晶して目的物０．３９ｇを得る。

融点１５３〜１５５°Ｃ 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

・Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブヂル］−１−メトキシー４，６−シメチルー２−
ピリドン−３−カルボキサミド−Ｎ−［４−（４−ジフ
ェニルメヂレ／−１−ピペリジル）ブチル］−１，７−
シエチルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キメリ
フカルボキサミド・Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレ
／−１−ピペリジル）ブチル］−１−べ／ジルー８−エ
チル１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキサミド 実施例２ Ｎ〜［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−ブチルー１．４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリ／カルボキサミドの製造
： ｌ−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸０．８　ｇと塩化メチレ
ン３０１の混合物に塩化チオニル０．２３ｍ１ヲ加え、
ｔｊ２Ｆ′Ｆ−シながら１時間還流する。溶媒を留去し
、残渣に乾燥トルエン３０１を加え、室温で撹拌下４−
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルア
ミン１．４ｇを加える。反応液を２時間撹拌後、１０％
炭酸カリウム３０１を加え酢酸エチル１００　ｍｌで抽
出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
４０：１）で溶出・精製する。得られる結晶をトルエン
−ヘキサンから再結晶して目的物０．８９ｇを得る。

融点１２３〜＋　２４　’Ｃ ＮＭＲ（ＯＯＭＩＩＺ、　　ＣＤＣＩ３　）　　δ：　
８．０４（Ｉ　Ｈ，ｓ　。

Ｃ２−ＩＩ　＞、　８．１６（１１−１、ｄｄ、　Ｊ　
＝　８．０．２．４１１２．　　Ｃ１，−Ｈ＞。

４．５１３（２ＩＩ　　＋　　ｔ＋　　Ｊ　　　＝　　
８．０１ｌｚ、　　　　−ＣＩＴ２ＣＩＩ２ＣＨ２Ｃｔ
ｈ）、４．２０（Ｉ　Ｈ，ｓ　、　　−ＣＨＰｈ２） 対応する扉材化合物を用い、実施例２と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。

−Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
４−オキソ−１−プロピル−３−キ／リンカルボキサミ
ド融点１５５〜１５７℃（アセトニトリルから再結晶） −Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジ
ル）ブチル］−１，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
４−オキソ−１−プロピル−３−キノリンカルボキサミ
ド融点８９〜９１°Ｃ（アセトニトリルから再結晶） ・Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−１−エチル−６−ブロビルー２−ピリド
ン−３−カルボキサミド −Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−１−ブチル−６−メチル＝２−ピリドン
−３−カルボキサミド・３シュウ酸塩ＦｊＡ点１１９〜
１２２℃（アセトニトリル−トルエンから再結晶） ・Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−１−メチル−６−プチルー２−ピリドン
−３−カルボキサミド・２シユウ酸塩・３／２水和物融
点１４８〜１５２℃（アセトニトリル−トルエンから再
結晶） −Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−１−エチルー６−プチル−２ピリドン−
３−カルボキサミド・２シュウ酸塩数点１０９〜１１３
°Ｃ（イソプロピルアルコールから再結晶） 実施例３ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−７−クロロー１−エチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキサミド・１／２
水和物の製造ニ ア−クロロ−１−エヂルー１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸１ｇに乾燥ピリン７３５ｍ
１を加えて８０°Ｃに加熱し、トリフルオロ酢酸ｐ−二
トロフェニルエステル１．１２ｇ　ヲ加、ｔ　１時間開
ム度で撹拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣を乾燥ジ
メチルホルムアミド５０１に溶解し、室温で撹拌しなか
ら４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブ
チルアミ／１．９ｇを加えた後、１時間撹拌を続ける。

ジメチルホルムアミドを減圧で留去し、残渣にクロロホ
ルム１００■１を加え、水洗し無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ、ホルムメ
タノール（５０：１）で溶出・精製したのちイソプロピ
ルアルコールから再結晶して目的物０．３０ｇを得る。

融点１４５〜＋４７”Ｃ 実施例４ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−メチル−６−ブロビル＝２−ピリドン
−３＝カルボキサミド・フマル酸塩・１／４水和物の製
造： １−メチル−６−ブロビルー２−ピリドン−３カルボン
酸１．１　ｆｆ、　　４−　（４−ジフェニルメチル−
１−ピペラジニル）ブチルアミン２．１３ｇ及び１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩１．２７ｇを塩化メチレン５〇−に加え、室
温で３時間撹拌する。反応液を１０％炭酸カリウムで中
和したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で
溶出・精製して油状物ｔ、ｏ　ｇを得る。これを常法に
従って７マル酸塩となし、エタノール−インプロピルア
ルコールから再結晶して目的物０．４ｇを得る。

融点２２５〜２２８°Ｃ ＮＭＲ（８０Ｍｌ１ｚ、　　ＣＤＣ１３）　　δ：　８
．２４　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝８．０ＩＩｚ、　Ｃａ　
ｔｌ　）、　６．４０（Ｉ　Ｈ、ｄ、　Ｊ　＝　８．０
ＩＩｚ、　Ｃ５−１−１）。

４．２７（Ｉ　Ｈ、ｓ、−ＣＩＩＰｈ２）、３．５５（
３Ｈ、ｓ、　Ｎ−ＣＤ５）。

０．９９　（３１１、ｔ、　　Ｊ　＝８．９１１ｚ、　
　−ＣＨ２Ｃ１ｈＣＨ３）実施例５ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−エチルー１．４−ジヒドロ−７−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキ
サミドの製？１＝ １−エチル−１，４−ジヒド０−７−メチルー４オキン
ー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸Ｉｇを乾燥ク
ロロホルム３０ｍ　ｌに加え、これに撹拌下トリエチル
アミン０．４４ｇを室温で加える。この溶液を一５°Ｃ
以下に保ち、クロル炭酸エチル０．４７ｇを滴下したの
ち２時間撹拌する。反応液に４＝（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ブチルアミン１．７ｇを徐々に
加えた後、−５“Ｃで１時間、更に室温で一夜撹拌する
。不溶物を鑵去し４２　ｍを減圧で＋５縮する。残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（４０：１）で溶出・精製して油状
物を得る。これはやがて結晶化するのでアセトニトリル
から再結晶して目的物１．９　ｇを得る。

融点１２７〜１２９℃ 対応する際料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して、Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル１−ピペラ
ジニル）ブチル］−１−エチルー１，４ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−４−オキソ−１，８ナフチリジ／−３−カ
ルボキサミド・　１／４水和物を得る。融点２０１〜２
０３℃（インプロピルアルコールから再結晶） 実施例６ Ｎ−Ｃ４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１．６−シメチルー４−ピリド／−３＝カ
ルボキサミドの製造： 実施例３における７−クロロ−１−エチル−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の代りに
１，６−シメチルー４−ピリドノー３カルボン酸を用い
、同様に反応・処理して目的物を得る。融点１９８〜１
９９°Ｃ（アセトニトリルから再結晶） 実施例７ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチルコー１．６−シメチルー２−ピリドン−３−カ
ルボキサミド・フマル酸塩の製造：実施例３における７
−クロロ−１−エチル−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の代りに１，６−シメチルー
２−ピリド／−３カルボン酸を用い、同様に反応・処理
して目的物を得る。融点２１９〜２２０℃（エタノール
から再結晶） 実施例８ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１−メチル−６−フェニル２−ピリドン−
３−カルボキサミド・フマル酸塩の製造： 実施例２における１−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−
メトキ／−４−オキソ−３−キノリ／カルボン酸の代り
に１−メチル−６−フエ二ルー２−ピリドン−３−カル
ボ／ｒ１！を用い、同様に反応・処理して目的物を得る
。融点２２４〜２２６°Ｃ（メタノールから再結晶） 実施例９ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）プチルコー１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリ／カルボキサミドの製造： 実施例２における１−ブチル−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と４−
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルア
ミンの代りにそれぞれ、１−シクロブロビル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ３−午／す７カルボ７酸と４−（
４−ジフェニルメヂレンー１−ピペリジル）ブチルアミ
ンを用い、同様に反応・処理して目的物を得る。

融点１２（ｉ〜１２８°Ｃ（アセトニトリルから再結晶
）実施例１Ｏ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジル
）ブチル］−１−ブチル−１，４−ジヒド１−１−８−
メトキシー４−オキソ−３−キノリンカルボキサミドの
製造： 実施例２における４−（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）ブチルアミンの代りに４〜（４−ジフェニ
ルメチレン−１−ピペリジル）ブチルアミンを用い、同
様に反応・処理して目的物を得る。融点１４８〜１５０
℃（アセトニトリルから再結晶） 実施例１１〜４３ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜５と同様に反応
・処理して表３の化合物を得る。なお、表３において記
載の簡略化のために以下の略号を使用するとともある。

Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ；エチル基 ：プロピル基 ニブチル基 ：フェニル基 ：エタノール ：アセトニトリル ：ジエチルエーテル ：ヘキサン ：イソプロビルアルコール ：メタノール ：トルエン 表 （続き） 表 （続き）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａはアルキレン基又は少なくとも１個の二重結
   合で中断されているアルキレン基を意味し、 Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を意味し、▲数式
   、化学式、表等があります▼は式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を意味し、 ここにＲ＿４はフエニル基、窒素原子含有ヘテロアリー
   ル基又はジフェニルメチル基を意味し、Ｒ＿５は水素原
   子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿８及びＲ＿７はフ
   ェニル基を意味し、 ｎは２又は３を意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は式： Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼を意味し、 ここにＸは窒素原子又は＝ＣＨ−を意味し、Ｒ＿８は低
   級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級ア
   ルコキシ（低級）アルキル基、低級アルケニル基、シク
   ロアルキル基、フェニル（低級）アルキル基、フエニル
   基、ピリジル基、チエニル基、ヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルキルアミノ基又はジ（低級）アルキ
   ルアミノ基を意味し、 Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１は同一又は異なって
   水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級
   アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、フェニル
   基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミ
   ノ基、ニトロ基又はシアノ基を意味し、 Ｒ＿１＿２は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アル
   キル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、低級アル
   ケニル基、シクロアルキル基、フェニル（低級）アルキ
   ル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ヒドロキ
   シ基又は低級アルコキシ基を意味し、 Ｒ＿１＿３は水素原子、低級アルキル基、２−フェニル
   ビニル基、２−フリルビニル基、２−チエニルビニル基
   、２−（３−ピリジル）ビニル基、フェニル基、ヒドロ
   キシ基又は低級アルコキシ基を意味する。 但し、ｉ）前記定義におけるフェニル基又はフェニル部
   分は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフ
   ルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で
   置換されていてもよく、 ｉｉ）Ｘが窒素原子を意味するとき、Ｒ＿８はヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基及びジ
   （低級）アルキルアミノ基以外の基であり、 ｉｉｉ）Ｒ＿１＿３が２−フェニルビニル基、２−フリ
   ルビニル基、２−チエニルビニル基又は２−（３−ピリ
   ジル）ビニル基を意味するとき、該基はピリドン環の窒
   素原子に隣接する炭素原子に結合している。］ で表される１位が置換された複素環式カルボン酸アミド
   誘導体及びその塩類。