CN1903861A - 制备头孢西丁钠的方法 - Google Patents
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Abstract
将头孢噻吩在7α位上甲氧基化，再在3位上脱乙酰化、氨甲酰化，可以不分离中间产物而制备得到酸式头孢西丁。然后借助于离子交换树脂将酸式头孢西丁转化为钠盐。
Description
头孢西丁是例如US4297488中要求保护的一种式(I)的可注射7α-甲氧基-头孢菌素
转化为头孢西丁的最佳头孢菌素是式(II)的头孢噻吩
头孢噻吩通过用2-噻吩基-乙酸将7-ACA酰化得到。头孢西丁分子的特征在于7α位上具有甲氧基、3位上具有氨甲酰基-氧甲基以及7β位上具有2-噻吩基乙酰胺基团。
GB1350772要求保护一种使用异氰酸酯例如氯磺酰基异氰酸酯将式(III)的3-羟基-甲基-7-(2-噻吩基乙酰胺)-3-头孢-4-羧酸、即3-去乙酰基-头孢噻吩中的3-羟甲基基团
转化为相应的3-氨甲酰基氧甲基的方法。DOS 2264651中描述了将式(V)的7α-甲氧基-3-去乙酰基-头孢噻吩氨甲酰化的另一实例
因此似乎可以看出，使7α-甲氧基-3-去乙酰基-头孢噻吩氨甲酰化的常用方法均包括使用异氰酸酯，特别是氯磺酰基异氰酸酯。
目前存在使用多种其它的方法在7α位上引入甲氧基。
例如，US 3994885和US4044000中描述了一系列阳性卤素供体，大体上包括次氯酸叔丁酯、N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯代乙酰胺、N-卤代酰胺和N-卤代亚酰胺、氯气、卤代乙内酰脲类例如二溴代乙内酰脲以及N-卤代磺胺。这些阳性卤素供体使得可以将头孢菌素7β位上的噻吩基酰胺取代基中的酰胺氮在例如甲醇钠的存在下，通过本领域熟知的消除机理(脱卤化氢作用)和N-卤代亚酰胺、接着再进行加成而实现卤化，从而向头孢母核的7α位上的碳立体选择性地引入甲氧基。
使用阳性卤素供体实现7α位上的甲氧基化的其它实例可参见头孢菌素相关化学文献，当然我们认为那些引用的文献已经足够。
然而，似乎上述文献仅仅描述了其中所包括各步骤截然不同的方法，需要对其中的中间体进行分离，从而导致相对于该化学方法本身需要而言，具有产率损失和较长的无产出时间。
作为上述结论的证实，可以引用EP 0204517A2，该专利要求保护一种制备7β-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸的方法，该产物通过熟知方法可用作制备具有3-氨甲酰基氧甲基的头孢菌素(例如头孢西丁)的起始产物。
甚至最近的WO 2004083217按照与现有文献中描述的所有分离方法均不相同的步骤进行操作，特别要求保护此前提及的某些卤化剂以及那些文献中描述的相同的异氰酸酯。
现已意外发现，可以一步制备得到式(I)的酸式头孢西丁(acidcefoxitin)
而无需分离任何中间体，从而具有收率和产量方面的优势。
所述方法的特征在于：将式(II)化合物
或其三甲基甲硅烷基衍生物溶解于二氯甲烷中，然后在-80℃至-95℃的温度下与至少一种选自乙基二氯代氨基甲酸乙酯(ethyldichlorourethane)和N-氯代-琥珀酰亚胺的阳性氯供体以及溶解于甲醇中的甲醇钠反应，得到式(IV)化合物
然后用氢氧化钠水溶液使式(IV)化合物去乙酰化，得到式(V)化合物
式(V)化合物最后通过与氯代磺酰基异氰酸酯在四氢呋喃中、在-45℃至-50℃的温度下反应而氨甲酰化，得到以酸形式分离的前述式(I)化合物。
然后将按照此方法获得的式(I)的酸式头孢西丁通过用Resindion S.R.L.的阳离子树脂Relite CNS(Mitsubishi Chem.Corp.)在甲醇性溶液中、+10℃至+25℃的温度下处理而转化为相应的钠盐，得到溶液，过滤掉树脂后，结晶析出所述钠盐。
下述非限制性实施例用于对本专利申请的方法进行示例性说明。
实施例1
酸式头孢西丁的制备
将200g头孢噻吩钠加入至1600ml二氯甲烷和165ml甲醇的混合物中。
向上述冷却至-5℃的悬浮液中逐滴加入34ml甲磺酸，同时保持温度为-5℃。
混合物搅拌15分钟，同时保持温度为0℃/-5℃，直到得到完全的溶液。
将溶液冷却至-85℃/-90℃，然后加入60.5g N-氯代琥珀酰亚胺。
在三小时内逐滴加入保持在-10℃/-15℃下并通过将688.5g 30重量％甲醇钠的甲醇溶液稀释在300ml甲醇中制备得到的甲醇钠溶液，同时保持反应温度-85℃/-87℃。用于甲醇钠溶液的滴液漏斗用13ml甲醇洗涤。
在-80℃下加入30.2g N-氯代琥珀酰亚胺，混合物在-80℃下搅拌一小时。在-80℃下继续加入31.15g N-氯代琥珀酰亚胺，同时在-80℃下保持搅拌2小时，然后加入41.2g偏亚硫酸氢钠。继续搅拌5分钟，同时保持温度为-78℃/-80℃，然后加入302.7g 80％乙酸。
加入284g NaCl在2360ml水中的溶液，使用大约1000ml的1∶1 HCl调节pH至2。混合物搅拌10分钟，然后分离二氯甲烷相，水相用240ml二氯甲烷洗涤。合并二氯甲烷相后，用106g NaCl在1060ml水中的溶液洗涤。混合物在pH 7下用碳酸氢钠在320ml水中的溶液萃取。分离水相后，二氯甲烷相用pH为7的200ml水洗涤。向合并后的水相中加入680ml甲醇，并冷却至-35℃/-37℃。
在90分钟内加入30重量％的88.4g氢氧化钠在160ml水中的水溶液，同时保持温度为-35℃/-37℃。混合物放置允许其反应大约1小时，直到底物反应完全。
反应结束时，加入48ml 80％乙酸，将温度升至+10℃。
使用80％乙酸将pH校正至6.5，然后在低于+30℃的温度下减压蒸馏除去甲醇。向残余的水溶液中加入氯化钠直到饱和。向该饱和氯化钠溶液中加入138.2g四丁基溴化铵在540ml二氯甲烷中的溶液，然后在环境温度下搅拌60分钟。两相分离后，水相再次用8.7g四丁基溴化铵在150ml二氯甲烷中的溶液萃取两次。所得到的水相用二氯甲烷再萃取三次，直到水相产物被完全萃取。
合并上述二氯甲烷相后，在大约+30℃的温度下减压蒸馏除去溶剂，直到得到油状残余物。将其投入三份300ml无水乙腈中，再次减压蒸馏，每次均直到得到油状残余物。将所得到的油状残余物溶于500ml无水四氢呋喃中，减压蒸馏直到得到油状残余物，将其溶于500ml四氢呋喃中，用四氢呋喃稀释至1200ml，然后冷却至-50℃，倾入80g氯代磺酰基异氰酸酯，同时保持温度为-45℃/-50℃。将反应混合物转移至含有270ml预冷至+5℃的水的反应器中，温度保持不超过+10℃。混合物在0℃至+5℃的温度下搅拌2小时。
加入750ml乙酸乙酯，分离有机相后用190g NaCl在1900ml水中的溶液洗涤三次。该富集有机相用97.3g NaCl在1300ml水中的溶液萃取，用碳酸氢钠校正pH至7。混合物搅拌10分钟后，分离两相。有机相用90ml 10％NaCl溶液萃取。
将水相加入至前面的水相中，用386ml乙酸乙酯洗涤两次。使用80％乙酸校正该富集水相的pH至5.5，然后加入1.8g亚硫酸氢钠和18.9g脱色碳。混合物搅拌30分钟后过滤，过滤器用380ml水洗涤。该富集水相用1∶1 HCl酸化至pH为2，然后冷却至+5℃。过滤掉沉淀后，用含有200ml水和11.2乙酸乙酯的混合物洗涤。
将潮湿固体溶解于500ml水中，加入碳酸氢钠直到pH为6.5-7.0，溶液用碳和亚硫酸氢钠脱色，过滤器(filter)用100ml水洗涤。向脱色后的溶液中加入10％乙酸乙酯，使用1∶1 HCl调节pH至2。
将其放置在5℃/10℃下结晶析出，产物用混合有10ml乙酸乙酯的150ml水洗涤，然后在40℃/45℃下减压干燥。
得到98g酸式头孢西丁，本身(as such)含量为94.4％(以无水形式计为98.6％)。
实施例2
酸式头孢西丁酸的制备
将200g头孢噻吩钠悬浮于3330ml二氯甲烷中。加入82.7g三甲基氯代硅烷，混合物在环境温度下搅拌过夜。冷却至-90℃后，在75分钟内逐滴加入1216g 30％甲醇钠的甲醇溶液(用2320ml甲醇稀释，同时冷却至-15℃/-20℃)。混合物在-90℃下搅拌60分钟，冷却至-95℃，加入64ml二氯代氨基甲酸乙酯，随后在-90℃下保持搅拌90分钟。反应停止后，加入45.3g偏亚硫酸氢钠，混合物放置允许其反应5分钟。加入500g 80％乙酸，再接着加入284g NaCl在2360ml水中的溶液，使用大约1升的1∶1 HCl校正pH至2。混合物搅拌10分钟后，分离富集二氯甲烷相后，水相用240ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用106g NaCl在1060ml水中的溶液洗涤，然后在pH 7用320ml碳酸氢钠水溶液萃取。分离富集水相后，二氯甲烷相用pH为7的200ml水萃取，分离两相，合并两份富集相。所得到的水相用200ml二氯甲烷洗涤，向分离后的水相中加入680ml甲醇。混合物冷却至-35℃/-37℃，在大约90分钟内加入用160ml水稀释的88.4g30％氢氧化钠溶液。反应停止后，加入48ml 80％乙酸，温度升至10℃，使用80％乙酸调节pH至6.5。混合物在低于30℃的温度下减压蒸馏，直到甲醇消失。向所得到的水溶液中加入NaCl直到饱和，然后加入138.2g四丁基溴化铵在540ml二氯甲烷中的溶液，混合物在环境温度下保持搅拌60分钟。分离两相后，水相用含有8.7g四丁基溴化铵的150ml二氯甲烷萃取两次。分离富集有机相。分离后的水相用二氯甲烷充分萃取2-3次，然后将二氯甲烷洗液加入至富集二氯甲烷相中。有机相在大约30℃的温度下减压蒸馏，直到得到油状残余物。将其溶于300ml无水乙腈中吸收三次，每次均减压蒸馏得到油状残余物，其最后用500ml四氢呋喃稀释。减压稀释后，再次溶于500ml四氢呋喃中。使用冷却至-50℃的四氢呋喃使体积升至1200ml，然后加入80g氯代磺酰基异氰酸酯，保持温度为-45℃至-50℃。反应混合物转移至含有预冷至5℃的270ml水的反应器中，温度保持低于+10℃。反应停止后，加入750ml乙酸乙酯，有机相用190g NaCl 在1900ml水中的溶液洗涤三次。向该富集有机溶液中加入97.3g NaCl在1300ml水中的溶液，使用碳酸氢钠校正pH至7。混合物搅拌后，分离两相，有机相再次用190ml 10％NaCl水溶液萃取。分离后，合并pH为7的水相，水相用385ml乙酸乙酯洗涤两次，使用80％乙酸将水相的pH校正至5.5，然后加入1.8g亚硫酸氢钠和18.9g脱色碳。混合物搅拌30分钟后，过滤，过滤器用380ml水洗涤。向富集水相中加入245ml乙酸乙酯，使用1∶1 HCl校正pH至2。混合物冷却至+5℃后，放置结晶60分钟，过滤后产物用含有200ml水和11.2乙酸乙酯的混合物洗涤。
将该湿产物悬浮于500ml水中，然后通过加入碳酸氢钠至pH为6.5-7.0溶解。溶液用碳和亚硫酸氢钠脱色后，过滤器用100ml水洗涤，加入90％乙酸乙酯，使用1∶1 HCl在5℃/10℃下校正pH至2。过滤掉产物后，用混合有10ml乙酸乙酯的150ml水洗涤，然后在40℃/45℃下减压干燥。收率96g，含量94.1％(以无水形式计为98.3％)。
实施例3
头孢西丁钠盐的制备
将70g酸式头孢西丁在18℃/22℃下溶解于无水甲醇中，冷却至14℃/16℃，然后在14℃/16℃下加入150g Relite CNS(钠盐)。
混合物在14℃/16℃下搅拌90分钟，然后加入水直到出现清亮的上清液，同时树脂作为底层沉积在反应器中。过滤掉液体后，先用50ml甲醇+30ml丙酮洗涤，再用含有75ml乙醇+50ml丙酮的混合物洗涤。
产物用2.8g碳在14℃/16℃下脱色20分钟，过滤器用含有25ml甲醇+25ml丙酮的混合物洗涤，然后再次用相同的混合物洗涤。在15分钟内加入350ml丙酮，同时保持温度为14℃/16℃。在保持在14℃/16℃的温度下搅拌的同时，加入无菌头孢西丁钠籽晶(75-100mg)，然后在3小时内加入1800ml丙酮。在14℃/16℃下再次搅拌30分钟，然后过滤掉结晶固体。过滤器用含有120ml丙酮+30ml甲醇的混合物洗涤两次，再用75ml丙酮、最后用125ml丙酮洗涤。
产物在60℃的烤箱中减压干燥。
收率：60g白色结晶产物，其中不含2-乙基己酸盐、乙酸盐等阴离子残余物。
含量：无水钠盐为98.8％，其中不含溶剂。
Claims (4)
1.一步制备式(I)的酸式头孢西丁的方法，
其特征在于，将式(II)化合物
或其三甲基甲硅烷基衍生物溶解于二氯甲烷中，然后在-80℃至-95℃的温度下与至少一种选自乙基二氯代氨基甲酸乙酯和N-氯代-琥珀酰亚胺的阳性氯供体以及溶解于甲醇中的甲醇钠反应，得到式(IV)化合物
然后用氢氧化钠水溶液使式(IV)化合物去乙酰化，得到式(V)化合物
式(V)化合物最后通过与氯代磺酰基异氰酸酯在四氢呋喃中、在-45℃至-50℃的温度下反应而氨甲酰化，得到以酸形式分离的前述式(I)的头孢西丁。
2.制备式(I)的头孢西丁钠盐的方法，其特征在于，将所述式(I)的头孢西丁用钠盐形式的Relite CNS阳离子树脂在甲醇性溶液中、在+10℃至+25℃的温度下处理90分钟，得到溶液，过滤掉树脂后，从中结晶析出所述钠盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述阳性氯供体试剂是二氯代氨基甲酸乙酯，并且所述氨甲酰化试剂是氯代磺酰基异氰酸酯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述阳性氯供体试剂是N-氯代琥珀酰亚胺，并且所述氨甲酰化试剂是氯代磺酰基异氰酸酯。
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