CN86106902A - 9-(取代硫基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
可用作抗溃疡药的9-(取代硫基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物，结构式(I)，其中n为0或1，R为-COR1，-CONR4R5或-CH2R6，R1为C1-C5烷基，C3-C7环烷基，丙烯基硫基，苯乙烯基，苯氧甲基，噻吩甲基，任意取代的C6-C10芳基，任意取代的苄基或任意取代的5元或6元杂环基，R2和R3各自为氢，C1-C6烷基，羧基，C2-C6烷氧羰基，或任意取代的苄氧羰基，R4和R5各自为氢，C1-C5烷基，C3-C7环烷基或任意取代的苯基，R6是任意取代的吡啶基或苯基。
Description
本发明涉及9-（取代硫基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮衍生物。本发明尤其针对已被发现对治疗消化性溃疡特别有效的9-（取代硫基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮衍生物的制备、用途及含有该类化合物的药物配方。
美国专利NO.4，022，897公开2-烷基-9-（取代氧）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮作为中枢神经系统兴奋剂，美国专利NO.4，122，274和4，209，620描述3-（1H-四唑-5基）-4H吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮类化合物作为抗过敏药，美国专利NO.4，457，932公开用上述的3-（1H-四唑-5基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮类化合物作为抗溃疡药。
本发明的9-（取代硫基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮衍生物是具有取代硫基而无1H-四唑-5基的那些化合物，因此，与上述文献中公开的化合物完全不同。
根据本发明，提供了式（Ⅰ）所示的9-（取代硫基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮衍生物或其盐。
（其中n为0或1;
R为-COR1，
或-CH2R6
R1为C1-C3烷基、C3-C7环烷基、烯丙硫基，苯乙烯基、苯氧甲基、噻吩甲基、可由选自C1-C3烷基、C3-C6碳原子的环烷基、C1-C3烷氧基、苯基-C1-C3烷氧基、卤素、硝基、C1-C3链烷磺酰基、C2-C5烷氧羰基、氰基、乙酰氧基、乙酰基、四唑基、三氟甲基和氨磺酰基中一个或多个基团取代的C6-C10芳基、可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、囟素和硝基中一个或多个基团取代的苄基、或可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基中一个或多个基团取代的5元或6元杂环基团;
R2和R3各自为氢、C1-C5烷基、羧基、C2-C5烷氧羰基或可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素中一个或多个基团取代的苄氧羰基;
R4和R5各自为氧、C1-C5烷基、C3-C7环烷基或可由选自囟素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C5烷氧羰基、硝基和三氟甲基中一个或多个基团取代的苯基;
R6为可由选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基中一个或多个基团取代的吡啶基或苯基。
本发明化合物具有极好的抗溃疡活性，对人体没有不良的作用。因此，本发明也提供一种抗溃疡配方，该配方含有至少与一种载体、稀释剂或赋形到结合的式（Ⅰ）所示化合物，它作为活性成份占重量的0.1到95%。
本发明也提供一种治疗消化性溃疡的方法，该法包含向病人给以药理学上有效剂量的式（Ⅰ）化合物。
本发明进一步提供式（Ⅰ）所示化合物的制备方法。它包括：
（A）将式（Ⅱ）所的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物反应
得式（Ⅰa）所示的化合物。
（B）将式（Ⅱ）所示的化合物与N、N′-羰基二咪唑反应得式（Ⅳ）所示的化合物，
再将式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）所示的化合物反应，
得式（Ⅰb）所示的化合物。
（C）将式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅵ）所示的化合物反应，
得式（Ⅰc）所示的化合物，
最后氧化产物（Ⅰc），得式（Ⅰd）所示的9-（取代亚硫酰基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮
或（D）将式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅶ）所示的化合物反应，
得式（Ⅰe）所示的化合物。
（其中X为囟素，羟基或羟基的活化酯基;R1、R2、R3、R4和R5如上述定义）。
这里所采用的术语“C1-C5烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基或1-甲基异丁基，其中甲基和乙基最好。
术语“C3-C7环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基和环庚基。
术语“C6-C10芳基”包括苯基和萘基。
术语“C1-C3烷氧基”是指烷基部分含有C1-C3烷基部分的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。术语“C2-C5烷氧羰基”是指烷基部分含有C1-C4烷基部分的烷氧羰基，包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。
术语“C1-C3链烷磺酰基”包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙磺酰基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“5-或6-元杂环基团”指含有一个或两个杂原子的5-或6-元环如氮杂、氧杂或硫杂，包括呋喃基、噻吩基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基和吡啶基部分。
羟基活化酯包括无机酸酯如硫酸酯或磷酸酯和有机酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙氧碳酸酯和三氟甲磺酸酯。
制备化合物（Ⅰ）的方法将在下面详述。
方法A
本发明化合物（Ⅰa）可通过化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应制备。因而，将9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶（Ⅱ）和异氰酸酯（Ⅲ）在约0℃到80℃温度范围内，最好在室温（10-30℃）反应1到10小时。
该反应通常在溶剂中进行，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、环戊烷、环乙烷、正-己烷、苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮等。
异氰酸酯（Ⅲ）可用相应的胺与光气〔Slocombe等.，J.Am.Chem.Soc.，72，1888（1950年）〕或与草酰氯〔Ulrich等.，J.org.Chem.，34，3200（1969年）〕反应制得。
方法B
化合物（Ⅰb）可通过化合物（Ⅱ）与N，N′-羰基二咪唑反应得咪唑基化合物（Ⅳ），然后再将化合物（Ⅳ）与胺（Ⅴ）反应。
首先，化合物（Ⅱ）的羰基化反应在约0℃到约100℃温度范围内，最好在恒温左右并在一合适的溶剂中进行，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，氯仿、四氯化碳、苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。
其次，将得到的咪唑基化合物（Ⅳ）与胺（Ⅴ）反应，该反应从室温到约100℃温度范围内;并在上步反应反叙述的溶剂中进行。
方法C
化合物（Ⅰc）可通过化合物（Ⅱ）与卤化物（Ⅵ）反应制得。因而，将9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（Ⅱ）与囟化物（Ⅵ）在碱存在下于一合适溶剂中在约10℃到约100℃温度范围内进行反应。
作为碱，举例有无机碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙;碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾;有机碱如三乙胺、N-甲基吡咯烷、N-乙基哌啶，吗啉，吡啶，甲基吡啶和二甲基吡啶。溶剂的例子是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、甲乙酮、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
最后，上面得到的化合物（Ⅰc）在约-50℃到10℃温度范围内用过氧化物进行氧化。氧化反应可在一合适的溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氧化碳、苯或甲苯中进行，根据所用过氧化物的特性，可对溶剂作适当的选择。过氧化物包括氢过氧化物如过氧化氢、乙基过氧化氢、叔-丁基过氧化氢和过酸如过乙酸、过苯甲酸和3-氯过苯甲酸。当使用氢过氧化物时，可通过加硫酸、盐酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或氯化铝来加速反应。
方法D
化合物（Ⅰe）可通过化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅶ）反应制备。因而可将9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（Ⅱ）与酰化剂（Ⅶ）进行反应。
酰化反应可在约0℃到80℃温度范围内，最好在室温左右，在碱存在下于一合适溶剂中按常规方式进行。溶液的例子是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、环乙烷、正-己烷、苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃等，方法C中列举的碱也可被用在方法D中。
或者，化合物（Ⅱ）与羧酸（Ⅶ）的酰化反应也可通过在一种脱水剂如Dcc等存在下，在一溶剂中进行反应而完成。进一步，与羧酸（Ⅶ）和氯碳酸低级烷基酯-三乙胺的酰化反应可在溶剂中于0℃到100℃下进行，这些反应均可以常规方式进行。
此外，化合物（Ⅰe）可通过化合物（Ⅰb）与酰基囟（Ⅶ）在路易斯酸（Lewis acid），例如碘化锌、氯化锌、硼酸三乙酯或氯化铝存在下进行反应制取，该反应可在一合适溶剂中如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，通过在所用溶剂的沸点温度附近加热的方法进行。
起始化合物（Ⅱ）的制备
起始化合物（Ⅱ）可按下列所示合成方法制备。
可用Saul Patail所著“巯基的化学”，Interscience出版，P163-269（1974年）中所叙述的任何一种合成方法引入硫巯基。把羟基转换成巯基将在下面举例说明。
原料合成方法（1）
（其中A1和A2各为低级烷基，X1为一离去基团如囟素、氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，R2和R3如上述定义。）
步骤1
将起始物2-氨基-3-羟基吡啶（Ⅷ）在碱存在下与硫代氨甲酰氯（Ⅸ）反应得化合物（Ⅹ）。此反应在0-80℃进行，最好在室温并在溶剂中例如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、乙醚、二恶烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。碱的例子是方法C的步骤1中所叙述的那些碱。
步骤2
将2-氨基-3-硫代氨甲酰基氧吡啶（Ⅹ）在从室温到约150℃温度范围内，最好在约100-120℃，与酯（Ⅺ）反应得烯胺（Ⅻ）。此反应可在溶剂中或没有溶剂存在下进行，如果使用溶剂，则包括非质子传递溶剂如乙醚、四氢呋喃、二恶烷、二甲基甲酰胺、苯和甲苯。如果需要，也可加方法C中所列举的碱来加速反应。
试剂（Ⅺ）可用R.M.Carlson等.，Tetrahdedron Letters，4819（1973年）和G.H.Posner等.，chem.Commun.907（1973年）中公开的方法或在这两篇文献中所引用的方法制备。
步骤3
由于使烯胺（Ⅻ）进行这步反应，所以通过闭环和同时进行O→S重排来制备混合物（Ⅰb），通过在溶剂中例如甲苯、二甲苯或沸点高于100℃，最好是高于200℃的二苯醚中回流，反应将在几分钟内结束。
步骤4
将化合物（Ⅰb）与正-丙基硫醇钠反应得化合物（Ⅱ）。反应在0到80℃，最好是0℃到室温在溶剂例如四氢呋喃、二恶烷、乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。
原料合成方法（2）
（其中A1、A3、R2、R3和X1如上述定义。）
步骤1
将2-氨基-3-羟基吡啶（Ⅷ）在酸性缩合剂存在下与β-氧化羧酸酯（ⅪⅤ）反应，得化合物（ⅩⅤ）。该反应在50℃到150℃范围，最好在80到120℃内进行。酸性缩合剂包括多磷酸、乙酸和丙酸等。如果需要，可以加任何溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、正-丁醇等。
β-氧化羧酸酯（ⅪⅤ）可用C.R.Hauser等.，Orga-nic Reactions，1，266（1942）中公开的方法制备。
或者，9-羟基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（ⅩⅤ）也可用2-氨基-3-羟基吡啶（Ⅷ）与酯（Ⅺ）反应制得。反应按合成方法（1）步骤2进行。
步骤2
反应按合成方法（1）步骤1进行。
步骤3
反应在100到170℃于溶剂中如甲苯、二甲苯、苯甲醚、二甘醇成四氯乙烷，按合成方法（1）步骤3进行。
步骤4
反应按合成方法（1）步骤4进行。
本发明的目的化合物（Ⅰ）能被转换成其盐。根据取代基的种类和其它条件，（Ⅰ）可被转换成碱金属盐（如锂盐、钠盐、钾盐等）或碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）。目的化合物（Ⅰ）最后能被更进一步转换成它的酸加成盐，能用于这种目的的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸和磷酸;有机酸如乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、平果酸、乙二酸和琥珀酸。
本发明的目的化合物（Ⅰ）和/或它的盐对人或动物可以口服或胃肠外给药。例如，化合物（Ⅰ）可以片、颗粒、散剂、胶囊或液体剂型口服和以注射剂或栓剂形式胃肠外给药。
这些制剂可用稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂、助溶剂、防腐剂等按常规方法制备。
稀释剂例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、山梨醇等;粘合剂包括阿接伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等;润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、硅胶等。
当本发明化合物（Ⅰ）用于治疗成人消化性溃疡时，化合物（Ⅰ）的剂量为1-100毫克/公斤，每天1次或分次口服或胃肠外给药。
本发明将通过以下实施例、参考例和配方作更详细的说明。
Me＝甲基：Et＝乙基;n-pr＝正-丙基;t-Bu＝叔-丁基;CH2Cl2＝二氯甲烷;CHCl3＝氯仿1;AcOEt＝乙酸乙酯;THF＝四氢呋喃，K2CO3＝碳酸钾。
DMF＝二甲基甲酰胺;NaH＝氢化钠（60%油状悬浮体）;m-CPBA＝3-氯过苯甲酸;（d）＝分解点。
实施例1
3-乙氧羰基-9-（4-甲基苯-氨基甲酰基硫）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰa-1的制备
将0.35克4-甲基苯基异氰酸酯Ⅲ-1加到0.4克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1在10毫升干燥二氯甲烷的悬浮液中，得到的混合物于室温搅拌4小时，此时一旦反应物溶解后，反应混合物再次结晶。
然后将产物过滤，用乙酸乙酯洗并从乙酸乙酯中重结晶，得标题化合物Ⅰa-10.441克。
收率：72%
烷点：170-172℃
分析计算值：C19H17O4N3S
C，59.52;H，4.47;N，10.96;S，8.36（%）
实验值：C，59.52;H，4.45;N，10.84;S，8.47（%）。
实施例2-19
将异氰酸酯（Ⅲ）加到9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（Ⅱ）在合适溶剂的悬浮液中，得到的混合物在室温搅拌约1-5小时。将析出的结晶过滤，用乙酸乙酯洗并从乙酸乙酯中重结晶得目的化合物（Ⅰa）。
表1指出制备化合物（Ⅰa）的反应条件（即反应物结构和用量、溶剂、反应时间等），以及产物（Ⅰa）的结构和它们的物理常数（即熔点和元素分析）。
实施例20
3-乙氧羰基-9-（N-乙基-N-苯基-氨基甲酰基硫）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-20的制备
将0.3克N，N′-羰基二咪唑于搅拌下加到0.413克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1在10毫升二氯甲烷的悬浮液中，得到的混合物搅拌1小时。将反应混合物与0.2克N-乙基苯胺Ⅴ-1混合并再搅拌16小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上用色谱法纯化，得0.34克标题化合物Ⅰb-20，为一粘稠油状物。
核磁共振（CDCl3）δ：1.11（3H，t，J＝7Hz），1.27（3H，d，J＝7Hz），3.22（2H，q，J＝7Hz），4.15（2H，q，J＝7Hz），6.80-7.80（8H，m），7.96（1H，s）。
质谱，M+（m/e）：397
实施例21
（1）3-乙氧羰基-9-苄硫基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰc-21的制备
将0.3克苄基溴Ⅵ-Ⅰ和0.5克碳酸钾加到0.3克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1在4毫升无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，得到混合物在室温搅拌5小时，用水将反应混合物稀释，过滤析出的结晶并将其溶于氯仿中氯仿溶液在硫酸钠上干燥，蒸发，得0.389克标题化合物Ⅰc-21。
收率：95.3%
熔点：173-174℃（从乙酸乙酯中重结晶）
分析计算值：C18H16O3N2S
C，63.51;H，4.74;N，8.23;S，9.42（%）
实验值：C，63.48;H，4.63;N，8.17;S，9.30（%）
（2）3-乙氧羰基-9-苄基亚硫酰基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰd-22的制备
将上述项（1）中提供的3-乙氧羰基-9-苄巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰc-21在25毫升氯仿中的溶剂冷到0℃，在搅拌下，加0.5克固态同一氯过苯甲酸，将混合物在同样温度下加六4小时，反应混合物依次用5%硫代硫酸钠水溶液、5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，将得到的混合物在无水硫酸钠上干燥后，把溶剂蒸发掉，残余物（1克）用快速色谱法进行纯化，用乙酸乙酯洗脱，将从洗脱液中制得的固体用乙酸乙酯重结晶，得标题化合物（Ⅰb-22）0.6克。
收率：81.9%
熔点：175-176℃
分析计算值：C18H16O1N2S
C，60.66;H，4.53;N，7.86;S，9.00（%）
实验值：C，60.72;H，4.64;N，7.75;S，8.80（%）
实施例22-23
（1）将氯化物（Ⅵ）和碳酸钾加到3-乙氧羰基-9-巯基-
4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1无水二甲基甲酸胺的悬浮液中，将混合物在室温搅拌数小时，反应混合物用水稀释，过滤析出的结晶并将它溶在CHCl3中，得到的混合物在无水硫酸钠上干燥，从混合物中蒸去溶剂得化合物（Ⅰc）。
表2指出制备化合物（Ⅰc）的反应条件（即反应物的结构和用量，溶剂，反应时间等），以及产物（Ⅰc）的结构和它们的物理常数（即熔点和元素分析）。
（2）在冷却和搅拌下，将间-氯过苯甲酸加到化合物（Ⅰc）的氯仿溶液中，将得到的混合物在同样温度下搅拌数小时，所应混合物依次用5%硫代硫酸钠水溶液、5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤。得到的混合物经在无水硫酸钠上干燥之后，将溶剂蒸去，残余物用快速色谱法纯化，用醋酸乙酯洗脱，从洗脱液中得到的固体用醋酸乙酯重结晶，得化合物（Ⅰd）。
表3指出制备化合物（Ⅰd）的反应条件（即反应物的结构和用量、溶剂、反应时间等），以及产物（Ⅰd）的结构和它们的物理常数（即熔点和元素分析）。
实施例24
3-乙氧羰基-9-〔（4-正-丁氧基-苯甲酰基）硫基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-2〕的制备
将0.7克4-正-丁氧基-苯甲酰氯在搅拌下加到0.8克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1、0.5克粉末状碳酸钾和25毫升丙酮的混合物中，将得到的混合物在室温搅拌2小时，过滤生成的沉淀并将它分散在水-氯仿中，氯仿层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物（1.1克）在硅胶柱上用色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，洗脱液浓缩得0.7克标题化合物。
收率：51%
分析计算值：C22H22O5N2S
C，61.96;H，5.20;N，6.57;S，7.52（%）
实验值：C，61.73;H，5.22;N，6.47;S，7.65（%）
实施例25-50
将一种合适的碱加到9-巯基-4H-吡啶并-〔1，2-a〕嘧啶-4-酮（Ⅱ）在合适溶剂的悬浮液或溶液中，然后再加酰基氯（Ⅶ），将生成的混合物在室温搅拌约1到5小时，反应混合物在真空中浓缩到干，将残余物分散在水-氯仿中，有机层用水洗涤、干燥并浓缩。残余物通过用溶剂重结晶或进行色谱纯化，从而得目的化合物（Ⅰe）。
表4指出制备化合物（Ⅰe）的反应条件（即反应物结构和用量，溶剂，反应时间等）以及产物（Ⅰe）的结构和物理常数。
实施例51
3-乙氧羰基-9-〔〔（5-甲基异噁唑-3-基）-羰基〕硫基〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-54的制备
将0.39克亚硫酰氯加到0.23克3-羧基-5-甲基异噁唑在5毫升干燥苯的溶液中，然后加3滴二甲基甲酰胺。将生成的混合物在油浴上回流加热5小时，并真空浓缩。将残余物溶于10毫升丙酮，并与1.1克粉末状碳酸钾和0.4克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1混合，混合物在室温搅拌1小时，将反应混合物真空浓缩，残余物在硅胶柱上用色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，将洗脱液浓缩得0.2克标题化合物。
收率：33.8%
熔点：147-150℃（从氯仿-正-己烷中重结晶）
分析计算值：C16H13O5N3S·1/2H2O
C，52.17;H，3.93;N，11.41;S，8.71（%）
实验值：C，52.42;H，3.69;N，11.32;S，8.87（%）
实施例52
3-乙氧羰基-9-〔〔（5-环丙基异噁唑-3-基羰基〕硫〕-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-55的制备
将0.39克亚硫酰氯加到0.28克3-羧基-5-环丙基异噁唑在5毫升干燥苯的溶液中，然后加3滴二甲基甲酰胺。将生成的混合物在油浴上回流内加热5小时，并真空浓缩。将残余物溶于10毫升丙酮，并与1.1克粉末状碳酸钾和0.4克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮混合，将生成的混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩。将残余物溶于氯仿并过滤此溶液，以除去不溶解的物质，滤液真空浓缩到干，残余物从氯仿-正-己烷中重结晶得0.32克标题化合物Ⅰe-55。
收率：52%
熔点：189-191℃（分解）
C16H15O5N3S·1/5H2O
计算值：C，55.57;H，3.99;N，10.80;S，8.24（%）
实验值：C，55.53;H，3.99;N，10.72;S，8.17（%）
实施例53
3-乙氧羰基-9-（4-乙氧羰基-苯甲酰基）硫-4-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-56的制备
将0.52克（4.4毫摩尔）亚硫酰氯加到1.47克（2.4毫摩尔）4-乙氧羰基-苯甲酸、3滴二甲基甲酰胺和10毫升苯的混合物中。将得到的混合物在搅拌下回流加热3小时然后真空浓缩到干。将残余物溶于丙酮并与1.4克固体碳酸钾然后与0.5克（2毫摩尔）3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1混合，将生成的混合物在室温强烈搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩到干，并将残余物分散在氯仿-水中，有机层在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得标题化合物Ⅰe-560.9克。
收率：约100%
熔点：146-148℃（氯仿-正-己烷）
C21H18N2O6S
计算值：C，59.14;H，4.25;N，6.57;S，7.52;
实验值：C，59.92;H，4.23;N，6.55;S，7.44。
实施例54-57
将催化量的二甲基甲酰胺加到取代芳基-羧酸（Ⅶ）在一合适溶剂（溶剂a）的悬浮液或溶液中，然后加亚硫酰氯，得到的混合物回流加热约1-5小时（反应时间h1），然后真空浓缩到干。将残余物溶在合适的溶剂中（溶剂b），与合适的碱和3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮（Ⅱ-Ⅰ）混合，得到的混合物在室温搅拌约0.5-3小时（反应时间h2），反应混合物真空浓缩到干，将残余物分散在氯仿-水中，有机层用水洗涤、干燥、浓缩，残余物可用合适的溶剂通过重结晶或在硅胶上用色谱法纯化。
表5指出反应条件（即反应物的结构和用量、溶剂、反应时间等）和产物（Ⅰe0的结构和物理常数。
实施例58
3-乙氧羰基-9-（4-氨磺酰基苯甲酰基）硫-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-61的制备
将0.29克三乙胺加到0.48克（2.4毫摩尔）的4-氨磺酰基苯甲酸在10毫升二甲基甲酰胺的溶液中，然后，再加入0.28克氯甲酸乙酯，该混合物在室温搅拌1小时，和0.5克固体3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1混合，该混合物在室温搅拌2小时，用100毫升水稀释并用醋酸乙酯振摇，有机层用水洗、干燥、真空浓缩，残留物用醋酸乙酯洗涤，得到0.68克标题化合物。
收率：78.5%
熔点：214-217℃（分解）（醋酸乙酯-四氯呋喃）
分析计算值：C18H15N3O2S2
C，49.87;H，3.49;N，9.70;S，14.80（%）
实验值：C，49.86;H，3.57;N，9.49;S，14.64（%）
实施例59-62
将合适的碱加入到取代的芳基羧酸（Ⅶ）在合适溶剂中的悬浮液或溶液中，再将氯甲酸乙酯加入，得到的混合物于0℃-室温搅拌约0.5-2小时（反应时间h1），将3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮Ⅱ-1以固体形式或溶于适当的溶剂中的溶液形式加入到上面的混合物中，在0℃-100℃搅拌约0.5-5小时（反应时间h2），将反应混合物分散到水和适当的有机溶剂中，有机层用水洗，干燥，真空浓缩至干，残留物通过重结晶或在硅胶上用色谱法纯化，从而得到化合物（Ⅰe）
表6表示反应条件（即反应物的结构和用量溶剂，反应时间等）和产物（Ⅰe）的结构和物理常数。
实施例63
3-乙氧羰基-9-（4-甲氧羰基苯甲酰基）硫-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-66的制备
将23.8克4-甲氧羰基苯甲酰氯在搅拌下加入到30克3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1、2.49克粉状碳酸钾和500毫升丙酮的混合物中，得到的混合物于室温搅拌1小时，反应混合物真空浓缩至干，将残留物分散到水-氯仿中，氯仿层用饱和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，真空浓缩，残留物从醋酸乙酯中重结晶，得到43克标题化合物Ⅰe-66。
收率：86.9%
熔点：174-176℃
分析计算值：C20H16N2O6S
C，58.24;H，3.91;N，6.79;S，7.78（%）
实验值：C，58.39;H，4.00;N，6.81;S，7.84（%）。
实施例64-74
将合适的碱加入到9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮（Ⅱ）在适当溶剂中的悬浮液或溶液中，然后加入酰基氯（Ⅶ），该混合物在室温搅拌大约1-5小时，将反应混合物真空浓缩至干，残留物分散到水-氯仿中，有机层用水洗，干燥，真空浓缩，残留物以适当溶剂中重结晶成在硅胶上用色谱法进行纯化，从而得到产物（Ⅰe）。
表7表示反应条件和产物（Ⅰe）的结构和物理常数。
实施例75
9-（二甲基氨甲酰基）硫-4H-吡啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮Ⅰb-78的制备
1）6克2.2-二甲基-1.3-二噁烷-4.6-二酮和30毫升原甲酸乙酯的混合物在油浴上回流加热2小时，与8克2-氨基-3-二甲基硫代氨甲酰氧吡啶混合，在搅拌下再回流加热2小时，冷却后，过滤沉淀的结晶，用乙醚洗涤，得到6.4克2-（2，
2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基亚（idene）甲基）氨基-3-二甲基硫代氨甲酰氧吡啶，产物从醋酸乙酯中重结晶。
熔点：223-225℃（分解）
分析计算值：C15H17O5N3S
C，51.27;H，4.88;N，11.96S，8.99（%）
实验值：C，51.29;H，4.78;N，11.84S，8.99（%）
2）将上面产物2.5克在100毫升道氏热载体A（道化学公司）中的溶液回流加热5分钟。
冷却后，该反应混合物在硅胶柱上用色谱法纯化，先用正己烷洗脱道氏热载体A，然后用醋酸乙酯洗脱，得1.4克标题化合物Ⅰb-78。
熔点：151-152℃（醋酸乙酯）
分析计算值：C11H11O2N3S
C，53.00;H，4.45;N，16.86;S，12.86（%）
实验值：C，52.89;H，4.36;N，16.74;S，12.83（%）
实施例76
9-（苄氧羰基）硫-3-羧基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe_80的制备
将0.872克9-（苄基羰基）硫-3-（4-甲氧基苄氧羰基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-79、2.5克苯甲醚和10毫升干燥的二氯甲烷混合物用冰水冷却，该混合物与5毫升三氟醋酸混合，在冰水冷却下搅拌3小时，使反应混合物真空浓缩至干，残留物从醋酸乙酯中重结晶，得到标题化合物Ⅰe-80。
分析计算值：C17H12O4N2S
C，59.99;H，3.55;N，8.23;S，9.42（%）
实验值：C，60.00;H，3.68;N，8.20;S，9.27（%）。
实施例77
3-羧基-9-（二甲基氨甲酰基）硫-4H-吡啶〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-81的制备
0.508克9-（二甲基氨甲酰基）硫-3-（4-甲氧基苄氧羰基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-82、2.5克苯甲醚和5毫升干燥的二氯甲烷的混合物用冰水冷却，该混合物与5毫升三氟醋酸混合，在冰水冷却下搅拌3小时，反应混合物真空浓缩至干，残留物用乙醚洗涤，得0.32克粗制品，从95%乙醇中重结晶，得到标题化合物Ⅰb-81。
熔点：223-224℃
分析计算值：C12H11O4N3S
C，49.14;H，3.78;N，14.33S，10.93（%）
实值值：C，49.08;H，3.80;N，14.24S，10.98（%）
实施例78
9-巯基-3-（4-甲氧基苄氧羰基）-4H-吡啶并-〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-2的制备
1）14.4克二（4-甲氧基苄基）-4-甲氧基-苄氧亚甲基丙二酸酯和5.9克2-氨基-3-（二甲基硫代氨甲酰基氧）吡啶X-1在搅拌下、于油浴上、在120℃加热1小时，反应混合物在硅胶柱上用色谱法纯化，用正己烷-醋酸乙鸱（1∶1容积/容积）洗脱，得13.3克3-二甲基硫代-氨甲酰基氧-2-〔2，2-双（4-甲氧基苄氧基）乙烯氨基〕吡啶。
熔点：117-118℃（醋酸乙酯-乙醚）
分析计算值：C28H29O7N3S
C，60.97;H，5.30;N，7.55S，5.81（%）
实验值：C，60.91;H，5.31;N，7.55;S，5.80（%）。
2）上述产物11克在100毫升二苯醚中的溶液回流加热半小时，冷却后，溶解该反应混合物，并在硅胶柱上用色谱法纯化，先用正己烷洗脱除去二苯醚，然后用醋酸乙酯洗脱，得4.3克9-二甲基氨甲酰基硫-3-（4-甲氧基苄氧羰基）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-83。
熔点：153-154℃（醋酸乙酯）
分析计算值：C20H19O5N3S
C，58.10;H，4.63;N，10.16
S.7.75（%）
实验值：C，57.98;H，4.75;N;10.07S.7.64（%）
3）在室温氮气流下，将1.13毫升正丙基硫醇滴加到0.5克氢化钠在50毫升四氢呋喃中的悬浮液中，得到的混合物搅拌1小时。然后，将4.3克由（2）得到的产物在300毫升合适溶剂中的溶液一次加入到上面的混合物中，该反应混合物在室温搅拌24小时，再与0.9克醋酸混合，真空浓缩至干，残留物分散到氯仿-水中，收集有机层，用水洗，干燥，真空浓缩，残留物用乙醚-醋酸乙酯洗涤，得1.8克标题化合物Ⅱ-2，为红棕色结晶。
熔点：230℃以上
实施例79
9-（苄基羰基）硫-3-乙氧基羰基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰe-84的制备
将65微升苯乙酰氯和0.13克碘化锌加到0.129克9-（二甲基氨甲酰基）硫-3-乙氧羰基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-85在5毫升1，2-二氯乙烷的溶液，使得到的混合物在氮气流下回流加热45分钟，冷却后，反应混合物用N-盐酸振摇，有机层用饱和盐水适当洗涤，干燥，真空浓缩，残留物在硅胶柱上用色谱法纯化，用醋酸乙酯洗脱，从而得到0.118克标题化合物Ⅰe-84。
收率：58%
熔点：126-128℃
分析计算值：C9H16N2O4S
C，61.94;H，4.38;N，7.60
实验值：C，62.09;H，4.29;N，7.48;S，8.64（%）。
参考实例1
1）2-氨基-3-二甲基硫代氨甲酰基吡啶X-1的制备
将58克粉状的碳酸钾加到45克2-氨基-3-羟基吡啶Ⅷ在700毫升丙酮的溶液中，搅拌该混合物，在其中再加入49克二甲基硫代氨甲酰氯，该混合物在室温搅拌48小时，过滤除去不溶物，并用丙酮洗涤，将得到的溶剂和滤液合并，蒸发，残留物用硅胶柱色谱法纯化，从被醋酸乙酯洗脱的部分中得到44.2克标题化合物Ⅹ-1。
收率：54.8%
熔点：134-136℃（从醋酸乙酯中重结晶）
分析计算值：C8H11ON3S
C，48.71;H，5.62;N，21.30;S，16.25（%）
实验值：C，48.43;H，5.59;N，20.77;S.16.29（%）
2）2-〔2′，2′-双（乙氧羰基）乙烯氨基〕-3-（N′，N′-二甲基硫代氨甲酰基氧）吡啶Ⅻ-1的制备
13.7克上述（Ⅰ）项提供的化合物Ⅹ-1和14克乙氧基亚甲甲基丙二酸二乙酯Ⅺ-1在100℃加热1小时，该反应混合物通过硅胶色谱法纯化，从被苯和醋酸乙酯混合物（4∶1容积/容积%）洗脱部分中得到19.3克标题化合物Ⅻ-1。
熔点：91-92.5℃（从乙醚中重结晶）
分析计算值：C16H21O6N3S
C，52.30;H，5.76;N，11.44。S，8.73（%）
实验值：C，52.37;H，5.82;N，11.48;S，8.50（%）
3）3-乙氧羰基-9-二甲基氨甲酰基硫-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-85的制备
8克上述（2）项中提供的化合物Ⅻ-1在20毫升乙醚中的溶液，在油浴上加热回流30分钟，将该反应混合物倾入1升正乙烷中，过滤沉淀的结晶，用硅胶色谱法纯化，从被醋酸乙酯洗脱部分中得到4.0克标题化合物Ⅰb-85。
收率：53%
熔点：133-134℃（从醋酸乙酯中重结晶）
分析计算值：C14H16O4N3S
C，52.33;H，4.71;N，13.08;S，9.98（%）
实验值：C，52.13;H，4.66;N，12.99;
S，9.75（%）
4）3-乙氧羰基-9-巯基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅱ-1的制备
在0℃和氮气流下，将0.6克正丙基硫醇滴加到0.3克氢化钠在30毫升无水四氢呋喃的悬浮液中，该混合物搅拌15分钟，将在上述（3）项中提供的Ⅰb＝85化合物2.0克在100毫升无水四氢呋喃中的溶液加到上述混合物中，室温将被8小时，得到的混合物放置过夜，该反应混合物再与0.5克醋酸混合，并真空浓缩至干，残留物与大约150毫升水混合并搅拌，得到1.3克标题化合物Ⅱ-1。
收率：81%
熔点：151-152℃（从醋酸乙酯中重结晶）
分析计算值：C11H10O3N2S
C，52.79;H，4.03;N，11.19;S，12.81（%）
实验值：C，52.88;H，3.97;N，11.24;S.12.66（%）
参考实例2
1）9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮Ⅺ-1的制备
将4毫升多磷酸加到1.1克2-氨基-3-羟基吡啶Ⅷ和1.1克乙酰乙酸乙酯的混合物中，该混合物在100℃加热下，搅拌4小时，将反应混合物倾入冰水中，得到的溶液用2N氢氧化钠水溶液调到PH4，然后，再用碳酸钠水溶液调节到PH＝7，用氯仿振摇，将有机层用水洗，在无水硫酸钠上干燥，蒸去溶剂，得到0.9克标题化合物ⅩⅤ-1。
收率：55.5%
2）2-甲基-9-二甲基硫代氨甲酰基氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮ⅩⅥ-1的制备
将0.3克碳酸钾和0.3克二甲基硫代氨甲酰氯加入到0.3克上述（1）项中提供的混合物ⅩⅤ-1和15毫升丙酮的混合物中，得到的混合物在室温搅拌8小时，过滤固体，并用丙酮洗涤，将洗液和滤液合并，浓缩，残留物用水洗，在五氧化二磷上干燥，得到0.3克标题化合物ⅩⅤ-1。
收率：66.9%
熔点：165-167℃（从醋酸乙酯中重结晶）
分析计算值：C12H13O2N3S
C，54.79;H，4.88;N，15.94;S，12.07（%）
实验值：C，54.74;H，4.98N，15.96;S，12.18（%）
核磁共振（CDCl3）δ：2.37（3H，S），3.46（6H，S）
3）2-甲基-9-二甲基氨甲酰基硫-4H-吡啶并-〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰb-86的制备
将5.2克在上述（2）项中提供的化合物ⅩⅤ-1在40毫升道氏热载体A（道氏化学公司）中的悬浮液加热回流20分钟，将该反应混合物冷却，并倾入800毫升正己烷中，得到5.0克标题化合物Ⅰb-86
熔点：165-167℃（从醋酸乙酯中重结晶）
分析计算值：C12H13O2N3S
C，54.74;H，4.98;N，15.96;S，12.18（%）
实验值：C，54.78;H，4.90;N，15.94;S，12.10（%）
核磁共振（CDCl3）δ：2.43（3H，S），3.10（6H，S）
4）9-巯基-2-甲基-4H-吡啶并-〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮Ⅱ-3的制备
使0.4克氢化钠（60%油分散）在20毫升无水四氯呋喃中的悬浮液在0℃冷却，将1.4毫升正丙基硫醇滴加入内，混合物搅拌20分钟，再将4.1克在上述（3）项中提供的化合物Ⅰb-86在130毫升无水四氢呋喃中的溶液加入到该混合物中，俟反应混合物冷却至室温，搅拌24小时，得到的混合物真空浓缩至干，残留物溶解在100毫升水中，与2克醋酸混合，过滤沉淀的结晶，干燥，得到3.0克标题化合物Ⅱ-3。
熔点：240-241℃（从氯仿中重晶）
分析计算值：C9H8ON2S
C，56.23;H，4.19;N，14.57;S.16.59（%）
实验值：C，56.11;H，4.11;N，14.52;S，16.59（%）
配方
3-乙氧羰基-9-（4-甲基苯基氨甲酰基硫）-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮Ⅰa_1 25毫克
乳糖 100毫克
小麦淀粉 15毫克
明胶 5毫克
硬脂酸镁 5毫克
150毫克
上面所述的组份可装入胶囊或胶囊剂。
本发明的效果
实验
（对浸水应激反应溃疡的抗溃疡活性）
使标准雄性大鼠（体重：260-290克）在试验前禁食24小时，为了使受试大鼠产生抑制应激反应，把它们关在网状的金属丝笼子中，并浸入水浴（23℃）7小时，然后处死，取出每个大鼠的胃，沿胃大弯切开，测定在腺体部位上每一受损部分的长度，并将它们加合起来，与对照组的结果比较，计算对急性溃疡的抑制率。试验的化合物悬浮于5%阿拉伯胶的溶液中，在产生应激反应前30分钟口服给药。
试验用化合物
西咪替丁用作对照药物。
表示的方法
溃疡形成的抑制作用在71%以上者，用++表示
溃疡形成的抑制作用在51%-70%者，用+表示结果
表8表示实验的结果
表8
（续）表8
上面实验结果表明，本发明的化合物（Ⅰ）具有强的抗溃疡活性。所以，化合物（Ⅰ）对预防和治疗溃疡或抑制停药后溃疡复发是有效的。
勘误表 CPCH866542
Claims (5)
1、结构式(Ⅰ)的化合物或其盐
(其中n是0或1，
R为-COR1，
R1是C1-C5烷基、C3-C7环烷基、烯丙硫基、苯乙烯基、苯氧甲基、噻吩甲基、可由选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基苯基-C1-C3烷氧基、卤素、硝基、C1-C3-链烷磺酰基、C2-C5烷氧羰基、氰基、乙酰基、乙酰氧基、四唑基、三氟甲基和氨磺酸基基中一个或多个基团取代的C6-C10、可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和硝基中一个或多个基团取代的苄基、或可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基中一个或多个基团取代的5元或6元杂环基团，
R2和R3各自为氢、C1-C5烷基、羧基，C2-C5烷氧羰基，或可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素中一个或多个基团取代的苄氧羰基，
R4和R5各自为氢、C1-C5烷基，C3-C7环烷基，或
可由选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C5烷氧羰基、硝基和三氟甲基中一个或多个基团取代的苯基，
R6是可由选自囟素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基中一个或多个基团取代的吡啶基或苯基。
2、根据权利要求1的化合物，其中，R1是可由选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和C2-C5-烷氧羰基中一个或多个基团取代的苯基。
3、根据权利要求2的化合物，其中，R2和R3各自为氢、C1-C3烷基、羧基或C2-C5烷氧羰基。
4、由药理学上有效剂量的权利要求1化合物和可用作医药的载体、稀释剂或赋形剂组成的药物组方。
5、制备权利要求1化合物的方法，其中包括：（A）结构式（Ⅱ）化合物（其中R2和R3如上述定义）和结构式（Ⅲ）化合物（其中R4如上述定义反应得到结构式（Ⅰa）化合物（其中R2，R3和R4如上述定义），
（B）化合物（Ⅱ）与N，N′-羰基二咪唑反应得到结构式（Ⅳ）化合物（其中R2和R3如上述定义），并且化合物Ⅳ与结构式（Ⅴ）化合物（其中R4和R5如上述定义）反应得结构式（Ⅰb）化合物（其中R4和R5如上述定义），
（C）化合物（Ⅱ）与结构式（Ⅵ）化合物反应（其中Hal是卤素，R6如上述定义）得到结构式（Ⅰc）化合物（其中R2，R3和R4如上述定义），最后，把产物（Ⅰc）氧化成结构式（Ⅰd）化合物（其中R2，R3和R6如上述定义），
或（D）化合物（Ⅱ）与结构式（Ⅶ）化合物（其中R1和Hal如上述定义）反应得到结构式（Ⅰe）化合物（其中R1，R2和R3如上述定义）。
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