DK169580B1 - 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater - Google Patents

Description

i DK 169580 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater. Mere specielt angår opfindelsen 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivater, som har vist sig at være særligt effektive ved behandlingen af pep-5 tisk ulcer, fremstillingen deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse derivater.

I US patentskrift nr. 4.022.897 beskrives 2-alkyl-9-(substitueret oxy)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som centralnervesystemstimulering, i US patentskrift nr. 4.122.274 og 4.209.620 beskrives 3-(lH-tetrazol-5-10 yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on som anti-allergiske midler, og i US patentskrift nr. 4.457.932 beskrives anvendelsen af disse 3-(lH-tetra-zol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oner som anti-ulcermidler.

De omhandlede 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[l,2~a]pyrimidin-4-on-derivater ifølge den foreliggende opfindelse er derivater, der indehold-15 er en substitueret thiogruppe uden lH-tetrazol-5-yl, og de er derfor helt forskellige fra ovennævnte kendte forbindelser.

Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt et 9-(sub-stitueret thio)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivat med formlen (O)n-S-R 2 20 fW (I)

O

hvori n er 0 eller 1, 25 Λ* R er -COR1, -CON eller benzyl, XR5 R1 er C3~C7cycloalkyl, C6-C10aryl, der eventuelt er substitueret 30 med en eller flere grupper udvalgt blandt Cj-C^alkyl, Cj-C^alkoxy, halogen og C2-C5alkoxycarbonyl, benzyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere grupper udvalgt blandt Cj-^alkyl og halogen eller furyl eller thienyl, R2 og R3 hver er hydrogen, Cj-C5alkyl, C2-C5alkoxycarbonyl el-35 ler benzyloxycarbonyl, der eventuelt er substitueret med Cj-C^alkyl, R4 og R5 hver er hydrogen eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere grupper udvalgt blandt halogen, Cj-C3a1kyl og Cj-C3alkoxy, DK 169580 B1 2 eller salte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har fortrinlig anti-ulcer aktivitet uden uønsket virkning på mennesker.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes derfor også et farmaceutisk præ- 5 parat, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en farmakologisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) og en farmaceutisk acceptabel bærer, fortynder eller excipiens. ^

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes ved en metode til behandling af en patient, der lider af peptisk ulcer, hvilken metode om- 10 fatter administrering af en farmakologisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) til patienten.

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved (A) at man omsætter en forbindelse med formlen 15

SH

Wv (II) o 20 med en forbindelse med formlen R4-NC0 (III) 25 til opnåelse af en forbindelse med formlen S-CO-NHR4 30 0 (B) at man omsætter forbindelsen med formel (II) med N,Ν'-carbonyl diimidazol til opnåelse af en forbindelse med formlen 35 /“Ί S-CO-N^ CVv (iv) o 3 DK 169580 B1 og omsætter forbindelsen med formel (IV) med en forbindelse med formlen R4NHR5 (V) 5 til opnåelse af en forbindelse med formlen S-CO-NR4R£ i.

coc 10 o (C) omsætter forbindelsen med formlen (II) med en forbindelse med formi en 15 Hal-CH2-R® (VI) til opnåelse af en forbindelse med formlen S-CH2-R6 ” άχ

O

og eventuelt oxiderer produktet (Ic) til opnåelse af en forbindelse med formlen 25 0<—s-ch2-r6 cVy <>«> o 30 hvori R2, R3 og R6 har den ovenfor anførte betydning, eller (D) omsætter forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formi en 35 RiCOX (VII) til opnåelse af en forbindelse med formlen 5 DK 169580 B1 4 S-CO-R1 <XC ,w o hvori X er halogen, hydroxy eller en reaktiv estergruppe af hydroxy, R1, R2, R3, R4 og R5 har den ovenfor anført^..betydning.

Udtrykket "Cj-C3alkyl" henviser i det følgende til en uforgrenet eller forgrenet mættet alifatisk carbonhydridgruppe, såsom methyl, 10 ethyl, propyl eller isopropyl.

Udtrykket "C^CyCycloalkyl omfatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, cyclohexyl og cycloheptyl.

Udtrykket "Cg-C^aryl” omfatter phenyl og naphthyl.

Udtrykket "Cj-C3alkoxy" henviser til en alkoxygruppe indeholdende 15 en Cj-C3alkyldel og omfatter methoxy, ethoxy og isopropoxy.

Udtrykket "Cg-Cgalkoxycarbonyl" henviser til en alkoxycarbonylgruppe indeholdende en Cj-C^alkyldel og omfatter methoxycarbonyl, ethoxycar-bonyl og butoxycarbonyl.

Udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor, brom og iod.

20 Den reaktive ester af hydroxygruppen omfatter uorganiske syreestere, såsom sulfat eller phosphat og organiske syreestere, såsom methan-sulfonat, toluensulfonat’, ethoxycarbonat eller trifluormethansulfonat.

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelse (I) beskrives i det følgende.

25

Metode A

Forbindelse (la) ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af forbindelse (II) med forbindelse (III). 9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin (II) og isocyanat (III) omsættes således i et temperatur!nterval 30 fra ca. 0eC til ca. 80eC, fortrinsvis ved stuetemperatur (10 til 30eC) i 1 til 10 timer.

Omsætningen foregår sædvanligvis i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbontetrachlorid, cyclo-pentan, cyclohexan, n-hexan, benzen, ethylacetat, acetonitril, tetrahy-35 drofuran, acetone, methyl ethyl keton eller lignende.

Isocyanaterne (III) kan fremstilles ved at omsætte en tilsvarende amin med phosgen (Slocombe et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950)) eller med oxalylchlorid (Ulrich et al, J. Org. Chem., 34, 3200 (1969)).

5 DK 169580 B1

Metode B

Forbindelse (Ib) fremstilles ved at omsætte forbindelse (II) med N,Ν'-carbonyldi imidazol til opnåelse af imidazolylforbi ndel se (IV) og 5 derefter omsætte forbindelse (IV) med aminen (V).

Først udføres carbonyleringen af forbindelse (II) i temperaturintervallet fra ca. OeC til ca. 100eC, fortrinsvis omkring stuetemperatur i et egnet opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbontetrachlorid, benzen, tetrahydrofuran, acetonitril, 10 ethyl acetat eller lignende.

Derefter omsættes den således opnåede imidazolylforbindelse (IV) med aminen (V). Denne reaktion udføres i temperaturintervallet fra stuetemperatur til ca, 100eC i et opløsningsmiddel, som anført i ovennævnte trin.

15

Metode C

Forbindelse (Ic) fremstilles ved at omsætte forbindelse (II) med halogenidet (VI). 9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (II) omsættes således med halogenidet (VI) i nærvær af en base i et egnet opløs-20 ningsmiddel i temperaturintervallet fra ca. 10°C til ca. 100'C. Som egnede baser kan nævnes uorganiske baser, f.eks. alkali- eller jordal kalimetal hydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og calciumhydroxid, alkalicarbonat såsom natriumcarbonat og kaliumcarbonat; organiske baser såsom triethylamin, N-methylpyrrolidin, N-ethylpiperidin, morpho-25 lin, pyridin, picolin og lutidin. Som eksempel på opløsningsmidler kan nævnes methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl keton, ether, tetrahydrofuran, dimethyl formamid, dimethylacetamid og dimethylsulfoxid.

Eventuelt oxideres den ovenfor opnåede forbindelse (Ic) med et peroxid i temperaturintervallet fra ca. -50 til ca. 10°C. Oxideringen kan 30 udføres i et egnet opløsningsmiddel såsom chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, carbontetrachlorid, benzen eller toluen. Opløsningsmidlerne udvælges passende i afhængighed af egenskaberne af det anvendte peroxid. Peroxidet omfatter hydroperoxid såsom hydrogenperoxid, ethylhy-droperoxid og tert-butylhydroperoxid og persyre, såsom pereddikkesyre, 35 perbenzoesyre og 3-chlorperbenzoesyre. Når hydroperoxidet er opbrugt, kan reaktionen accelereres ved at tilsætte svovlsyre, saltsyre, p-tolu-ensulfonsyre, methansulfonsyre eller aluminiumchlorid.

DK 169580 B1 6

Metode D

Forbindelse (le) fremstilles ved at omsætte forbindelse (II) med forbindelse (VII). 9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (II) omsættes således med acyleringsmidlet (VII).

5 Acyleringen udføres på konventionel måde i temperaturintervallet fra ca. 0*C til ca. 80*C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur i nærvær af en base i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på opløsningsmidler er dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, cyclohexan, n-hexan, benzen, acetone, acetonitril, tetrahydrofuran og lignende. Den under metode 10 C anførte base kan anvendes ved metode D.

Alternativt kan acylering med carboxylsyre (VII) opnås ved at udføre omsætningen i nærvær af et dehydreringsmiddel såsom DCC eller lignende i et opløsningsmiddel. Endvidere kan acylering med carboxylsyren (VII) og lavere al kylchlorcarbonat-triethylamin udføres i et opløsnings-15 middel ved Oe til 100°C. Disse reaktioner kan udføres på konventionel måde.

Endvidere kan forbindelse (le) fremstilles ved at omsætte forbindelse (Ib) med syrehal ogenidet (VII) i nærvær af en Lewissyre såsom zink-iodid, zinkchlorid, triethylborat eller al uminiumchlorid. Denne reaktion 20 udføres i et egnet opløsningsmiddel såsom 1,2-dichlorethan, methylen-chlorid eller toluen ved at opvarme det anvendte opløsningsmiddel til omkring kogepunktet.

Fremstilling af udqanqsforbindelse II

25 Udgangsforbindelsen (II) kan som vist fremstilles ved de efterfølgende syntesemetoder.

Indførelse af en thiolgruppe kan foretages ved alle de syntesemetoder, der er beskrevet af Saul Patail, "The Chemistry of the Thiol Group", An Interscience Publication, s. 163-269 (1974). Omdannelsen af 30 en hydroxygruppe til en thiolgruppe er vist i det følgende.

35 7 DK 169580 B1

Syntesemetode (1) for udgangsmaterialer J^m2 (Al)sN-C-Cl 0-c"N<Ai>2 QT <«> : Λ^2 (tø) 10 Trin 1

S

O-C-ΝΐΑ1)2 X‘-C=C-C00A2 1 NHC-R2 -Jin_»U «* 15 COOA2 ( x 1 >

Trin 2

O

S-C-NiA1)2 άΜ , n-PrSNa iAr3 O (Ib)

Trin 3 Trin 4 25 O (I)

ZJ^Y

30 HS

hvori A1 og A2 hver er lavere al kyl, X1 er en fraspaltelig gruppe, såsom halogen, amino, lavere alkoxy, lavere alkylthio, mesyloxy eller tosyloxy, og R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning.

35

Trin 1

Udgangsforbindelsen 2-amino-3-hydroxypyridin (VII) omsættes med thiocarbamoylchlorid (IX) i nærvær af en base, hvilket giver forbindelse DK 169580 B1 8 (X). Reaktionen udføres ved O til 80eC, fortrinsvis ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel såsom acetone, methyl ethyl keton, ethyl acetat, tetra-hydrofuran, toluen, ether, dioxan, dimethyl sul foxid, dimethyl formamid eller dimethylacetamid. Eksempler på baser er beskrevet under metode C, 5 trin 1.

Trin 2 i* 2-amino-3-thiocarbamoyloxypyridin (X) omsættes med esteren (XI) i temperaturintervallet fra stuetemperatur til ca. 150eC, fortrinsvis ca.

10 100-120*C, hvilket giver enaminen (XII). Reaktionen foretages i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Eventuelt anvendte opløsningsmidler omfatter aprote opløsningsmidler såsom ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl formamid, benzen og toluen. Om nødvendigt kan de under metode C viste baser tilsættes for at fremskynde reaktionen.

15 Reagenset (XI) kan fremstilles ved de fremgangsmåder, der er beskrevet af R.M. Carlson et al, Tetrahedrom Letters, 4819 (1973) og G.H. Posner et al., Chem. Commun. 907 (1973).

Trin 3 20 Ved at underkaste enaminen (X II) dette trin fremstilles forbindelsen (Ib) ved ringslutning og samtidig O+S-omlejring. Reaktionen løber til ende efter nogle minutter Under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller en di phenyl ether med kogepunkt over 100eC, fortrinsvis over 200eC.

25

Trin 4

Forbindelse (Ib) omsættes med natrium-n-propylmercaptid, hvilket giver forbindelse (II). Omsætningen foretages ved 0 til 80°C, fortrinsvis 0eC til stuetemperatur i et opløsningsmiddel såsom THF, dioxan, 30 ethanol, toluen, dimethyl formamid eller dimethyl sulfoxid.

35 9 DK 169580 B1

Svntesemetode (2) for udgangsmaterialer,.

OH 0 R3 0H

5 h2 r2-c-ch-cooa3 >Y*YR!

CJ

(w) ff uv) or X1-C=C-C00A2 (X I ) 10

Trin 1 15

S

S 0-C-H(A* )a <*·!*’Jyy_,

25 T * Q

_ . - Trin 3

Trin 2 •sn 0

30 li SH

S-C-NiA1^ 1 h d2 ¢¢:: Æ ¢¢- o (Ib ) (I ) 35 Trin 4 hvori A1, A3, Rz, R3 og X1 har den ovenfor angivne betydning.

10 DK 169580 B1

Trin 1 2-amino-3-hydroxypyridin (VIII) omsættes med /J-oxocarboxylsyreesteren (XIV) i nærvær af et surt kondenseringsmiddel, hvilket giver forbindelse (XV). Omsætningen udføres i temperaturintervallet fra 50 til 5 150eC, fortrinsvis 80 til 120°C. Sure kondenseringsmidler omfatter poly- phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre og lignende. Om nødvendigt kan et opløsningsmiddel såsom vand, methanol, ethanbi, isopropanol, n-butanol eller lignende tilsættes.

/J-oxocarboxyl syreesteren (XIV) kan fremstilles ved den af C.R.

10 Hauser et al., i Organic Reactions, 1, 266 (1942) beskrevne metode.

Alternativt kan 9-hydroxy-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (XV) fremstilles ved at omsætte 2-amino-3-hydroxypyridin (VII) med esteren (XI). Omsætningen kan udføres ligesom ved syntesemetode (1) trin 2.

15 Trin 2

Omsætningen udføres som ved syntesemetode (1) trin 1.

Trin 3

Omsætningen udføres ved 100 til 170eC i et opløsningsmiddel såsom 20 toluen, xylen, anisol, diethylenglyclol eller tetrachlorethan ligesom ved syntesemetode (1) trin 3.

Trin 4

Omsætningen udføres ligesom ved syntesefremgangsmåde (1) trin 4.

25

Forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan omdannes til salte deraf. Afhængigt af arten af substituenter og lignende kan den omdannes til alkalimetalsalte (f.eks. lithiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt etc.) eller jordal kalimetal salte (f.eks. calciumsalt, magnesiumsalt, 30 etc.). Endvidere kan forbindelsen (I) eventuelt omdannes til syreadditionssaltene deraf. I dette tilfælde omfatter de anvendelige syrer uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre og phosphorsyre, og organiske syrer såsom eddikesyre, oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, æblesyre, adipinsyre og ravsyre.

35 Forbindelsen (I) ifølge opfindelsen og/eller saltene deraf kan administreres oralt eller parenteralt til mennesker eller dyr. F. eks. kan forbindelse (I) administreres oralt i form af tabletter, granulater, pulvere, kapsler eller på væskeform og parenteralt i form af injektion DK 169580 B1 π eller suppositorium.

Disse præparater kan fremstilles på konventionel måde ved anvendelse af fortyndingsmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, smøremidler, stabiliseringsmidler, suspensionsmidler, dispergeringsmidler, solu- 5 biliseringsmidler, anticeptiske midler etc.

Fortyndingsmidler omfatter eksempelvis laktose, saccharose, stivelse, cellulose, sorbit, etc.; bindemidlerne qmfatter gummi arabikum, gelatine, polyvinyl pyrrol idon etc.; smøremidlerne omfatter magnesiumsterat, talkum, silicagel, etc.

10 Når forbindelse (I) ifølge opfindelsen anvendes til behandling af peptisk ulcer hos voksne mennesker, kan ca. 1-100 mg/kg af forbindelse (I) administreres oralt eller parenteralt på én gang eller som flere delte doser pr. dag.

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere i forbindelse med ek- 15 sempler, referenceeksempler og præparateksempler.

De i eksempler, referenceeksempler og tabelleranvendte forkortelser har følgende betydning:

Me = methyl; Et = ethyl; n-Pr = n-propyl; t-Bu = t-butyl; CH^C^ -dichlormethan; CHC13 = chloroform; AcOEt = ethylacetat; THF = tetrahy- 20 drofuran; KgCOj = kaliumcarbonat. DMF = dimethylformamid; NaH = natrium-hydrid (60% oliesuspension); m-CPBA = 3-chlorperbenzoesyre; (d) = dekomponer i ngspunkt.

Eksempel 1 25 Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-(4-methylphenylcarbamoylthio)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ia-1.

SH S-CO-NH-/~V-Me

fVl + OCN-O-Me -> fVI

30 ^NVxx)0Et ^YN:ooEt O o ¢-1 1-1 ±?z1 35 Til en suspension af 0,4 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l i 10 ml tør CHgClg sættes 0,35 g 4-methylphe-nylisocyanat III-l, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. På dette tidspunkt udkrystalliseres reaktionsblandingen 12 DK 169580 B1 igen efter at have været opløst én gang.

Produktet frafiltreres, vaskes med AcOEt og omkrystalliseres fra AcOEt, hvilket giver 0,441 g titel forbindel se Ia-1.

5 Udbytte: 72%.

Snip.: 170-172'C.

Analyse: Beregnet for CjgHjyO^S: * C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96; S, 8,36: (%)

Fundet: C, 59,52; H, 4,45; N, 10,84; S, 8,47: (%).

10

Eksempel 2-19 SH S-CO-NH-R4

15 0CC+ 0yC

0 (I) o (I) (la)

Til en suspension af 9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (II) 20 i et passende opløsningsmiddel sættes isocyanater (III), og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i ca. 1-5 timer. De udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med AcOEt og omkrystalliseres fra AcOEt til opnåelse af den ønskede forbindelse (la).

Reaktionsbetingelserne for fremstilling af forbindelse (la) (dvs.

25 struktur og mængde af reaktanter, opløsningsmidler, reaktionstid etc), og strukturen af produktet (I a) og fysiske konstanter (dvs. smeltepunkt og grundstofanalyse) fremgår af tabel 1.

13 DK 169580 B1 i-1-**~i-1-1 i i-1-1-'—i tu ο oo σ» o g co t"»» o σ> <D tJ» od co to •d ω . , c n ri ^ 3 0) U-l Π „ „ <0<0c0^f<0000090c0^>c0 mol N oi N f-’ OO co 00 od N od * cd od Μ Vi *-· c« m φ

^ > 3- (oio oiHtooocoinNMcoN

M ©. Q) IOin»-<TfcOCOCOGOTftnintn *0 r+ fy ··· · · * ··· · « « _j o> σ> o o *-ι —i o o o o o o ^ Η Η Η ·—4 ^ Η ^ ««4

^ I dP

„. *ti ^ o ίο σ> ic·- oi rj >» o οι o> o>

Φ O *-< CO CO Tf l'1*-* O CO CO CO CM CM CO

(0 -P Φ H-< - - - oH mm ·** ΙΟ Tf CO CO Tf Tf CO CO Tf Tf Tf Tf Φ Ό >1

Ό C<“> CM CO CO Tf Tf co CO *-c Tf CO O CO

g 3«J tT.TfCoiocncotoooo>»-io»—c t· S cd cd cdcdcdcdentdcot^cdc·^ m u lu vj to to to to to to to (O to to LO to ft __J------- o φ η 0 co Bi co vi 5 , » § « * * * Φ <H o ’ o o o o M-l >c ·—< · O - - t ►.

rc se se se se m oo ΰ = O ΰ o υ γα a m_________ φ--- _ g -o *t3 T3 C co c- — — - -«H · <—» q ©O to t*» •o* τ -s ft u s r r - v r f o S <L j s s &> A λ fO- « —j.-------=--=--— H_> 85 g s s .” i ° Φ .· · cm co Tf.. en co. t~

I Ό M 1 i · · · i i L

M. .c. 5 . . β <9 « e « « O'ftT 1-1 . f-i. *-< i—i t~t t-< ·—< _ ft A______ - Γ Cl I -~ M g* g : Λ 0·.τΗ § *« _ co co Φ -Η-4J). Π K P- ^ ri----------- te· —~ m m Φ . - „ _·? _r ~_ δ 5 3 c§ £ gS ds ^2 a 5- 5" 5" er. 5“ 5“ + ^ i? <) m S S Si S Tf Tf T-' ft § τ_* O <o O O <d e P. *-< 3 «. « Ρ Φ------- « oi & Ό · — · >=( <w tr· i/d .—. tr

/ \ ^1 C Vi C M to o ^ "T* en «O

/“° C 2 g p-rf C o ” O o o b = ----=----- ·. t § q Φ b <5· c—ί S- aww a««· i—t " " r-i * S ’ X U CM CO Tf WO » tr

Φ 'WC

B ------- 14 DK 169580 B1 ---Ί 0) -<a· « +J C o o 8 ® 22 c u u, 3 (1) ^ Λ t-, CO t—c CO 03 ΙΟ CO O 03 Γ- -o Γ-»

· ·· 0)0 LO CO 0)00 N CO ~HCSJ -C CO

+>+>_ .. .. .. .. .. ..

(0 (0 C/i C"· O0 C"· C*»» O) O) O O o> O 00 oo U Vi ^ ^

<U <D

—. >*rt N N U> r—, -rj, , 0-0 0)10 »J CO

rø ^ gj CO LO LO CO 0)0) LO lo CO *—t 0)0) H C "z. oo O) os oi oi co« oi oi o o

. _ - ^ H W v—i i—t Η Η ^ Η Η H

1 * i .. ' ' oo) in« oo in o—< c^ in o o- tt> O xi 03 «oio.lDOSOSCØxl'lO'S· f-l w o) W χί x* «« χ3< χτ xj> χ* «« <· Ό Φ Ό >1 •O fi H 03 « O) O- LO C) 03 xj> o- CO 04 C 3 nj « *-< o s tn t·» x? to xr to ri .¾ S r\ tX tX oi oi oi oi -x »x in id o)o> <H (J «l O LO LO LO LO COCO COCO (ΠΙΟ ΙΟ ΙΟ O t __1__------- ο ο tn ίζ χλ tn υ tn tr> " to » « CO - rH i * " S5 as « « VJ 1 « J25 m «< tg «* &«-! O χ © O *« © m - o » χ © - •Hiifl) ~ - _r: - «-

me 55 - 33 S3 - SO

Φ B * 3« ** · 32 «> Q) r-i H «· ·* - - «· — tnoo .? υ u - υ H g Ή υ υ Φ-------- C*0 Ό t*. w CO ^ ,-t w •ft · to ooeo^^to

_ Λο,η CM 00 CM CM CM CO

f% ¢5 hi g 0 in T1 ti. <L· é> 74 X \ / O rn ___ co in « xc ψ—i

S / \ —- t, UJ 03 CO 03 03 03 CO

Jso V=0 <3 __ ' V / “”? x-x I +> λ uj 03 O)

rk_/ \ >a >1 Φ Λ» · “3 C" CO

/ ©jjj.l·)'-' 2 *- to CO CO go

xv II CO ftOMPCCO

I trt . xX xX xX xX

I 'O H I I I I I I

MC. g Q CO ο Q o 0

Ρ'ϋ I—< ·—< t—I t—« ·—C

I fa A_I_______ 10) ^ 1 X G Ό 5 β O-tI 5 03 -ci 03 W »-I r# 0) -A- 4-1). Tj (¾ +J.

- r-t—t—rrl-------- •f· — cnmcu. - « - - - « Λ. Μ fp rrt _I r-t r—t Γ-t /n f-( ^ ^ t-4 δ w 5 c ^ ^ U in u in u cm u o u o u ^ ^Cg ·__5- Q- Q- p - 5 ~ + W ^ ^ co +j ~ ® ® e «=» q, « k 0)------- ) \ 1-1 O' ),.¾ -—* -tj* U- \_o _ «-iGhCfe* in « o· in ·«« n « ?ί I faP "" ® °‘ ® d ® ® tn sg cjt 6 Q $ d CM _______

V V V

^ Ία § I K K K I

ω ------- Λ 03 ΕΚ«ϋ®Κ ^ «. S S 2 K ♦ ^ O 03 « ri <. co o

·*< Μ Π ri ι-H

W G

15 DK 169580 B1 --**~i--1 d)

4J C

Φ 0> Ό d> C Vi 3 d> < i o -o· to to cJ m oo « in to

O CO C— C- --(-0- CO LO O C-J

in in tn σι οό f- t-- o o <d o5 n n

Vi Vi ^ ^ d) d)

t> O· t-. ID N N «< t— C-- in a Ol !D N

(d φ. <u m en in in coco t-« co —i r-ι in in i-* CJC O O CO CO CO CO ri H —· —< ai O) ^ ,_~4 Η Η t·^ ?—< i“S rH *—< »—« I #> .. Hi — tn t-- c·» to 4<b no co-«· ·« ^ 0) Q -«<S eo-«· n od n «< into coco r-ι tnin® «··«· co eo ·«· «· m in in in ·«·«· d) Ό >i Ό (3 <-t CO M O f- N -r eo CO 05 σ> -¾1 C ^cd cd m co < o co con com ο»-· 0)0 Nc-i r-ίο -a·-·* f-If- c—* c— <w O id O tntn min mm mm mm mm (¾ _________

O

d> m to to to to to ^ I s: z 2: » S5 z

©.•Η O O O O ~ O O

m >|rl r- * » · a - ·* -¾ g a a a å"i" a a μ o o υ υ υ υ υυ Η S 4-1 ω -------- χ ·α a *-j ο to r-< to m ri · c-* in -c to m r-ι c- „ Λ O, o m n n --, to --· .

tf- ^ a q S 0 Τ' 4 σ> -o > g M- £ « - S n n S ? ^ λ i >° * —.___r________

Y /“ ^ I -t-1 O) -r -rr N

tk_/ \ Ό >i fl) dP . m . o .

”\_/ Pf ^ - S 05 5 rn 10 m .,^i<mtoc«.ooc7) i.i g ΐ x x ϊ x ϊ

Pri ·—c *—* *—i *—C ·—* c—· _. fa A _ I ij - —~————— • W m X C Ό 2 id O -.T-I 5 co co co co eo •'S*

0) Ή - -Vd |J

« V. ** ~ r-i—I cd---------- OTWd>- « - ~ - - - é m -dm dm d n 5 n gs Λ J J 6 m r-ι «· t-l «* ·~ι “ *—i ~ —1 " *-< # c e ' 5- 5- 5- 5~ 5~ 5~ + "øi V d g ! to to eo «· « a 4J ^ · M S — i ° °" <=> °’ ° ° «. « VT d) ________ « Ψ -SO _· ! >=( <M θ' <,O — 4 >=o - d ffi o-S ^ ^ ^ ^ ^ ^ " S É e I ££ — d O o o o a w «Si Q Q * f Q Λ ro •wr* “_ — Ι-il''·· * ' ————

i) iJ +J 4J JJ -O

^ 0) ------------ Λ * Si ffitC33ffiææ « o)· v m to c- co o HC ^^r-CrHrlr-a 16 DK 169580 B1

Eksempel 20

Fremsti11 i ng af 3-ethoxycarbonyl-9-(N-ethyl-N-phenylcarbamoylthi o)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ib-20 5 SH S-CO-N^

0 O

10 ~ s-cAIq ' o 15

Til en suspension af 0,413 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l i 10 ml CHgClg sættes 0,3 g N,N'-carbo-nyldiimidazol under omrøring, og den resulterende blanding omrøres 1 time. Reaktionsblandingen blandes med 0,2 g N-ethylanil in V^J. og omrøres i 20 yderligere 16 timer. Efter at reaktionen er løbet til ende, afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen chromatograferes på en silicagel-kolonne, hvilket giver 0,34 g titel forbindel se Ib-20 som et viskost olieagtigt stof.

25 NMR (CDCI3) S: 1,11 (3H, t, J = 7Hz), 1,27 (3H, d, J = 7Hz), 3,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,15 (2H, q, J = 7Hz), 6,80-7,80 (8H, m), 7,96 (IH, s).

Massespektrum, M+ (m/e): 397.

30 Eksempel 21 (1) Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-benzylthio-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-on I c-21 SH BrCH2-^^ S-CH.-0 35 /ys vi-1 ^ >yk

COOEt K2 C03 /DMF^/Nv'TTC00Et 0 - O

Π - 1 I c-21 17 DK 169580 B1

Til en suspension af 0,3 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l i 4 ml vandfrit DMF sættes 0,3 g benzylbromid VI-1 og 0,5 g K^CO^, og den resulterende blanding omrøres ved stuetempe- 5 ratur i 5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand. De udfældede krystaller frafiltreres og opløses i CHClg. Chloroformopløsningen tørres over NagSO^ og inddampes, hvilket giver 0,38# g titel forbindelse, Ic-21.

Udbytte: 95,3%.

10 Smp.: 173-174°C (omkrystalliseret fra AcOEt).

Analyse: Beregnet for CjgHjgOjNgS: C, 63,51; H, 4,74; N, 8,23; S, 9,42 (%)

Fundet: C, 63,48; H, 4,63; N, 8,17; S, 9,30 (%).

15 (2) Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-benzylsulfinyl-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-4-on Id-22 rjOVw, °-r*-0 ¢¢1-=-. άχ S COOEt o C00Et I c-21 Id-22 25 En opløsning af 3-ethoxycarbonyl-9~benzylmercapto-4H-pyrido[l,2- a]pyrimidin-4-on Ic-21 tilvejebragt under punkt (1) i 25 ml CHCl^ afkøles til 0eC, og 0,5 g m-CPBA tilsættes i fast form under omrøring,

Blandingen omrøres ved samme temperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med 5% vandig opløsning af natriumthiosul fat, 5 % van- 30 dig opløsning af natriumhydrogencarbonat og vand. Efter at den resulterende blanding er tørret over vandfrit natriumsulfat, afdampes opløsningsmidlet.

Remanensen (1 g) renses ved flashchromatografi under eluering med AcOEt. Faststoffet fremstillet af eluatet omkrystalliseres med AcOEt, 35 hvilket giver 0,6 g titel forbindelse Id-22.

Udbytte: 81,9%.

Smp.: 175-176°C.

18 DK 169580 B1

Analyse: Beregnet for cisHi6°4N2S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86; S, 9,00 (%)

Fundet: C, 60,72; H, 4,64; N, 7,75; S, 8,80 (%).

5 Eksempel 22-23 SH S-CflU-R6 + c1ch2r6 —>

k/Ns^ÅcoOEt ( VI ) k/\AcOOE

10 π 1 ° 0 ϋ- ( I c) o—s-ch2-r6 6X. -

15 O

(1) Til en suspension af 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l i vandfrit DMF sættes chloridet (VI) og 20 KgCOj, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i flere timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand. De udfældede krystaller frafiltreres og opløses i CHClg. Den resulterende blanding tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes fra blandingen, hvilket giver forbindelse (Ic).

25 Reaktionsbetingelserne for fremstillingen af forbindelse (Ic) (dvs. struktur og mængde af reaktanter, opløsningsmidler, reaktionstid etc.), og strukturen af produkt (lc) og fysiske konstanter (dvs. smeltepunkt og grundstofanalyse), fremgår af tabel 2.

19 DK 169580 B1 _ - i) tji in o V 0) fe “ ” G H in tn ^ p 0)___ o fem H .... cn tn oo o>

_ 4J ^ O) O O) (O M

tn tn o> oé o> o> C MM__;___ 0)0)(1) ' tn > ti to cj oa »-< H «l <D 'z, oo w « Q) Zk n co n Ό ^ j, w G I <*>--^-- •Η (M '— o r-l eo 14-1 0 JjJ CO CO '«t fe -U 0) '«i* 0 · t n to Ό >i —--- ® C "-j CO CO »-< —< 0\ 3 <d q c3 co o> co t~l · M G o o en o> q. O <ΰ co to in to fe ----

Hl fel/) rH mm 0) >lH * ^ tn Αί ® o o h ai g - - 0) η Μ τη τη Μ ό 0 0 : - g “ο c S (Μ υ υ R 1-1 ·Η .........

Οί /==< — Λ · — g g .£ 4. /=° 0 ΕΟ ί } 9 fe·«- g g ”~\J —ri--=--=- I -P to ti fe Φ g oo D Λ +> “ - * ----- ------------------ ~ ----------- . —-- I *ϋ cn to t M C · 9 9 0 -Η M O 0 I fe Λ C l-ι ►“· 1 m ________ __________—

Μ ΰ M

(d 0 tJ 0> 0) -Η -H g' « ^

K +J +> -H

_4J______ e i .

« —* L s-\ O C· d Φ fe 'g Μ ® '

ri K t) S

υ __S___.__ +

4) S 8 W O

J ξ g ° _ <>0 Id æ o

_ /-5? W η c; Ί ® +J

*0 ! s ° - h c -——— --— ω ro S 7 s u> ^ S . i ® - * * 1 ~___s o tn fe. __ _ 0) P P 1 cm « ^ ------ , ---— -- '" --— 0) u m c 3 8

tn e3 oJ

W ___ 20 DK 169580 B1 (2) Til en opløsning af forbindelse (Ic) i CHCl^ sættes m-CPBA under afkøling og omrøring, og den resulterende blanding omrøres ved samme temperatur i flere timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med 5% vandig opløsning af natriumthiosulfat, 5% vandig opløsning af 5 natriumhydrogencarbonat og vand. Efter at den resulterende blanding er tørret over vandfrit natriumsulfat, afdampes opløsningsmidlet. Remanensen renses ved flashcfiromatografi under eluding med AcQEt. Faststoffet opnået ud fra eluatet omkrystalliseres med AcOEt til opnåelse af forbindelse 1 (d).

10 Reaktionsbetingelserne for fremstillingen af (Id) (dvs. struktur og mængde af reaktanter, opløsningsmidler, reaktionstid etc.), og strukturen af produktet (I d) og de fysiske konstanter (dvs. smeltepunkt og grundstofanalyse), fremgår af tabel 3.

21 DK 169580 B1 +* O' . co O i

li ti b . . I

fd . >H <o in c <u------— 3 B o to to tn B ·· m co to co c- T m oo od od od m k--; ' rtl !rt N- 00 t-- Ni Φ Ό ^ CO ·"? tO Tt< ^ φ tH ( < · · «n *-< -j I I I - I i

—' ), N -¾1 0> O

Ή jg V o O —1

Od) τϊ τί «* τί +J m____-— JS co tn o> co OH Ti n oo n.

§ 5 O s n in in g g in in in m Ό________

tu O

•o . *5 ~ ~ -i ^ **? >i H O " X 01 - <2 « 6 a -

HP ^ SS

0 0 Φ 2Γ iw U fj w_____

5 N S

uj « ft ϋ τ' T

8 H S o ' ^

8 Λ co w £ S

_Y P S «1 « /=\ _ 0 dj_____ r”V=05 5^ ! fb - ji_ t * o ---“ 03

* C'J

* A · ? « · o c 10 *° £ c - ~_ _Li----—-—— I CO S-t X G dild 0 Ό 6 <m <m d) Η Η Ή

p5 +J +J -P

< .1 o p 1 OJ · —- O in h X- G A P t > T Bl 0 g L- i ε ti ri 5) in tf B-.+J -P_____!_ + i · li £? ... · Fl C? O m

I ! -S e s *° N

f -CK I- s ^ 2

Mj = I V

p ^ P O' * 'o Λ o N.

t« P ** H O — *-< ° • -r) ti H___ tp Ql ro i—1 dJ .· Λ A Η c4 ej.

id G '-f .

* ή L L

i oa w W oa 22 DK 169580 B1

Eksempel 24

Fremsti Π ing af 3-ethoxycarbonyl-9-[(4-n-butoxybenzoyl)thi o)]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-27.

Til en blanding af 0,8 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-5 a]pyrimidin-4-on II-l, 0,5 g kaliumcarbonat i pulverform og 25 ml acetone sættes 0,7 g 4-n-butoxybenzoylchlorid under omrøring, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur iύ timer. Den resulterende udfældning frafiltreres og fordeles i vand-chloroform.

Chloroform!åget vaskes med mættet saltvand, tørres over natriumsulfat og 10 koncentreres. Remanensen (1,1 g } chromatograferes på en sil icage!kolonne, idet der elueres med ethylacetat. Koncentrering af eluatet giver 0,7 g titel forbindel se.

Udbytte: 51%.

15 Analyse: Beregnet for : C, 51,96; H, 5,20; N, 6,57; S, 7,52 (%)

Fundet: C, 61,73; H, 5,22; N, 6,47; S, 7,65 (%).

Eksempel 25-50 20 SH c-nvp i &X·— όχ

O (W) S

25 (I) (le)

Til en suspension eller opløsning af af 9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (II) i et egnet opløsningsmiddel sættes en egnet base og derefter et syrechlorid (VII), og den resulterende blanding omrøres 30 ved stuetemperatur i ca. 1 til 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum til tørhed, og remanensen fordeles i vand-chloroform.. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved rekrystallisation eller chromatografi med et opløsningsmiddel, hvorved den ønskede forbindelse (le) opnås.

35 Reaktionsbetingelserne for fremstilling af forbindelsen (le) (dvs. struktur og mængde af reaktanter, opløsningsmidler, reaktionstid etc.), og struktur af produktet og fysiske konstanter (le) fremgår af tabel 4.

23 DK 169580 B1 P G ra rt rt Φ D> . * H 3

'o 0) c- CM

G G ,4 o> — p V V d d

En ffl .... o«~ioocoo>u3c<jO'e'«oin

|) |j ty] cn t— t— ctj t— CO o CO <m OJ

ΙΛ 01 ajo>o0o0t^t^®0o>o0odo0o3

G G —I

0) 0)

Jj'S cox<o>oc'Jt^t-eot'-o>c\i;3 dP ^ ^ *n o>-tocoocoooo>e»0.n£* £o)ifito in -«τ eo in to to o ec in en

^ K 01 crjdx'-wdeococo-'iX'tOt'O

O 'C >i *-< G H ο»-ΐΕηχ<χ·<Νΐοιηοοα;»ηο

3 <d cdoooooeox'VT-itntoiD

^S^uitrioi—iddtGcGdojinin U (0 LO LO ID LO LQ tO LO LQ (O LO (O (O

Se «2 w «2 *Q ^ S

MG a 55 55 55 55 ~

_j π ^ ^ "* * X

_ φ Ή ^ 8 ‘P. 9 ^ O

310--( - - - - ® fi >1 * a a “ = a c*w *H * _ «. — « f w ® υ u o u υ -

\_/ ft r-t W

/\ 0 0 a =¾ ^=° tuf]_______:--— 8 / <~l l'"' to 00 o w —- o Y / \ ·>& ftO S ” c- «η 00 x;

tn—<N /> ih so —1 ν' ν' V Y Y

ν. // -G C0—- 4r to o> cn λ £» · tn t» to eo t*· co (D wmi «-Ι 1—t ·"< »—< *“* ________ Η I · I co to to " . C4 to *** O) trj i) w . . . ·

§»£ * S §3 SI K g S

fi ϊΠ i ? ? 9 ? OOG 'a) 0) Cl Cl 0 a frifoC ^ ►—< t-4 >—l *—t 1s si, 1—i ~ 3· » - 3

a 0) -G ·Η -G

(¾ -P -P -P ._______ + 0 "5 0 0 0 0 I ' I |_J OJ N N —I «-< ν' ii « - g- - - - "" * Ϊ- IB i I * 6 1 5 K~ --=—-—-—:--- Ο- λ 0 x1 cn cm «η *n a /\ ^ d d 0 d 0 d HJ 4— ------ O' Λ G^jin t— co to x1 x1

Jj v — d d d d d -- É φ t> ^ b

Jj »1 Xj Ai 43 *4 . fi fi 63 « ω ω * 8 8 8 8 8 8 i—i ^ —x———————— ^ « sc « e * * a ί »-ssssssss I _-—:—---- 24 DK 169580 B1 ; i- - i” ~ i -p c (¾ υ υ ΰ u G) tyi „ · *>—* '—' v—r

rrt m U« CD 0*3 CO

C U J Ί r °.

3 Q) O os os os os

b CO

···· —iirttrtp-eot^-otoosinosus—· —< +J+J«/3CvJ os os ^co-^totoooooos os 05 co BJ O) co oo co cd cd o od od od cd Os' Os Os" os H M ·—( t—< 0) 0)

Jj 'Φ 00 »-( -H -c< r-lUSCSt^^HCO—I O CO O' 8 I Z h 05 o- —< o5i-(inioooo«o- o-t-i Z · · · ······· ·· · ^ 0»^-10ϊ·*-0>σ>0-0*0^0*00 00 00 00

dP

t|_j -w n 1s< C·«. 'C* f—rco *-t jj Φ 33 co co in -«r ifi ø w o h f to cd in

--** tf. to co coco «fj ed CO

o Ό >i ~ S d σ> o to σ> oOitn^^iocD co o4 ,-t

Dra co co o o m co co cd ^ to co en cd co v~/ mco. .· ..

ro crt in lo ^ m mm m ° lu in tnm mmmcocommm mm m S ° ° r-i “See dø i-ι \ * - 5g “ <2 < <2 > <a

Wp « w Z - Z · Z

ι-to Z (J »· — CO «·

/«ίο ·· (75 © 10 O ~ O

Ji O M « N M 2 M

tuTfi-H « a; - z~’

C >1 - 2 Z^ZO Z

- - (J - (J s (J

\ / Q< —l OZ Z » !θ° i--------2------ *-{ ) £ §oU 5 S 3 S ‘ S 2 3 «—ff ·<Η CQw clq ^ co o4 in o> m

o- CD «—I C4 CD CO CO

(D Η h ^ ^i' i—i t-< tø________ ^ r) 1,1. oa co » cc co 0 Ό -P - · . . . . σ> D S cff3 co co o- co —« m co d Λ 05 o> o- e*v m co *H * ' — ' 1 —...... — ———— nn «<-< m cd c— co σ> o 7J Tj * co co co co co co PPU i, -b b b b i) b ►-< *-X I—< PH PH >*Η ------- I - ......------ -- —..... ...... - g S3 Γη ΪΓ o — λ; C ' O) z ·£ ¢0¾ E : ^ w. « N « «

04 Q) -Η Ή -H

PJ -P +J +>

+ 'oo’ooooS

1 * 1 . —j H fH ψΗ *H ψΗ m-i ω J) ω ~ g— ~ ^ ~ ©. tT'TJ «Η Q V. V S V S *s.

« z ~ 3 51°. ε £ *Lj m B*t ~ 3_______ \ r° ~3

'λ_ / CT-^CO CO 04 CO CO

ae / \ o o o o o o 4--------r- tJ ^ d ^ ^ ^ flj w . ....

g ^ o o oooo o - ^ p * ϊ I A t> jJ M J M ij ti Jj ^ « U4cSU3U3U:U4U4

*'v Z/ Μ κ «I ·« ♦* Μ M

8888888 ^ _______ r-i 5 zzzzzzz 3 _______ t* - * .* —c 04 CO ^J* m CD c-

OiMeo co co co eo co co

M C

1 K3_;__L_I_1--1_I_I-1 25 DK 169580 B1 -P C ca Ό ty C M rd

3 m O

ht « ·. ·· a co 05 o in in co co os -3; co co o> ^J4Jl/3CO o>o> 03 ØS 03 CO CO CO o *—· *—· o in W cd cd cd od (C to tv·’ s « d ri h « od MM *—· *—· *-l r-< 0) tø K* Ό -—. . w« »H« »rti r—< <-( "Ci· 03 O OJ W t 30. CU ^ co t^CO CO "C -*> CO CO CO (NI CO C- 00 o ® ,d td td cd c-I cd cd o* Is- οί oi to td df> ^ ^

*ο ^ -w co t»- 03 o ·ί> o> in ο P g fe fe S

^Ο,βοο t*- in in co oo o> i > o h cJ io in ® ® —» tt in cd cd in tri cd td ed* J d cdtri tn

Cl Ό >i I—i P H m coo 00 N »-(O LQ CO CO co coco £0

^ 0 0 03 00 CO 03 03 O 03 t'· CO CO CO CO CO

ÅiS^cd fdcd Os ed d d ‘d· 03 03 co oo ed cd W ® S SS in S ίο co coioioio inco co o O o ~ - O " rH *e s: «. 3: SI < » < < -s < 2 cn Μ . 5Π · - as - z _ g ° <i « ° »2 <5 -¾¾ o rS § g = § = t* r> ,ri X " " ° 2 “ 2 os 9s V-i o) j5 υ - - υ _r υ - Kn ° S « J tf α\Γ &--------=--r T/' \ «. ftU § ίο CO CO 2 N ^ \_{/ -d Vi-' i dl 03 JL, o ά co oo eo cvj (o 2 μ l2 tn________

i—1 l-l t» o] N N N

t ty rø -P · o . · 2 · - · -.c τι a t>- <*> o c— in o —* 1¾ c 10 00 —t·«·'» co Λ Λ eJ co S 12 S fe MM. 7 7 7 7 7 7 7 OOM’ci 0 0) ty ty ® ty [Μ I* G l-t t-H ·-< ·-< ·“< t-c § E i “ ω in in inw ·? mo-dS^ ^ ^ O o o

05 ty ·Μ·Η -H

(¾ -P -P -P_________ + © o © ® o © o i ί h .. ri ci d d ci t n t n tu g

Øl &3<Tj *-lQ *» V v N > N

Si Ss H GO S | <¥ 93^ Ο,-Μ-Μ ·^ g )=(E ° g 6 %_______ \i / λ ><i co eo eo co cn eo — ^ o o o o O d d *Xj a------- U _ C^in ^ "W -¾1 'c co 7

Ji d d d dde d . nÅL O f K 0

“ O5 ^ [> O £ L> Y

S 's, a- s- ώ- ! - g 8 8 8 8 8 8 -et· __________ d i

•Q 03 3 O

<d -- -----— . ----- » g S S S 5 S 5 5 H_,_______ 26 DK 169580 B1 p c « o ά λ ε t U' . · ---- ----- —--- '__- —-- >— O ¢) w< co in en -e· o o>

Qj^-cot^ *-ι in en 3 <U O «5 50 co od en cn

|X{ CQ ^ H Η Η H

*\ *\ ,Λ T-l 00 1-1 03 C- O O) CO «Ο IC 05 CD

4J+JI/3 ζΟ IC CO CQ IC 'C ID CO CO HT 0> 05 (0 0) ............

h-t^OOOOC^t^C'-t^OOOOt^t^ 0) 0) > *0

Λ il w ^WNCOHNCOCONCO^CC

'»gz incoT-icom^coC'-coo^r^i' (Dcdt^t^cDcdcocdo^oo

dP

m ^

0 ©> CD CO C-» O CO ol h* CO IC CO IC

+j φ * σ> oo τ-< co r-t o r-(p *-< ic ^ co eo ^CJiC^i cooi^^cdcocococococccc t t £j J_j riff! tcc^co^c^occco^minic vy g g ^ coocococ-coooo)—<c^io O (d o ^Hcoc0o>a>^*^j<o>oeoco

IClCtOCDniHilDLOlOCOlOlO

o o

1 #1 *t M

c ω ζ5 * p " “ a> S W - e fe w ^ »S Z > 1 ^ Z "

Ή O 1 . S5 S5 -. LO

QJIH o W 1 1 O «

dl Ό H ·* « 0.0 " SE

c >1 ~ ^ - ό * « - £ -S = °- *- *5 J i w υ *: w w υ i ** Vo o,2 α υ $ V=T 5 ------- Η } S i? ; S S S S S s

^_// -H CQw I I I I I I

'-' ^ in co cq co c-

m C- C- C- CO IC

^ T-4 *~ί ψ* f-ι W 1-1 0) ________ *Γ <Dt34J- *** ^ ic *—< Ό P gi dP o o ed iri oi ed C ,q . t'- oo in «η ΤΓ n •H · - ' ———— ....... .....——— Λ Λ |co|o>|oI^h co|co U U · ^ ic to ic ic

0 O tj I I I 1 I I

« <y o ø ø ø M HH H-< HH H-< HK H-< »“I J I __ __________ ^________________

y S i tn M

O — ,¾ C ' (D in in " ιβ ΟΌ g . en «-i - *-* C** a) -.4 44 -H ° -1

« -P -P -P

.... S ~S “S "S "S o

1 I Ht H ?H Η Η Η H

ω cn oj —> - ai —- — i— i c 5 § %. 7- _ H CO 6 p ^ *. ^ " V T Qi-H-H ^ « \_( « o c ε 4jj /3 *P in v co y^ CP λ en en en N en Z / \ ^ o o o o o o €---------

Cr Λ C^^it ni ni # — o o o o o o , Φ i. 0 )0 Φ ύ é O ϊ s is

^ 4J Jj Jj 4J

w «, UOUbOWUOUO

·« η h ·« ·* «« ^ 8 8 8 8 8 8 I 1 — - - — .- I . II -I.·.. -I.··-—... I—I.. , — " ..... 1 d) § os sezzzzz B_______ • ·

m . Jj IC <D CO Oi O

Hi HT Hi Hi "O' IC

__a__________ 27 DK 169580 B1

Eksempel 51

Fremsti11 ing af 3-ethoxycarbonyl-9-[[(5-methylisoxazol-3-yl)carbo-nyl]thio]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-54

SH

5 rVi · j-τ'_.

Wy« '•-v „ o i-—=i—CH3

— · jH

10 ^NV\»2Et o

Til en opløsning af 0,23 g 3-carboxy-5-methylisoxazol i 5 ml tør 15 benzen sættes 0,39 g thionylchlorid og derefter 3 dråber DMF. Den resulterende blanding tilbagesvales i oliebad i 5 timer og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i 10 ml acetone og blandes med 1,1 g kaliumcar-bonat i pulverform og 0,4 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on 11-1, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 ti- 20 me. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum, og remanensen chromato-graferes på en silicagelkolonne, som elueres med ethylacetat. Koncentrering af eluatet giver 0,2 g titel forbindel se.

Udbytte: 33,8 %.

25 Smp.: 147 - 150°C (omkrystalliseret fra chloroform-n-hexan).

Analyse: Beregnet for CjgH^OgNgS'l/^HgO: C, 52,17; H, 3,93; N, 11,41; S, 8,71 (%)

Fundet: C, 52,42; H, 3,69; N, 11,32; S, 8,87 (%). 1 2 3 4 5 6

Eksempel 52 2

Fremsti11ing af 3-ethoxycarbonyl-9-[[(5-cyclopropyli soxazol-3-yl)- 3 carbonyl]thio]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-55 4

Til en opløsning af 0,28 g 3-carboxy-5-cyclopropylisoxazol i 5 ml 5 tør benzen sættes 0,39 g thionylchlorid og derefter 3 dråber DMF. Den 6 resulterende blanding tilbagesvales i oliebad i 5 timer og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i 10 ml acetone og blandes med 1,1 g kali-umcarbonat i pulverform og 0,4 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido-[l,2-a]pyridin-4-on. Den resulterende blanding omrøres ved stuetempera- 28 DK 169580 B1 tur i 1 time og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i chloroform, og opløsningen filtreres for at fjerne de uopløselige stoffer. Filtratet koncentreres til tørhed i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra chloroform-n-hexan, hvilket giver 0,32 g titel forbindel se Ie-55.

5

Udbytte: 52 %.

Snip.: 189 - 191’C (dek).

Analyse: Beregnet for CjgH1505N3S.l/5H20: C, 55,57; H, 3,99; N, 10,80; S, 8,24 (¾) 10 Fundet: C, 55,53; H, 3,99; N, 10,72; S, 8,17 (%).

Eksempel 53

Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-(4-ethoxycarbonylbenzoyl)thio-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-56 SH S-C0—/ V-C02Et υ o 20 JL±_ Ie-56

Til en blanding af 1,47 g (2,4 mmol) 4-ethoxycarbonylbenzoesyre, 3 dråber DMF og 10 ml benzen sættes 0,52 g (4,4 mmol) thionylchlorid, og 25 den resulterende blanding tilbagesvales i 3 timer under omrøring og koncentreres i vakuum til tørhed. Remanensen opløses i acetone og blandes med 1,4 g kaliumcarbonat i fast form og derefter 0,5 g (2 mmol) 3-etho-xycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l, og den resulterende blanding omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 20 minutter. Re-30 aktionsblandingen koncentreres i vakuum til tørhed, og remanensen fordeles i chloroform-vand. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Remanensen chromatograferes på en sil icagelkolonne, som elueres med ethylacetat, hvilket giver 0,9 g titelforbindel se Ie-56.

Udbytte: ca. 100 %.

Smp.: 146-148eC (chloroform-n-hexan).

35 29 DK 169580 B1

Analyse: Beregnet for C21^18N2°6S: C, 59,14; H, 4,25; N, 6,57; S, 7,52 (%)

Fundet: C, 59,92; H, 4,23; N, 6,55; S, 7,44 (%).

5 Eksempel 54-57 åS-CO-R1 r^COaEt ^VcOzEt ° 1-1 0 (le) 15

Til en suspension eller opløsning af den substituerede aryl-carboxyl syre (VII) i et egnet opløsningsmiddel (opløsningsmiddel a) sættes en katalytisk mængde DMF og derefter thionylchlorid, og den resulterende blanding tilbagesvales i ca. 1 - 5 timer (reaktionstid hj) og koncentre-20 res i vakuum til tørhed. Remanensen opløses i et egnet opløsningsmiddel (opløsningsmiddel b) og blandes med en egnet base og 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2~a]pyrimidin-4-on (II-l), og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i ca. ^3 timer (reaktionstid h2). Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum til tørhed, og remanensen op-25 løses i chloroform-vand. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres. Remanensen renses ved omkrystallisering eller chromatogra-fi på silicagel med et egnet opløsningsmiddel.

Tabel 5 viser reaktionsbetingelser (dvs. struktur og mængde af reaktant, opløsningsmiddel, reaktionstid etc.), og struktur af produktet 30 (le) og fysiske konstanter.

30 DK 169580 B1 C 0)

P P r-cn in ·-« cm *« tt <M

gJ5j co c^- tn &· tn t- σ> o ·; ® ω ^ ^ iri cd t-d td od oo -P —4 —<

in -P

® t- t- oo 05 o co σ> o (DM >, *— c- 'i tt oo o-- o> o > φ S . .

ø, rø r~- c- ι·~ c- en cn co o- 0)

Z

i cm co o o csj o- co co

^ tf ^ <MOO O) ,-1 H

O w ^ cd cd ΊΓ -"d cd cd -d *" -id

-P <U

in in Ό >i eo CM <-i t>> σ> o' ,-ι in CH q *—i co o o m c- oo o H 3 ed ed cd cd od od o o h P min co co m in coco -CO -IC_____ . « CO ^ + tn _ w „ i - " o « o « o ι-j SS SS " 55 ~ O “ i- _i ·«. S; <· JS; *> g; «2 ©<o< ==< Η M » S= “ SS 3= 0 0 - * Γ 2

S »H ϋ U O O

• *-< *o cd ΙΛ ro r>, ^ in O v O'—· co ^ y· o *-* cnj m »-4 ε · i i i t tø w σ> to »-i cj **· Oi O oo 4 H Cvl r4 --g-----

Li * l*>- 00 O) O

n Li i m i in i to i cd rr S c <y ty o <y w h t~< μ μ m CM « jJ n _ "1_z5'-' >1 Λ " °i o ” OS / \ £t X cd «· o en 14 >o „AS. ---“--r__S__i_ ch-/ λ ·Ρ - Λ ^ O -< ,-<

vi // -P M

^—y x 2----- SS-pr1« m ^

Pi 4J -P Λ /K --;------ w.-* 2 o en o o O^H ^ r< ^-< *—( 04 er e tn----- -& · in in o o OH ® ^ ^ OSl_____- - - - — .g § - - ^ ^ ^ *“ S3 )y\ US 4.— r-t w~4 —4 ·—< £? C C .

_0 M----- 05 « λ eq eq co co HH n ed co eo » S o o" cd o +------ tn J3 —^ j_j « <e> in m

«η I P v O O o O

os ps Oh )=C ^ C · \>s .1 I s a B " 8 -t) -L^—=--=----—

S

- n K $0 0

c« ri O

= « υ Π m m as £P υ m------- _. *j ti p v r-i <· ω u ω ω QJ Qt* μ m *“ ·« •S 8 8 8 8 m --------

« Bi SS SS X

in M xr m en c- ϋ C in in w tn M---------i 31 DK 169580 B1

Eksempel 58

Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-(4-sulfamoylbenzoyl)thio-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-61 5 /yhi J\H cic0jEt ΓνΟ0Λ 0 SOjHHj N/lYNCO,ft — ° Ie-61 10

Til en opløsning af 0,48 g (2,4 mmol) 4-sulfamoylbenzoesyre i 10 ml DMF sættes 0,29 g EtjN og derefter 0,28 g ethylchlorformiat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og blandes med 0,5 g fast 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l. Blanding- 15 e'n omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 2 timer, fortyndes med 100 ml vand og rystes med ethyl acetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen vaskes med ethyl acetat, hvilket giver 0,68 g titelforbindelse.

20 Udbytte: 78,5 %.

Smp.: 214 - 217eC (dek.) (ethylacetat-tetrahydrofuran).

Analyse: Beregnet for C28^15^3°6^2: C, 49,87; H, 3,49; N, 9,70; S, 14,80 (%)

Fundet: C, 49,86; H, 3,57; N, 9,49; S, 14,64 (%).

25

Eksempel 59-62

Til en suspension eller opløsning af den substituerede arylcarboxylsyre (VII) i et egnet opløsningsmiddel sættes en egnet base og derefter chlorformiat, og den resulterende blanding omrøres ved 0eC

30 til stuetemperatur 1 ca. % - 2 timer (reaktionstid hj). 3-ethoxycarbo-nyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l sættes i form af et faststof eller en opløsning i egnet opløsningsmiddel til blandingen, som omrøres ved 0-100eC i ca. - 5 timer (reaktionstid h^). Reaktionsblandingen fordeles mellem vand og et egnet organisk opløsningsmiddel. Det 35 organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum til tørhed. Remanensen renses ved omkrystallering eller chromatografi på si 1 i -cage!, hvorved produkt (le) opnås.

Tabel 6 viser reaktionsbetingelserne (dvs. struktur og mængde af 32 DK 169580 B1 reaktanter, opløsningsmiddel, reaktionstid etc.) og struktur af og fysiske konstanter for produktet (le).

33 DK 169580 B1 --Jj-C---------—- <U O' Ό ai

CSj CO cO O CO N N O

r- oo lo c*- og co lo

Pm P3 ^ ^ t·— C*** 0s- C*^ 0— N- ,

·« ·· T~< J

*“* OO O j tø 0] CO 00 CD tO <—CO>C^O>

MM Tf "» f- t»· to t'. . . I

at di SS ... . σ> οι

5 ^ to to to to C» OS ff I

OJ

2 I _ CO CO CO 00 003^2:

CO tr- Tf CO tO to TT CO

# SS.... .....

O'-τ’ coeOTfTf cococoeo U 0) cn cn

Ό >t Tf to CO CO to Tf CO CJ

g r| to tr. CO jO> T-t r-l Oi O

p <2 ^ 03 03 C·^ c^ CO CO CO Tf M C to to to to to to to to _£2_S3----- CO to to 10 t · · »* <

H O O O O

r? ^ «s « SK 25 ^ φ « « «e * Η M € * *5 *5 0 0 - - 2 i« υ u υ υ οΐ to 03 "Ο CO Ό _ · ττ *-1 ^ to 04 ττ CO--- Έ 9> Ρ V 7 7 ι

«—i S ν— ^ χί» tO CO

^ CO ο co S3 ^ 04 «-< 04 o5

*Ί·ντ Π 04 CO 04 W

- V / tj I CO t CO 1, CO I <o “fvj /=\ π CJ o øø i(>o -y-----—----— ) A S to S « ίο -g------ trt w I S Μ Λ /T\ XV tu_____ tøm s

(DC -H

DiO+^J3*"H *-* «-< •Η i -i^L--i------ r-1

rrj tlj O O —· O O

β* S ^ & s__________ C TT. ----- _ rn r-t Se t* §3 2 7 7 7 7

H £3 O O O O

SS .—s. 04 -—— " — — -——————-- ~ s o Q ^ 4J · w — (Uficnio lo co “os -0^77 7 7 O' O o o o o C r-4 s u ------- TT φ Λ . C\ 01 I=t “5 tn tn tn

w Jjj TT O O O O

c « d) Ό -------------- 0tS bs Ό β >=< ^ £ 5 9 “ - - \/=οs i I) — o __=>__° d *o - f *? I ύ »-----!

j_} j} ±i 4J

η - ω ω w to <u &5 ~ ~ ·* * g 8 8 8 8! ^ ------i 05 se β » g tn · οι o T-1 M 10 to to to _m n----L---— DK 169580 Bl 34

Eksempel 63

Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-(4-methoxycarbonylbenzoyl)thio-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-66.

Til en blanding af 30 g 3-ethoxycarbonyl-9-mercapto-4H-pyrido[l,2-5 a]pyrimidin-4-on II-l, 2,49 g kaliumcarbonat i pulverform og 500 ml acetone sættes 23,8 g 4-methoxycarbonylbenzoylchlorid under omrøring, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed i vakuum, og remanensen fordeles i vand-chloroform. Chloroformlåget vaskes med mættet saltvand, tørres 10 over natriumsulfat og koncentreres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethyl acetat, hvilket giver 43 g titelforbindel se Ie-66.

Udbytte: ca. 86,9 %.

Smp.: 174 - 176eC.

15 Analyse: Beregnet for C20^16^2°6S: C, 58,24; H, 3,91; N, 6,79; S, 7,78 (%)

Fundet: C, 58,39; H, 4,00; N, 6,81; S, 7,84 (%).

Eksempel 64-74 20 Λγ· *lcoci - fV/2 (1)0 0 (le) 25

Til en suspension eller opløsning af 9-mercapto-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin-4-on (II) i et egnet opløsningsmiddel sættes en egnet base og derefter syrechloridet (VII), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 ca. 1 - 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed i vakuum, og remanensen fordeles i vand-chloroform. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen renses ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel eller ved chromatografi på si 1 i -cagel, hvorved produktet (le) opnås.

35 Tabel 7 viser reaktionsbetingelserne og struktur og fysiske konstanter for produkterne (le).

35 DK 169580 B1 § (O CO • ao o- 03 4-) G o · · 0) tji »d t 'd Φ 5 ^ ^

C M

3 Q) fa CQ ots. oo in oo co .-ισ> w in σ> eo^J» lo r*» co lo cvJ co 1/3 co' od tv-’ od cd co od od od co in t n 1^¾ O- CD 03 1—* CO O O* co co os <U QJ o ej in in co cd in to oj o) ^ Ό 2 ·· ·· ·· ·* ··

1©l (D <o co co co to to CO CO C*— N

Q) ·· 2 1 .

H ~ * ILi £!· CD 00 ID 03 03 m tn S £~ -<3> CO .-Η 03 O 00 -hOJ cd O- 0)++0) * cd H -cd τί <» cd uden «*·«* co οί tn H' tJ >i G) β H O) i-4 ^ CO Oi CO *-« D> t·*·*—« rg^fd røo σ> σ> o oJ co co ^ to G &+ G o cd" cd ed ed id id cd ni

·+ ΰ (d to LO CD CD CD CD CD CD CD CD

<w___________ & u få o tt) - CO to to to - O' I * SS SS S= ==1* — -s >i Ή - o O O O · ni ^ x ni -r ; : H ri (D S - 33 33 S3 S3 »lå__-__^__-__——_ I ~ fe fe § S 33

T / \ G · o v V V V V

«Η ^ -Q&i^CD CD OS oo oo _// ·Ρ ,5 CO 03 CD CO —i '- S+ CO —c —I 1-1 ♦“· 0 _:______ fa.Q i s too I os I o ir* . >H · O CO 0) co O co CIN O O'

Ph ►—i ·—c t—i ·—· ·—< fa G______ •P CO o> ID «—< «—< ?i >C O ' ·-< cd ud XI +) co CD CO CM oo _50___;____

-L-J

- CO „ CO

O M co to få få få , n* OOOC5C3 Π λ uz

Ha —i------ - i tn ,¾ G e in o o o o (β O Ό -G ·>* 03 ID CO -O" tt) -H -r4 ε ^ + * t?_r._____ 8§ i S 8-8 S 2 C P — 04 „ CO . . -.1.1. .1 — - ...........

°j O- CD O- y=C ty « co to to CO 03 2s Vo ^ w ed o o o cd \-S5 0)------- m\_) S H1 S få 1 *:

ftj —- o . o o O

S__O____ - 4 f 11? 4 ? f ^ Y f £ £ £ £ 5 6 5 ώ Λ< »c ·« ·· " * d 8 8 8 8 8 ^ .03 33 32 33 33 as r—l “"ITT·-·· 4 1 - 1 0) ^ ti «*?· LD CO C·- f?

Λ g g CD CD tD CD CO

36 DK 169580 B1

§ OO (13 05 O

* GD lo o OO S CnJ h % g, 45 ^ “ cn ID- u,· Iri •o ® « 00 05 -· -4

CM

P S c>*-<toooin«-<co*-< ts» w (Q CD CD 05 -ej· LO t*·- LO C*- CO CO C"« OOO) * . * . · · - · - · ····(/) . . c» co t- t"- co co t-» n- t— t>- _p N- c- *—e tn « ^

Sj Sj f"*- CD

m fli CO LO CO —i Tp N rf N ft J· ® «-< P J*> 005000 LQ CD CO CD b- t- · -

k 'U 2 , , ·· · J * « · ·· O O

^ ^QJ f'-CO C"«- t*- CD tD* t"» C*·» CD CD —* <D ·· 2

H

W I dp

lu CO ID CD O CO CD CO CC r—t CD LD CD

gjQ CD O *-< O CO LO ID O O C--<0 (!) -P Φ ^ CO CO τί CO CvJ coco CO ^ tn t n- cn H *d >1

Q) G H CD << CD O 0)t^CDLD^3«t>- COO

frø 2$ nj iocot"*co co o co o co ^ cn *—<

.Å}S ^ CD CD O O O »-4 CO 00 CO t^CO

•ri u id ID LO ID ID ID CD LD ID LO CD LD ID

U-i__1__i__i__!__!___ ..

R1

O r—l W

a)" b3 to o &5 to to to 5* A » » z z z « se rH r-i «· *# -fa ^ ~ ** Jf

— S- >.H O O - O O O O

® 4-1 Λ! <1> “ " " “ * M-H(uå sasc ns as = ss m|j2__ΰ__u__ΰ <3 u v / ° ,2 oo <n to *o <-i «

O V—-22 Ό CO CQ C'— 05--- CO LO

T/\ C * n r-i CO H r-4 «-( *“· H) -??&£<*> i ά i <k λ _y Ήι§ CO CO CO Cn CJ in

Vj W u rK r-< Η H

O __________ k* <P I I I I 1 i ν α M · <y cj c) co o ^ o in ϋ <n o n O U N- I—( ^ I—I1'· l—l ^ hn 1—1 fc< c_______ +J os id in e- co

ij >£ 05* -=>’ «-< o co CO

•Q-M-OiS tn e- co in L-j « co co co *-< w oMeo co co -c >? in __» «· «w* o o o o o o gg —Γ-ϊί------- _y i in ” C e « o o o o o nJ O Ό -w ·«? en to <? co co 0) -Η -r) ε g; -p -u _______ I CJ _

«c r-l O o O O O O

O Q 0 i—( —< >r-C CO —1 CO

c £5 --- Π ^ . . ... - — - ---------

\ / C /N ^ CO W V

& β CO CSi CO CO 'C' >— o o ’ o o o o / 5c ^ “ϊ ^ tø ^-*oo o o o o s __ c« éz I jpl (o) ?

SV Y

in I φ < ------£ :__ é I ώ 4 4 & 4 s ^ 88888s ,όί s as . as s= as as —m—«---—------ X M cn P CO co ^

JjJg <ot-cn.r»N- *—

Eksempel 75

Fremstilling af 9-(dimethylcarbamoyl)thio-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi- din-4-on Ib-78.

37 DK 169580 B1 s (X™ «ΧΧ —.

O o (1) o S S-^NMes NMe2 ,^χ^Ν'γ-Η 10 \ Λ0 A * k/Νγ^-Η

*=(,X (2) O

Π“° Me I b-78 O _ 1) En blanding af 6,0 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion og 30 ml 15 ethylorthoformiat tilbagesvales på et oliebad i 2 timer, blandes med 8,0 g 2-amino-3-dimethylthiocarbamoyloxypyridin og tilbagesvales igen i 2 timer under omrøring. Efter afkøling frafiltreres de udfældede krystaller og vaskes med ether, hvilket giver 6,4 g 2-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-ylidenmethyl)amino-3-dimethylthiocarbamoyloxy-pyridin. Pro-20 duktet omkrystalliseres fra ethyl acetat.

Smp.: 223 - 225°C (dek.).

Analyse: Beregnet for Cj5Hj705N30S: C, 51,27; H, 4,88; N, 11,96; S, 9,12 (%) 25 Fundet: C, 51,29; H, 4,78; N, 11,84; S, 8,99 {%).

2) En opløsning af 2,5 g af det ovennævnte produkt i 100 ml "Dowtherm A" (Dow Chemical Co.) tilbagesvales i 5 minutter.

Efter afkøling chromatograferes reaktionsblandingen på en silica-30 gelkolonne, idet "Dowtherm A" først elueres med n-hexan og derefter 1,4 g af titel forbindel sen Ib-78 elueres med ethyl acetat.

Smp.: 151 - 152eC (ethylacetat).

Analyse: Beregnet for C11H11°2N3S: 35 C, 53,00; H, 4,45; N, 16,86; S, 12,86 (%)

Fundet: C, 52,89; H, 4,36; N, 16,74; S, 12,83 (%).

Eksempel 76

Fremsti11 ing af 9-(benzyloxycarbonyl)thio-3-carboxy-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-on Ie-80.

38 DK 169680 B1 o ^=7 o 10 I e-79 I e-80

En blanding af 0,872 g 9-(benzylcarbonyl)thio-3-(4-methoxybenzyl-oxycarbonyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-79, 2,5 g anisol og 10 ml tørt methylenchlorid afkøles med isvand, blandes med 5 ml trifluoreddi-15 kesyre og omrøres under afkøling med isvand i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra ethyl acetat, hvilket giver titel forbindel sen Ie-80.

Analyse: Beregnet for CjjHjgO^NgS: 20 C, 59,99; H, 3,55; N, 8,23; S, 9,42 (%)

Fundet: C, 60,00; H, 3,68; N, 8,20; S, 9,27 (%).

Eksempel 77

Fremstilling af 3-carboxy-9-(dimethylcarbamoyl)thio-4H-pyrido[l,2-25 a]pyrimidin-4-on Ib-81.

En blanding af 0,508 g 9-(dimethylcarbamoyl)thio-3-(4-methoxyben-zyloxycarbonyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ib-82, 2,5 g anisol og 5 ml tørt methylenchlorid afkøles med isvand, blandes med 5 ml tri fluoreddikesyre og omrøres under afkøling med isvand i 3 timer. Reakti ons- 30 blandingen koncentreres til tørhed i vakuum, og remanensen vaskes med ether, hvilket giver 0,32 g af det rå produkt, som omkrystalliseres fra 95% ethanol, hvilket giver titel forbindel sen Ib-81.

Smp.: 223 - 224#C.

35 Analyse: Beregnet for C12H11°4N3S: C, 49,14; H, 3,78; N, 14,33; S, 10,93 (%)

Fundet: C, 49,08; H, 3,80; N, 14,24; S, 10,98 (%).

Eksempel 78

Fremsti11 ing af 9-mercapto-3-(4-methoxybenzyloxy)-4H-pyrido[l,2- a]pyrimidin-4-on II-2.

39 DK 169580 B1

S

5 |^jpO“C-NMe2 .θΟ.Μ^(.°2.2/>Ηβ)2 L^ W W (1) s S-C0-NMe2 10 n^2 sr

Si^NHCH=C(C02CH2-^^K)Me)2 ^Νγ^020Η2/~\-0Μβ O '==='

Ib-83

SH

is _, Jy** (3) ^NY^02CH2-^y-OMe e ^ 1) En blanding af 14,4 g di-(4-methoxybenzyl)4-methoxybenzyloxy- 20 methylenlonat og 5,9 g 2-amino-3-(dimethylthiocarbamoyloxy)pyridin X^l op-varmes ved 120eC på et oliebad i 1 time under omrøring. Reaktionsblandingen chromatograferes på en sil icagelkolonne, idet der elueres med n-hexan-ethylacetat (1:1 vol/vol), hvorved opnås 13,3 g 3-dimethylthio-carbamoyloxy-2-[2,2-bi s(4-methoxybenzyloxycarbonylJethenylamino]pyridi n.

25

Smp.: 117 - 118eC (ethylacetat-ether).

Analyse: Beregnet for CggHggOyNgS: C, 60,97; H, 5,30; N, 7,62; S, 5,81 (¾)

Fundet: C, 60,91; H, 5,31; N, 7,55; S, 5,80 (%).

30 2) En opløsning af 11 g af ovennævnte produkt i 100 ml diphenyl-ether tilbagesvales ¼ time. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen og chromatograferes på en silicagelkolonne, idet di phenyletheren først fjernes ved eluering med n-hexan og derefter 4,3 g 9-dimethyl carbamoyl- 35 thio-3-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ib-83 elueres med ethyl acetat.

40 DK 169580 B1

Smp.: 153 - 154eC (ethylacetat).

Analyse: Beregnet for ^20^19°5^3^: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16; S, 7,75 (%)

Fundet: C, 57,98; H, 4,75; N, 10,07; S, 7,64 (%).

5 3) Til en suspension af 0,5 g NaH i 50 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis 1,13 ml n-propylmercaptan ved stuetemperatur og under en nitrogenstrøm, og den resulterende blanding omrøres i 1 time. Så sættes en opløsning af 4,3 g af produktet (opnået under (2)) i 300 ml på én gang 10 til blandingen. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer, blandes med 0,9 g eddikesyre og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen fordeles i chloroformvand. Det organiske lag opsamles, vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen vaskes med ether-ethylacetat, hvilket giver 1,8 g titel forbindel se II-2 som rødligbrune 15 krystaller.

Smp.: over 230"C.

Eksempel 79 20 Fremstilling af 9-(benzylcarbonyl)thio-3-ethoxycarbonyl-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-4-on Ie-84 1^·* S-CO-CHj-/-^ - — άχ: o Ib-85 g Ie-84 1 2 3 4 5 6

Til en opløsning af 0,129 g 9-(dimethylcarbamoyl)thio-3-ethoxycar- 2 bonyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ib-85 i 5 ml 1,2-dichlorethan sæt 3 tes 65 β\ phenyl acetylchlorid og 0,13 g zinkiodid, og den resulterende 4 blanding tilbagesvales under en nitrogenstrøm i 45 minutter.

5

Efter afkøling rystes reaktionsblandingen med N saltsyre, og det 6 organiske lag vaskes med mættet saltvand, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne, idet der elue-res med ethylacetat, hvorved opnås 0,118 g titel forbindel se Ie-84.

4! DK 169580 B1

Udbytte: 58%.

Smp.: 126 - 128°C.

Analyse: Beregnet for CgHjgN^S: C, 61,94; H, 4,38; N, 7,60; S, 8,70 (%) 5 Fundet: C, 62,09; H, 4,29; N, 7,48; S, 8,64 (%).

42 DK 169580 B1

Referenceeksempel 1

S

OH Π 0-C-N(Me)2 ^γΝΗ2 (Me)2-C-Cl ^yiÉ2 H (1) Izk s

EtOCH=C(COOEt)2 0-C-N(Me)2 11-I ,iA^NHCH=C(COOEt)2 --->

(2) _ IH

S-CO-N(Me)2 ?H „

PhOPh n-PrSNa ^ f*T Λ u) 0 1-1

Ib-85 - 43 DK 169580 B1 (1) Fremstilling af 2-amino-3-dimethylthiocarbamoylpyrimidin X-l.

Til en opløsning af 45 g 2-amino-3-hydroxypyrimidin VIII i 700 ml acetone sættes 58 g K2C03 i pulverform, og blandingen omrøres. 49 g dimethyl thiocarbamoylchlorid sættes til blandingen, som omrøres ved 5 stuetemperatur i 48 timer. Uopløseligt materiale filtreres og vaskes med acetone, og både det resulterende opløsningsmiddel og filtratet inddampes. Remanensen renses ved silicagelchromatografi, hvilket giver 44,2 g titel forbindel se JM. ud af de med AcOEt eluerede fraktioner.

10 Udbytte: 54,8 %.

Smp.: 134-136°C (omkrystalliseret fra AcOEt).

Analyse: Beregnet for C8Hn0N3S: C, 48,71; H, 5,62; N, 21,30; S, 16,25 (%)

Fundet: C, 48,43; H, 5,59; N, 20,77; S, 16,29 (%).

15 (2) Fremstilling af 2-[2',2'-bis(ethoxycarbonyl)ethylenamino]-3-(N',N'-dimethylthiocarbamoyloxy)pyridin XII-1.

13,7 g af forbindelsen X^l, der er tilvejebragt under punkt (1) ovenfor, og 14 g diethylethoxymethylenmal onat IX-1 opvarmes til 20 100eC i 1 time. Reaktionsblandingen renses ved silicagelchromatografi, hvilket giver 19,3 g titelforbindelse XII-1 fra de fraktioner, der er elueret med en blanding af benzen og AcOEt. (4:1 vol/vol%).

Smp.: 91-92,5°C (omkrystalliseret fra ether).

25 Analyse: Beregnet for CjgH210gN3S: C, 52,30; H, 5,76; N, 11,44; S, 8,73 (%)

Fundet: C, 52,37; H, 5,82; N, 11,48; S, 8,50 (%).

(3) Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-9-dimethylcarbamoylthio-4H-30 pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on Ib-85.

En opløsning af 8,0 g af forbindelsen XII-1, der er tilvejebragt under ovennævnte punkt (2) i 20 ml ether opvarmes under tilbage svaling i 30 minutter i et oliebad. Reaktionsblandingen hældes i 1 1 n-hexan, og de ufdældede krystaller frafiltreres, og renses ved silicagel-35 chromatografi, hvilket giver 4,0 g titel forbindel se Ib-85 ud af de med AcOEt eluerede fraktioner.

44 DK 169580 B1

Udbytte: 53 %.

Smp.: 133-134*0 (omkrystal1 i seret fra AcOEt).

Analyse: Beregnet for C14H16°4N3S: C, 52,33; H, 4,71; N, 13,08; S, 9,98 (%) 5 Fundet: C, 52,13; H, 4,66; N, 12,99; S, 9,75 (%).

(4) Fremstilling af 3-ethoxycarbonyl-$-jmercapto-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on II-l.

Til en suspension af 0,3 g NaH i 30 ml vandfrit THF sættes 10 dråbevis 0,6 g n-propylmercaptan ved 0eC og under en nitrogenstrøm, og blandingen omrøres i 15 minutter. En opløsning af 2,0 g af forbindelsen Ib-85, der er tilvejebragt under punkt (3) ovenfor, i 100 ml vandfrit THF sættes til blandingen, som omrøres ved stuetemperatur i 8 timer. Den resulterende blanding stilles hen natten over. Reaktionsblandingen 15 blandes med 0,5 g eddikesyre og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen blandes med ca. 150 ml vand og omrøres, hvilket giver 1,3 g titelforbindelse II-l.

Udbytte: 81 %.

20 Smp.: 151-152*0 (omkrystalliseret fra AcOEt).

Analyse: Beregnet for C21H10°3N2S: C, 52,79; H, 4,03; N, 11,19; S, 12,81 (%)

Fundet: C, 52,88; H, 3,97; N, 11,24; S, 12,66 (%).

25 Referenceeksempel 2

OH

A π f^VNYMe CH3C-CH2COOEt

30 k/N -> J

m (1) x v-i s 35 11 S 0-C-N(Me)2 (Me)2N-C-Cl

(2) X VI-1 O

45 DK 169580 B1

S-C0-N(Me)2 SH

0Cr“ 0 ΪΙΓ* 0

Ib-86 l4' J-3 10 (1) Fremstilling af 9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin- 4-on XV-1.

Til en blanding af 1,1 g 2-amino-3-hydroxypyridin VIII og 1,1 g ethylacetoacetat sættes 4 ml polyphosphorsyre, og den resulterende blanding omrøres under opvarmning ved 100°C i 4 timer. Reaktionsbiand- 15 ingen hældes i isvand, og den resulterende opløsning indstilles til pH.4 med 2N vandigt natriumhydroxid, derefter til pH 7 med vandigt natrium-carbonat og omrystes med CHClj. Det organiske lag vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 0,9 g titel forbindel se XV-1.

20

Udbytte: 55,5%.

(2) Fremstilling af 2-methyl-9-dimethylthiocarbamoyloxy-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on XVI-1.

25 0,3 g KgCOj og 0,3 g dimethylthiocarbamoylchlorid sættes til en blanding af 0,3 g af titel forbindelsen XV-1, der er tilvejebragt under punkt (1) og 15 ml acetone, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 8 timer. Faststoffet filtreres og vaskes med acetone. Derefter forenes vaskevandet med filtratet og koncentreres. Remanen- 30 sen vaskes med vand og tørres over P20g, hvilket giver 0,3 g titelforbindelse XV-I.

Udbytte: 66,9%.

Smp.: 165-167°C (omkrystalliseret fra AcOEt).

35 Analyse: Beregnet for C, 54,79; H, 4,88; N, 15,94; S, 12,07 (%)

Fundet: C, 54,74; H, 4,98; N, 15,96; S, 12,18 (%).

NMR (CDC13) 6: 2,37 (3H,s), 3,46 (6H,s).

46 DK 169580 B1 (3) Fremstilling af 2-methyl-9-dimethylcarbamoylthio-4H-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-4-on Ib-86.

En suspension af 5,2 g af forbindelsen XV-1, der er tilveje- 5 bragt under punkt (2) ovenfor, i 40 ml "Dowtherm A" (Dow Chemical Co.) opvarmes under tilbagesvaling i 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og udhældes i 800 ml n-hexan, hvilket giver ¢,0 g titel forbindel se Ib^ 86.

10 Smp.: 165-167°C (omkrystalliseret fra AcOEt).

Analyse: Beregnet for Cj2^13®2^3^: C, 54,74; H, 4,98; N, 15,96; S, 12,18 (%)

Fundet: C, 54,78; H, 4,90; N, 15,94; S, 12,10 (%).

NHR (CDC13) 6: 2,43 (3H,s), 3,10 (6H,s).

15 (4) Fremstilling af 9-mercapto-2-methyl-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-4-on II-3.

En suspension af 0,4 g NaH (60% olieagtig dispersion) i 20 ml vandfrit THF afkøles til 0eC. 1,4 ml n-propylmercaptan sættes dråbevis 20 til reaktionsblandingen, som omrøres i 20 minutter. 4,1 g af forbindelsen Ib-86, der er tilvejebragt under punkt (3) i 130 ml vandfrit THF sættes til blandingen. Reaktionsblandingen hensættes til antagelse af stuetemperatur, og blandingen omrøres i 24 timer. Den resulterende blanding koncentreres i vakuum til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml 25 vand og blandes med 2 g eddikesyre. De udfældede krystaller frafiltreres og tørres, hvilket giver 3,0 g titel forbi ndel se II-3.

Smp.: 240-241*C (omkrystalliseret fra CHCl^).

Analyse: Beregnet for CgHg0N2S: 30 C, 56,23; H, 4,19, N, 14,57; S, 16,59

Fundet: C, 56,11; H, 4,11; N, 14,52; S, 16,59.

35 47 DK 169580 B1

Præparat 3-ethoxy-9-(4-methyl phenyl carbamoyl thi o)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin4-on Ia-1 25 mg 5 Laktose 100 mg

Hvedestivelse 15 mg

Gelatine 5 mg

Magnesiumstearat 5 mg 10 150 mg

De ovenfor beskrevne bestanddele er beregnet til en kapsel.

Virkning af opfindelsen 15

Forsøg (Anti-ulcer-aktivitet over for ulcer fremkaldt ved vandneddypnings-stress).

SD hanrotter (legemsvægt: 260-290 g) underkastedes faste i 24 timer 20 før forsøget. Rotterne placeredes i et trådnetsbur for at frembringe indespærringsstress og dyppedes i vandbad (23eC) i 7 timer, hvorefter de aflivedes. Maven fjernedes fra hver rotte, og der blev lagt et snit langs curvatura major. Længden af hver erosion i den glandulære del måltes og opsummeredes. Ved sammenligning af resultatet med kontrolgruppen, 25 beregnedes inhiberingsforholdet over for fremkomst af ulcer. Testforbindelserne suspenderedes i 5% gummiarabikumopløsning og blev indgivet oralt 30 minutter før stressfremkaldelse.

Testforbindelse 30 Cimetidin anvendtes som kontrol!ægemiddel.

Signaturforklaring

Inhibering af ulcerdannelse større end 71%, ++

Inhibering af ulcerdannelse fra 51% til 70%, + 35

Resultat

Tabel 8 viser forsøgsresultatet.

48 DK 169580 B1

Tabel 8

Testforbin- Dosis Inhibering af delse (mg/kgj \J^Lcer 10 + + I a-1 3 + + I a-3 10 + + I a-4 10 + + I a-5 10 + I a-7 10 + + I a-8 10 + + I d-22 10 + + I e-28 10 + + I e-29 10 + I e-33 10 + + I e-34 10 +

Ie-37 10 + + I e-42 10 + + 5 49 DK 169580 B1

Testforbin- Dosis Inhibering af delse (mg/kg) uld^r I e-46 10 + + 10--- I e-56 3 + I e-57 10 + + jg I e-63 10 + + I e-66 3 + + I e-67 10 +.+ 20 I e-71 10 + I e-74 10 + + I e-77 10 + + 25--- cimetidin 100 + + _____ 30

Resultatet af ovennævnte forsøg viser, at forbindelserne med formel 35 (I) ifølge den foreliggende opfindelse har kraftig anti-ulcer virkning. Forbindelsen (I) er således effektiv til profylakse og behandling af ulcer eller til inhibering af uldertilbagefald efter ophør af lægemiddel-indgivelse.

Claims (5)

1. 50 DK 169580 B1 1. 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivat med formi en 5 (O)n-S-K ^ kXJLa Π) Η K O hvori n er O eller 1, 10 /R4 R er -COR1, -CON' eller benzyl,

   15 R1 er Cj-Cycycloalkyl, Cg-Cjgaryl, der eventuelt er substitueret med en eller flere grupper udvalgt blandt Cj-C^alkyl, Cj-C3alkoxy, halogen og Cg-Cgalkoxycarbonyl, benzyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere grupper udvalgt blandt Cj-C3alkyl og halogen eller furyl eller thienyl,

   20 R2 og R3 hver er hydrogen, C^-Cgalkyl, C2-C5alkoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl, der eventuelt er substitueret med Cj-C3alkyl, R4 og R1 hver er hydrogen eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere grupper udvalgt blandt halogen, Cj-C3alkyl og Cj-C3alkoxy, eller et salt deraf. 25
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er phenyl, der er substitueret med en eller flere grupper udvalgt blandt Cj-C3al-kyl, Cj-C3alkoxy, halogen eller C2-C5alkoxycarbonyl.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R2 og R3 indbyrdes uafhængigt er hydrogen, Cj-Cjalkyl eller Cg-C^alkoxycarbonyl.
4. 4. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en farmakologisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og en far- 35 maceutisk acceptabel bærer, fortynder eller excipiens. Fremgangsmåde til fremstilling af et 9-(substitueret thio)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-derivat med formlen 51 DK 169580 B1 (0)n-S-S A^NyR2 L Jf (i) 0 5 hvori n, R, R2 og R3 har den i krav 1 angivne betydning, eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, ^ (A) at man omsætter en forbindelse med formlen 1Λ SH AV' Wni1 O hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse 15 med formlen R4-NC0 (III) hvori R4 har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en for-20 bi ndelse med formlen S-CO-NHR4 da) 25 O hvori R2, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, (B) at man omsætter ovennævnte forbindelse (II) med N,Ν'-carbonyl-30 diimidazol til dannelse af en forbindelse med formlen s-co—Nq I « WN FYY"R2 T hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning og omsætter forbindelse (IV) med en forbindelse med formlen 52 DK 169580 B1 R4NHR5 (V) hvori R4 og R5 har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af 5 en forbindelse med formlen S-CO-NR4R5 hvori R2, R3, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, (C) omsætter ovennævnte forbindelse (II) med en forbindelse med formi en 15 Hal-CH2-/"~\ (VI) 20 hvori Hal er halogen, til dannelse af en forbindelse med formlen S-C0-CH.-0 (Ic) 25 0 hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og oxiderer produktet (Ic) til opnåelse af en forbindelse med formlen 30 0<—S-C0-CR2-(\ .... o 35 hvori R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller (D) omsætter ovennævnte forbindelse (II) med en forbindelse med formi en 53 DK 169580 B1 R!C0X (VII) hvori R1 og Hal har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen
5. 5 S-CO-R1 άχ -·’ O 10 hvori R1, R2, R3 har den ovenfor angivne betydning, hvorefter det opnåede produkt med formel (I) om ønsket omdannes til et salt deraf. 15 20