CS111092A3 - Anhydrous transdermal mixture and process for preparing thereof - Google Patents

Description

1

Oblast techniky

Vynález se týká bezvodé transdermální směsi., obsahují-cí účinnou látku a pomocné přísady ve 20 až 100% lyotropic-kém uspořádání tekutých krystalů.

Dosavadní stav techniky V případě určitých terapeuticky účinných látek je dobřeznámo, že formy pro podávání prostřednictvím pokožky mají svépřednosti. V závislosti na konstantě uvolňování účinné látkyz transdermálního prostředku může být zajištěno uvolňováníúčinné látky z transdermální směsi k léčení dané choroby ak: udržení stálé koncentrace v krvi po dobu jednoho dne ažjednoho týdne. Z literatury je známo, že Deprenyl jakožto sloučenina za-hranující zpětnému převodu monoamin-oxiďasy B a dopam-i nu semůže úspěšně používat, ke zpomalení Parkinsonovy nemoci u li-dí? v ranném stadiu* /Tetruď JW, Langston JV: The effect ofDeprenyl /Selegiline/; The natural history of Parkinson*®disease, Science 1989, 245, str. 514 až 522; The ParkinsonDisease: Study Group: Effect of Deprenyl on the progressionof disability in early Parkinson disease, N. Engl J· Med. 1989, 321, str. 1364 až 1371/ při podávání spolu s pro-středky obsahujícími L-Dopa v pozdější fázi Parkinsonovy ne-moci /Birkmayer: Deprenyl /Selegiline/ in ine treatment ofParkinson*® disease, Acta Neurologica Scand. iy63 aupp. 95,str. 103 $ž 106/, v určitých případech v případě schizofre-nie /zveřejněné přihláška vynálezu PCT číslo 90/01298/ apodle nejnovějších výzkumů při demenci. Alzheimerova typuPirre BT. Tariot MD., Robert M.Coken MD. PhO, Trey Sunder-landM.D.t 1-Deprenyl in Alzheimer*s disease. Arch. Gent.Psychiatry, sv. 44, květen 1987; P.N. Tariot, T> Sunder-land: Cognitive effects of 1-Deprenyl in Alzheimer *s Di-sease: Psychopharmacology /1987/ 91, str. 489 až 495; Gian

Luigi Piccini, Giancarlo Finali, Massimo Piccirillií Neuro—psychological Effects of 1— Deprenyl in Alzheimer*s type De—mentia. Clinical Neuropharmacology, sv. 13, č. 2, str. 147 až163; Ε» Martiny, I. Pataky, K. Szilágyi, V. Ventorr Brief In-formation on an early phase ΙΣ. Study with Deprenyl in demen-ted piatients Pharmacopsychiatr. 20 /1987/ str. 256 až 257/. V americkém patentovém spise číslo 4 868218 a 4 861800a ve světovém patentovém spise PCI číslo WO 89/09051 se popi-suje možnost transdermálního podávání Pepřenylu. Podle uvede-ných patentových spisů jsou pro transdermální podání Deprenyluvhodné kterékoliv známé, běžně používané, kapalné nebo pevnétransdermální základní systémy. Při výzkumu prostředků podle shora uvedené' literatury,,jiných; tradičně používaných mastových základů na bázi emulzívoda v oleji a olej ve vodě a případně hydrogelů se zjistilo,že nedochází k: absorpci veškeré účinné látky nebo že se dokona-le absorbuje v průběhu několika hodin.

Proto se jeví potřeba přípravy dermálního prostředku,kterýr zajištuje dostatečné a rovnoměrné uvolňování účinné slož-ky po alespoň 24 hodin, s výhodou po 72 hodin při ošetřovánínemocí..

Kromě toho je známo, že některá povrchově aktivní činidlase používají v transdermálních mastových základech, napříklsďdeka ethyl epoxid' — oleylether /Brigj" 967 vytváří tekutý krys-talický systém s vodou. V takových krémech, polyethylenoxidovýřetězec povrchově aktivního činidla a voda vytvářejí kontinuál-ní hydrofilní oblast, která má dobře definovatelný význam prodifúzi účinné látky» Měněním poměru vody a povrchově aktivního činidla se te-kutý krystalický systém a tím difúze účinné látky může ovliv-ňovat /Journal of Controlled Release 13/1990/ str. 73 až 81/. S překvapením se nyní zjistilo, že se v případě vhodného složení může vytvořit i v nevodném prostředí lyotropní tekutý krystalický systém. Měněním množství určitých složek, se může ovlivňovat velikost částic tekutých krystalů a poměr uspořá- dání tekutých krystalů se zřetelem na systém jako celek. Tak jemožno připravit transdermální prostředky zajištující rovnoměr-né uvolňování účinné látky po 24, 48 a 72 hodin v souhlase s terapeutickou potřebou.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je bezvodá trandermální směs obsahujícíve 20 až 100% lyotropicként uspořádání tekutých krystalů hmot-nostně '11 až 30 · % opticky aktivního nebo racemického N-methyl-N- /fényl -2-propyl/-2-propinylaminu /dále deprenyl/'išiebo N-ffléthyl-N-/r-/4-fluorfenyl/-2-propyl/r2-pco-pylaminHnebo jejich farmaceuticky vhodné soli, 40 až 7Ό % kapalného polyoxyethylenu, 10 až 20 % pevného polyoxyethylenu, 2 až 30 % neiontového povrchově aktivního činidla, 2 až 20 % propylenglykolu, popřípadě 0,5 až 2 % polymeru, jehož hodnota a je větší než 0,8a popřípadě v množství potřebném k doplnění do 100 % jiné po-mocné přísady, jako například emulgační činidlo.

Jakožto kapalného polyoxyethylenu je možno v prostředku podle vynálezu použít polyoxyethylenu 200 až 600, s výhodou poly-oxyethylenu 400 a jakožto pevného polyoxyethylenu je možno pou-žít polyoxyethylenu 1500 až 6000, s výhodou polyoxyethylenu40Q0. Jakožto neiontového povrchově aktivního činidla se můžepoužít například etherů polyoxyethylenmastných kyselin, alko-holů polyoxyethylenmastných kyselin, esterů polyoxyethylenmast-ných kyselin, sorbitanesterů mastných kyselin, systémů polyoxy-ethylen - ricinový olej, s výhodou etherů polyoxyethylen mast-ných kyselin.

Jakožto další pomocné přísady přicházejí v úvahu napříklademulgátory jako například pólysacharidy.

Jakožto /polymeru se může použít látek, jejichž hodnota zabklubkovatění a je větší než 6, například polyoxyethylenu 35000.

Zaklubkovatění neboli permeabilita polymeru, se může cha-rakterizovat exponentem a. podle Kuhnovy, Markovy, Honwickovyrovnice popisující vztah mezi čelní viskozitou a molekulovouhmotností /Rohrsetzer S., Kolloidika, Tankdnyvkiadó, 1986, D»ď. Shaw: Introduction to colloid and surface chemistry,Mťfcszaki Kdmyvkiadó, 1986, Bfeáarsko/.

Směs podle vynálezu se může připravovat následujícím způ-sobem: Zahřeje se kapalný polyoxyethylen, přidá se pevný poly-oxyethylen v roztavené formě, pak se přidá povrchově aktivníčinidlo a účinná látka za tepla rozpuštěná v polyethylenglyko-lu', směs se ochladí a přidá se polymer a popřípadě další po-mocné přísady. Účinná látka pro směs podle vynálezu se může připravovat,podle evropského patentového spisu číslo 0186680 a 0099302.

Transdermální směs podle vynálezu se nanáší na pokožkuv požadované dávce, načež se ošetřené místo pokožky pokryjenapříklad náplastí.

Pro nízkou potřebnou dávku /5 až 10 mg/den/ účinné látkynebylo možno stanovit koncentraci v krvi přímo, a proto bylostanoveno částečně nepřímo biochemickým způsobem inhibiční pů-sobení účinné látky v mozku a v játrech na monoamin-oxidasu/MAO/ a zčásti kvantitativně, množství neabsorbóvané účinnélátky z náplasti chromatografií v tenké vrstvě. Účelem studie bylo stanovit absorpční . parametry trans-dermálních prostředků různého složení. Pro zkoušky použitokrys a psů beagle, zbavených srsti na místě zkoušky» Stanovujese absorpční kinetika stanovením množství neabsorbované účinnélátky /chromatografií v tenké vrstvě/. Kromě toho se měří inhi-biční působení absorbované účinné složky v mozkové a jaternítkáni na monoamin oxidasu /MAO/.

Posuzování se provádí tímto způsobem: Účinnost na monoaminoxidasu krysí mozkové a jaterní tkáně se stanoví radiometrickémzpůsobem podle Wurtmana a Axelroda /Biochem. Pharmacol. 1963,12, str. 1417/. Zbylý obsah účinné látky na náplasti, sejmuté ze zkušebního zvířete, se stanoví chromatografií v tenké vrstvěnumerické hodnoty se získají kalibrací na základě různýchmnožství masti. Výsledky a hodno^cení výsledků: V případě studia na kry-sách míra inhibice monoamin oxidasy B jakožto enzymu ukazuje,že ztráty- účinné látky z náplasti, stanovené chromatografiív tenké vrstvě, dokládají adsorbované množství účinné látky.Výsledky těchto měření jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce ijse uvádí vliv dle přeny lu /1 mg/kg s.c./ a UG85 díeprenylové náplasti /3 mg/kg/ na ihnibici MAO-B aktivity-/v procentech/ ve srovnání s kontrolou, Měření se provádíza použití krysích mozkových a jaterních homogenizátů pros-tých nukleů se substrátem ^dC-EEA. - S.Do, /n = 9+/ /Zkouškyse provádějí na třech zvířatech, přičemž se pro danou dobu pro=rvádějí vždy tři souběžná měření./

Absorpční rychlost se měří na kůži krys; avšak kůže krysse nejeví jako vhodná pro tuto zkoušku kinetiky, jelikož sevětšina prostředku absorbuje v průběhu jedné hodiny. Vhodněj-ší pro tuto zkoušku je pes beagle. Měřením zbylé účinné lát-ky chromatografií v tenké vrstvě se zjistily masti obsahují-cí rychleji nebo pomaleji absorbovatelnou. účinnou látku.Výsledky jsou uvedeny v tabulce II. V tabulce II jsou výsledky transdermální absorpce depre-nylu v případě psů beagle. /křížek znamená, že se zkouškaprovádí na třech zvířatech a že se vždy provádějí pro danoudobu tři souběžná měřený.

Tabulka I

Doba Mozek s. c. Játra Náplast s.c. Náplast- 0’ 0 0 0 0 5’ - 9,6+ 6,86 0 15’ - 45,07+13, 72 14,23+20,80 30’ - 60,60+ 3,84 12.80±15.25 1 t 45’ - 66,91+ 1,88 45,10+10,48 1 he _ 79,02+ 1,58 73.09+ 5.05 t i 63,23+11,98 58,93+19, 08 2 h· 87,09+ 2,05 53,22+ 3,42 74,94+ 1. 10 ť 69,63+ 6,94 4 h 86,74+ 3,00 55,30+ 2,96 57,63+ 5, 23 52,80+ 9,29 6 h* 83,04+ 1,46 41.49+ 3,50 / < 67,86± 9,22 57,06+ 4,68 24 tle 89^36+ 2,60 80,50+ 3,24 86,04+ 7,81 f 80,19+ 3,74 48 h·' 73,59+ 1,77 72.05+ 2.54i t 64,34+ 8.11 I 86,65+ 2,26 72 tv 76.99+ 3.38 / ! 76,56+ 1.13’ 1 68,54+ 5,25 79,09+ 2,59 96 h 69,19+ 3,58i 1 56,00+ 2,37 54,75+1 1,58 65,59+ 7,04 7 ď 32,20+ 5.45 32,15+12,49 56, 44+ 7 59 55, 33+11,69 9 d 13.56± 1.97 f l 18,16+ 5,22 44,26± 3,45 47,66+ 5,43 1.1 d. 0.63+ 0,95 14,.88+ 2,92 26, 27+15,77 39, 18+ 4, 34 14 d 0 0 24,22+ 3, 13 0

Tabulka II

Mast Doba trvání zkouáky/hodiny/ Zbylý deprenyl%+S. D. ug 85 24 9,6± 1,5 Ug 1 10 24 34,9+15.3 ug 1 1 1 24 1,7+ 2,2 ug 1 18 24 13,4+ 6.6 Ug 167* 4 75, 7+ 6,8 Ug 167* 24 40.6+ 4,9 Ug 325 24 58,5+ 4.1 Ug 325 48 28.3±12, 1 Ug 325 72 S,4± 2.4

Další zkouška se provádí na vepři domácím, přičemž se sta-novuje MAO účinnost v mozku a MAO-B účinnost na krevní destič-ky’. Zkoušky se provádějí na samici /vepř bílý/ domácílio vepřeo hmotnosti. 25 až 30 lkg. Vepři se v průběhu zkoušky umístí doklecí odděleně a podává se jim stejné krmivo jako vždy. Zvířa-ta se nejdříve ošetří orálním podáním? 10 mg /—/—deprenylu v že·latinové kapsli. Odebírají se vzorky krve pro stanovení účin-nosti. MAO-B v hodině O, 3, 6, 24, 48, 72 a 96» Vepři se usmr-tí 96. hodin po odebrání vzorku krve a v jejich vyjmutém mozkuse stanoví aktivita MAO-B a ΜΑΟ-Α» Druhá skupina se ošetřítransdermálním prostředkem UG-111, obsahujícím 10 mg /-/-de-prenylu. Vzorky krve se odebírají v hodině O, 3, 6, 24 a 48.Transdermální prostředek se sejme po 24 hodinách. Pro stanove-ní zbytkového obsahu /-/-deprenylu v prostředcích se? používánáplasti s nylonovým překrytím» Kůže se omyje bavlněno-vlněnoucupaninou napuštěnou ethanolem, které se také použije k. ana-lýze chromátografií v tenké vrstvě. Za? 48 hodin se vepři usmr-tí a stanoví se aktivita MAO-A a MAO-B mozku. Třetí skupina vepřů se ošetří UG-167 obsahujícím 2Q mg/-/-deprenylu. Vzorky krve se odebírají v hodině 0, 3, 6, 24,48 a 72. Transdermální prostředek se sejme po 48 hodinách a? o-pakuje se celý postup jako se druhou skupinou. Krev se odebíráz v. cava cranialis plastovou injekční stříkačkou o obsahu 20mi, obsahující 1,5 ml 7,6% roztoku citranu sodného. Pro každývzorek se? odebírá objem krve 18,5 ml.

Aktivita MAO se měří radiometricky způsobem podle Wurt-mana a Axelroda /Biochem. Pharmacol. 12, str. 1414—1419, 1963/mírně modifikovaným /K. Magyant Monoamine oxidaaes and theirselective inhibxtion, vyď.: K. Magyar·, Pergamon Press, Akadé-miai Kiadó, Budapest, str. 11 až 21, 1980/. Pro přípravu krev-ních destiček použito způsobu, který popsal Willberg a Oreland/Med. Biol., 54, str. 137 až 144, 1976/. Výsledky inhibice aktivity MAO-B v případě krevních des-tiček po podání per os a transdermálně jsou uvedeny v tabulceΠΣ. V tabulce ΙΙΣ se uvádí vliv -/-/-deprenylu na inhibici - 8 aktivity MAO-B v případě krevních destiček v procentechse zřetelem na kontrolu. Měření se provádějí se substrátem dC-PEA'. - S.D. /n = 3/.

Tabulka III

Zpňsnb "podáni.. ( 3 6 Doba 72 24 48 97, 77 86, 04 100.00 82f67 72; 32 92f52 96,51 100 .t 00 70,48 65,63 per os 1 Q^Q _ 25,.62. _ _1QQ^QQ _ 62Λ23 ___ .5Q^1Z____ (10 mg) 95,15 92,73+3,35 100+0,0 74,36+4,16 52,71+6,56 UG-111 O 0 1_ 36, 27 52,68 60, 70 — trans- 2 54,80 86,47 86.02 t 92.03 / - dermálně" 25t66___ _25^4Z _ ___23^.Z6 __ 22,.63 ____ - (10 mg;24h) 75,23 72 ,74±18,42 77.49+12.6 ✓ f 83, 79±11,7 UG-167 23,29 55.77 1 90, 94 88,56 100,00 t rans- 3 72, 11 95, 90 98.54 ř 91,44 89. 34 / dermálně 65x.Sl t _65^Q5_. _______Q^Q— _2Qt5Z ._Z5^Q2___ (20 mg;48h) 53, 74+15z 33 72.24+12.13 94.74r ! / 90.19+0,85 Z f 88,12+7,24 Výsledky stanovení MAO aktivity v mozku jsou uvedenyv tsbulce IV. V tabulce IV se sleduje vliv /-/-deprenyluna inhibici MAO aktivity v procentech se zřetelem na kontro-lu. Měření se provádějí za použití homogenizátů mozku vepředomácího prostého nukleí za použití substrátu 14C-PEA a14C-5-HT. i S.D. /n = 3

Tabulka IV

ZpůTsob podání'

Mozek p. os (96 UG-111 (48 z transdermalně /24 UG-167 (72 t ransdermalně '/'48 14c-pea h) 73,22± 8,13 h) h/ 56} 31+10, 03 h) hZ 86, 76± 6,67

14C-5-HT 20,14+ 6.0 16.39+ 8,77 18.50+ 3.81 Z — /

Tabulka V se týká transdermální absorpce. Porovnává setransdermální absorpce deprenylu v případě vepře domácíhos kontrolou.

Tabulka V

Trvání zkoušky 1

Prostředek /hodiny » i S.D. UG-111 24 14.2+ 5.5 UG-167 24 36.5+ 9; 3

UG-167 48 6,. 1+ S. I Dále se uvádí složení, velikost částic a procento stavukapalných krystalů pro různé použité prostředky: 10 UG-85 Pólyoxyethylenglykol /PEG/ 4000 60,0 g PEG 200 100,0 g

Propylenglykol 30,0 g

Pepřeny! 3,0 g PEG 400 do 300,0 g

Střední velikost částic je 9 mikrometrů, obsah tekutých krystalů 28 %. CG—111: PEG 4000 16,0 g PEG 400 60,0 g

Propylenglykol 8,0 g

Cremophor' EL 2,0 g

Peprenyl 5,0 g PEG 400 do 100,0 g

Střední velikost; částic je. 72,7 mikrometrů, obsah, tekutýchkrystalů 20 %. CG-118 PEG 4000 16,0 g PEG 400 60,0 g

Propylenglykol 8,0 g

Cremophor· EL 2,0 g

Peprenyl 5,0 g

Myritol 318 3,0 g

PEG 400 do 100,0 S

CG-11G PEG 4QQ0 15,0 g PEG 400 60δ

Propylenglykol 1°>° S

Peprenyl g

Cremophor EL 5,0 g PEG 400 do 100,0 g 11 -

UG-16T PEG 4000 19,0 gPEG 400 55,0 gPropylenglykol 8,0 gXanthanová klovatina 10,0 gDeprenyl 5,0 gPEG 4QQ ďo 100,0 g

Střední velikost částic je 91 až 109 mikrometrů, obsah tekutýchkrystalů 70 až 80 %» UG-325 PEG 350QQ 1,0 8 PEG 40QQ 15,0 S PEG 400 53,5 S Propylenglykol 4,5 S Xanthanová klovatina 15,0 S Deprenyl 5,0 s Cremophor EL· 6,0 s

Obsah tekutých krystalů 100 %

Složení pomocných přisadí

Cremophor- EL·: glyceria-polyethylenglykol-ricinoleát.

Sfyritol 318: triglycerid

Xanthanová klovatina: polysacharid

Průmyslové využitelnost farmaceutický transdermální prostředek zajištující rovno-měrné uvolňování účinné látky po 24, 48 a 72 hodin v souhla-se s terapeutickými požadavky» i

Claims (3)

1. &amp; PATENTOVÉ

   < • Oi4*- > i 1 » Bezvodá transďermální směs: vyznačujícíse t í m , že obsahuje hmotnostně ve- 20 až 100% lyotro-pickém uspořádání tekutých krystalů 5 až 15 % opticky aktivního nebo racemického H-methyl-N-/fenyl-2-propyl/-2-propylaminu neboCT-methyl-ir-/1-/4-fluorfenyl/-2-propyl/-2-propylaminu nebo jejich terapeutickyvhodné soli, 40 až 70 % kapalného polyoxyethylenu, 10 až 20 % pevného polyoxyethylenu, 2 až 30 % neiontového povrchově aktivního činidla, 2 aaž 20 % propylenglykolu, popřípadě' Q,5 až 2 % polymeru o hodnotě a větší než 0,® a popřípadě v množství do hmotnostně 100 % další pomocné pří-sady, jako například emulgátor.
2. 2. Způsob přípravy bezvodé transdérmální směsi podle náro-ku!,vyznačující se tím, že se směs, obsahu-jící hmotnostně 40 až 70 % kapalného polyoxyethylenu, 10 až20 % pevného polyoxyethylenu, 2 až 30 % neiontového povrcho-vě aktivního činidla a 2 až 20 % propylenglykolu naočkovává 5 až 15 % opticky aktivního nebo racemického TT-methyl-N-/ffenyl-2-propyl/-2-propy laminu nebo N-methyl-N-/1-/4-fluor-fenyl/-2-propyl/-2-propylaminu nebo jejich terapeuticky vhod-né soli a do získané lyotropické směsi uspořádání tekutýchkrystalů se popřípadě vnáší hmotnostně 0,5 až 2r0 % polymeruo hodnotě a větší než 0,6 a další pomocné činidlo k případ-nému doplnění na hmotnostně 100%·
3. 3· Způsob zvyšování účinnosti transdérmální směsi obsa-hující hmotnostně 5 až 15 % opticky aktivního nebo racemic-kého IT-methyl-N-/l-fenyl-2-propyl/-2-propylaminu nebo jehofarmaceuticky vhodné soli, vyznačující set í m , že se účinná látka nanáší na povrch pokožky ve formě20 až 100% lyotropické směsi tekutého krystalu»

   ED LAW OFFICES §0r. Pgtz Kalenský «Ojraha 1, Žitná 25 j2Žéchoslovakia