LT3044B - Transdermal composition and process for the preparation thereof - Google Patents
Transdermal composition and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3044B LT3044B LTIP176A LTIP176A LT3044B LT 3044 B LT3044 B LT 3044B LT IP176 A LTIP176 A LT IP176A LT IP176 A LTIP176 A LT IP176A LT 3044 B LT3044 B LT 3044B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- weight
- propyl
- polyoxyethylene
- methyl
- deprenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 (phenyl-2-propyl) -2-propylamino Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 19
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PVTGJGRSOWFAJN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)CC1=CC=C(F)C=C1 PVTGJGRSOWFAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- YNAARHBVVQFFKN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 YNAARHBVVQFFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 5
- MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MUDUXRHPVDVWHU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-prop-2-ynylpropan-2-amine Chemical compound C#CCN(C)C(C)CC1=CC=C(F)C=C1 MUDUXRHPVDVWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 abstract 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 abstract 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 24
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 20
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 2
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229960004463 (s)- propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N Siduron Chemical compound CC1CCCCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JXVIIQLNUPXOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas yra apie bevandenępro odą patenkančią • kompoziciją, kurią sudaro veiklioji sudėtinė dalis ir pagalbinės medžiagos, esančios 20-100% lidtropinių .skystųjų kristalų būsenoje/ :5/77/7 '/77. Z/::///'///:/;///,/,/ ; / 7/ / , 7. /, -7/7 /. 7... -;
Gerai žinoma, kad tam tikrų terapiškai veiklių -sudėtinių dalių vartoj imas, patenkant j.oms pro· odą, turi privalumų.Priklausomai nuo pro odą patenkančios kompozlcij os veikliosios sudėtinės dalies atpalaidavimo konstantos galima pasiekti, kad ligos gydymui reikalingas veikliosios sudėtinės /dalies kiekis ir veikliosios ,sudėtinės dalies/ atpalaidavimas užtikrintų pastovią koncentracij ą kraujyje nuo 1 dienos iki/1 savaitės..
IŠ///'/^/:/:/7/77/77/7/ ' ' /
Iš literatūros žinoma, kad deprenilas (deprenyl), junginys, slopinantis monoaminoksidązės B ir dopamino pakartotini patekimą, gali /būti sėkmingai skiriamas žmonėms Parkinsono ligos ankstyvos išsivystymo stadijos lėtinimui (Tetrud J.W., Langston J.V.: The effect of Deprenyl (Selegiline); The natūrai history of Parkinson’s disease, Science 1989., 245 514-522. The
Parkinson Disease Study Group: Effect of Deprenyl on the progression of disability in early Parkinson disease, N. Engi: J. Med. 1989. 321 1364-71), vėlesnėje Parkinsono ligos išsivyątimo stadijoje, skiriant kartu su 1 preparatais, kuriuose yra L-dopa, t. y. Ldioksifenilalaninas, (Birkmayer:Deprenyl (Selegiline) in the treatment of Parkinson’s disease. Actą
Neurologica Scand. 1983 Supp. 95 103-106), tam tikrais šizofrenijos atvejais (atspausdintos PCT išradime paraiškos Nr. 90/01298), ir naujausiais bandymų duomenimis - esant Alzheimer tipo demecijai (Pierre N. Tariot, MD., Robert M. Cokeri MD. PhO, . Trey Sunderlahd · MD. : 1-Deprenylin Alzheimer’s -disease. Arch. Gent.
Psychiatry Vol. 44. May 1987; P.N. Tariot,
T.Sunderland: Cognitive ęffects of 1-Deprenyl in
Alzheimer’s disease: Psychopharmocology (1987) 91: 489495; Gian Luigi Piccini, Giancarlo' Finali, Massimo Piccirilli: Neuropsychological Effects of 1-Deprenyl in Alzheimer’s type Demetia. Clinical Neuropharmacology
Vol. 13', -No. 2. pp. 147-163; E. Martiny, I. Pataky, K. Szilagyi, V. Ventor: Brief Information on an early phase II.. Study with Deprenyl in ‘demented patients Pharmacopsyhiatr. 20 (1987) 256-257. 10 Iš JAV patentų aprašymų Nr. Nr. 4.868.218 ir 4.861.'800, taip pat PCT patento aprašymo WO Nr. 89/09051 yra žinoma, kad deprenilas vartojamas pro odą. Pagal patentų 'aprašymus bet kuri, patenkanti pro odą kieto ar skysto pavidalo bazinė sistema, · yra tinkama ir deprenilo patekimui pro odą.
Panagrinėjus mišinius,- aprašytus aukščiau' minėtoje literatūroje, kitus Įprastai naudojamus a/v emulsinių tepalų pagrindus, v/a emulsinių tepalų pagrindus ir hidrogelius.. matome, kad Veiklioji sudėtinė dalis arba iš viso nesugeriama, arba pilnai sugeriama per kelias valandas.
/-+:+ + : <<:: 7++++7+7./+/+:+/+7++7++++:.+ +//+++'//++'+7+/+.· 7//+7+++++.. +-++¾ -5/++ ++7+/// + //.+ '/+ + +/+/++/‘+ '
Mūsų išradimo tikslas buvo paruošti odos preparatą, įgalinantį ligos gydymo metu tolygiai atpalaiduoti veikliąją sudėtinę dalį mažiausiai per 24, o geriau. , per 72 vai. Taip pat žinoma, kad kai kurie paviršiaus aktyvūs reagentai, naudojami pro odą patenkančiuose tepaluose, pvz., dekaetiloksioleino eteris (Brigj 96), . vandenyje sudaro skystųjų kristalų sistemą. Šiuose ; kremuose polietileno . oksido grandinė, priklausanti paviršiaus . aktyviam reagentui, kartu su vandeniu . sukuria tolydinę hidrofilinę sritį., kuri atlieka aiškai apibrėžtą vaidmenį veikliosios medžiagos difuzijoje.
Keičiant ' vandens ir paviršiaus aktyvaus reagento santykį, galima paveikti skystųjų kristalų sistemą, o . 7?.,·.//--7-.7// . 3 < 7' tuo pačiu ir veikliosios sudėtinės dalies difuziją: (Jaurnal of Controlled Release, 13 (1990). 73-81) .
Netikėtai aptikome, kad - parinkus atitinkamą kompoziciją, įmanoma suformuoti liotropinių skystųjų kristalų sistemą net bevandenėje terpėje. Keičiant sudėtinių dalių kiekius, gali pakisti t-iek skystųjų kristalų dalelių dydis’, tiek ir santykis tarp visos sistemos ir dalies, esančios skystųjų kristalų būsenoje. Panašiai galima paruošti pro odą patenkančius mišinius, kurie, priklausomai nuo gydymo poreikių, užtikrintų pastovų veikliosios sudėtinės dalies . atpalaidavimą per 24, 48 arba 72 valandas.
Remiantis aukščiau minėtais duomenimis, šiame išradime yra kalbama apie bevandenę pro odą patenkančią kompoziciją, kurią sudaro 20-100% liotropinių skystųjų kristalų būsenoje esantys:
1- 30% (svorio) optiškai aktyvus ar raceminis , N-metil-N-(1-tenil)-2-propil)-2-propilaminas (toliau deprenilas), arba N-metil-N-(4-fluorfenil)-2-propil-2propinilaminas, arba jų druskos, tinkamos terapiniam gydymui,
40-70%-(s.) skystas polioksietilenas, ,10-20% (s.) kietas polioksietilenas,
2- 30% (s.) nejoninis paviršiaus aktyvus reagentas, 2-20% (s.) propileno glikolis, jei pageidaujama 0,5-2% (s.) polimeras, kurio a vertė >0,6, ir, jei pageidaujama, papildantys iki 100% (s/) kiti, emulsiją sudarantys, pagalbiniai reagentai.
Kaip skystas polioksietilenas kompozicijoje gali būti vartojamas polioksietilenas 200-600,- geriau 35 polioksietilenas 400, o kaip kietas polioksietilenas polioksietilenas 1500-6000, geriau - polioksietilees 4000. Nej oninių pavir šiaus aktyviu reagentu gal i būti
p o 1 i o k s i e t i 1 e n o - r i ebi ų j ų p o1ic ksietiieno-riebiųjų rūgščių eteriai, alkoholiai, poliokšietileno-riebiųjų rūgščių esteriai, sorbitoriebiųjų rūgščių esteriai, polioks ietileno-ricinos aliejai', · o geriau — poliokšietileno-riebiųjų rūgščių eteriai. '
Kaip dar vieną pagalbinę medžiagą, pvz., kaip emulsiją sudarantį; reagentą, galima panaudoti polisacharidą.
Tokiu reagentu gali būti polimeras, kurio spiralinę struktūrą charakterizuojantis koeficientas a >0,6, pvz., polioksietilenas 35,000.
Polimero spirališkumą, t.y. polimero· pralaidumą, galima charakterizuoti Kuhn-Mark-Honwick lygties a eksponente, kuri ' nustato ryšį tarp priekinio klampumo (frontviscosity) ir molekulinės masės (žr. Rohrsetzer
S., Kolloidika, Tonkdnyvkiado -.1986, D.J. Shaw: Introduction to colloid and surface chemistry, Mūszaki
Konyvkiado 1986, vengrų kalba).
Kompoziciją, apie kurią kalbama išradime, galima paruošti šiuo būdu: užkaitinti skystą polioksietileną, įdėtį,. -išlydytą kietą polioksietilleną, ..tada įdėtį paviršiaus aktyvią medžiagą ir veikliąją sudėtinę dalį, ištirpintą kaitinant polietileno glikolyje, atvėsinti mišinį ir į jį įdėti polimerąir,. pagal pageidavimą, kitas pagalbines medžiagas.
Kompozicijos veikliąją sudėtinę dalį galima gauti pagal. EP patentus Nr. Nr. 0186680 ir 0099302.
Gydant · tam . tikras minėtos pro - odą patenkančios kompozicijos kiekis yra užtepamas ant odos paviršiaus, po to gydomasis paviršius uždengiamas, pvz., pleistru.
Nors -dėl mažų veikliosios sudėtinės dalies dozių (5--10 • mg/dieną) negalėjome tiesiogiai nustatyti atsiradusio kraujyje kiekio, mes netiesiogiai įvertinome, pirma, veikliosios sudėt inės dalies, monoaminoksidazės (MAO).
slopinantį poveikį smegenų ir kepenų audiniuose, ; panaudodami biocheminį metodą, ir, y antra, ^aukštos - s k i r i amo s i p s gebo s s ky s t ihė s. chromątogra f i j os (ASGSC) pagalba: nustatėme neabsorbuotos veikliosios sudėtinės dalies kiekį pleistre. /y /./y y· //y··'
Šių tyrimų tikslas buvo nustatyti įvairios sudėties pro odą patenkančių preparatų absorbavimo/parametrus/Kaip modeliai buvonaudojama žiurkės ir skalikai, nuo kurių reikiamose kūno vietose buvo pašalinti plaukai.
‘ Absorbavimo kinetika (ASGSC pagalba) buvo stebima nustatant neabsorbuotos veikliosios sudėtinės dalies kiekį. Be to buvo matuojamas veikliosios sudėtinės dalies monoaminoksidazę (MAO) slopinantis poveikis žiurkių smegenų ir kepenų audiniuose.
· ‘
Tyrimų metodai: MAO aktyvumas žiurkių smegenų ir kepenų audiniuose buvo nustatomas Wurtman ir Axelrod radiometriniu metodu (Biočhem. Pharmacol. 1963, 12,
1417) . Nuėmus nuo testuojamųjų gyvūnų pleistrus, juose likęs veikliosios sudėtinės dalies kiekis buvo nustatomas ASGSC pagalba, skaitmeninės reikšmės gautos kalibravimui panaudojus įvairius tepalo kiekius.
Rezultatai ir duomenų įvertinimas: pagal fermento monoaminoksidazės-B slopinimą žiurkėse, galima spręsti, kad tas veikliosios sudėtinės dalies kiekis, kuris, remiantis ASG.C duomenimis, sumažėja pleistre, yra absorbuojamas. I lent. parodyti matavimo rezultatai.
Absorbavimo greitis, išmatuotas žiurkių odoje, rodo, kad žiurkių oda nėra tinkamas kinetinis modelis, res dauguma preparatų pro ją absorbuojasi per 1 vai.
Geresnis modelis skalikas. Tuomet, matuojant ASGSC metodu likusios veikliosios sudėtinės dalies kiekį, buvo greitai aptinkama - palyginti' lėtai besiabsorbuojanti *veiklioji tepalo sudėtinė dalis.
Rezultatai parodyti II lent.
I lentelė. MAO-B aktyvumo slopinimas (% nuo kontrolės), veikiant deprenilui ‘ (1 mg/kg n.s.) ; ir UG.85 depre.nipleistrui (3 mg/kg) Matavimai atlikti žiurkių smegenų ir kepenų bebranduoliuose' homogenatuose, esant 14dC-PEA substratui. i v.s.nT (n = 9*).
| Smegenys | Kepenys | ||||
| Lai- | n.s. | pleistras | n.s. | pleistras | |
| kas | 'y'' yy y y -'Ζ: γ λλΖ· | ||||
| 0 mm. | 0 | 0 | 0 | - | 0 |
| 5 min. | 9,6016,86 | yy/y/yyOZ | 0 | ||
| 15 min. | 45,07113,72 | (yyyyyyy^Z | 14,23120,80 | ||
| 30 min. | 60,6013,84 | - | 12,80115,25 | ||
| 45 min. | 5;Z?yZ//Owy|y | 66,9111,88 | - | 45,10110,48 | |
| 1 vai. | 79,0211,58 | 73,0915,05 | *63,23111 | , 98 | 58,93119,08 |
| 2 vai. | 87,0912,05 | 53,2213,42 | r 74,9411, | 10 | 69;6316,94 |
| 4 vai. | 86,7413,00 | 55,3012,,96 | 57, 6415, | 23 | 52,8019,29 |
| 6 vai. | 8*3,0411,46 | 41,4913,50 | . 67,8619, | 22 | 57,0514, 68 |
| 24 vai. | 89,3612,60 | 80,5013,24 | 86,0417, | 81 | '80,1913/74 |
| 48 vai. | 73,5911,77 | 72,0512,54 . | 64,3418, | 11 | 86,6512,26 |
| .72 vai. | 76,9913,38 | 76,5611,13 | 68,5415, | 25 | 79,0912,59 |
| 96 vai. | 69,1913,58 | 56,0012,37 | 54,75111 | ,58 | 65,*5917,04 |
| 7 d. | . 32,2015,45' | 32,15112,49 | 56,4417, | 59 | 55,33111,69 |
| 9 d. | 13,5611,97 | 18, 1615,22 | 44,2613, | 45 · | 47,6615,43. |
| 11 d. | 0,631 0,95 | 14,8812,92 | 26,27115 | ,77 | 39,1814,34 |
| 14 d. | 0 | 0 . | 24,2213, | 13 | 0 |
| *: kiekvienu nurodytu laiku | atlikti | 3 | lygiagretūs |
matavimai su 3 gyvūnais.
^3044 8
II lentelė. Deprenilo patekimas pro odą.skalikams
Tepalas Eksperimento Deprenilo likutis
| ug | 85)/7/ | trukmė (vai. )* | (% ± v.n.s.j 7.))))9, S ±1,5 |
| Ug | 110 | 7)24.7; | ) ) 7) 34,.9 ± 15,3 |
| ug | m /7' | ?7/24/': | 1,7 ± 2,2 |
| Ug | 118 | 24 | 13,4 ± 6,6 |
| Ug | 167* | y)'·!'·/)).,.... | 75,7 ± 6, 8 |
| Ug | 167* | '/ ·>' )7)2477/))) | 40,6 ±4,9 |
| ug | 325 | 24 | 58,5 ± 4,1 |
| Ug | 325 | 48 | 28,.3 ± 12,1 |
| ug | 325 | . - 72 - | 8,4 ± 2,4 |
Tolesniuose bandymuose nusttėme MAO aktyvumą kiaulių 5 smegenyse ir trombocitų MAO-B aktyvumą. Šie bandymai buvo atlikti su moteriškos lyties (didžiosiomis baltosiomis) kiaulėmis, sveriančiomis 25-30 kg. Bandymo laikotarpiu kiaulės buvo laikomos atskiruose narvuose ir šeriamos tuo pačiu pašaru, kaip ir anksčiau.
‘
Pirmos grupės gyvuliams pro burną buvo duodama 10 mg (-)-deprenilo želatininės kapsulės pavidale. Kraujo pavyzdžiai MAO-B. aktyvumui nustatyti buvo imami po 0, 3, 6, 24, 48, 72 ir 96 vai. Paėmus, kraujo mėginį po 96 vai., kiaulės buvo paskerstos ir preparuotose smegenyse nustatytas MAO-B ir MAO-A aktyvumas.
Antros grupės gyvuliai buvo paveikti UG-111 pro odą patenkančiu preparatu, turinčiu 10 mg (-)-deprenilo.
Kraujo pavyzdžiai buvo· imami po 0, 3, 6, 24 ir 48 vai.
Pro odą patenkantys preparatai buvo nuimti po 24 vai. Likusiam preparatų kiekiui nustatyti buvo naudojamas pleistro gabalas ir jo nailoninė· danga. Oda . buvo nuplaunama etanole pamirkyta vata, kuri taip pat buvo naudojama taikant ASGSC metodą. Po 48 vai. kiaulės buvo paskerstos ir jų smegenyse buvo nustatomas MAO-A ir MAO-B aktyvumas.
Trečios grupės :kiaulės buvo paveiktos UG-167 tepalu, 5 turinčiu 20 mg (·<-)-deprenilo.Kraujo pavyzdžiai buvo .paimti po 0, 3, 6, 24, 48 ir 72 vai. Po 48 vai.
pleistrai buvo nuimti ir atliekama tokia pat procedūra, kaip ir antrai grupei. 10
Minėti kraujo pavyzdžiai cranialis, naudo j an t 20 kuriame buvo 1,5 ml 7,6 Kiekvieno kraujo pavyzdžio • buvo paimti iš v. cava • ml plastmasinį švirkštą, % natrio citrato tirpalo.
tūris - 18,5 ml.
MAO aktyvumas buvo matuojamas radiometriniu .būdu Wurtman'' ir Axelrod metodu (Biochem. Pharmacol. 12, 1414-19; 1963), šiek tiek juos pakeitus (K.Magyar in: Manoamine Oxsidases and their Selective Inhibition. Ed. : K.Magyar, Pergamon Press, Akademiai Kiado, .Budapest ‘ 11-12; 1980). Trombocitų paruošimui buvo taikomas, aprašytas Willberg ir Oreland (Med. Biol., 54: 137-44; 1976). .III lent. pateikti MAO-B aktyvumo slopinimo trombocituose duomenys, kai preparatai patenka pro burną ir pro odą.
*
III lentelė (-)-Deprenilo poveikis, slopinant MAO-B aktyyumą trombocituose (%), palyginus su -kontrole. Matavimai buvo atlikti su 14dC-PEA substratu; ± v.n.s. (n=3)//j77 ; ·.' '7'' . 7/
| .Vartojimo būdas | 3 7'77/7 | Laikas, Vi ye-h //./24 /77:1. | ai // ' 48 . | 72. | ||
| -••///±y;/''//7;/y.//y: | 97,77 .. | 86,04' | 100,00 | 82, 67 | 72,32 | |
| pro | 92,52 | 96,51 | 100,00 | .70,48 | 65,63 | |
| 'burną | 0,0 | 95, 63 | 100,00 | 69,93 | 50,17 | |
| (10 mg) | 95,15 | 92,73 | 100,00 | 74/36' | 52,71 | |
| ±3,35 | ±0, 0 / | ±4,16 | ±6,56 | |||
| UG-111 | 0,0 | 36,27 | 52,68 | 60,70 | ./-'/ | |
| pro | 54,80 | 86,47 | 8 6, 02 | 92,03 | ||
| odą | 2 | 95, 66 | 95,47 | 93,76 | 98,63 | |
| (10 mg; 24h) | 75,23 | 72,74 | 77,49 | 83,79 | ||
| ±18,42 | ±12, 6 | ±11, 7 | ||||
| UG-167 . | 23,29 | 55,77 | 90,94 | 88,56 | 100,007 | |
| pro | 72,11 | 95,90 | 98,54 | 91,44. | 89/ 34 7/ | |
| odą | 3 | 65,81 | 65,05 | 0,0 | 90,57 | 75,02 |
| (20 mg; 48h) | 53,74 | 72,24 | 94,74 | 790,19 | 88,12 | |
| ±15,33 | ±12,13 | : ±0,85 | ±7,24 |
IV lent. _ parodyti MAO aktyvumo, nustatyto smegenyse, duomenys. .
IV lentelė. (-)-Deprenilo poveikis slopinant MAO 10 aktyvumą (%), palyginus su kontrole. Matavimai buvo atlikti naminių kiaulių smegenų bei bebranduoliuose
| homogenatuose- su v.n.s. (n=3). | 14dC-PEA | ir | 14C-5-HT sub | s t-ra tai s; ± |
| smegenys | ||||
| Patekimo būdas | 14C-PEA ‘ | 14C-5-HT | ||
| pro burną | (96 h) | 73,22±8,13 | 2O,14±6,G | |
| UG-111 7////77:///- | ||||
| pro odą (24 h) | (48 h) | 56,31±10,03 | 16,39±8 77 | |
| UG-167 | ||||
| pro odą (48· h) | (72 h) | 86,76±6. 67 | 18,50±3,81 '7'·/ |
V lentelė parodo absorbcijos pro odą rezultatus.
V lentelė. Deprenilo absorbcija pro odą naminėms 5 kiaulėms, palyginus su kontrole.
| Preparatai | Eksperimento trukmė deprenilo liekanos | |
| (vai.) | (% ± v.n.s.) | |
| UG-111 | 24 | 14,'2±5,5 |
| UG-167 | -24 | 36,5±9,3 |
| UG-167 | 48 | 6,1±5,1 |
Toliau išvardyta įvairių preparatų sudėtis, dalelių dydis ir skystųjų kristalų būsenos procentas:
10
UG-85
Polioksietileno glikolis (PEG) 4000 60, Og PEG 200 100,Og Propileno‘glikolis 30, Og Deprenilas 3,Og PEG 400 ad '· . 300, Og
Dalelių dydžių vidurkis: 9 mikronai; skystųjų kristalų būsena: 28%.
' ·
UG-ĮII
PEG 4000 16,0g PEG 400 60,0g Propileno glikolis 8,0g Cremophor EL ’ 2,0g Deprenilas 5,0g PEG 400 ad ' . 100,Og
Dalelių .dydžių vidurkis:. 72,7 mikronai;, skystųjų kristalų būsena: 20%.
- ' '
UG-118
PEG 4000 16,Og PEG 400 60, Og Propileno glikolis . 8,0g Cremophor EL 2,0g Deprenilas 5,0g Myritol 318 3, Og PEG 400 ad 100, Og
Dalelių dydžių vidurkis: 36,4 mikronai; skystųjų kristalų būsena: 50%.
UG-110
PEG 4000 15, Og PEG 400 * 60, Og Propileno glikolis 10, Og Deprenilas 5,Og Cremophor EL 5,0g PEG 400 ad 5,0g
UG-167
PEG 4000 ‘ . 19,Og PEG 400 . 55,Og Propileno, glikolis 8,0g Ksantano guma * 10,Og Deprenilas 5,0g PEG 400 ad ' 100,OOg
Dalelių dydžių vidurkis: 91-109 mikronai; Skystųjų kristalų būsena: 70-80%.
UG-325
PEG 35000
PEG 4000
PEG 400
Propileno glikolis Ksantano guma
Cremophor EL
Skystųjų kristalų būsena: 100%.
Pagalbinių reagentų sudėtis:
Cremophor EL: glicerinas-polietileno ricinoleatas
Myritol 318: trigliceridas
Ksantano gumą:
1,0g 15,0g 53,5 g
4,5g 15, Og
5, 0g •6, Og glikolis·
Claims (4)
- IŠRAD'IMO APIBRĖŽTIS1. Bevandenė pro odą patenkanti kompozicija, besiskirianti tuo, kad būdama nuo 20 iki 100%5 liotropinių skystųjų kristalų būsenoje, yra sudaryta iš šių ingredientų tokiu santykiu, svorio %:· (5-15) - optiškai aktyvaus ar •receminio^N-metil-N. (fenil-2- propil)-2-propilamino, arbaN-metil-N-(1-(4-fluorfenil)-2-propil)-2-propilamino, arba jų terapiškai tinkamų druskų, (40-70) - skysto polioksietileno, (10-20) - kieto polioksietileno,15 · (2-30) - nejoninio paviršiaus aktyvaus reagento, (2-20) - propileno, glikolio, jeigu pageidaujama, (0,5-2) - polimero, kurio spiralinę'striktūrą (polimero •pralaidumą) charakterizuojantis koeficientas a >0,6 ir, jei pageidaujama, papildoma iki 100 svorio’ % kitais,20 emulsiją sudarančiais, pagalbiniais reagentais.
- 2. Būdas gauti per odą patenkančią kompoziciją, besiskiriantis tuo, kad sujungia mišinį, sudarytą -iš 40-70 svorio % skysto polioksietileno, 1025 20 svorio % kieto polioksietileno, 2-3 svorio % nejoninio paviršiaus aktyvaus reagento ir 2-20 svorio % propileno glikolio, su 5-15 svorio ’ % optiškai aktyviu ar raceminiu N-metil-N-(fenil-2-propil)-2-propilaminu, arba N-metil-N-(1-(4-fluorfenil)-2-propil)-230 propilaminu arba jų terapiškai tinkamomis druskomis, gauna liotropiniųskystųjų kristalų būsenos kompoziciją, . į kurią, jei pageidaujama,; prideda 0,5-2 svorio:% polimero, kurio minėtas koeficientas a >0, 6 -ir papildo iki 100 svorio % kitais pagalbiniais _35 reagentais.\B-~y
- 3. Bevandenės, per odą patenkančio^kompozicijos pagal '../•'../į punktą efektyvumo padidinimo būdąs, b ė s i s k i r i a n t i s tuo, kad veikliąją sudėtinę dalį y 20-100 % liotropįnių skystųjų kristalų būsenoje esančią
- 5 kompoziciją užtepa ant odos paviršiaus.SL 1520. Tir 52 egz. Užsakymas 317Lietuvos Respublikos valstybinis patentų biuras, Algirdo 31, 2600 Vilnius. Spausdino Lietuvos informacijos instituto spaustuvė, Totorių 27, 2000 Vilnius.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU911229A HU209605B (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | Process for production of wather-free transdermal preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP176A LTIP176A (lt) | 1994-03-25 |
| LT3044B true LT3044B (en) | 1994-09-25 |
Family
ID=10953442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP176A LT3044B (en) | 1991-04-15 | 1992-08-28 | Transdermal composition and process for the preparation thereof |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380761A (lt) |
| EP (1) | EP0509761B1 (lt) |
| JP (1) | JP2547151B2 (lt) |
| KR (1) | KR950008766B1 (lt) |
| AT (1) | ATE142486T1 (lt) |
| AU (1) | AU648886B2 (lt) |
| BG (1) | BG61637B1 (lt) |
| CA (1) | CA2065134A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ281261B6 (lt) |
| DE (1) | DE69213536T2 (lt) |
| DK (1) | DK0509761T3 (lt) |
| EC (1) | ECSP920873A (lt) |
| EE (1) | EE03038B1 (lt) |
| ES (1) | ES2092031T3 (lt) |
| FI (1) | FI101677B (lt) |
| GR (1) | GR3021505T3 (lt) |
| HR (1) | HRP920570A2 (lt) |
| HU (2) | HU209605B (lt) |
| IE (1) | IE921019A1 (lt) |
| IL (1) | IL101487A (lt) |
| LT (1) | LT3044B (lt) |
| LV (1) | LV10044B (lt) |
| MX (1) | MX9201732A (lt) |
| NO (1) | NO303903B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ242335A (lt) |
| PH (1) | PH29992A (lt) |
| PL (1) | PL173234B1 (lt) |
| RO (1) | RO109603B1 (lt) |
| RU (1) | RU2088617C1 (lt) |
| SK (1) | SK278666B6 (lt) |
| TW (1) | TW198690B (lt) |
| UA (1) | UA26892C2 (lt) |
| YU (1) | YU48552B (lt) |
| ZA (1) | ZA922355B (lt) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313176B1 (en) | 1989-10-17 | 2001-11-06 | Everett J. Ellinwood, Jr. | Dosing method of administering deprenyl via intraoral administration or inhalation administration |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| AU679937B2 (en) * | 1992-11-18 | 1997-07-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
| US5817336A (en) * | 1993-04-02 | 1998-10-06 | Orion-Yhtyma Oy | Composition containing selegiline |
| DE4428444A1 (de) * | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Selegilin zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
| HU223475B1 (hu) * | 1994-10-24 | 2004-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására |
| US6033682A (en) | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6348208B1 (en) * | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| IL122484A0 (en) | 1995-06-07 | 1998-06-15 | Noven Pharma | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| HUP9601442A3 (en) * | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| EP0983062A4 (en) | 1997-05-21 | 2002-10-23 | Sloan Kettering Inst Cancer | METHOD FOR INCREASING THE CONCENTRATION OF ASCOBIC ACID IN PERSONAL BRAIN TISSUE |
| US6262111B1 (en) | 1997-05-21 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for increasing the concentration of ascorbic acid in brain tissues of a subject |
| US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
| DE19743323C2 (de) * | 1997-09-30 | 2000-05-25 | Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo | Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin |
| CN1154484C (zh) | 1998-03-16 | 2004-06-23 | 萨默塞特药品有限公司 | 司来吉兰或去甲基司吉兰在生产治疗创伤、烧伤、光照损害的药物中的用途 |
| DE19814257A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| DE19922662C1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
| US6316469B1 (en) | 2000-03-01 | 2001-11-13 | Duke University | Use of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment of chest pain of non-cardiac origin and gastro-esophageal reflux disease |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| DE60231896D1 (de) | 2001-11-05 | 2009-05-20 | Krele Pharmaceuticals Llc | Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der compliance mit therapien unter verwendung von aldehyddehydrogenase-hemmern und zur behandlung von alkoholsmus |
| US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
| US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US20080206161A1 (en) * | 2002-10-25 | 2008-08-28 | Dov Tamarkin | Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US7704518B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US8486376B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US8119109B2 (en) * | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US20070292359A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20050186142A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-25 | Foamix Ltd. | Kit and composition of imidazole with enhanced bioavailability |
| US10117812B2 (en) * | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US20050205086A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-09-22 | Foamix Ltd. | Retinoid immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| MXPA05004278A (es) * | 2002-10-25 | 2005-10-05 | Foamix Ltd | Espuma cosmetica y farmaceutica. |
| US20080317679A1 (en) * | 2002-10-25 | 2008-12-25 | Foamix Ltd. | Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses |
| US20050271596A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US7820145B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US20060193789A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-31 | Foamix Ltd. | Film forming foamable composition |
| US20070292355A1 (en) * | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
| US20040242770A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-02 | Feldstein Mikhail M. | Covalent and non-covalent crosslinking of hydrophilic polymers and adhesive compositions prepared therewith |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| HUP0303313A2 (hu) * | 2003-10-09 | 2005-07-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transzdermális gyógyszerkészítmények |
| RU2283637C1 (ru) * | 2005-03-22 | 2006-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Производственно-коммерческая фирма "Две линии" | Пластырь |
| EP1878420A4 (en) * | 2005-04-28 | 2009-08-12 | Japan Science & Tech Agency | SKIN REGENERATION PROMOTING UNIT |
| CA2609953A1 (en) * | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| US20080152596A1 (en) * | 2005-07-19 | 2008-06-26 | Foamix Ltd. | Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| BRPI0714754A2 (pt) * | 2006-09-08 | 2013-05-14 | Foamix Ltd | composiÇço tàpica colorida ou colorÍvel, mÉtodo para a mudanÇa de cor de uma composiÇço tàpica colorida ou colorÍvel e kit para aplicaÇço tàpica |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US20080206155A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-08-28 | Foamix Ltd. | Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses |
| DE102007014286A1 (de) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Universität Tübingen | Fluorsubstituierte Amphetamine und Amphetaminderivate und deren Verwendung |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20090130029A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Foamix Ltd. | Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009090495A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
| EP2242476A2 (en) * | 2008-01-14 | 2010-10-27 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| BR112012007473A2 (pt) | 2009-10-02 | 2019-05-07 | Foamix Ltd | composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso |
| JP5619438B2 (ja) * | 2010-03-12 | 2014-11-05 | 株式会社フジモト・コーポレーション | セレギリン含有貼付製剤 |
| EP2685962A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-22 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| WO2016141069A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Medlab Clinical U.S., Inc. | Transmucosal and transdermal delivery systems |
| US12168070B2 (en) | 2015-03-02 | 2024-12-17 | Medlab Clinical U.S., Inc. | Transmucosal and transdermal delivery systems |
| MX2020012139A (es) | 2016-09-08 | 2021-01-29 | Vyne Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US468218A (en) | 1892-02-02 | Door-securer | ||
| US4861800A (en) | 1987-08-18 | 1989-08-29 | Buyske Donald A | Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects |
| WO1989009051A1 (en) | 1988-03-29 | 1989-10-05 | Sandoz Ag | Deprenyl for systemic transdermal administration |
| WO1990001298A1 (en) | 1988-07-29 | 1990-02-22 | Michelson Gary K | Improved spinal retractor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187775B (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
| US4868218A (en) * | 1987-08-18 | 1989-09-19 | Buyske Donald A | Method of treating depression |
| IL88099A (en) * | 1987-11-06 | 1992-02-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Lyotropic liquid crystalline compositions |
| US5053227A (en) * | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
-
1991
- 1991-04-15 HU HU911229A patent/HU209605B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-30 IE IE101992A patent/IE921019A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-31 ZA ZA922355A patent/ZA922355B/xx unknown
- 1992-04-03 IL IL10148792A patent/IL101487A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 CA CA002065134A patent/CA2065134A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-07 PH PH44168A patent/PH29992A/en unknown
- 1992-04-08 RO RO92-200487A patent/RO109603B1/ro unknown
- 1992-04-09 LV LVP-92-07A patent/LV10044B/en unknown
- 1992-04-13 KR KR1019920006147A patent/KR950008766B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-13 SK SK1110-92A patent/SK278666B6/sk unknown
- 1992-04-13 CZ CS921110A patent/CZ281261B6/cs unknown
- 1992-04-13 NZ NZ242335A patent/NZ242335A/en unknown
- 1992-04-14 MX MX9201732A patent/MX9201732A/es unknown
- 1992-04-14 BG BG96232A patent/BG61637B1/bg unknown
- 1992-04-14 YU YU38492A patent/YU48552B/sh unknown
- 1992-04-14 DK DK92303341.9T patent/DK0509761T3/da active
- 1992-04-14 AT AT92303341T patent/ATE142486T1/de active
- 1992-04-14 DE DE69213536T patent/DE69213536T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 RU SU925011496A patent/RU2088617C1/ru active
- 1992-04-14 NO NO921481A patent/NO303903B1/no unknown
- 1992-04-14 ES ES92303341T patent/ES2092031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-14 EP EP92303341A patent/EP0509761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-14 AU AU14849/92A patent/AU648886B2/en not_active Ceased
- 1992-04-15 JP JP4095681A patent/JP2547151B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-15 PL PL92294240A patent/PL173234B1/pl unknown
- 1992-04-15 FI FI921690A patent/FI101677B/fi active
- 1992-04-23 TW TW081103203A patent/TW198690B/zh active
- 1992-08-28 LT LTIP176A patent/LT3044B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 HR HR920570A patent/HRP920570A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-10-15 EC EC1992000873A patent/ECSP920873A/es unknown
-
1993
- 1993-06-14 UA UA93002168A patent/UA26892C2/uk unknown
- 1993-10-20 US US08/140,279 patent/US5380761A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-10 EE EE9400116A patent/EE03038B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00215P patent/HU211544A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-30 GR GR960402874T patent/GR3021505T3/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US468218A (en) | 1892-02-02 | Door-securer | ||
| US4861800A (en) | 1987-08-18 | 1989-08-29 | Buyske Donald A | Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects |
| WO1989009051A1 (en) | 1988-03-29 | 1989-10-05 | Sandoz Ag | Deprenyl for systemic transdermal administration |
| WO1990001298A1 (en) | 1988-07-29 | 1990-02-22 | Michelson Gary K | Improved spinal retractor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.W TETRUD J.V. LENGSTON: "The effect of Deprenyl", THE NATURAL HISTORY OF PARKINSONS DISEASE |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3044B (en) | Transdermal composition and process for the preparation thereof | |
| CN1229136C (zh) | 供局部施用于眼组织的泪腺特异性乳状液 | |
| EP0385846B1 (fr) | Composition pharmaceutique à libération prolongée d'acide valproîque | |
| JP4546824B2 (ja) | 糖尿病を処置する方法 | |
| JPH11512115A (ja) | 経口投与用製剤組成物 | |
| JPS6321648B2 (lt) | ||
| US5552442A (en) | Therapeutic applications of clenbuterol | |
| JP2002540080A (ja) | ゲルミクロ乳濁液製剤 | |
| MC1575A1 (fr) | Nouveau derives de la guanine | |
| US5530029A (en) | Therapeutic applications of clenbuterol | |
| D'Cruz et al. | Conceival, a novel noncontraceptive vaginal vehicle for lipophilic microbicides | |
| JPH03503177A (ja) | 皮膚の疾患の局所的処置のためのサイモペンチンを含有する組成物 | |
| WO2019043064A1 (de) | Zusammensetzung zur topischen behandlung von nicht-mikroorganismus-verursachten entzündlichen haut- und schleimhauterkrankungen | |
| US6878747B2 (en) | Systemic formulations containing beta-carotene and derivatives thereof | |
| JP2831030B2 (ja) | ３’‐アジド‐３’デオキシチミジンを有効成分とする経皮投与製剤用組成物 | |
| JP3096052B2 (ja) | 脂質代謝調節剤 | |
| FR2623090A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant une calcitonine | |
| JP2516477B2 (ja) | 皮膚の血行不良に起因する疾患の治療剤 | |
| Andersen et al. | A METHOD FOR THE DETERMINATION OF TRANSPLACENTAL TRANSMISSION OF DRUGS: The Distribution of Kanamycin in Pregnant Guinea‐Pigs | |
| Utili et al. | Effects of Bile Salt Infusion on Chlorpromazine-lnduced Cholestasis in the Isolated Perfused Rat Liver | |
| FR2711527A1 (fr) | Utilisation de l'acriflavine comme agent anti HIV. | |
| DE10107261A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung | |
| UA130006C2 (uk) | Водорозчинний комплекс афоксоланера, спосіб його отримання та ветеринарні протипаразитарні препарати, що його містять | |
| Lloyd-Davies | Trial of ABOB (Virugon-Bayer) in the treatment of non-gonococcal urethritis | |
| FR2518880A1 (fr) | Compositions therapeutiques a activite choleretique, contenant a titre de principe actif, des derives de l'acide cholanique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20000828 |