CS113592A3 - 1-/PYRIDO/3,4-b/-1,4-OXAZIN-4-YL/-1H-INDOLES, INTERMEDIATES, PROCESS OFPREPARING SAID INDOLES, AND THEIR USE AS MEDICAMENTS - Google Patents
1-/PYRIDO/3,4-b/-1,4-OXAZIN-4-YL/-1H-INDOLES, INTERMEDIATES, PROCESS OFPREPARING SAID INDOLES, AND THEIR USE AS MEDICAMENTS Download PDFInfo
- Publication number
- CS113592A3 CS113592A3 CS921135A CS113592A CS113592A3 CS 113592 A3 CS113592 A3 CS 113592A3 CS 921135 A CS921135 A CS 921135A CS 113592 A CS113592 A CS 113592A CS 113592 A3 CS113592 A3 CS 113592A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- aryl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
JUDr. MfloS VSETEČKAadvokát ?RAKA 1, Šíná 33 - 1 Γϊ Γ-0 r—"· i 5- 1 *-3 0 A 05 c· CD 5 -· U Z > "řbo -< m N 1 ·< i r —— .1 rc -ýrZ ' 1-/Pyrido/“3,4-b_7-1 ,4-oxazinyí/-'iH~ir^oly» meziprodukty a způ-sob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
/1/ ve kterém R^ je vodík nebo nižší alkyl, R2 je vodík nebo nižší alkyl a
Rj je vodík, nižší alkyl, nitro, amino, hydroxy, niž-ší alkoxy, benzyloxy nebo -O-C-NR^R^, kde
z O R^ je vodík nebo nižší alkyl aR5 je nižší alkyl, aryl, aryl/nižší/alkyl, neboR4 a R5 tvoří společně heterocyklický kruh vybra ný ze skupiny zahrnující
kde Rg je vodík, nižší alkyl, aryl neoo aryl/nižší/alkyl,nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné ke zmírněnírůzných poruch paměti·, které se vyznačují cholinergním neboadrenergním deficitem.
Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce II
/11/ ve kterém R1 , R2 a R^ mají dříve uvedený význam, X je halogen a
R? je /CH2/2OH, CH2C0Rq nebo CH2CH, kde0 O
Rg je vodík nebo nižší alkyl.
Tyto sloučeniny jsou použitelné jako meziprodukty výsledných sloučenin.
Pokud není uvedeno jinak, mají v části popisné a v patentových nárocích dále definované obecné výrazy následující výz-namy : Výraz nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alky- lovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, například methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. bu-tyl, jakož i přímou nebo rozvětvenou pentylovou, hexylovou aheptylovou skupinu. Výraz halogen označuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výraz aryl označuje fenylovou skupinu substituovanou 0,1 nebo 2 substituenty, z nichž každý nezávisle znamená nižšíalkyl, nižší alkoxy, halogen nebo trifluormethyl. V popisu a v patentových nárocích daný chemický vzorecnebo název zahrnuje,všechny ;stereoisomery, optické isomery,geometrické isomery a tautomerní isomery, pokud takové isome-ry existují.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují dále uvedenýmzpůsobem. Substituenty , fí2, R^, R^ a R^ mají, pokud neníuvedeno jinak, shora uvedené významy.
Sloučenina vzorce Ha
/Ha/ se nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem nebo jiným vhodným redukčním činidlem za standardních redukčních podmínek za vzniku sloučeniny vzorce lib
Tato reakce se obvykle provádí v etherickém rozpouštědle,jako je tetrahydrofuran nebo ether, při teplotě mezi asi 0 °Ca 10 °C po dobu 1 až 4 hodiny.
Sloučenina vzorce Ha se připravuje reakcí sloučeninyvzorce III GH- /111/ 1
NH
s ethylchloracetátem v přítomnosti silné báze, jako je hydridsodný.
Sloučenina vzorce lib se následně cyklizuje za použitísilné báze, jako je hydrid sodný nebo terč. butoxid draselný,za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku.
Reakce se obvykle provádí v polárním aprotickém rozpou-štědle, jako v diméthylformamidu, dimethylacetamidu, N-methyl- 2-pyrrolidonu, hexamethylfosforamidu nebo dimethylsulfoxidu,při teplotě mezi asi 25 °C a 100 °C po dobu asi 1 až 10 hodin.
Sloučeniny, kde R^ neznamená atom vodíku, se mohoupřipravit následujícím způsobem.
Sloučenina vzorce IV
/IV/
se redukuje způsobem obdobným tomu, který byl uveden shora -lithiumaluminiumhydridem nebo jiným vhodným redukčním činidlemza vzniku sloučeniny vzorce V 6
/V/
F
Sloučenina vzorce V se cyklizuje obdobným způsobem, kte-rý byl popsán shora a získá se sloučenina podle vynálezu vzor-ce VI
/VI/
Sloučenina vzorce VI se podrobí katalytické hydrogenolý-ze za vzniku sloučeniny podle vynálezu vzorce VII
/VII/
Hydrogenolýza se obvykle provádí za použití vzácného kovujako katalyzátoru, jako je platina nebo paladium na uhlí, v niž-ším alkanolu jako rozpouštědle, jako je ethanol nebo isopropa-nol, při teplotě mezi asi 25 °G až 80 °C.
Sloučenina vzorce VII se nechá reagovat s isokyanátem vzorce R^-NCO, kde R^ je nižší alkyl, aryl nebo ary1/nižší/alkyl, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Rc je -O-C-NHRc. 5 ii 5
O
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jako jeuhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,při teplotě mezi asi 0 °C až 50 °C,· po dobu 1 až 24 hodin. K přípravě sloučeniny vzorce I, kde R^ a R^ tvoří společ-ně heterocyklický kruh, se sloučenina vzorce VII nechá reago-vat se sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující
v přítomností karbonyldiimidazolu. Tato reakce se obvykle pro-vádí v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebodioxan, při teplotě asi 0 °C až 70 °C, po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou použitelné k lé-čení různých poruch paměti, které se vyznačují sníženou cholinergní nebo adrenergní funkcí, jako je Álzheimerova choroba ake zmírnění deprese.
Tato užitečnost se projevuje schopností uvedených slou-čenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat hla-dinu acetylcholinu v mozku.
Zkouška inhibice cholinesterázy
Cholinesterázy se nacházejí v celém těle, jak v mozku taki v séru. Avšak pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy/AChE/ je ve vztahu k centrální cholinergní inervaci. Předpokládá se, že tato inervace je u pacientů postižených Alzneimero-vou chorobou zeslabena. Podle metody popsané dále byla stano-vena inhibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatuin vitro.
Inhibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatu in vit-ro
Acetylcholinesteráza /AChE/, která se někdy nazývá vlast-ní nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nervových buň-kách, kosterním svalstvu, hladkém svalstvu a' v červených krvin-kách. AChE se může lišit od jiných cholinesteráz specifičnostísubstrátu a inhibitoru a oblastní distribucí. Její distribucev mozku je ve vztahu k cholinergní inervaci a subfrakcionaceukazuje nejvyšší hladinu v nervových zakončeních. Všeobecně se soudí, že fysiologická úloha řiChE spočívá 6,85 g NaH2POg . H^O/I00 ml destilovanéh2o 13,40 g Na2HP0^ . 7 H20/100 ml destilova-né h2o roztok /a/ se přidá k roztoku /b/ za do-sažení hodnoty pH 7,2zředit 1 : 1 v rychlé hydrolýte a inaktivaci acetylcholinu. Inhibitory AChEvykazují markantní cholinomimetické účinky v cholinergicky iner-vovaných efektorech orgánů a užívají se therapeuticky při léče-ní glaukomu, těžké svalové ochablosti /inyasthenia gravis/ a para-lytického ilea. Avšak poslední výzkumy naznačují, že inhibito-ry AChE mohou být užitečné při léčení Alzheimerovy demence. Níže popsaná metoda byla použita pro zkoumání·aktivitycholinesterázy podle tohoto vynálezu. Je to modifikace metody,kterou popsal Ellman et al., Biochem. Pharmacol. ?, 88 /1961/.
Postup: A. Reakční činidla 1. 0,05M fosfátový pufr, pH 7,2/a/ /b/ /c/ /d/ 2. substrát v pufru /a/ 198 mg a.cetylcholinchloridu /10 mM/ /b/ doplnit do 100 ml pomocí 0,05M fosfátové- ho pufru, pH 7,2 /činidlo 1/ 3. DTNB v pufru /a/ 19,8 mg 5^-úithiobisnitrobenzoové kyseli- ny /DTNB/ /0,5 wlí/ /b/ doplnit do 100 ml pomocí 0,05M fosfátové-ho pufru, pH 7,2 /činidlo 1/ 4. 2 mM zásobní roztok testovaného léčiva se smí- chá s vhodným rozpouštědlem a doplní se naobjem pomocí 0,5mM DTNB /činidlo 3/. Léči- 10 - va se postupně ředí /1 : 10/ tak, že fi-nální koncentrace /v kyvetě/ je 10”^M,sleduje se aktivita. Jsou-li účinné, sta-noví se hodnoty ΙΟ^θ z inhibiční účinnos-ti postupných koncentrací. B. Příprava tkáně
Samci krys Wistar se dekapitují, mozky se rychlevyjmou a uvolní se corpora striata, zváží se a homo-genizují v 19 objemech /přibližně 7 mg proteinu/ml/0,05M fosfátového pufru, pH 7,2, za použití homo-genizátoru Potter-Elvehjem. Alikvotní podíl 25 mikro-litrů homogenizátu se přidá k 1 ml vehikula nebo krůzným koncentracím testovaného léčiva a preinkubu-je se 10 minut při 37 °C. C. Test
Aktivita enzymu se měří spektrofotometrem BeckmanDU-50. Tato metoda se může použít ke stanovení ΙΟ^θa pro měření kinetických konstant.
Nastavení přístroje
Kinetics Soft - Pac Module # 598273 /10/
Program 6 Kindata:
Zdroj - Vis
Vlnová délka - 41 2 nmSipper - není
Kyvety - 2 ml kyvety užívající 6-autornatický vzorkovačSlepé kontrola - 1 pro každou koncentraci substrátuInterval - 15 sekund /15 nebo 30 sekund pro kinetiku/Celkový čas - 5 minut /5 nebo 10 minut pro kinetiku/Záznam - ano
Rozpětí - samočinná stupnice
Směrnice - vzrůstající Výsledky - ano /poskytuje směrnice/
Faktor - 1 Činidla se přidávají do kyvet pro slepý pokus a do kyvetse vzorkem takto:
slepé: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB 0,8 ml pufr/substrát kontrolní: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/enzym , 0,8 ml fosfátový pufr/substrát s léčivem: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/léčivo/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát
Slepé hodnoty se stanovují pro každou zkoušku ke kontro-le neenzymatické hydrolýzy substrátu a tyto hodnoty se automa-ticky odečítají pomocí programu kindata dosažitelném na kineticssoft - pac modulu. Tento program rovněž vypočítává rychlost změ-ny absorbance pro každou kyvetu.
Stanovení ΙΟ^θ
Koncentrace substrátu 10 mM, zředěná 1 : 2 v testu, posky-tuje finální koncentraci 5 mM. Koncentrace DTNB 0,5 mM poskytu-je finální koncentraci 0,25 mM směrnice kontroly - směrnice léčiva /100/ směrnice kontroly Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle vy- nálezu a pro fysostigmin /srovnávací sloučenina/ jsou uvedeny v tabulce 1. 1 2 inhibiční koncentrace / /UM/ AChE mozku
Tabulka 1
Sloučenina 1 -/Pyrido/~3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/- 1 H-indol-5-yl methylkarbamát 0,054
Fysostigmin 0,006
Tato prospěšnost je dále demonstrována schopností uvede-ných sloučenin obnovovat cholinergicky sníženou pamět při tes-tu vyhýbání se tmě /Dark Avoidance Assay/ popsané níže.
Test vyhýbání se tmě Při tomto testu se zkoumají myši z hlediska jejich schop-nosti zapamatovat si nepříjemný podnět po dobu 24 hodin. Myšse umístí do komůrky, která obsahuje temnou přihrádku; silněrozžhavené světlo zahání myš do temné přihrádky, kde je jípomocí kovových destiček na podlaze udělen elektrický šok. Zví-ře se odstraní z testovacího zařízení a po 24 hodinách se tes-tuje znovu schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže se zvířatům před jejich umístěním do testovacíkomůrky podá skopolamin, anticholinergni prostředek, o němž jeznámo, že je příčinou snížení paměti, pak po 24 hodinách zvířevstoupí do temné přihrádky krátce po tom, co je znovu umístěno do testovací komůrky. Tento účinek skopolaminu je blokován účin / nou testovanou sloučeninou, což se projevuje delším intervalempřed opětovným vstupem do temné přihrádky. Výsledky tohoto testu pro některé ze sloučenin podle vy-nálezu a pro tacrin a pilokarpin /srovnávací sloučeniny/ jsouuvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 - 13 - sloučenina dávka zvířat, u nichž mg/kg s těl. hmot. ♦ c« došlo reverzi sko- polaminem vyvolanéhodeficitu paměti 1-/Pyrido-/~3,4-b_7- 0,01 27 % 1,4-oxazin-4-yl/-1H- 0,03 20 % indol-5~yl methylkarbamát 0,10 . 33 % Tacrin 0,63 13 % Pilokarpin 5,0 13 %
Uváděné sloučeniny se podávají pacientu, u něhož je po-třebné zlepšení paměti, v orální, parenterální nebo intravenóz-ní účinné dávce od asi 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den.Zvlášt účinné množství je asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den.Je samozřejmé, že pro každého jednotlivého pacienta by měl býtupraven specifický dávkovači režim podle individuální potřebya profesionálního úsudku ošetřujícího nebo osoby kontrolujícípodávání uvedené sloučeniny. Dále je samozřejmé, že zde uvede-ná dávkování jsou pouze příkladná a v žádném směru neomezujírozsah nebo provedení vynálezu.
Absorpce ^H-norepinefrinu v synaptosomech neporušeného krysí-ho mozku
Tato zkouška se užívá jako biochemický screening pro sloučeniny, které zvyšují adrenergní mechanismus blokací absorpcenorepinefřinu.
Mechanismus neuronové zpětné absorpce norepinefrinu /NE/ je nejdůležitější prostředek k inaktivaci NE odstraněním trans- 14 - miteru ze synaptické štěrbiny. Absorpce NE se dosáhne účinnýmtransportním systémem, který je saturovatelný, stereospecific-ký, má vysokou afinitu, je závislý na sodíku, jehož exis- tence byla zjištěna jak v tkáni periferní tak i centrální ner-vové soustavy. Absorpce NE je potenciálně inhibována kokainem,fenethylaminy-a tricyklickými antidepresanty. Rovněž je inhibo-vána oubainem, metabolickými inhibitory a fenoxybenzaminem.Inhibice NE klinicky použitelnými tricyklickými antidepresan-ty je důležitým článkem v katecholaminové hypotéze efektivníchporuch a měly by být provedeny rozsáhlé studie souvislostímezi strukturou a aktivitou při absorpci NE.
Existují značné místní odchylky v absorpci NE, které jsouv korelaci s endogenní hladinou NE. Hypothalamus vykazuje nej-vyšší hladinu NE a největší absorpci. Absorpce synaptosomální-ho ^h-NE je prospěšným znakem neporušenosti noradrenergníchneuronů po poškozujících experimentech, jakož i při testech slou-čenin, které potencují funkci NE blokací mechanismu zpětné ab-sorpce.
Postup A. Pokusné zvířata: samci krys CR Wistar /100-125 g/ B. Reakční činidla 1 . Bikarbonátový pufr Krebs-Henseleit, pH 7,4 /KHBPřipraví se 1 litr várky obsahující následující sole ^/1 mM NaCl 6,92 118,4 KC1 0,35 4,7 MgSO4*7 h2o 0,29 2,2 NaHCO3 2,10 24,9 CaC^ 0,14 1,3 Před použitím se přidá:
Dextroza
Iproniazid 2 mg/ml0,30 mg/ml
fosfát
Provzdušňuje se 60 minut 95 % 02/5 % C02, ověří se pH/7,4-0,17. 2. 0,32M sacharóza: 21,9 g sacharózy doplnit do 200 ml 3. 0,1 mM zásobní roztok L/-/-norepinefrinbitartrá-tu se smísí s 0,01N HC1. Tento roztok se užívá k ředění specifické aktivity radioaktivně znače-ného NE. 4. Levo-/kruh-2,5,6-3H/-norepinefrin /40-50 Ci/mmol/ se získá z New England Nuclear.
Finální požadovaná koncentrace H-NE v testu je50 mM. Ředící faktor je 0,8; KHBB se tudíž upra-ví na obsah 62,5 nM /~3H_7-NE.
Ke 100 ml KHBB se přidá: A.
59,4 /ul 0,1 mM NE0,31 nmol 3H-NE
59,4 nM3,1 nM
62,5 nM +přidaný objem vypočítaný ze specifické akti- vity 3H-NE. 5. Pro většinu testů se 1 mM zásobní roztok těstováné sloučeniny přidá do vhodného rozpouštědla a postupně se ředí tak, že finální koncentrace ~8 -5 v testu je v rozmezí od 2 x 10 do 2 x 10 M.Pro každý test se užívá sedm koncentrací. Vyš- ší nebo nižší koncentrace mohou být užity v zá- vislosti na účinnosti testované sloučeniny. Příprava tkáně
Samci krys Wistar se dekapitují a mozky se rychle 16 - vyjmou. Každý neporušený mozek bez mozečku nebo hypo-thalamu se zváží a homogenizuje v 9 objemech ledověchladné 0,32M sacharozy za použití homogenizátoruPotter-Elvejhem. Homogenizace by měla být provedenapři pohybech media čtyřmi až pěti rázy náhorní-a do-lů, aby se minimalizovaly synaptosomélní léze. Homo-genát se odstředuje při 1 000 g po dobu 10 minut při0 až 4 °C. Supernatant /S^/ se dekantuje a použijese pro zkoušky absorpce.
Test 800 /Ul KHBB obsahující /“^H_7-NE 20 /Ul • vehikula nebo vhodné koncentrace léčiva 200 /Ul tkáňové suspenze
Zkumavky se inkubují při 37 °C pod atmosférou tvoře-nou 95% Og/5% C02 po dobu 5 minut. Pro každou zkouš-ku se inkubují 3 zkumavky s 20 /ul vehikula při 0 °Cv ledové lázni. Po inkubaci sé všechny zkumavky okam-žitě odstředí při 4 000 g 10 minut. Kapalný superna-tant se odsaje a peletky se rozpustí přídavkem 1 mlrozpouštědla /Triton X-1 00 + 50% EtOH, 1:4 obj./obj./.Zkumavky se energicky protřepou, dekantují se do scintilačních nádobek a počítají se impulsy v 1 0 ml Liquis-cintní scintilační kapaliny. Účinná absorpce je roz-díl mezi cpm při 37 °C a 0 °C. Procento inhibice prokaždou koncentraci léčiva je průměrem tří stanovení.Hodnoty inhibiční koncentrace /Ιϋ^θ/ se odvodí zlog-probitové analýzy. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 3. - 17 -
Tabulka 3 sloučenina IC50/zuM/ 4-/3“Methyl-1H-indol-1-yl/-pyrido/“3,4-b_7-1,4-oxazin 6,0 Amitriptylin /srovnávací/ 7,7 Nortriptylin /srovnávací/ 4,0 Účinná množství sloučenin podle tohoto vynálezu se mohoupodávat pacientovi kteroukoliv z různých metod, například per-orálně ve formě tobolek nebo tablet, parenterálně ve formě ste-rilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intrave-nosně ve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle tohoto vy-nálezu, i když jsou samy o sobě účinné, se mohou formulovat apodávat ve formě svých farmaceuticky použitelných adičních so-lí, a to z důvodů jejich stálosti, možnosti krystalizace, zvý-šené rozpustnosti apod.
Kyseliny použitelné pro přípravu farmaceuticky přijatel-ných adičních solí . sloučenin podle vynálezu zahr- nují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, ky-selina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseli-na fosforečná a kyselina chloristá, jakož i organické kyseliny,jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová,kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a ky-selina štavelová. Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohoupodávať perorálně, například společně s inertním ředidlem ne-bo s poživatelnou nosnou látkou. Mohou být uzavřeny v želati-nových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro úče- 18 - ly orální therapeutické aplikace se mohou účinné látky mísits pomocnými látkami a používat ve formě tablet, pastilek, to-bolek, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy apod.Tyto přípravky obsahují alespoň 0,5% účinné sloučeniny, aletoto množství se může pohybovat v závislosti na aplikačníformě a může obvykle činit 4 až asi 75% hmotnostních dávkova-či jednotky. Množství sloučeniny v takovém prostředku má býttakové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Výhodně se přípravky akomposice podle vynálezu připravují tak, aby jednotková orál-ní dávka obsahovala mezi 1,0 a 300 mg účinné,látky.
Tablety, pilulky, tobolky, pastilky apod. mohou obsaho-vat následující složky: pojivo, jako je mikrokrystalická celu-lóza, arabaká guma nebo želatina; pomocnou látku, jako ješkrob nebo laktosa, látku usnadňující rozpad, jako je algi-nová kyselina, Primogel™, kukuřičný škrob apod.; lubrikant, p jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex ; kluznou látku, ja-ko je koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je sacharo-sa nebo sacharin, nebo aromatizující látky, jako je peprmint,methylsalicylát nebo pomerančová příchut se rovněž může při-dat. Jestliže je formou dávkovači jednotky tobolka, pak mů-že kromě látek shora uvedených obsahovat navíc kapalnou nos-nou látku., jako je mastný olej. Jiné formy dávkovačích jedno-tek mohou obsahovat ještě další různé látky, kte- ré modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, napříkladpovlaky. Tak se mohou tablety nebo pilulky povlékat cukrem,áelakem nebo jiným enterickým povlakem. Sirup může obsaho-vat kromě účinných látek sacharosu jako sladidlo a určité kon-zervační prostředky, barviva, barevné a aromatizující pros-tředky. Látky používané pro přípravu těchto různých směsí majíbýt farmaceuticky čisté a v používaných množstvích netoxic-ké.
Pro Účely parenterální therapeutické aplikace se mohouúčinné sloučeniny podle vynálezu převádět na roztok nebo suspenzi. Tyto přípravky mají obsahovat alespoň 0,1 % uvedené sloučeniny, ale mohou obsahovat 0,5 až asi 30 % hmotnostníchúčinné látky. Množství účinné látky v takových komposicích sevolí tak, aby se získala vhodná dávka. Výhodné komposice apřípravky podle vynálezu se připravují tak, aby parenterál-ní dávkovači jednotka obsahovala mezi 0,5 a 100 mg účinnélátky.
Roztoky nebo suspenze .mohou rovněž obsahovat následu-jící složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce,solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerin,propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriál-ní činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny; anti-oxidační činidla, jako je kyselina askorbová nebo hydrogen-siřičitan sodný; chelatační činidla, jako ye ethylendiaminte-traoctová kyselina; pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fos-fáty a prostředky k úpravě tonicity, jako je chlorid sodnýnebo dextrosa. Přípravek pro parenterální aplikaci může býtuzavřen do ampulí, použitelných injekčních stříkaček nebolahviček ze skla nebo plastů, které obsahují násobnou dávku. Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují: N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/3-methyl-1 H-indol-1 -yl/-2-aminoethanol N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/1H-indol-1-yl/-2-aminoethanol /4-/3-methyl-1 H-indol-1 -yl/-pyrido/"’3 >4-b_7-1 ,4-oxazin N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1H-indol-1 -yl/-2-amino-ethanol 4-/1H-indol-1-yl/-pyrido/“3,4-b_7-1,4-oxazin 4-/5-benzyloxy-1H-indol-1-yl/-pyrido/”3,4-b_7-1 ,4-oxazin 1 -/pyrido-/~3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-lH-indol-5-ol 20 1-/pyrido-/“3,4-bJ7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl methylkarb-amát 1 -/pyrido-/*"3,4-b_7-1 ,4-oxazin-4-yl/-2,3-dimethyl-1H-indol- 5-yl heptylkarbamát 1-/pyrido-/~3,4-b_7-1 ,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl.1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbamét 1-/pyrido-/~3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl isopropyl-karbamát 1-/pyrido-/~3,4-b_7-l ,4-oxazin-4-yl/-1 H-indol-5-yl fenylmet-hylkarbamát 1 -/pyrido-/”3,4-b_7-1 ,4-oxazin-4-yl/-3-ethyl-1 H-indol-5-yl pipe-ridinylkarbamát 1-/pyrido-/“3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl morfolinyl-karbamét 1 —/pyrido—/~3,4—b_7—1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl 4-methyl-piperazinylkarbamát 1-/pyrido-/"3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl 4-fenyl-methylpiperaziňylkarbamát N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/1H-indol-1-yl/ glycin ethylester N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/1 H-indol-1 -yl/-2-aminoethanol 4-/1H-indol-1-yl/-pyrido/~3,4-b^7-1,4-oxazin N-/3-chlor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1H-indol-1-yl/glycinethylester N-/3-chlor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1H-indol-1 -yl/-2-amino- ethanol 21 ethylester N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-2-methyl-1H-indol-1-yl/glycinu N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-2-methyl-1H-indol-1-yl/ 2-aminoethanol 4-/5-benzyloxy-2-me thyl-1 H-indol-1 -yl/-pyrido/”3,4-b_7-l ,4oxazin 2-methyl-1-/pyrido/“3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-ol 2-methyl-1-/pyrido/~3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-ylmethylkarbamát 2-methyl-1-/pyrido/"”3,4—1>_7— 1 ,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-ylfenylmethylkarbamát N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-methoxy-1 H-indol-1 -yl/-2-amino-ethanol 4-/5-methoxy-1H-indol-1-yl/-pyrido/~3,4-b_7-1,4~°xazin N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/5-methyl-lH-indol-1-yl/-2-amino-ethanol 4-/5-methyl-1H-indol-1-yl/-pyrido/~3,4-b_7l,4-oxazin N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/6-chlor-1H-indol-1-yl/-2-aminoetha-nol a 4-/6-chlor-1H-indol-1-yl/-pyrido/“3,4-b_7-1,4-oxazin. Následující příklady slouží k bližšímu objasnění toho- to vynálezu a v žádném směru jej neomezují. Všechny teploty jsou udány ve stupních celsia / °C/, pokud není uveděno jinak. 22 Příklady provedeni vynálezu Příklad 1a N-/3-Fluor-4“Pyridinyl/-3-me thy 1-1 H-indol-1 -amin
Ke 200 ml isopropanolu se přidalo 1 0 g 4~chlor-3~fluor-pyridinhydrochloridu a 5,9 g 3-methyl-1H-indol-1-aminu. Směsse míchala při teplotě 90 °C čtyři hodiny, ochladila se, po-tom se vlila do 500 ml ledové vody, pH se upravilo pomocí roztokuNa2CC>3 na 10 a provedla se extrakce ethylacetátem. Organickávrstva se promyla vodou a vysušila /nasycený NaCl, bezvodýMgSO^/. Po filtraci se odpaří rozpouštědlo, získá se olej,který se eluuje na sloupci silikagelu pomocí CH2C12 /DCM/ apotom mžikovou chromátografií směsí -ether;petrolethér v poměru1:1. Žádané frakce se spojily a odpařily/fzískalo se 6,2 gpevné 'látky. Vzorek látky se překrystaloval z isopropýletherua hexanu v poměru 1:1, získala se pevná látka o t.t. 141-142 °C.
Analýza:
vypočteno pro C14H12FN3: 69,69 % C 5,02 % H 17,42 % Nnalezeno.: 69,52 % C 5,01 % H 17,57 % N Příklad 1b
Ethylester N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/3-methyl-1H-indol-1-yl/-glycinu K roztoku NaH /60 % v oleji, 1,48 g/ v 10 ml dimethyl-formamidu /DMF/ se při teplotě ledové lázně přikapal roztok 8,5 g N-/3-fluór-4“pyridinyl/-3-methyl-1H-indol-1-aminu ve40 ml DMF. Po ukončení přidávání se směs míchala 15 minut přiteplotě ledové lázně a potom se ochladila na -20 °C. 3,95 mlethylchloracetátu se přikapalo do 10 ml DMF. Směs se míchala - 23 - při -20 °C jednu hodinu. Směs se potom vlila do vody a extra-hovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a vy-sušila /nas. NaCl, bezvod. MgSO^/. Po zfiltrování se odpařilorozpouštědlo a získalo se 12,2 g oleje, který se eluoval 10 %ethylacetát/DCM na sloupci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce1 še odpařily, čímž se získalo 6,9 g pevné látky, t.t. 105-108 °C.
Analýza:
vypočteno pro ci8HigFN3°2: 66,04 % C 5,54 % H 12,84 % Nnalezeno: 66,00 %C 5,53 %H 12,81 %N Přiklaď 1 c N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/3-methyl-1H-indol-1-yl/-2-amino-ethanol K 5,0 g ethylesteru N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/3-methyl-1 H-indol-1-yl/glyčinu ve 100 ml tetrahydrofuranu, chlazenémuna teplotu ledové lázně, se přikapal injekční stříkačkoulithiumaluminiumhydrid /1M roztok v tetrahydrofuranu, 30 ml/.Reakční směs se míchala/0,5 hodiny. Směs se-ochladila pomocíNH^Cl a extrahovala třikrát ethylacetátem. Organické vrstvyse spojily a promyly nasyceným NaCl a vysušily nad MgSO^. Pozfiltrování se rozpouštědlo odpařilo, získalo se 3,9 g pevnélátky, která se eluovala 50 % ethylacetátu a dichlormethanuna sloupci silikagelu pomocí vysokotlaké kapalné chromatogra-fie /HPLC/. Žádoucí frakce se odpařily a získalo se 3,7 gpevné látky, o t.t, 123-125 °C.
Analýza: 24
vypočteno pro C^H^gFN^O: 67,35 % C 5,65 % H 14,73% Nnalezeno: 67,45 % C 5,67 %H 14,72 ^N Příklad 1d 4-/3-Methyl-1H-indol-1-yl/-pyrido/~3,4-b_7-1 ,4-oxazin K suspenzi 0,34 g NaH v 5 ml dimethylformamidu se přida-ly 2,0 g N-/3-fluorpyridin-4-yl/-N-/3-methyl-1H-indol-1-yl/-2-aminoethanolu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs sezahřála na 70 °C a míchala se čtyři hodiny. Směs se vlila dovody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promylavodou a vysušila /nas. NaCl, MgSO^/. Po zfiltrování se odpa-řilo rozpouštědlo a získalo se 2,8 g oleje, který se eluovalsměsí 50 % ethylacetátu a dichlormethanu na sloupci silikage-lu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 1,0 gpevné látky o t.t. 139-141 °C.
Analýza:
vypočteno pro C16H15N3O: 72,43 % ’C 5,70 % H 15,48 % Nnalezeno: 72,37 % C 5,74 % H 15,76 % N Příklad 2a N-/3-Fluor-4-pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1 H-indol-1 -yl/-2-amino-ethanol K roztoku 18,7 g ethylesteru N-/3-fluor-4-pyridi- nyl/-N-/5-benzyloxy-1H-indol-1-yl/glycinu ve 100 ml tetrahyd-rofuranu chlazenému na teplotu ledové lázně se přikapalo 89,16ml lithiumaluminiumhydridu. Roztok se míchal 0,5 hodiny, po-tom se ochladil chloridem amonným a extrahoval ethylacetátem.Organická vrstva se promyla vodou a vysušila /nasyc. NaCl,MgSO^/, Po zfiltrování se rozpouštědlo odpařilo a získalo se - 25 - 12,5 g pevné látky, která se eluovala směsí 50 % ethylacetátudichlormethanu na silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce seodpařily a získalo se 9,65 g pevné látky o 't.t. 130-132 °C.
Analýza:
vypočteno pro C22H20FN3°2: 70,01 c 5,34 % H 11,13 %N
nalezeno: 69,98 % C 5,28 %H *11,04 %N Příklad 2b 4-/5-Benzyloxy-1H-indol-1-yl/-pyrido-/“3,4-b_7-1,4-oxazin 1,0 g Hydridu sodného se suspendoval v 10 ml dimethyl-formamidu a tato směs se ochladila na teplotu ledové lázně. K suspenzi se přikapal roztok 8,25 g N-/3-fluor-4- pyridinyl/-N-/5-benzyloxy-1H-indol-1-yl/-2-aminoethanolu ve1 00 ml dimethylformamidu a reakční směs se potom zahřála na70 °C a míchala se tři hodiny. Směs se ochladila, vlila dovody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promy-la vodou a vysušila /nasyc, NaCl, bezv. MgSO^/. Po zfiltrové-ní se odpařilo rozpouštědlo a získalo se 12,2 g pevné látky,která se eluovala směsí 50 % ethylacetátu a dichlormethanuna sloupci silikagelu pomoci HPLC. Žádané frakce se odpařilya získalo se 7,4 g pevné látky, která se rozetřela s etherem,získalo se 4,04 g pevné látky o t.t. 181-183 °C..
Analýza:
vypočteno pro θ22Η19Ν3θ2: 73,93 % C 5,36 % H 11,75 % Nnalezeno: 73,67 % C 5,39 % Η 11,68 % N Příklad 3 1-/Pyrido-/~3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-ol - 26 - 5,0 g 4-/5-benzyloxy-1H-indol-1-yl/-pyrido-/“3,4-b_7-1,4-oxazinu ve 240 ml ethanolu se přidalo k suspenzi 0,6 g10 % Pd/C v 10 ml ethanolu. Směs se hydrogenovala v ParrověhydrogenaČním aparatuře po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C.Reakční směs se potom ochladila, zfiltrovala a filtrát se od-pařil, získalo se 3,5 g pevné látky, která se eluovala směsí5 % methanolu a dichlormethanu na sloupci silikagelu pomocíHPLC. Žádané frakce se odpařily a získalo se 2,7 g pevné lát-ky. 0,9 g této látky se překrystalovalo z acetonitrilu a zís-kalo se 0,62 g pevné látky o t.t. 221-222 °C.
Analýza:
vypočteno pro 67,40 % C 4,90 % H 15,72 % N
nalezeno: 67,38 % C 4,85 % H 15,68 % N Příklad 4 1-/Pyrido-/-3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl methyl-karbamát 1,3 g Uhličitanu draselného se přidalo k roztoku 2,0 g1-/pyrido-/“3,4-b_7-1,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-olu ve 100 mltetrahydrofuranu. Směs se míchala 10 minut při teplotě míst-nosti a potom se přidalo po kapkách 0,46 g methylisokyanátu.
Reakce se nechala probíhat jednuhodinu při teplotě místnosti a potom se reakční směs zfiltro-vala a filtrát se odpařil. Získalo se 2,8 g pevné látky, kte-ré se eluovala směsí 5 % methanolu a dichlormethanu na sloup-ci silikagelu pomocí HPLC. Žádané frakce se odpařily a získa-lo se 3,2 g pevné látky, která se překrystalovala z acetonitri-lu, čímž se získalo 1,5 g pevné látky o t.t. 196-198 °C. 27 -
Analýza:
vypočteno pro C^H^N^O^: 62,95 % C
nalezeno: 62,95 % C
4,97 % H 17,28 % N4,91 % H 17,30 % N Příklad 5a
Sthylester N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/1H-indol-1-yl/glycinu K suspenzi 3,6 g hydridu sodného ve 20 ml dimethylform-amidu se při 0 °C přidal roztok 19 g N-/3-fluor-4-pyridinyl/-1H-indol-1-aminu ve 120 ml dimethylformamidu v průběhu pat-nácti minut a výsledná směs se míchala při 0 °C dvacet minut.Po ochlazeni směsi na -20 °C se v průběhu patnácti minut při-dal k reakční směsi roztok 9,6 ml ethylchloracetátu ve 25 mldimethylformamidu a výsledná směs se míchala jednu hodinupři teplotě -20 °C.
Směs se vlila do 400 ml vody, míchala pět minut a potomextrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodoua nasyceným roztokem NaCl a potom vysušila nad bezvodým MgSO^.
Po zfiltrování se odpařilo rozpouštědlo a získalo se26 g oleje, který se eluoval na sloupci silikagelu směsí 10 %ethylacetátu a dichlormethanu pomocí HPLC. Žádané frakce sespojily a odpařily, získalo se 13,3 g ethyle3teru N-/3-fluor-4-pyridinyl/-N-/lH-indol-í-yl/glycinu ve formě pevné látkyo t.t. 86-87 °C.
Analýza:
vypočteno pro 01?Ηι6ΡΝ302: 65,16 5,15 %H 13,41 %N
nalezeno: 65,00 % C 5,14 % H 13,19 % N - 28 - Příklad 5b N-/3-Fluorpyridin-4-yl/-N-/1H-indol-1-yl/-2-aminoethanol K 70 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu chlazenémuna teplotu 0 °C se v průběhu třiceti minut přidal roztok 11,4 g N-/3-fluor-4-pyx*idinyl/-N-/1 H-indol-1-yl/glycinu veformě ethylesteru ve 125 ml tetrahydrofuranu. Směs“se mícha-la jednu hodinu při teplotě 0 °C, potom se k ní přidal roztokchloridu amonného a po něm 300 ml ethyletheru. Směs se zfil-trovala a filtrát se odpařil. Získalo se 10 g pevné látky,která se eluovala na sloupci silikagelu směsí ethylacetátua dichlormethanu v poměru 1 : 1 pomocí HPLC. Žádané frakcese spojily a odpařily, čímž se získalo 6,1 g Ň-/3-fluorpyri-din-4-yl/-N-/1H-indol-1-yl/-2-aminoethanolu ve formě pevnélátky o t.t. 133-135 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15HUFN3O: 66,41 % C 5,20 % H 15,49 % Nnalezeno: 66,33 %C 5,22 %H 15,41 %N Příklad 5c 4-/1H-Indol-1-yl/-pyrido/"3,4-b_7-1 ,4-oxazin K suspenzi 0,8 g hydridu sodného v 10 ml dimethylform-amidu se přidal roztok 4,8 g N-/3-fluorpýridin-4-yl/-N-/1H-indol-1 -yl/-2-aminoethanolu ve 100 ml dimethylformamidu. Počtyřhodinovém míchání při 70 °C se směs vlila do 300 ml le-dové vody, pět minut se míchala a potom extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla vodou a potom nasyce-ným roztokem NaCl a vysušila nad bezvodým MgSO^.
Po zfiltrování se rozpouštědlo odpařilo a olejový zbytek ·ί ι'ι ·'·;. iť.i 29 - se eluoval na sloupci silikagelu směsí ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1 : 2 pomocí HPLC. Zédané frakce se spojilya odpařily na hustý olej, který stáním tuhnul. Získalo se 3,4 g 4-/1H-indo1-1-yl/-pyrido/”3,4-b_7-1,4-oxazinu ve forměpevné látky o t.t. 108-110 °C.
Analýza:
vypočteno pro ^N^O: 71,70 % C 5,21 % H 16,72 % N
nalezeno: 71,38 % C 4,91 %H 16,52 %N
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY Wr.»8VŠETlSČKA advokét ?RAHAl,Ž»nía Sloučenina ooecného vzorce I//7Sr-<?zve kterém R1 je vodík nebo nižší alkyl, R~ Je vodík nebo nižší alkyl a R-j je vodík, nižší alkyl, halogen, nitro, amino, hy-droxy, nižší alkoxy, benzyloxy nebo -O-C-NR^R^, O kde R^ je vodík nebo nižší alkyl a R^ je nižší alkyl, aryl nebo aryl/nižší/al- kyl, nebo R^ a R^ tvoří společně heterocyklický kruhvybraný ze skupiny zahrnujícínebo kde fíg je vodík, nižší alkyl, aryl nebo ary1/nižší/alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. II -
- 2. Sloučenina podle tf
- 3. Sloučenina podle benzyloxy nebo —0—C—II NR4R5, nároku 1, kde R^ je vodík. nároku 2, kde R-j je vodík, hydroxy,kde R^ je nižší alkyl.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1-/pyrido/“3,4-b 7-1 ,4-oxazin-4-yl/-1H-indol-5-yl methylkarbamát.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-/3-methyl-1H-indol-1 -yl/-pyrido/""3,4-b__7-1 ,4-oxazin.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako účinnou slož-ku spolu s vhodným nosičem.
- 7. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčivazmírňujícího poruchy paměti a/nebo antidepresivně účinného.
- 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 , v y z n a -čující se tím, že a/ se cyklizuje sloučenina vzorce lib/lib/ N III kde Rp R2 a Rj definovaný význam, v přítomnosti silné báze, za vzniku sloučeniny vzorce I, kdeRp R2 a Rj mají definovaný význam, b/ popřípadě se sloučenina vzorce I, kde R^ a R2 mají definova-ný význam a R^ je benzyloxyskupina podrobí katalytické hydrogenolýze, za vzniku sloučeniny vzorce I,kde R1 a R2 mají definovaný význam a R^ je hydroxyskupina, c/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce I, kde R^ aR2 mají definovaný význam a R^ je hydroxyskupinas isokyanétem vzorce R^-NCO, kde R^ je nižší alkyl, aryl neboaryl/nižší/alkyl, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R^ je skupi-na vzorce -O^-NH-R^, kde R^ má definovaný význam, nebo 0 d/ se popřípadě nechá reagovat sloučenina vzorce I, kde R^ a R2mají definovaný význam a R^ je hydroxyskupinase sloučeninou vzorceN-H nebo IV - kde Rg má definovaný význam, v přítomnosti karbonyldiimidazolu,za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R] a R2 mají definovaný vý-znam a R^ je skupina vzorce -O-C-NR^R^, kde R^ a Rg společně 0 s atomem dusíku tvoří neterocyklický kruh vybraný ze skupinyzahrnujícínebo N- kde Rg má definovaný význam.
- 9. Sloučenina obecného vzorce IIkde je vodík nebo nižší alkyl, /11/ R2 je vodík nebo nižší alkyl, R^ je vodík, nižší alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxy,nižší alkoxy, benzyloxy nebo -O-C-NR^R^, kde 0 R^ je vodík nebo nižší alkyl a R^ je nižší alkyl, aryl nebo aryl/nižší/alkyl, neboR^ a R^ společně tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnujícíkde R6 je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl/nižší/alkyl, X je halogen a R? je /CH2/2OH, CH2CO2Rq nebo CH2CH, kde Rg je vodík ne-0 bo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/684,758 US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS113592A3 true CS113592A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ282054B6 CZ282054B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=24749434
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5214038A (cs) |
| EP (1) | EP0509400B1 (cs) |
| JP (1) | JP2608359B2 (cs) |
| KR (1) | KR100201509B1 (cs) |
| AT (1) | ATE140006T1 (cs) |
| AU (1) | AU643135B2 (cs) |
| CA (1) | CA2065986C (cs) |
| CZ (1) | CZ282054B6 (cs) |
| DE (1) | DE69211892T2 (cs) |
| DK (1) | DK0509400T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094840T3 (cs) |
| FI (1) | FI97544C (cs) |
| GR (1) | GR3020612T3 (cs) |
| HU (1) | HUT62588A (cs) |
| IE (1) | IE74907B1 (cs) |
| IL (1) | IL101589A (cs) |
| NO (1) | NO301765B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ242309A (cs) |
| PL (1) | PL168671B1 (cs) |
| RU (1) | RU2042680C1 (cs) |
| TW (1) | TW211016B (cs) |
| ZA (1) | ZA922721B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5356910A (en) * | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| WO2003022813A1 (en) * | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| WO2010086646A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
| AU2013343291B2 (en) * | 2012-11-07 | 2018-05-10 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
| EP2994465B1 (en) | 2013-05-10 | 2018-08-15 | Karus Therapeutics Limited | Novel histone deacetylase inhibitors |
| GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| EP3837263B1 (en) * | 2018-08-13 | 2024-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors |
| EP3883936B1 (en) | 2018-11-22 | 2023-07-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | New heterocyclic compounds |
| US11814375B2 (en) | 2019-09-12 | 2023-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029657A (en) * | 1976-06-14 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines |
| DE2726437A1 (de) * | 1977-06-11 | 1978-12-21 | Bayer Ag | Hydrazonfarbstoffe |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| ATE115143T1 (de) * | 1987-04-24 | 1994-12-15 | Hoechst Roussel Pharma | N-(pyridinyl)-1h-indol-1-amine, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| US4880822A (en) * | 1987-04-24 | 1989-11-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US5039811A (en) * | 1987-04-24 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| FI95466C (fi) * | 1989-08-02 | 1996-02-12 | Hoechst Roussel Pharma | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,3-dihydro-1-(pyridyyliamino)indolien valmistamiseksi |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
-
1991
- 1991-04-15 US US07/684,758 patent/US5214038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 AT AT92106160T patent/ATE140006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 DK DK92106160.2T patent/DK0509400T3/da active
- 1992-04-09 EP EP92106160A patent/EP0509400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 DE DE69211892T patent/DE69211892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 ES ES92106160T patent/ES2094840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-10 NZ NZ242309A patent/NZ242309A/en unknown
- 1992-04-10 NZ NZ248131A patent/NZ248131A/en unknown
- 1992-04-11 TW TW081102816A patent/TW211016B/zh active
- 1992-04-13 KR KR1019920006109A patent/KR100201509B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-13 FI FI921641A patent/FI97544C/fi active
- 1992-04-14 IL IL10158992A patent/IL101589A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 ZA ZA922721A patent/ZA922721B/xx unknown
- 1992-04-14 AU AU14852/92A patent/AU643135B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 NO NO921490A patent/NO301765B1/no unknown
- 1992-04-14 PL PL92294221A patent/PL168671B1/pl unknown
- 1992-04-14 IE IE921190A patent/IE74907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 CZ CS921135A patent/CZ282054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 CA CA002065986A patent/CA2065986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 JP JP4094177A patent/JP2608359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 RU SU925011168A patent/RU2042680C1/ru active
- 1992-04-15 HU HU9201290A patent/HUT62588A/hu unknown
- 1992-11-16 US US07/976,778 patent/US5276156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-20 US US08/138,645 patent/US5519131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-24 GR GR960401978T patent/GR3020612T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS113592A3 (en) | 1-/PYRIDO/3,4-b/-1,4-OXAZIN-4-YL/-1H-INDOLES, INTERMEDIATES, PROCESS OFPREPARING SAID INDOLES, AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| US5100891A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CZ284754B6 (cs) | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv | |
| CZ290692A3 (en) | SUBSTITUTED PYRIDINYLAMINO-1H-INDOLES, 1H-INDAZOLES, 2H-INDAZOLES, BENZO(b)THIOPHENES AND 1,2-BENZOISOTHIAZOLES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| US5455245A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| US5514700A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent b!indoles, compositions and use | |
| CA2048980C (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0471298B1 (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000414 |