JPH05112572A - １−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類 - Google Patents
１−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類Info
- Publication number
- JPH05112572A JPH05112572A JP4094177A JP9417792A JPH05112572A JP H05112572 A JPH05112572 A JP H05112572A JP 4094177 A JP4094177 A JP 4094177A JP 9417792 A JP9417792 A JP 9417792A JP H05112572 A JPH05112572 A JP H05112572A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)(=O)C1=NC=CN1 SDGHXWKVBZYHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 abstract description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- MCJIAJZZUDFPAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-indol-1-ylamino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F MCJIAJZZUDFPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KREQBFDBEMMALL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(3-methylindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)=CN1N(CCO)C1=CC=NC=C1F KREQBFDBEMMALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISFIDZWUVYDNF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F OISFIDZWUVYDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- WXOFOWDUXAWGHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(3-methylindol-1-yl)amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC=CC=C2N1N(CC(=O)OCC)C1=CC=NC=C1F WXOFOWDUXAWGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTPPNLMLLFCHPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-indol-1-ylamino]acetate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1N(CC(=O)OCC)C1=CC=NC=C1F RTPPNLMLLFCHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-KDTZGSNLSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-KDTZGSNLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVROSZORBZVFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloropyridin-4-yl)-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1Cl VTVROSZORBZVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKOENMCRQXIPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(2-methyl-5-phenylmethoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C=1C=C2N(N(CCO)C=3C(=CN=CC=3)F)C(C)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JLKOENMCRQXIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEKCAJAYWZPFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-methoxyindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F LWEKCAJAYWZPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZZEAZOJBAMGU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropyridin-4-yl)-(5-methylindol-1-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC(C)=CC=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F BOZZEAZOJBAMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSFUSALAVDRRC-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloroindol-1-yl)-(3-fluoropyridin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1N(CCO)C1=CC=NC=C1F SRSFUSALAVDRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJIVTGOHWVSHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-indol-1-ylethanol Chemical compound N1(C=CC2=CC=CC=C12)C(CN)O OZJIVTGOHWVSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYDXGUGHMTHFY-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrido[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound N1=CC=C2N=CCOC2=C1 WQYDXGUGHMTHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- LWWMRNGOOGANSS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=NC=CC1C(CNN1C=CC2=CC(=CC=C12)OCC1=CC=CC=C1)O Chemical compound FC=1C=NC=CC1C(CNN1C=CC2=CC(=CC=C12)OCC1=CC=CC=C1)O LWWMRNGOOGANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- TWBAZCSQSDRRLC-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropyridin-4-yl)-3-methylindol-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)=CN1NC1=CC=NC=C1F TWBAZCSQSDRRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり；Ｒ2は水
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になってＮ−
複素環式環を形成する）である〕で表される化合物また
はその製薬的に許容しうる酸付加塩。 【効果】 この化合物はうつ病およびコリン作用性また
はアドレナリン作用性欠損を特徴とする種々の記憶機能
不全症例えばアルツハイマー病の治療剤として有用であ
る。
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になってＮ−
複素環式環を形成する）である〕で表される化合物また
はその製薬的に許容しうる酸付加塩。 【効果】 この化合物はうつ病およびコリン作用性また
はアドレナリン作用性欠損を特徴とする種々の記憶機能
不全症例えばアルツハイマー病の治療剤として有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の目的】本発明は下記式
【化８】 〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり；Ｒ2は水
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって下記
の基
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって下記
の基
【化９】 からなる群より選択される複素環式環を形成し、その際
上記基においてＲ6は水素、低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである）である〕で表される
化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関す
る。
上記基においてＲ6は水素、低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである）である〕で表される
化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関す
る。
【０００２】本発明化合物はうつ病またはコリン作用性
もしくはアドレナリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能障害の軽減に有用である。
もしくはアドレナリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能障害の軽減に有用である。
【０００３】本発明はまた下記式
【化１０】 〔式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述の定義を有し、Ｘはハ
ロゲンでありそしてＲ7は（ＣＨ2)2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ8（ここでＲ8は水素または低級アルキルである）また
はＣＨ2ＣＨＯである〕で表される化合物にも関する。
これらの化合物は目的化合物の製造における中間体とし
て有用である。
ロゲンでありそしてＲ7は（ＣＨ2)2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ8（ここでＲ8は水素または低級アルキルである）また
はＣＨ2ＣＨＯである〕で表される化合物にも関する。
これらの化合物は目的化合物の製造における中間体とし
て有用である。
【０００４】特記しない限り、下記の定義を本明細書中
では適用する。
では適用する。
【０００５】「低級アルキル」の用語は１〜７個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味
し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状ペンチル、ヘキシ
ルおよびヘプチルを挙げることができる。
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味
し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状ペンチル、ヘキシ
ルおよびヘプチルを挙げることができる。
【０００６】「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。
またはヨウ素を意味する。
【０００７】「アリール」の用語は、置換基の各々が独
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルである置換基０、１または２個で置
換されたフェニル基を意味する。
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルである置換基０、１または２個で置
換されたフェニル基を意味する。
【０００８】本明細書中において、記載の化学式または
化学名は、立体異性体、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合
には包含する。
化学名は、立体異性体、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合
には包含する。
【０００９】〔製造方法〕本発明化合物は下記の方法で
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ 5は特
記しない限り、前記の各意味を有する。
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ 5は特
記しない限り、前記の各意味を有する。
【００１０】式
【化１１】 の化合物IIａを水素化アルミニウムリチウムまたは標準
的還元におけるその他の適当な還元剤と反応させて式
的還元におけるその他の適当な還元剤と反応させて式
【００１１】
【化１２】 の化合物IIｂを得る。
【００１２】上記反応は代表的にはエーテル系溶媒例え
ばテトラヒドロフランまたはエーテル中において約０℃
〜１０℃で１〜４時間遂行される。
ばテトラヒドロフランまたはエーテル中において約０℃
〜１０℃で１〜４時間遂行される。
【００１３】化合物IIａは式III
【化１３】 の化合物を強塩基例えば水素化ナトリウムの存在下にお
いてクロロ酢酸エチルと反応させることによって製造さ
れる。
いてクロロ酢酸エチルと反応させることによって製造さ
れる。
【００１４】引き続き化合物IIｂを強塩基例えば水素化
ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを用いて環化
するとＲ3が水素である化合物Ｉが製造される。
ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを用いて環化
するとＲ3が水素である化合物Ｉが製造される。
【００１５】該反応は代表的には極性非プロトン性溶媒
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルア
ミドまたはジメチルスルホキシド中で約２５℃〜１００
℃において約１〜１０時間実施される。
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルア
ミドまたはジメチルスルホキシド中で約２５℃〜１００
℃において約１〜１０時間実施される。
【００１６】Ｒ3が水素でない化合物は下記の手法で製
造できる。
造できる。
【００１７】式
【化１４】 の化合物IVを水素化アルミニウムリチウムまたはその他
の適当な還元剤を用いて前述のと同様の手法で還元する
と式
の適当な還元剤を用いて前述のと同様の手法で還元する
と式
【００１８】
【化１５】 の化合物Ｖが得られる。
【００１９】化合物Ｖを前記の手法と同様にして環化す
ると式
ると式
【化１６】 で表される本発明の化合物VIが得られる。
【００２０】化合物VIを接触水素化分解に付すと式
【化１７】 で表される本発明の化合物VIIが得られる。
【００２１】該水素化分解は代表的には低級アルカノー
ル溶媒例えばエタノールまたはイソプロパノール中で貴
金属触媒例えば白金または炭素上パラジウムを用いて約
２５℃〜８０℃で実施される。
ル溶媒例えばエタノールまたはイソプロパノール中で貴
金属触媒例えば白金または炭素上パラジウムを用いて約
２５℃〜８０℃で実施される。
【００２２】化合物VIIを式Ｒ5−ＮＣＯ（ここでＲ5は
低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルで
ある）のイソシアネートと反応させるとＲ3が−ＯＣ
(Ｏ)ＮＨＲ5である化合物Ｉが得られる。
低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルで
ある）のイソシアネートと反応させるとＲ3が−ＯＣ
(Ｏ)ＮＨＲ5である化合物Ｉが得られる。
【００２３】該反応は代表的には溶媒例えばテトラヒド
ロフラン中で塩基例えば炭酸カリウムの存在下において
約０℃〜５０℃で１〜２４時間行われる。
ロフラン中で塩基例えば炭酸カリウムの存在下において
約０℃〜５０℃で１〜２４時間行われる。
【００２４】Ｒ4とＲ5が一緒になって複素環式環を形成
する化合物Ｉを製造するには、化合物VIIをカルボニル
ジイミダゾールの存在下で下記化合物
する化合物Ｉを製造するには、化合物VIIをカルボニル
ジイミダゾールの存在下で下記化合物
【化１８】 からなる群より選択される化合物と反応させる。該反応
は代表的にはエーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン中で約０°〜７０℃において１〜２４
時間実施される。
は代表的にはエーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジオキサン中で約０°〜７０℃において１〜２４
時間実施される。
【００２５】〔本発明化合物の効果〕式Ｉの本発明化合
物はコリン作用性またはアドレナリン作用性機能の減少
を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー
病の治療またはうつ病の軽減に有用である。
物はコリン作用性またはアドレナリン作用性機能の減少
を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー
病の治療またはうつ病の軽減に有用である。
【００２６】この有用性は、これらの化合物が酵素アセ
チルコリンエステラーゼを阻害しかつそれにより脳中の
アセチルコリンレベルを増加させ得る能力によって証明
される。
チルコリンエステラーゼを阻害しかつそれにより脳中の
アセチルコリンレベルを増加させ得る能力によって証明
される。
【００２７】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは脳中および血清中の両方で身体中
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等は下
記手法に従ってラット線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害をインビトロで測定した。
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエステラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等は下
記手法に従ってラット線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害をインビトロで測定した。
【００２８】インビトロでのラット線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配に相関し、サブ分画化（subfractionation）は神経
末端において最高レベルを示す。
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配に相関し、サブ分画化（subfractionation）は神経
末端において最高レベルを示す。
【００２９】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆
症の治療にも有益でありうることが示唆された。
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆
症の治療にも有益でありうることが示唆された。
【００３０】本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検
定するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bi
ochem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
定するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bi
ochem. Pharmacol. 7, 88(1961)の手法の変形である。
【００３１】操作 Ａ．試薬 １. ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２ (ａ) ６.８５ｇ ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ／１００ml蒸留
Ｈ2Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留Ｈ2Ｏ (ｃ) pHが７.２になるまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈する ２. バッファー中の基質 (ａ) １９８mgアセチルチオコリンクロライド（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ３. バッファー中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg５,５−ジチオビスニトロ安息香酸（Ｄ
ＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ４. 供試薬物の２mM原液は適当な溶媒中で、０.５mM
ＤＴＮＢ（試薬３）の十分な量を定容量になるまで加え
て調製される。薬物を、最終濃度（キュベット中の）が
１０-4Ｍであるように連続的に希釈（１：１０）し次い
で活性についてスクリーニングする。活性である場合に
は、ＩＣ50値をその後の各濃度の阻害活性から測定す
る。
Ｈ2Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ／１００ml
蒸留Ｈ2Ｏ (ｃ) pHが７.２になるまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈する ２. バッファー中の基質 (ａ) １９８mgアセチルチオコリンクロライド（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ３. バッファー中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg５,５−ジチオビスニトロ安息香酸（Ｄ
ＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍホスフェートバッファー、pH７.２（試
薬１）の十分量を加えて１００mlにする ４. 供試薬物の２mM原液は適当な溶媒中で、０.５mM
ＤＴＮＢ（試薬３）の十分な量を定容量になるまで加え
て調製される。薬物を、最終濃度（キュベット中の）が
１０-4Ｍであるように連続的に希釈（１：１０）し次い
で活性についてスクリーニングする。活性である場合に
は、ＩＣ50値をその後の各濃度の阻害活性から測定す
る。
【００３２】Ｂ. 組織調製 雄のウィスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
ホスフェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該
ホモジネートの２５μlアリコートを１mlのビヒクルま
たは種々の濃度の供試薬物に加えついで３７℃で１０分
間前培養する。
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
ホスフェートバッファー、pH７.２中で均質化する。該
ホモジネートの２５μlアリコートを１mlのビヒクルま
たは種々の濃度の供試薬物に加えついで３７℃で１０分
間前培養する。
【００３３】Ｃ. 検定 酵素活性をベックマン(Beckman)ＤＵ−５０分光光度計
で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速度
定数の測定のために使用することができる。
で測定する。該手法はＩＣ50測定のためおよび反応速度
定数の測定のために使用することができる。
【００３４】器具の設定 Kinetics Soft−Pac Module＃598273(10) Program＃6 Kindata: ソース(Source)−Vis 波長(Wavelength)−412 nm シッパー(Sipper)−なし キュベット(Cuvettes)−自動６−サンプラーを使用の２
mlキュベット ブランク(Blank)−基質毎に１つ 間隔時間(Interval time)−15秒(反応速度については15
秒または30秒) 全時間(Total time)−５分(反応速度については５分ま
たは10分) プロット(Plot)−ハイ スパン(Span)−自動目盛 スロープ(Slope)−増加 結果(Results)−ハイ(スロープを与える) ファクター(Factor)−１
mlキュベット ブランク(Blank)−基質毎に１つ 間隔時間(Interval time)−15秒(反応速度については15
秒または30秒) 全時間(Total time)−５分(反応速度については５分ま
たは10分) プロット(Plot)−ハイ スパン(Span)−自動目盛 スロープ(Slope)−増加 結果(Results)−ハイ(スロープを与える) ファクター(Factor)−１
【００３５】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ ０.８mlバッファー／基質 対照：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／酵
素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質 薬物：０.８mlホスフェートバッファー／ＤＴＮＢ／薬
物／酵素 ０.８mlホスフェートバッファー／基質
【００３６】ブランク値を各実験に対して、基質の非酵
素的加水分解を抑制するために測定し、これらの値をキ
ネティックスソフト−パックモジュール（Kinetics Sof
t-Pac Module）で利用可能なキンデータプログラム（Ki
ndata program）によって自動的に控除する。このプロ
グラムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を計算
する。
素的加水分解を抑制するために測定し、これらの値をキ
ネティックスソフト−パックモジュール（Kinetics Sof
t-Pac Module）で利用可能なキンデータプログラム（Ki
ndata program）によって自動的に控除する。このプロ
グラムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を計算
する。
【００３７】ＩＣ50測定について 基質濃度は１０mMであるが、検定時には１：２に希釈さ
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。
【００３８】
【数１】
【００３９】ある種の本発明化合物およびフィソスチグ
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表１に
示すとおりである。
ミン（標準化合物）に関する該検定の結果は下記表１に
示すとおりである。
【００４０】
【表１】 さらにこの有用性は、下記の暗所回避検定（Dark Avoid
ance Assay）において本発明化合物が、コリン作用性に
おいて欠陥のある記憶を回復させうる能力によっても証
明される。
ance Assay）において本発明化合物が、コリン作用性に
おいて欠陥のある記憶を回復させうる能力によっても証
明される。
【００４１】暗所回避検定 該検定ではマウスを、２４時間不快刺激を記憶しうる能
力について試験する。暗区画を含有する部屋の中にマウ
スを入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そ
こで床上の金属プレートを介して電気ショックを与え
る。動物を試験装置から外しついで２４時間後に再び電
気ショックを記憶しうる能力について試験する。
力について試験する。暗区画を含有する部屋の中にマウ
スを入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そ
こで床上の金属プレートを介して電気ショックを与え
る。動物を試験装置から外しついで２４時間後に再び電
気ショックを記憶しうる能力について試験する。
【００４２】記憶障害を惹起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室に入ってさらされる前に投与する場合には、その動物
は２４時間後に試験室に入れられた直後に暗区画中に再
び入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によ
って遮断され、暗区画中への再入前の間隔がより長くな
る。
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初に試験
室に入ってさらされる前に投与する場合には、その動物
は２４時間後に試験室に入れられた直後に暗区画中に再
び入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によ
って遮断され、暗区画中への再入前の間隔がより長くな
る。
【００４３】活性化合物に対する結果は、試験室中にい
る状態と暗区画中に再入する間の間隔の増大によって証
明されるように、スコポラミンの作用が遮断される動物
群の％として表現される。
る状態と暗区画中に再入する間の間隔の増大によって証
明されるように、スコポラミンの作用が遮断される動物
群の％として表現される。
【００４４】ある種の本発明化合物並びにタクリンおよ
びピロカルピン（標準化合物）についての該検定の結果
は下記表２に示すとおりである。
びピロカルピン（標準化合物）についての該検定の結果
は下記表２に示すとおりである。
【００４５】
【表２】
【００４６】これらの化合物は記憶強化を必要とする患
者に、１日当たり体重１kgにつき約１〜１００mgの経
口、非経口または静脈内有効用量として投与される。特
に有効な量は１日当たり体重１kgにつき約１０mgであ
る。いずれも個々の患者に関して具体的な投与量範囲
が、個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは
監督する人の専門的判断に従って調整されるべきである
ことは理解されよう。さらに、ここに記載の投与量が単
に例示であり、決して本発明の範囲または実施を限定す
るものでないことも理解されよう。
者に、１日当たり体重１kgにつき約１〜１００mgの経
口、非経口または静脈内有効用量として投与される。特
に有効な量は１日当たり体重１kgにつき約１０mgであ
る。いずれも個々の患者に関して具体的な投与量範囲
が、個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは
監督する人の専門的判断に従って調整されるべきである
ことは理解されよう。さらに、ここに記載の投与量が単
に例示であり、決して本発明の範囲または実施を限定す
るものでないことも理解されよう。
【００４７】ラットの全脳シナプトソーム中における3
Ｈ−ノルエピネフリン吸収 この検定は、ノルエピネフリン吸収を遮断することによ
りアドレナリン作用性機序を強化する化合物に関する生
化学的スクリーンとして使用される。
Ｈ−ノルエピネフリン吸収 この検定は、ノルエピネフリン吸収を遮断することによ
りアドレナリン作用性機序を強化する化合物に関する生
化学的スクリーンとして使用される。
【００４８】ノルエピネフリン（ＮＥ）に対するニュー
ロンの再吸収機序は、シナプシス裂け目から伝達物質を
除去することによりＮＥを不活化するための最も重要な
生理学的手法である。ＮＥ吸収は飽和可能な、立体特異
的な、高アフィニティな、ナトリウム依存の、活性輸送
系によって遂行され、該系は末梢および中枢の両神経系
組織中に存在することが分かっている。ＮＥ吸収はコカ
イン、フェネチルアミン類および三環状の抗うつ病剤に
よって強く阻止される。それはまたウアバイン（ouabai
n）、代謝阻止剤およびフェノキシベンズアミンにより
阻止される。臨床的に有効な三環状の抗うつ病剤による
ＮＥ吸収の阻止は、情緒疾患におけるカテコールアミン
仮説に重要な関係を有し、ＮＥ吸収に関する広範囲な構
造活性関係が理解されている。
ロンの再吸収機序は、シナプシス裂け目から伝達物質を
除去することによりＮＥを不活化するための最も重要な
生理学的手法である。ＮＥ吸収は飽和可能な、立体特異
的な、高アフィニティな、ナトリウム依存の、活性輸送
系によって遂行され、該系は末梢および中枢の両神経系
組織中に存在することが分かっている。ＮＥ吸収はコカ
イン、フェネチルアミン類および三環状の抗うつ病剤に
よって強く阻止される。それはまたウアバイン（ouabai
n）、代謝阻止剤およびフェノキシベンズアミンにより
阻止される。臨床的に有効な三環状の抗うつ病剤による
ＮＥ吸収の阻止は、情緒疾患におけるカテコールアミン
仮説に重要な関係を有し、ＮＥ吸収に関する広範囲な構
造活性関係が理解されている。
【００４９】ＮＥ吸収には、ＮＥの内生レベルに相関す
る大きな局限的変化が存在する。シナプトソームの3Ｈ
−ＮＥ吸収は、再吸収機序を遮断することによりＮＥの
作用を強化する化合物に対するいずれもの検定と同様
に、病変実験の後における、ノルアドレナリン作用性ニ
ューロンの統合性に対しての有用な標識である。
る大きな局限的変化が存在する。シナプトソームの3Ｈ
−ＮＥ吸収は、再吸収機序を遮断することによりＮＥの
作用を強化する化合物に対するいずれもの検定と同様
に、病変実験の後における、ノルアドレナリン作用性ニ
ューロンの統合性に対しての有用な標識である。
【００５０】操作 Ａ. 動物：雄のCR Wistarラット(１００〜１２５ｇ) Ｂ. 試薬 １. Krebs-Henseleit重炭酸塩バッファー、pH７.４
（ＫＨＢＢ） 下記塩を含有する１リットルバッチを調製し、使用の前
に下記化合物を加える。
（ＫＨＢＢ） 下記塩を含有する１リットルバッチを調製し、使用の前
に下記化合物を加える。
【００５１】 グラム／リットル ｍＭ ＮａＣｌ ６.９２ １１８.４ ＫＣｌ ０.３５ ４.７ ＭｇＳＯ4.７Ｈ2Ｏ ０.２９ ２.２ ＮａＨＣＯ3 ２.１０ ２４.９ ＣａＣｌ2 ０.１４ １.３ 使用前に添加 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジド(Iproniazid) ０.３０mg／ml ０.１ ホスフェート
【００５２】２. ０.３２Ｍ蔗糖：２１.９ｇの蔗糖、
２００mlまでの十分な量。 ３. Ｌ（−)−ノルエピネフリン重酒石酸塩の０.１mM
原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製する。これを用いて放
射能標識されたＮＥの特異活性を希釈する。 ４. Ｌ−〔環−２,５,６−3Ｈ〕−ノルエピネフリン
（４０〜５０Ci／mmol）はNew England Nuclear社より
得られる。この検定での3Ｈ−ＮＥの最終所望濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。従ってＫ
ＨＢＢは６２.５mM〔3Ｈ〕−ＮＥを含有するように調製
される。１００mlのＫＨＢＢへの添加は下記のとおりで
ある。
２００mlまでの十分な量。 ３. Ｌ（−)−ノルエピネフリン重酒石酸塩の０.１mM
原液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で調製する。これを用いて放
射能標識されたＮＥの特異活性を希釈する。 ４. Ｌ−〔環−２,５,６−3Ｈ〕−ノルエピネフリン
（４０〜５０Ci／mmol）はNew England Nuclear社より
得られる。この検定での3Ｈ−ＮＥの最終所望濃度は５
０nMである。希釈ファクターは０.８である。従ってＫ
ＨＢＢは６２.５mM〔3Ｈ〕−ＮＥを含有するように調製
される。１００mlのＫＨＢＢへの添加は下記のとおりで
ある。
【００５３】
【００５４】５. 大部分の検定において、供試化合物
の１mM原液は適当な溶媒中で調製されついで該検定にお
ける最終濃度が２×１０-8〜２×１０-5Ｍになるように
連続的に希釈される。各検定のために７つの濃度を使用
する。供試化合物の効力により、より高いかまたはより
低い濃度を使用することもできる。
の１mM原液は適当な溶媒中で調製されついで該検定にお
ける最終濃度が２×１０-8〜２×１０-5Ｍになるように
連続的に希釈される。各検定のために７つの濃度を使用
する。供試化合物の効力により、より高いかまたはより
低い濃度を使用することもできる。
【００５５】Ｃ. 組織調製 雄のWistarラットを断頭し、脳を迅速に取り出す。小脳
を除いた全脳または視床下部のいずれか一方を計量しつ
いでポッター−エルベジェムホモジナイザーを用いて９
容量の氷冷０.３２Ｍ蔗糖中で均質化する。均質化はシ
ナプトソーム溶解を最小にするために、中速度で４〜５
回の上下ストロークで行うべきである。ホモジネートを
０〜４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離にかける。上
澄み（Ｓ 1）を傾瀉し、吸収実験用に使用する。
を除いた全脳または視床下部のいずれか一方を計量しつ
いでポッター−エルベジェムホモジナイザーを用いて９
容量の氷冷０.３２Ｍ蔗糖中で均質化する。均質化はシ
ナプトソーム溶解を最小にするために、中速度で４〜５
回の上下ストロークで行うべきである。ホモジネートを
０〜４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離にかける。上
澄み（Ｓ 1）を傾瀉し、吸収実験用に使用する。
【００５６】Ｄ. 検定 ８００μl 〔3Ｈ〕−ＮＥを含有するＫＨＢＢ ２０μl ビヒクルまたは適当な薬物濃度 ２００μl 組織懸濁液 各管を９５％Ｏ2／５％ＣＯ2雰囲気下で３７℃において
５分間インキュベートする。各検定において、３つの管
を氷浴中で０℃において２０μlのビヒクルとともにイ
ンキュベートする。インキュベーション後、全ての管を
直ちに４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄み液を
吸引し、ペレットを１mlの可溶化剤(Triton Ｘ−１００
＋５０％EtOH、１：４ ｖ／ｖ)の添加により溶解する。
各管を激しく渦巻き運動させ、傾瀉してシンチレーショ
ンバイアル中に入れついで１０mlのリキシントシンチレ
ーションカウンティングカクテル（Liquiscint scintil
lation counting cocktail）中で計数する。活性吸収は
３７℃でのcpmと０℃でのcpmとの間の差である。各薬物
濃度での阻害％は３つの測定値の平均である。阻害濃度
（ＩＣ50）値はlog−プロビット分析から誘導される。
この検定の結果は第３表に示すとおりである。
５分間インキュベートする。各検定において、３つの管
を氷浴中で０℃において２０μlのビヒクルとともにイ
ンキュベートする。インキュベーション後、全ての管を
直ちに４０００ｇで１０分間遠心分離する。上澄み液を
吸引し、ペレットを１mlの可溶化剤(Triton Ｘ−１００
＋５０％EtOH、１：４ ｖ／ｖ)の添加により溶解する。
各管を激しく渦巻き運動させ、傾瀉してシンチレーショ
ンバイアル中に入れついで１０mlのリキシントシンチレ
ーションカウンティングカクテル（Liquiscint scintil
lation counting cocktail）中で計数する。活性吸収は
３７℃でのcpmと０℃でのcpmとの間の差である。各薬物
濃度での阻害％は３つの測定値の平均である。阻害濃度
（ＩＣ50）値はlog−プロビット分析から誘導される。
この検定の結果は第３表に示すとおりである。
【００５７】
【表３】
【００５８】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物それ自体で有効であるけ
れども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のため
にそれらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製され
かつ投与されうる。
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。本発明化合物それ自体で有効であるけ
れども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のため
にそれらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製され
かつ投与されうる。
【００５９】本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸 フ
マル酸およびシュウ酸がある。
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸 フ
マル酸およびシュウ酸がある。
【００６０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。
【００６１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステロテックス（SterotexR)；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリ
ンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
もしくはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤
形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他
の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コー
ティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の
外に甘味剤としての蔗糖およびある種の保存剤、色素な
いし着色剤および香料を含有することができる。これら
の種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用
量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならな
い。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステロテックス（SterotexR)；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしくはサッカリ
ンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
もしくはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤
形は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他
の種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コー
ティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の
外に甘味剤としての蔗糖およびある種の保存剤、色素な
いし着色剤および香料を含有することができる。これら
の種々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用
量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならな
い。
【００６２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。
【００６３】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。
【００６４】本発明化合物の例を挙げれば下記のとおり
である。
である。
【００６５】Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−
Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−
アミノエタノール；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−1,４−オキサジン；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピ
リド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；４−(５−ベ
ンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；１−(ピリド−
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−オール；１−(ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチルカルバメート；１−(ピリド−〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−２,３−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカルバメ
ート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジ
ン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリルカルバメート；１−(ピ
リド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)
−１Ｈ−インドール−５−イルイソプロピルカルバメー
ト；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメ
チルカルバメート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,
４−オキサジン−４−イル)−３−エチル−１Ｈ−イン
ドール−５−イルピペリジニルカルバメート；１−(ピ
リド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)
−１Ｈ−インドール−５−イルモルフィンリニルカルバ
メート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル４−メ
チルピペラジニルカルバメート；１−(ピリド−〔３,４
−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール−５−イル４−フェニルメチルピペラジニルカルバ
メート；Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエステ
ル；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−(１
Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；
４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−クロロ−４−ピリ
ジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール
−１−イル)グリシンエチルエステル；Ｎ−(３−クロロ
−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；Ｎ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジル
オキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)グ
リシンエチルエステル；Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリ
ジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；４
−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４
−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−オ
ール；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４
−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イ
ルメチルカルバメート；２−メチル−１−(ピリド〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−イン
ドール−５−イルフェニルメチルカルバメート；Ｎ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メトキシ
−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)
−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３
−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；４
−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−フルオ
ロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(６−クロロ−１Ｈ−インド
ール−１−イル)−２−アミノエタノール；および４−
(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
Ｎ−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−
アミノエタノール；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−1,４−オキサジン；
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール；４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピ
リド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；４−(５−ベ
ンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；１−(ピリド−
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−オール；１−(ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドー
ル−５−イルメチルカルバメート；１−(ピリド−〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−２,３−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−５−イルヘプチルカルバメ
ート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジ
ン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリルカルバメート；１−(ピ
リド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)
−１Ｈ−インドール−５−イルイソプロピルカルバメー
ト；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルフェニルメ
チルカルバメート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,
４−オキサジン−４−イル)−３−エチル−１Ｈ−イン
ドール−５−イルピペリジニルカルバメート；１−(ピ
リド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)
−１Ｈ−インドール−５−イルモルフィンリニルカルバ
メート；１−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル４−メ
チルピペラジニルカルバメート；１−(ピリド−〔３,４
−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール−５−イル４−フェニルメチルピペラジニルカルバ
メート；Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエステ
ル；Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−(１
Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；
４−(１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−クロロ−４−ピリ
ジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール
−１−イル)グリシンエチルエステル；Ｎ−(３−クロロ
−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；Ｎ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジル
オキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)グ
リシンエチルエステル；Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリ
ジニル)−Ｎ−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；４
−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサ
ジン；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４
−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−オ
ール；２−メチル−１−(ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４
−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イ
ルメチルカルバメート；２−メチル−１−(ピリド〔３,
４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１Ｈ−イン
ドール−５−イルフェニルメチルカルバメート；Ｎ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メトキシ
−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノー
ル；４−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)
−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３
−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ
−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール；４
−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン；Ｎ−(３−フルオ
ロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(６−クロロ−１Ｈ−インド
ール−１−イル)−２−アミノエタノール；および４−
(６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド
〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
【００６６】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらはここに開示された本発明を限定するものではな
い。全ての温度は、特記しない限り摂氏（℃）で示され
ている。
れらはここに開示された本発明を限定するものではな
い。全ての温度は、特記しない限り摂氏（℃）で示され
ている。
【００６７】実施例１ａ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−３−メチル−１
Ｈ−インドール−１−アミン イソプロパノール２００mlに４−クロロ−３−フルオロ
ピリジン塩酸塩（１０ｇ）および３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−アミン（５.９ｇ）を加えた。混合物を
９０℃で４時間撹拌し、冷却し次に氷冷水５００ml中に
注ぎ、pHをＮａ 2ＣＯ3溶液で１０に調整し次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、次いで乾燥した（飽
和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させ
て油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに
よりシリカゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）次にエ
ーテル：石油エーテル（１：１）を用いて溶離させた。
所望のフラクションを合一し、次に蒸発させて固形物
６.２ｇを得た。この物質の１試料をイソプロピルエー
テル／ヘキサン（１：１）から再結晶して固形物を得
た。m.p. １４１〜１４２℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ12ＦＮ3として） 計算値： Ｃ ６９.６９％ Ｈ ５.０２％ Ｎ １７.４２％ 実測値： Ｃ ６９.５２％ Ｈ ５.０１％ Ｎ １７.５７％
Ｈ−インドール−１−アミン イソプロパノール２００mlに４−クロロ−３−フルオロ
ピリジン塩酸塩（１０ｇ）および３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−１−アミン（５.９ｇ）を加えた。混合物を
９０℃で４時間撹拌し、冷却し次に氷冷水５００ml中に
注ぎ、pHをＮａ 2ＣＯ3溶液で１０に調整し次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、次いで乾燥した（飽
和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させ
て油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに
よりシリカゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）次にエ
ーテル：石油エーテル（１：１）を用いて溶離させた。
所望のフラクションを合一し、次に蒸発させて固形物
６.２ｇを得た。この物質の１試料をイソプロピルエー
テル／ヘキサン（１：１）から再結晶して固形物を得
た。m.p. １４１〜１４２℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ12ＦＮ3として） 計算値： Ｃ ６９.６９％ Ｈ ５.０２％ Ｎ １７.４２％ 実測値： Ｃ ６９.５２％ Ｈ ５.０１％ Ｎ １７.５７％
【００６８】実施例１ｂ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ml中に懸濁したＮ
ａＨ（油中６０％、１.４８ｇ）の懸濁液に、氷浴温度
でＤＭＦ ４０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４−
ピリジニル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−ア
ミン（８.５ｇ）の溶液を滴加した。添加完了後に混合
物を氷浴温度で１５分間撹拌し次に−２０℃に冷却し
た。クロロ酢酸エチル（３.９５ml）をＤＭＦ １０ml中
に入れて滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し
た。次に混合物を水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、ついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、
無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（１
２.２ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ム上で１０％酢酸エチル／ＤＣＭを用いて溶離させた。
所望のフラクションを蒸発させて固形物６.９ｇを得
た。m.p. １０５〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ18ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６６.０４％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １２.８４％ 実測値： Ｃ ６６.００％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １２.８１％
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ml中に懸濁したＮ
ａＨ（油中６０％、１.４８ｇ）の懸濁液に、氷浴温度
でＤＭＦ ４０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４−
ピリジニル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−ア
ミン（８.５ｇ）の溶液を滴加した。添加完了後に混合
物を氷浴温度で１５分間撹拌し次に−２０℃に冷却し
た。クロロ酢酸エチル（３.９５ml）をＤＭＦ １０ml中
に入れて滴加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し
た。次に混合物を水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、ついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、
無水ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（１
２.２ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラ
ム上で１０％酢酸エチル／ＤＣＭを用いて溶離させた。
所望のフラクションを蒸発させて固形物６.９ｇを得
た。m.p. １０５〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ18ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６６.０４％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １２.８４％ 実測値： Ｃ ６６.００％ Ｈ ５.５３％ Ｎ １２.８１％
【００６９】実施例１ｃ Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中の
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル（５.０ｇ）に水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３０ml）をシリンジで加
えた。反応混合物を０.５時間撹拌した。混合物をＮＨ4
Ｃｌで反応停止しついで酢酸エチルで３回抽出した。有
機物を合一し、飽和ＮａＣｌで洗浄しついで乾燥した
（ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（３.
９ｇ）を得、それを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／
ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラクショ
ンを蒸発させて固形物３.７ｇを得た。m.p. １２３〜１
２５℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６７.３５％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １４.７３％ 実測値： Ｃ ６７.４５％ Ｈ ５.６７％ Ｎ １４.７２％
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中の
Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエス
テル（５.０ｇ）に水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３０ml）をシリンジで加
えた。反応混合物を０.５時間撹拌した。混合物をＮＨ4
Ｃｌで反応停止しついで酢酸エチルで３回抽出した。有
機物を合一し、飽和ＮａＣｌで洗浄しついで乾燥した
（ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（３.
９ｇ）を得、それを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／
ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフラクショ
ンを蒸発させて固形物３.７ｇを得た。m.p. １２３〜１
２５℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６７.３５％ Ｈ ５.６５％ Ｎ １４.７３％ 実測値： Ｃ ６７.４５％ Ｈ ５.６７％ Ｎ １４.７２％
【００７０】実施例１ｄ ４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリ
ド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド５ml中に懸濁したＮａＨ（０.３
４ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド５０ml中のＮ
−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール（２.０ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に加
熱しついで４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ次に酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和
ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶媒を蒸発させて油
状物（２.８ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用い
て溶離させた。所望のフラクションを蒸発させて固形物
１.０ｇを得た。m.p. １３９〜１４１℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７２.４３％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １５.４８％ 実測値： Ｃ ７２.３７％ Ｈ ５.７４％ Ｎ １５.７６％
ド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド５ml中に懸濁したＮａＨ（０.３
４ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド５０ml中のＮ
−(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(３−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタ
ノール（２.０ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に加
熱しついで４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ次に酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥した（飽和
ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）。濾過後、溶媒を蒸発させて油
状物（２.８ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用い
て溶離させた。所望のフラクションを蒸発させて固形物
１.０ｇを得た。m.p. １３９〜１４１℃。 元素分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７２.４３％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １５.４８％ 実測値： Ｃ ７２.３７％ Ｈ ５.７４％ Ｎ １５.７６％
【００７１】実施例２ａ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベン
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)グ
リシンエチルエステル（１８.７ｇ）の溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（８９.１６ml）を滴加した。そ
の溶液を０.５時間撹拌し次に塩化アンモニウムで反応
停止しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗しつ
いで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶
媒を蒸発させて固形物（１２.５ｇ）を得、それをＨＰ
ＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／ジ
クロロメタンで溶離させた。所望のフラクションを蒸発
させて固形物９.６５ｇを得た。m.p. １３０〜１３２
℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７０.０１％ Ｈ ５.３４％ Ｎ １１.１３％ 実測値： Ｃ ６９.９８％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １１.０４％
ジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール 氷浴温度に冷却した、テトラヒドロフラン１００ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)グ
リシンエチルエステル（１８.７ｇ）の溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（８９.１６ml）を滴加した。そ
の溶液を０.５時間撹拌し次に塩化アンモニウムで反応
停止しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗しつ
いで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4)。濾過後、溶
媒を蒸発させて固形物（１２.５ｇ）を得、それをＨＰ
ＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％酢酸エチル／ジ
クロロメタンで溶離させた。所望のフラクションを蒸発
させて固形物９.６５ｇを得た。m.p. １３０〜１３２
℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７０.０１％ Ｈ ５.３４％ Ｎ １１.１３％ 実測値： Ｃ ６９.９８％ Ｈ ５.２８％ Ｎ １１.０４％
【００７２】実施例２ｂ ４−(５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル)−ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−ジオキサジン 水素化ナトリウム（１.０ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ml）中に懸濁し、この混合物を氷浴温度に冷却し
た。ジメチルホルムアミド１００ml中に溶解したＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジル
オキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエ
タノール（８.２５ｇ）の溶液を滴加し、次に反応混合
物を７０℃に加熱しそして３時間撹拌した。混合物を冷
却し、水中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗しついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ
4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（１２.２ｇ）を
得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％
酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物７.４ｇを得、それ
をエーテルで摩砕して固形物４.０４ｇを得た。m.p. １
８１〜１８３℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７３.９３％ Ｈ ５.３６％ Ｎ １１.７５％ 実測値： Ｃ ７３.６７％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １１.６８％
ル)−ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−ジオキサジン 水素化ナトリウム（１.０ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ml）中に懸濁し、この混合物を氷浴温度に冷却し
た。ジメチルホルムアミド１００ml中に溶解したＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(５−ベンジル
オキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエ
タノール（８.２５ｇ）の溶液を滴加し、次に反応混合
物を７０℃に加熱しそして３時間撹拌した。混合物を冷
却し、水中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗しついで乾燥した（飽和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ
4)。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物（１２.２ｇ）を
得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％
酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物７.４ｇを得、それ
をエーテルで摩砕して固形物４.０４ｇを得た。m.p. １
８１〜１８３℃。 元素分析値（Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７３.９３％ Ｈ ５.３６％ Ｎ １１.７５％ 実測値： Ｃ ７３.６７％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １１.６８％
【００７３】実施例３ １−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール−５−オール エタノール２４０ml中に入れた４−(５−ベンジルオキ
シ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン（５.０ｇ）を、エタノール１
０ml中に懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）の懸濁液
に加えた。この混合物をパール（Parr）装置で５０℃に
おいて２時間水素化した。次に混合物を冷却し、濾過し
ついで濾液を蒸発させて固形物（３.５ｇ）を得た。こ
の物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフ
ラクションを蒸発させて固形物２.７ｇを得た。この物
質のうち、０.９ｇをアセトニトリルから再結晶して固
形物０.６２ｇを得た。m.p.２２１〜２２２℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６７.４０％ Ｈ ４.９０％ Ｎ １５.７２％ 実測値： Ｃ ６７.３８％ Ｈ ４.８５％ Ｎ １５.６８％
−イル)−１Ｈ−インドール−５−オール エタノール２４０ml中に入れた４−(５−ベンジルオキ
シ−１Ｈ−インドール−１−イル)−ピリド−〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン（５.０ｇ）を、エタノール１
０ml中に懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）の懸濁液
に加えた。この混合物をパール（Parr）装置で５０℃に
おいて２時間水素化した。次に混合物を冷却し、濾過し
ついで濾液を蒸発させて固形物（３.５ｇ）を得た。こ
の物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いて溶離させた。所望のフ
ラクションを蒸発させて固形物２.７ｇを得た。この物
質のうち、０.９ｇをアセトニトリルから再結晶して固
形物０.６２ｇを得た。m.p.２２１〜２２２℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６７.４０％ Ｈ ４.９０％ Ｎ １５.７２％ 実測値： Ｃ ６７.３８％ Ｈ ４.８５％ Ｎ １５.６８％
【００７４】実施例４ １−(ピリド−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメ
ート テトラヒドロフラン１００ml中に溶解した１−(ピリド
−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１
Ｈ−インドール−５−オール（２.０ｇ）の溶液に炭酸
カリウム（１.３ｇ）を加えた。室温で１０分撹拌した
後に、メチルイソシアネート（０.４６ｇ）を滴加し
た。反応をそのまま室温で１時間進行させしめた。次に
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固形物（２.８ｇ）
を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上
で５％メタノール／ジクロロメタンで溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物３.２ｇを得、それ
をアセトニトリルから再結晶して固形物１.５ｇを得
た。m.p. １９６〜１９８℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９７％ Ｎ １７.２８％ 実測値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １７.３０％
−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバメ
ート テトラヒドロフラン１００ml中に溶解した１−(ピリド
−〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン−４−イル)−１
Ｈ−インドール−５−オール（２.０ｇ）の溶液に炭酸
カリウム（１.３ｇ）を加えた。室温で１０分撹拌した
後に、メチルイソシアネート（０.４６ｇ）を滴加し
た。反応をそのまま室温で１時間進行させしめた。次に
混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固形物（２.８ｇ）
を得た。この物質をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上
で５％メタノール／ジクロロメタンで溶離させた。所望
のフラクションを蒸発させて固形物３.２ｇを得、それ
をアセトニトリルから再結晶して固形物１.５ｇを得
た。m.p. １９６〜１９８℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16Ｎ4Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９７％ Ｎ １７.２８％ 実測値： Ｃ ６２.９５％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １７.３０％
【００７５】実施例５ａ Ｎ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)グリシンエチルエステル ０℃での、ジメチルホルムアミド２０ml中に懸濁した水
素化ナトリウム（３.６ｇ）の懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド１２０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４
−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−アミン（１９
ｇ）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合物を０℃
で２０分間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却後、ジメ
チルホルムアミド２５ml中に溶解したクロロ酢酸エチル
（９.６ml）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合
物を−２０℃で１時間撹拌した。
ンドール−１−イル)グリシンエチルエステル ０℃での、ジメチルホルムアミド２０ml中に懸濁した水
素化ナトリウム（３.６ｇ）の懸濁液に、ジメチルホル
ムアミド１２０ml中に溶解したＮ−(３−フルオロ−４
−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−アミン（１９
ｇ）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合物を０℃
で２０分間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却後、ジメ
チルホルムアミド２５ml中に溶解したクロロ酢酸エチル
（９.６ml）の溶液を１５分かけて加え、得られた混合
物を−２０℃で１時間撹拌した。
【００７６】混合物を水４００ml中に注ぎ、５分間撹拌
し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。
し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。
【００７７】濾過後、溶媒を蒸発させて油状物（２６
ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で
１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させ
た。所望のフラクションを合一し、次に蒸発させてＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(１Ｈ−インド
ール−１−イル)グリシンエチルエステル１３.３ｇを固
形物として得た。m.p. ８６〜８７℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６５.１６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ １３.４１％ 実測値： Ｃ ６５.００％ Ｈ ５.１４％ Ｎ １３.１９％
ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で
１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶離させ
た。所望のフラクションを合一し、次に蒸発させてＮ−
(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−(１Ｈ−インド
ール−１−イル)グリシンエチルエステル１３.３ｇを固
形物として得た。m.p. ８６〜８７℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６５.１６％ Ｈ ５.１５％ Ｎ １３.４１％ 実測値： Ｃ ６５.００％ Ｈ ５.１４％ Ｎ １３.１９％
【００７８】実施例５ｂ Ｎ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−(１Ｈ−
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール ０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウムの溶液（１
Ｍ溶液、７０ml）に、テトラヒドロフラン１２５ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエステル
（１１.４ｇ）の溶液を３０分で加えた。０℃で１時間
撹拌後に、塩化アンモニウム溶液を加え次にエチルエー
テル３００mlを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて固形物１０ｇを得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を
用いて溶離させた。所望のフラクションを合一し、蒸発
させてＮ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール
６.１ｇを固形物として得た。m.p.１３３〜１３５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６６.４１％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １５.４９％ 実測値： Ｃ ６６.３３％ Ｈ ５.２２％ Ｎ １５.４１％
インドール−１−イル)−２−アミノエタノール ０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウムの溶液（１
Ｍ溶液、７０ml）に、テトラヒドロフラン１２５ml中に
溶解したＮ−(３−フルオロ−４−ピリジニル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)グリシンエチルエステル
（１１.４ｇ）の溶液を３０分で加えた。０℃で１時間
撹拌後に、塩化アンモニウム溶液を加え次にエチルエー
テル３００mlを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて固形物１０ｇを得、それをＨＰＬＣによりシリカゲ
ルカラム上で酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を
用いて溶離させた。所望のフラクションを合一し、蒸発
させてＮ−(３−フルオロピリジン−４−イル)−Ｎ−
(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミノエタノール
６.１ｇを固形物として得た。m.p.１３３〜１３５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ６６.４１％ Ｈ ５.２０％ Ｎ １５.４９％ 実測値： Ｃ ６６.３３％ Ｈ ５.２２％ Ｎ １５.４１％
【００７９】実施例５ｃ ４−(１Ｈ−インドール−１−イル）−ピリド〔３,４−
ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド１０ml中に懸濁した水素化ナトリ
ウム（０.８ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド１
００ml中に溶解したＮ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール（４.８ｇ）の溶液を加えた。７０℃で４
時間撹拌後に、混合物を氷水３００ml中に注ぎ、５分間
撹拌し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水次に飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。
ｂ〕−１,４−オキサジン ジメチルホルムアミド１０ml中に懸濁した水素化ナトリ
ウム（０.８ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド１
００ml中に溶解したＮ−(３−フルオロピリジン−４−
イル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−１−イル)−２−アミ
ノエタノール（４.８ｇ）の溶液を加えた。７０℃で４
時間撹拌後に、混合物を氷水３００ml中に注ぎ、５分間
撹拌し次に酢酸エチルで抽出した。有機層を水次に飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄しついで無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。
【００８０】濾過後、溶媒を蒸発させて油状物を得、そ
れをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：２）を用いて溶離させた。所望の
フランクションを合一し、次に蒸発させて濃油状物を
得、それを放置して固化することにより４−(１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−
オキサジン３.４ｇを固形物として得た。m.p. １０８〜
１１０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７１.７０％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １６.７２％ 実測値： Ｃ ７１.３８％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １６.５２％
れをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：２）を用いて溶離させた。所望の
フランクションを合一し、次に蒸発させて濃油状物を
得、それを放置して固化することにより４−(１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−
オキサジン３.４ｇを固形物として得た。m.p. １０８〜
１１０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏとして） 計算値： Ｃ ７１.７０％ Ｈ ５.２１％ Ｎ １６.７２％ 実測値： Ｃ ７１.３８％ Ｈ ４.９１％ Ｎ １６.５２％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・チヤールズ・エフランド アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．ローリングヒルズロ ード544 (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州08557． サージヤンツビル．バードレイン．ピー・ オー・ボツクス129 (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08873． サマセツト．フランクリングリーンズ８ケ イ
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり；Ｒ2は水
素または低級アルキルであり；そしてＲ3は水素、低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4
Ｒ5（ここでＲ4は水素または低級アルキルでありそして
Ｒ5は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって下記
の基 【化２】 からなる群より選択される複素環式環形成し、その際上
記基においてＲ6は水素、低級アルキル、アリールまた
はアリール低級アルキルである）である〕で表される化
合物またはその製薬的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ3が水素、ヒドロキシ、ベンジルオキ
シまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5（ここでＲ5は低級アルキ
ルである）である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 １−(ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オ
キサジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−イルメ
チルカルバメートである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ４−(３−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル)−ピリド〔３,４−ｂ〕−１,４−オキサジン
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 活性成分としての請求項１記載の化合物
およびそのための適当な担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項７】 記憶機能障害軽減活性および／または抗
うつ活性を有する医薬を製造するための請求項１記載の
化合物の使用。 - 【請求項８】 ａ) 式IIｂ 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述の定義を有する）の
化合物を強塩基の存在下で環化してＲ1、Ｒ2およびＲ3
が前述の定義を有する式Ｉの化合物を得ること、 ｂ) 場合により式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は前述の定
義を有しそしてＲ3はベンジルオキシである）の化合物
を接触水素化分解に付して式Ｉ(ここでＲ1およびＲ2は
前述の定義を有しそしてＲ3はヒドロキシである）の化
合物を得ること、 ｃ) 場合により、式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は前述の
定義を有しそしてＲ3はヒドロキシである）の化合物を
式Ｒ5−ＮＣＯ（ここでＲ5は低級アルキル、アリールま
たはアリール低級アルキルである）のイソシアネートと
反応させて式Ｉ（ここでＲ3は基−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ5であ
り、その際Ｒ5は前述の定義を有する）の化合物を得る
こと、または ｄ) 場合により、式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は前述の
定義を有しそしてＲ3はヒドロキシである）の化合物を
カルボニルジイミダゾールの存在下で式 【化４】 （上記式中においてＲ6は前述の定義を有する）の化合
物と反応させて式Ｉ（ここでＲ1およびＲ2は前述の定義
を有しそしてＲ3は基−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり、その
際Ｒ4およびＲ5は窒素原子と一緒になって下記 【化５】 （上記式中においてＲ6は前述の定義を有する）からな
る群より選択される複素環式環を形成する）の化合物を
得ることからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項９】 式II 【化６】 〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり；Ｒ2は水
素または低級アルキルであり；Ｒ3は水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、ベンジルオキシまたは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5（こ
こでＲ4は水素または低級アルキルでありそしてＲ5は低
級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであ
るか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって下記の基 【化７】 （上記式中においてＲ6は水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアリール低級アルキルである）からなる群より
選択される複素環式環を形成する）であり；Ｘはハロゲ
ンでありそしてＲ7は（ＣＨ2)2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ
8（ここでＲ8は水素または低級アルキルである）または
ＣＨ2ＣＨＯである〕で表される化合物またはその製薬
的に許容しうる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/684,758 US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
| US684758 | 1991-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112572A true JPH05112572A (ja) | 1993-05-07 |
| JP2608359B2 JP2608359B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=24749434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4094177A Expired - Fee Related JP2608359B2 (ja) | 1991-04-15 | 1992-04-14 | １−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5214038A (ja) |
| EP (1) | EP0509400B1 (ja) |
| JP (1) | JP2608359B2 (ja) |
| KR (1) | KR100201509B1 (ja) |
| AT (1) | ATE140006T1 (ja) |
| AU (1) | AU643135B2 (ja) |
| CA (1) | CA2065986C (ja) |
| CZ (1) | CZ282054B6 (ja) |
| DE (1) | DE69211892T2 (ja) |
| DK (1) | DK0509400T3 (ja) |
| ES (1) | ES2094840T3 (ja) |
| FI (1) | FI97544C (ja) |
| GR (1) | GR3020612T3 (ja) |
| HU (1) | HUT62588A (ja) |
| IE (1) | IE74907B1 (ja) |
| IL (1) | IL101589A (ja) |
| NO (1) | NO301765B1 (ja) |
| NZ (2) | NZ242309A (ja) |
| PL (1) | PL168671B1 (ja) |
| RU (1) | RU2042680C1 (ja) |
| TW (1) | TW211016B (ja) |
| ZA (1) | ZA922721B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015535273A (ja) * | 2012-11-07 | 2015-12-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5356910A (en) * | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| GB0119435D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Method of treating of demyelinating diseases or conditions |
| EP1424325A4 (en) * | 2001-09-07 | 2005-12-21 | Ono Pharmaceutical Co | INDOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE AGENT |
| GT200500063A (es) * | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| CN105669540A (zh) | 2009-01-28 | 2016-06-15 | 卡鲁斯治疗有限公司 | Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途 |
| NZ714283A (en) | 2013-05-10 | 2020-04-24 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors |
| GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| ES2986417T3 (es) | 2018-08-13 | 2024-11-11 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa |
| ES2955037T3 (es) | 2018-11-22 | 2023-11-28 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos heterocíclicos |
| EP4028403B1 (en) | 2019-09-12 | 2023-11-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029657A (en) * | 1976-06-14 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-pyrazino(2,3-B)(1,4)oxazines |
| DE2726437A1 (de) * | 1977-06-11 | 1978-12-21 | Bayer Ag | Hydrazonfarbstoffe |
| US5039811A (en) * | 1987-04-24 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Preparation of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4880822A (en) * | 1987-04-24 | 1989-11-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| ATE115143T1 (de) * | 1987-04-24 | 1994-12-15 | Hoechst Roussel Pharma | N-(pyridinyl)-1h-indol-1-amine, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| DK0415103T3 (da) * | 1989-08-02 | 1995-06-19 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoler, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| US4983608A (en) * | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
-
1991
- 1991-04-15 US US07/684,758 patent/US5214038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 DK DK92106160.2T patent/DK0509400T3/da active
- 1992-04-09 ES ES92106160T patent/ES2094840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 AT AT92106160T patent/ATE140006T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 EP EP92106160A patent/EP0509400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 DE DE69211892T patent/DE69211892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-10 NZ NZ242309A patent/NZ242309A/en unknown
- 1992-04-10 NZ NZ248131A patent/NZ248131A/en unknown
- 1992-04-11 TW TW081102816A patent/TW211016B/zh active
- 1992-04-13 FI FI921641A patent/FI97544C/fi active
- 1992-04-13 KR KR1019920006109A patent/KR100201509B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 ZA ZA922721A patent/ZA922721B/xx unknown
- 1992-04-14 RU SU925011168A patent/RU2042680C1/ru active
- 1992-04-14 IE IE921190A patent/IE74907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 AU AU14852/92A patent/AU643135B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 CZ CS921135A patent/CZ282054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 JP JP4094177A patent/JP2608359B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 IL IL10158992A patent/IL101589A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 NO NO921490A patent/NO301765B1/no unknown
- 1992-04-14 PL PL92294221A patent/PL168671B1/pl unknown
- 1992-04-14 CA CA002065986A patent/CA2065986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-15 HU HU9201290A patent/HUT62588A/hu unknown
- 1992-11-16 US US07/976,778 patent/US5276156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-20 US US08/138,645 patent/US5519131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-24 GR GR960401978T patent/GR3020612T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015535273A (ja) * | 2012-11-07 | 2015-12-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2608359B2 (ja) | １−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類 | |
| TW202120488A (zh) | 作為shp2抑制劑的化合物及其應用 | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR100340372B1 (ko) | 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| DE60214990T2 (de) | Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten | |
| TW202016098A (zh) | ３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）氮雜環丁－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ]吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇之固體形式及用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之製程，包括其使用方法 | |
| EP4056571A1 (en) | Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| US8957218B2 (en) | 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| JP2961023B2 (ja) | 置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾール | |
| KR20120101551A (ko) | Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 | |
| CN107344942B (zh) | 调节电压门控钠通道的化合物 | |
| US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP4140985A1 (en) | 2-heteroarylaminoquinazolinone derivative | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| LU85778A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| WO2009037302A1 (en) | 5-substituted-1, 4-benz0diazepines as phosphodiesterase inhibitors | |
| IL99167A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1h-indoles indoles and related analogs process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080213 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090213 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100213 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100213 Year of fee payment: 13 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100213 Year of fee payment: 13 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100213 Year of fee payment: 13 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |