CS114291A3

CS114291A3 - Benzothieno-[2,3-b] pyrazine-2,3-(1h,4h) diones, processes for their preparation and a pharmaceutical comprising them

Info

Publication number: CS114291A3
Application number: CS911142A
Authority: CS
Inventors: Anker Steen Jorgensen; Carsten Enggaard Stidsen; Peter Faarup; Frederik Christian Gronvald; Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1992-01-15
Also published as: EP0526588B1; FI924829A0; AU7773691A; DK0526588T3; ES2062819T3; NZ237921A; US5182279A; DK101290D0; DE69101378D1; IL97913A0; AU640230B2; NO924120L; WO1991016325A1; HUT67021A; NO300776B1; FI99014B; IE73246B1; NO924120D0; PT97479B; JPH05507468A

Description

Benzothieno-/“ 2,3-b_7pyrazin-2,3-Zpřípravy a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká terapeuticky účinných /“l_7benzothieno-/"2,3-b_7pyrpzin-2,3-/lH,4( H/dionových. sloučenin nebo jejichtautomemích forem, způsobu jejich přípravy a farmaceutickýchprostředků, které je obsahují a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Vzájemným působením s kyselinou glutamovou zprostředkova-ný neuropřenos se považuje za užitečný přístup při ošetřováníneurologických a psychiatrických onemocnění. Tak známé antago-nisty / excitátoru aminokyselin jeví potentní antiepileptickéa svaly uvolňující vlastnosti /A. Jones a kol., Neurosci. lett.53, str. 321, 1985/ a anxiolytickou účinnost /D.A. Bennett akol., Life Sci. 39, str. 2355, 1986/.

Je domšnka, že akumulace extracelulárních excitátorů aneurotoxiokých aminokyselin, následovaná hyperstimulaoí neu-ronů může vysvětlovat neuronální degenerace, pozorované v pří-padě neurologických onemocnění, jako je Huntinton chorea, Par-kinsonismus, epilepsie, senilní demence a nedostatečnost men-tálních a motorických charakteristik po stavech mozkové ische-mie, anoxig a hypoglyi$emie /E.G. McGeer a kol., Nátuře, 263,str. 517, 1976 a R. Simon a kol., Science, 226, str. 850/.

Excitátorové aminokyseliny vyvíjejí svojí činnost pro-střednictvím specifických reoeptorů umístěných postsynaptickynebo presynapticky. Takové subreoeptory jsou současně zpra-vidla podrozdělovány do tří skupin na bázi electrofysiolo-gických a neuroohemických charakteristik: receptory Quisqua-lat, kainat a NMDA /N-methyl-D-aspartát/. Kyselina L-gluta-mová a aspartová aktivují pravděpodobně všechny tři uvedené^ypy excitátořových aminokyselinových reoeptorů a pravděpo-dobně i jiné typy. yaaaig!Batiaaw8ia»»-iiWi·· ιί·.ι.\ {/«ίιϋΛ«.ι»1?,

Nedávno se zjistilo, že glycin je důležitý pro NMDA recep-torovým agonistem navozenou odezvu v kultivovaných neutronech/J.W.. Johnson a kol.,, Nátuře, 325, stř. 529, 1987/. Na rozdílod; glycinem aktivované chloridové vodivosti, míšních neuronů jetato odezva necitlivá ke strychninu /D.W. Bonhaus a kol., Eu-ropean J. Pharmacol. 142, str. 489, 1987/.

Je domněnka, že glyci^ potenc^uje NMDA působení^ prostřed-nictvím modulátorové^ionoforový komplex /T. Honoré a kol., European J. Pharmacol» 172,str. 239, 1989/. D-Serin a D-alanin vykazují silnou aktivituagonistovou na fr^o^otďan^/J .B. Monahan a kol., J. Neurochem. 53, str. 370/, zatímco 1-aminocyklopropankarboxylát /P. Skol-nick a kol», Life Sci. 45, str. 1647, 1989, V. Nadler a kol.,European J. Pharmacol 157,.str. 115, 1988, B. Trullas a kol.,Pharmacol. Biochem. Behav. 34, str. 313, 1989/ a D-cykloserin/W.E. Hood a kol., Neurosei. Lett. 98, str. 91, 1089/ působíjakožto parciální agonist^. 1-Aminocyklobutankarboxylát /W.F. Hood a kol., EuropeanJ. Pharmacol. 161 , str. 281, A989/, 1-aminocyklopentankarbo-xy lát, /L.D. Snell a kol., European J. Pharmacol. 151, str. 165,1988/, 3-amino-1-hydroxy-2-pyrrolidon /HA-966/ /E.J. Fletchera kol., European J. Pharmacol. 151, str. 161 , 1988/, 5-chlor-indol-2-karboxylát /J.E. Huettner, Science 243, str. 1611, 1989/ a 6-kyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion /CNQX/ /B.A.J. Les-ter a kol., Mol. Pharmacol. 35, str. 565, A989/ jsou všechnyslabými antagonisty, zatímco 7-chlorkynurenová kyselina /7-C1-Kyn/ /B. Sircar a kol., Brain Bes. 504, str. 324, 1989/ a 6,7-dichlor-3_Jiydroxychinoxalin-2-k8rboxylát /M. Kessler a kol.Brain Bes 489, str. 377,,1989/ jsou zcela silnými antagonistyglycinu na glycinové^str^^. Avšak všechny, shora uvedené slou-čeniny působí neselektivně na Ž&tcfcéŠ&eine, jelikož mají vyššínebo stejnou afinitu pro jiné cíle.

Nyní se s překvapením vyvinula řada derivátů benzothieno/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1H,4H/dionu, které se jeví jako potentnía selektivní entagonist^na místě vázání glycinu NMDA recep-torového komplexu. - 3 -

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou benzothieno/“2,3-biii7pyrazin-2,3-/1H,4H/diony nebo jejich tautomerní formy obecného vzorce I

Jede znamená R1 , R2, R^ a R^ na sobě nezávisle atom vodíku,atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk-oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovouskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Podstata’i způsobu přípravy shora definovaných sloučeninobecného vzorce X, kde jednotlivé symboly mají shora uvedenývýznam, spočívá podle vynálezu v tom, že se následujícími způ-soby připraví .meziprodukt obecného vzorce VII: a/ alkyluje se sloučenina obecného vzorce

IX

SK /11/ kde R1, R2, .R^ a R4 na sobě nezávisle znamenají atom vodíku,atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, bromacetal-dehyddimethylacetalem za vzniku sloučeniny obecného vzor-

ce III

S-CHgCB/OCB^/g /111/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce XX uvedený význam.

Za kyselých podmínek, v přítomnosti inertního rozpouštěd-la:, s výhodou polyfosforečné kyseliny a chlorbenzenu, se prove-de uzavření kruhu ve. sloučenině obecného vzorce I(X za vznikusloučeniny obecného vzorce IV

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedený vý-znam·, /Podobný typ reakce je popsán například v publikaci P.A.Plát a L.J. Marnétt, J. Heterocyclic C^em., 25, str. 1271,1988/.

Bromací sloučeninyčenina obecného vzorce V obecného vzorce IV se připraví slou-

/V/ kde jednotlivéznám. /PodobnýCan. J. Chem., symboly mají u obecného vzorce XI uvedený vý-typ rejakce popsal například G. Van Zyl a kol.,44, str. 2283, 1966/. - 5 -

Kitrací sloučeniny obecného vzorce V se získá sloučeninaobecného vzorce VI

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedený význam.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s amoniakem ve vhod-ném rozpouštědle, například v diglymu nebo v 2-me.thoxyethanoluse. získá sloučenina obecného vzorce VII

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedenývýznam. /Podobný typ reakce popsal například G. Van Zyl, akol., Can. J. Chem. 44, str. 2283, 1966/. b/ nechává ad reagovat sloučenina obecného vzorce VIII /způsobpřípravy sloučeniny obecného vzorce VIII popsal napříkladN.V. ^arris a kol., J. Med. C^em., 33, str. 434, 1990/

CN

X /VIII/ kde znamená X uvolňovanou skupinu, s výhodou nitroskupi- nu. nebo atom halogenu a ostatní symboly mají u bbécného vzor-i zce X uvedený význam, se sulfidem sodným ve: vodném dimethyl- formamidu nebo v merkaptopropionitrilu v alkalickém rozto-ku, načež se přidá bromnitromethan /ve formě meziproduktu o-kyanbenzenthioátu/ za vzniku sloučeniny obecného vzorce1 4 VII, kde R až R mají u obecného vzorce I uvedený význam·/Podobný typ reakce popsal J.R. Beck, J. Org. Chem. 37, str.3224, 1972/, J.R. Beck a J.A. Yahner, J. Org. Chem., 39,str. 3441, A974/. c/ Nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IX /způ-soby přípravy sloučeniny obecného vzorce IX jsou popsánynapříklad v publikaci L.K.A. Rahmen a R.M. Scrowston, J.Cílem. Soc. Perkin Trans. I, str. 2973, A983/

CR

SR

/IV kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedenývýznam, s bromnitromethanem v přítomnosti zásady /obdob-ný způsob přípravy popsal například D.E.L. Carrington akol., J. Chem. Soc. /C/, str. 3903, 1971/ za vzniku slou-čeniny obecného vzorce VII, kde jednotlivé symboly majíu obecného vzorce I uvedený význam.

Meziprodukt obecného vzorce VII se na sloučeninu obec-ného vzorce I převádí následujícími způsobyx

d/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce VII s ethyloxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti zá-sady j například tetrahydrofuran a pyridin s 4-dimethyla-minopyridinem jakožto kokatalyzátorem; získá se sloučeni-na obecného vzorce X - 7 -

kde jednotlivé symboly mají význam uvedený u obecného vzor-ce I.

Sloučenina obecného vzorce X se redukuje například zinkemv 8Q$ kyselině octové nebo chloridem cínatým v kyseliněchlorovodíkové za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. e/

Redukuje se sloučenina obecného vzorce VII v přítomnosti ka-talyzátoru a kyseliny chlorovodíkové za vzniku sloučeniny ο-

ι kda jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Reakčí sloučeniny obecného vzorce XI s ethyloxalylchloridem v tetrahydrofuranu v zásaditém prostředí se získásloučenina obecného vzorce XII

kde jednotlivé symboly mají u oSacného vzorce I

Reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s minerální kyseli-nou například s kyselinou chlorovodíkovou, se získá sloučeninaobecného vzorce I se shora uvedenými významy jednotlivých sym-bolů..

Afinita sloučeniny pro jeden nebo několik různých typůexcitátorů aminokyselinových receptorů se může studovat napřípadu jednoduchých zkoušek radioligandových vazeb. podsta-tě způsob zahrnuje inkubaci určitého zvoleného radioS?*znače-ného ligandu a určité zkoumané látky s homogenizátyzmozku, které zahrnují receptor. Měření receptorového drsonf-^se provádístanovením radioaktivity vazby k homogenizátu a subtrakcí ne-specifické vazby.

Vliv analogů glutamové kyseliny na sekundární působenívzájemných působení glutamátových receptorů, jako na c-GMP vy-tváření a na otevření kanálku, se může studovat in vitro pouzitím řezů nebo homogenizátů mozku; takové postupy poskytují in-formace o účinnosti /agonist^antagonist^/ zkoušených látek.

Nyní se zjistilo, že heterogenní sloučeniny podle vynálezu. mají afinitu pro glycinovou polohu NMDA receptorového kom-plexu a jsou antagonisty ve spojení s tímto typem receptorů.Jsou proto užitečné při ošetřování četných indikací způsobe-ných hyperaktivitou excitátorň aminokyselin. Vázací aktivita na glycinové straně těchto sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může objasňovat stanovením je-jich. schpnosti vytěsňovat radioaktivně značený glycin z g3ycí-nové polohy.

Vytěsňovací účinnost sloučenin obecného vzorce I se můžeukázat stanovením hodnoty ΙΟ^θ, která znamená koncentraci//UM/, která způsobuje vytěsnění 50 % specifického vázání/"3 H_7gly činu.

Gj;ýcinantagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzor-ce I se demonstrují jejich schopností antagonizovat glycinempodporované vázání nekompetitivního NMDA antagonisty/“3h_7-MK-801 na homogenizát mozku. Glycinový antagonism/seměří stanoveném hodnoty která představuje disociační - 9 - 'rhu. konstantu. //UM/ pnftaptntxwXhw »w*n-gftii4 ♦evťho kci^pToTiy NMDA antagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzorce ... v I. se objasňují stanovením jejich schopnosti antagonizovat NMDAsimulované /”^H_7-GABA uvolňování z kultivovaných myších neu-tronů kůry mozkové. NMDA antagonistická účinnost sloučenin o-becného vzorce I se může doložit stanovením ΙΟ^θ hodnoty, kteráznamená koncentraci /v ^uM/, která inhibuje 50% uvolňování NMDAnavozené /-¾_/-GABA. ^”^ff_7gřycinové vázání /test 1/

Inkubhje se 1 ml roztátého membránového homogenizátu moz-kové kůry krysy v HEPES-Tris /5 mM/ a v chloridu hořečnatém /1mM/ při hodnotě pH7,1, při teplotě 0 °G po dobu 10 minut s 25 -uX /’"JH__7glycinui /10 nM konečné koncentrace/ a zkoušená slou-čenina a pufr. Stanoví se nespecifické vázání inkubací s D-ae-rinem /konečná koncentrace 1 mM/. Vazná reakce se stanoví od.-atředěním za 15 000 x g při teplotě 4 °C, následovaným promy-tím pelet třikrát vždy 3 ml ledově chladného pufru. Měří se rádiOiaktiv.ita scintilačním čítačem,» Stanoví se Hillovou ana- lysou alespoň čty^ koncentrací zkoušené sloučeniny.

Antagonis isc^glyc/inem po^poro-^néhe 2^N_7-MK-í 801 vázání /test 2/

Inkubuje se 1 ml roztátého a extenzivně promytého membrá-nového: homogenizátu krysího mozku v HEPES-NaOH /20 mM/ při hod-notě pH 7,4, při teplotě 23i °C po dobu 60 minut a 25 χ^Ι /“^H_7-MK-801 /1 nM konečná koncentrace/^. zkoušená sloučenina v kon-centraci odpovídající 0, 0,5; 2 a 5 násobku hodnoty ΙΟ^θ zezkoušky /—^EL_7glycinového vázání pro každou koncentraci gly-cinu /10, 100, 10Q0‘, 10Q0Q a 100000 nM konečná koncentrace/·Stanoví se reakce vázání přidáním 5 ml ledově chladného pufrua pak rychlou filtrací za použití Whatman GE/C filtrů se skle-něnými vlákny a promytím ledovým ppfrem. Měří se radioaktivi-ta scintilačním počítačem. Za použití získaných hodnot sestanoví hodnoty Schildovou analysou za použití vztahu log/dávka záření - 1/ = log /“inhibitor_7 - log /K^/ 10

Inhibice NMDA stimulovaného /”^H__7-GABA uvolňování z kultivo-vaných interneuronů myší mozkové kůry /test 3/

Provádějí se zkoušky uvolňování za použití modelu,popsaného Drejerem a kol. /Life Sei. 38, str. 2077, 1086/. D^-interneutronů kůry mozkové, kultivovaných v $etr i mislqýph /30mm/ se přidá. 100 /Ug/ml 3-vinyl-GABA jednu hodinu před zkouš-kow k inhibici degradace GABA v neuronech. 30 minut přeď zkouš-kou». se přidá 5 /uCi / ^H_7-GABA do každé kultury a po této pe-riodě se buňky pramyjí dvakrát HEPES pufrovanou solankou /HBS/obsahující Í0 mM HEPES, 135 mM chloridu sodného, 5 mM chlo-ridu draselného, 0,6 mM síranu hořečnatého, 1,0 mM chloridu vá-penatého a & mM D-glukosyj hodnota pH 7; vnese se do superfus-ního systému. Tento systém sestává z péristaltického čerpadlakontinuálně zavádějícího superfuzní prostředí o teplotě 37 °Cz reservofcru do horní části mírně nakloněné j?etri misky. Bu-něčná monovrstva na dně misky se pokryje kouskem nylonového sí-ta k usnadnění disperze prostředí na buněčné vrstvě. Medium sekontinuálně shromažďuje ze spodní části misky a zavádí se do kolektoru frakcí. Zpočátku se buňky suspendují s HBS po dobu 15minuty /rychlost toku 2 ml/min/. Pak se buňky stimulují po do-bu 30 sekund každé 4 minuty měněním superfuzního prostředíz HRŠ na odpovídající prostředí obsahující NMDA a antagonistpodle následujícího schéma:

stimulace č,1: 3 /Ug/ml NMDA stimulace č. 2: 3 yug/ml NMDA + 0,3 yug/ml antagonistustimulace č. 3: 3 yug/ml NMDA +3,0 yUg/ml antagonistu

Uvolňování /“*^H_7-GABA v přítomnosti NMDA se korigovánopro střední basální uvolňování před stimulací a po stimulaci.Stimulované uvolňování v přítomnosti antagonistu je vyjádřenove vztahu ke stimulovanému uvolňování samotným NMDA a je vy-počtena hodnota IC^q. Výsledky zkoušek některých použitých sloučenin podle vy-nálezu jsou uvedeny v následující tabulce. JEabulka I Sloučenina podle příkladu. Test 1 Test 2 Test 3 číslo IO5O ZUH IC /um. IC50 / 1 0,052 0,008 0,039 2 0,056 0,040 0,011 3 0,284 0,208 0,085 4 0,069 0,018 - 5· 6,000 - - 7 0,312 - 0,068 8 1 ,000 - 0,112 9 7,000 - - 10 10,800 - - ti. 15,000 - - 12 0,18Q 0,041 - 13 0,262 - - 14 0,540 - - 7-Gl-Kyn+ 1 ,400 0,710 1,300 HA-966 13,000 + srovnávací sloučeniny 16,000 25,000

znamená “nestanovenoM

Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžnými pomocnými látkami, no-siči nebo ředidly a popřípadě ve formě svých farmaceuticky vhod-ných adičních solí s kyselinami, se mohou zpracovávat na far-maceutické prostředky a jednotkové dávky a v takové formě sejich může používat v pevné formě, jako jsou tablety nebo pl-něné kapsle, nebo ve formě kapalin, jako jsou roztoky, sus-penze, emulze, elixíry nebo kapalinou plněné kapsle, vždy proorální podávání nebo na čípky pro rektální podání; nebo se mo-hou zpracovávat na formu sterilních vstřikovátelných roztokůpro parenterální podávání včetně podkutáního.· Takové farmaceu-tické prostředky a jednotkové dávkovači formy mohou obsahovatběžné složky v běžných podílech s přidáním nebo bez přidáníúčinných látek a takové jednotkové dávkovači foripy mohou ob-sahovat jakékoliv vhodné účinné složky zmírňující onemocněnícentrálního nervového systému v množství vhodném pro denní dávku. - 12 -

Jakožto jednotková dávkovači forma se příkladně uvádějí tab-lety obsahující 1 až. 200 miligramů účinné látky.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se tedy pou-žívá; pro formulaci farmaceutických prostředků například pro o-rólní a parenterální podávání savcům včetně lidí způsoby v souhlase s galenickou farmacií. Běžnými excipienty jsou takové farmaceuticky vhodné orga-nické nebo anorganické nosiče, které jsou vhodné pro parante-rální nebo orální podávání a nevykazují závadnou reakci, s ú-činnou látkou.

Jakožto příklady takových nosičů se uvádějí voda, slanéroztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovanýricinový olej, želatina, laktosa, amylosa, stearát hořečnatý,mastek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastnékyseliny, pentaerythritolestery mastné kyseliny, hydroxymethylcelulóza a pólyvinylpyrrolidbn.

Farmaceutické prostředky se mohou starilovat a popří-padě mísit s pomocnými činidly, jako jsou mazadla, konservač-ní přísady, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli ovliv-ňující osmotický tlak, pufřy a/nebo barviva a podobně, kterénevykazuji nepříznivou reakci s účinnou látkou.

Pro parenterální podání, obzvláště pro vstřikovátelné roztoky nebo suspenze, jsou vhodné xe&xé roztoky s účinnou látkourozpuátěnoufr polyhydroxylovaném ricinovém oleji nebo suspenzes účinnou látkou suspendovanou v polyhydroxylovaném ricinovémoleji. ' Běžkou dávkoval formou jsou ampule.

Pro orální tablety jsou obzvláště vhodné tablety, draženebo kapsle s mastkem a/nebo uhlohydrátovým nosičem nebo po-jidlem, přičemž se jakožto výhodný nosič uvádí laktosa a/nebokukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Při použití sladkéhonosiče se mohou připravovat sirupy nebo elixíry. Obecně sesloučeniny obecného vzorce I zpracovávají na jednotkovou dávkovaee formu obsahující 0,05 až 100 mg účinné látky ve farmaceu-ticky vhodném nosiči. - 13 -

Typická tableta,sledující složenitúčinná látkatactosu®

AvicelR

AmberlitRIRP 88stesasát hořečnatý připravená o sobě známým způsobem, má ná- 2,00 mg 67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg 1 ,0 mg 0,25 mg Ph.Eur. V důsledku své vysoké účinnosti jakožto glycinové antágo-nisty jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mimořád-ně vhodné při ošetřování nemocí nebo poruch, centrálního nervo-vého systému, pokud se podávají y účinném množství pro snižová-ní, zmírňování nebo odstraňování obtíží.. Jakožto důležitá CNSúčinnost sloučei^in obecného vzorce I podle vynálezu se uvádíantikonvulsafttai, hypnotické, nootropní a anxiolytické působe-ní spolu s nízkou toxicitou, přičemž sloučeniny obecného vzor-ce 1 vykazují nejpříznivější terapeutický index. Sloučeniny o-becného vzorce I se mohou podávat ošetřovaným jedincům, napřík-lad savcům včetně lidí ke zmírňování nebo odstraňování potížíspojených s centrálním nervovým systémem a s tak sávanými NMDAreceptory, které vyžadují takové psychofarmaceutické ošetření,příkladně se uvádějí křeče, úzkostná epilepsie a ischemie.Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat popřípadě ve for-mě: svých farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami/jako jsou například hydrobromid, hydrochlorid nebo sulfát,připravovaných v každém případě o sobě známými způsoby na-příklad odpařováním k suchu volné zásady v roztoku s kyselinou/,přičemž se zároveň používá farmaceuticky vhodných nosičů ne-bo ředidel. Zvláště s výhodou se sloučenin obecného vzorce Ipodle vynálezu, používá ve formě farmaceutických prostředkůpro orální, parenterální nebo rektální podávání /včetně sub-kutanního podávání/ v účinném množství pro psychofarmaceutic-ká centrální nervová centra, například v protikřečově neboprotiúzkostně účinném množství pro zmírnění takových potí-ží centrálního nervového systému v důsledku jejich NMDA re-ceptorové afinity. Jakožto vhodná dávka se uvádí 1 až 200 mgdenně, v závislosti na způsobu podávání, na podávané formě,na ošetřovaném stavu, na hmotnosti ošetřovaného a na zkuše— - 14 - šenostech lékaře nabo veterináře.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktickéhoprovedení,které však vynález nijak neomezují. Příklady provedení vynalezu Příklad 1 8-Fluor/”l __7benzothieno/"”2, 3-b__7pyrszin-2,3/1H, 4E/dion

Způsob A 5 -Fluorbenza/_b_7thiof en

Sodík /18,08 g, 786 mmol/ se rozpustí v suchém ethanolu/600 ml/ a pomalu se přidá 4-fluorthiofenol /97 g, 749 mmol/.Pak se přidá jodid sodný /22,45 g, 150 mmol/ do míchané směsi,načež se přidá bromacetaldehyddimethylacetal /132,86 g, 786mmol/. Směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobutří hodin a pak se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.Rozpouštědlo se částečně odpaří /500 ml destilátu se shromáždí/a zbytek se vlije do ledové vody. Oddělený viskozní olej seextrahuje ethylacetátem /3 x 300 ml/ a extrakt se promyje vodou/150 ml/ a vysuší se /síranem hořečnatým/. Po odstranění ethyl-acetátu 161 g /99 % teorie/ surového /4-fluorfenylthio/acetal-dehyddimethylacetalu se získá a použije se ho v následujícímstupni bez dalšího čištění. 1R-KMR /CDC13/í Z3,00 /d, 2H, J = 5Hz/, 3,27 /s, 6H/, 4,45/T, 1H, J=5 Hz/, 6,80 - 7,50 /m, 4H/

Bezvodý chlorbenzen /1500 ml/ se vnese do tř^irdlé bankyo obsahu 3 litrů, vybavené chladičem a mechanickým mícjaadlém.Zařízení se propláchne dusíkem a vnese se 495 g polyfosforečnékyseliny /PPA/.. Směs se udržuje za mírné teploty zpětného to-ku, a přidá se 161 g /0/74 mol/ surového /4-fluorfenylthio/a-eetaldehyddimethylacetalu v průběhu 2,5 hodin a roztok se dá-le. udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 19 hodin. Reakčnísměs se nechá ochladit na teplotu místnosti a organická fázese od PPA oddělí. Zbytková PPA se rozloží vodou a získaná vodná - 15 - fáze se extrahuje toluenem /2 x 150 ml/. Spojené organické fázese. vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytekse frakcionuje za získání 62,4 g /55 %/ 5-fluorbenzo/“b_7thio-fénu o teplotě varu 76 až 77 °C za tlaku 600 Pa a teplota tání21 ař 22 °G. ^H.-KMR./GDClj/x 7,00 /ddd,1H/, 7,20 /d, 1H, J=5,5 Hz/, 7,36/ďd, 1H/, 7,47 /d, 1H, J=5,5 Hz/, 7,70 /dd, 1H/.

Způsob B 3-Brom-5-fluorbenzo/7b_7thiofen

Rgztok 5-fluorbenzo/“b__7thiofenu /99 g, 650 mmol/ ve 400ndL tetrychlormethanu se míchá a udržuje se; na teplotě 10 až 15QC. Přidá se ochlazený roztok /o teplotě 15 až 20 °C/ bromu/103' g, 644 mmol/ ve 120 ml tetrachlormethanu takovou rychlos-tí, aby se teplota udržela pod 20 °C. Jakmile je přidávání ukon-čeno, pokračuje se v míchání po dobu 4 dní při teplotě 15 až20 °G. Mírně hnědá reakční směs se odbarví přidáním 2M N®2S2°3/2 ml/ a ledové vody /150 ml/ a míchá se. po dobu jedné hodiny.Organická fáze se oddělí a vodná fáze se. extrahuje 300 ml tet-rachlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou /2 x100 ml/, vysuší se síranem hořečnatým/ a rozpouštědlo se ode-žene, čímž se získá 145,8 g /98 % teorie/ surového 3-brom-5-fluorbenzo/“b__7thiofenu o teplotě tání 79 až 80 °C po pře-krystalování z alkoholu. ^E-NMR /DMSO-dg/1 $7,40 /ddd, 1H, J=8,4 Ha, J=9,4 Hz, J=2,4Hz/, 7,53 /dd, 1H, J=9,4 Ha, J=2,4 Hz/, 8,17 /m, 2H/

1 Způsob C 3-Br om-5-f luor-2-ni trobenzo/“b—7thiof en

Roztok 5,12 ml dýmavé kyseliny dusičné a 4,5 ml kyselinyi octové se přidá po kapkách a za míchání do ochlazené směsi /o ' teplotě 5 až 10 °C/ 3-brom-5-fluorbenzo/“*b__7thiofenu /5,35 g, 23,15 mmol/ a 28,5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchápo dobu dvou hodin a pak se vlije do ledové vody /350 ml/ aextrahuje se dichlormethanem /4 x 50 ml/; organické fáze sespojí-, promyjí se vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Roz- 16 - pouštědlo se. odpaří a zbytek se překrystaluje z 90% ethanolu,čímž se získá 1,7 g /26 % teorie/ 3-brom-5-fluor-2-nitrobenzo-/”b_Zthiof enu. Teplota tání ne 129 až 130 °C.

^Η,-NMK /CDC13/í .Z*7,40 /ddd, 1H/, 7,68 /ddd, 1H/, 7,78 /dd, 1H/Způsob D 3-Amino-5-fluor-2-nitrobenzo/ b_7thiof en

Rgztok 3-brom-5-fluor-2-nitrobenzo/""b_7thiofenu /1 ,51 g,5,47 mmol/ v 10 ml 2-methoxyethanolu se vnese do ocelové bomby. 2-Methoxyethanol /15 ml/ se nasytí amoniakem při teplotě 0 °ca takto získaný roztok se přidá do ocelové bomby. Bomba se u-těsní, udržuje se na teplotě 90 °G po dobu 16, hodin a ochladíse v ledové lázni. Když se. plynný amoniak dostatečně odvětrá,vlije se reakční směs do ledové vody /250 ml/. Sraženina se od-filtruje, promyje se vodou a vysuší se. Výtěžek je 1,06 g /91 %teorie/ 3-amino-5-fluor-2-nitrobenzo/'"b_7thiofenu. Teplota táníje 231 až 232 QC /za rozkladu/. 1R-NMR /DMS0-d6/t(f 7,57 /ddd, 1H, J=8,4 Hz, J=9,4 Hz, J=2,4Hz/, 7,95 /dd, 1H, J=8,4 Hz, J=9,4 Hz/, 8,23 /dd, 1H, J=10 Hz,J=2,4 Hz/, 8,83 /široké s, 2H/.

Způsob E

Ethyl -ří-/5-fluor-2-nitrobenzo/""b_7thien-3“yl/oxemát

Rozpustí se 3-amino-5-fluor-2-nitrobenzo/“b<__7thiofen /0,7g, 3,3 mmol/ v 10 ml suchého pyridinu. Směs se ochladí na tep-lotu —10 QC a promývá se proudem suchého dusíku. Přidá se 4-di-methylaminopyridin /40,3 mg, 0,33 mmol/ po kapkách se pak přidároztok ethylojsalylchloridu /0,565 ml, 4,95 mmol/ ve 3,3 mlsuchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 5 ho-din při teplotě -10 °C, nechá se přes noc při teplotě místnos-ti a pak se vlije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, pro-myje se vodou, vysuší se, čímž se získá 0,98 g /95 % teorie/čistého ethyl-N-/5-fluor-2-nitrobenzo/”thien-3-yl/oxamátu oteplotě tání 129 až 131 °C. - 17 - 1H-KMR /DMSO-dg/: f 1,36 /t, 3H, J=7,5 Hz/, 4,36 /q, 2H, J= 7,5 Hz/, 7,6o /aaa, ih/, 7,86 /aa, ih/, 8,16 /aa, ih/, 11,36široké s, IH/

Způsob F 8-Fiuor/ 1 _7b en z o thi eno/"2,3 -b_7pyra z in- 2,3/1H, 4H/di on

Suspenze ethyl-N-/5-fluor-2-nitrobenzo/”b__7thien-3-yl/o-xamátu /0,8 gf 2,55 mmol/ ve 40 ml 8G% kyseliny octové semíchá a promyje proudem suchého dusíku. Přidá se zinek /1,67gt 25,54 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnosti po aobu16 hodin; přiaá se 50 ml vody. V míchání se pokračuje po ao-bu dvou ani, sraženina se odfiltruje a rozpustí se v 55 ml vrou-cí ledoiré kyselině octové. Přiaá se aktivované uhlí a po zfil-trování se filtrát oapaří na poloviční objem. Směs se vaří apo kapkách, se přiaá voaa /20 ml/ až do nástupu zákú^u. Po och-lezení na teplotu místnosti, se sraženina odfiltruje, promyjese vodou a vysuší se, čímž se získá 0,43 g /71 % teorie/ žáda-né sloučeniny o teplotě tání vyšší než 340 °C. ^-KMR /DMSO-dg /7,20 /ddd, 1H/, 7,88 /dd, IH/ 7,98 /dd, IH/,12,46 /s,1H/, 12,50 /s, 1H/

Anapyza pro C^QH^KgFOgS . HgO vypočteno C 47,24 H 2,78 N 11,02 S 12,61 % nelezeno C 47,34 H 2,74 N 10,89 S 12,66. % Příklad. 2 8-CHlor/“l _7benzothieno/~ 2,3"-b_7pyrszin-2,3/1H, 4H/dion

Brómuje se 5-chlorbenzo/. b__7thiofen /21,65 g, 103 mmol//P.A. Plé, L.J. Marnwtt,· J. Heterocyclic G^em., 25, str. 1271,1988/ způsobem, popsaným v příkladu 1 /způsob B/. Výtěžek je 12,2 g /48 % teorie /3-brom-5-chlorbenzo/"*b_7thiofenu, o tep-lotě táni 82 °C. ]H-NMR /CDC13/: ^7,34 /dd, 1H/, 7,50 /S, 1H/, 7,73 /a, 1H/, 7,80 /d, IH/. - 18 -

Nitrece 3-brom-5-chlorbenzo/”b__7thÍGfenu /12,10 g, 49mmol/ sa provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob C/. Reakčnísměs se vlije do ledové vody, čímž sa získá sraženina, kteráse á^filtru je, promyje se zředěnou kyselinou octovou a vysušíse·. Výtěžkem, je 4,42 g /31 % teorie/ 3-brom-5-chlor-2-nitro-benzo/"b__7thiofenu. Teplota tání je 176 až 178 °C. 1H-NMR:/CDCla/ř $ 7,57 /dd, 1H/, 7,74 /D, 1H/, 8,00 /dd, 1H/

Reakce 3-brom-5-'Chlor-2-nitrobenzo/’"b_7thio£enu /3,55 g, 12,14 mmol/ s amoniakem se provádí způsobem podle příkladu ΐ/způsob D/. Výtěžkem je 2,7 g /98 % teprie/ 3-amino-5-chlor-2-nitrobenzo/’*b_J7thio£enu· Teplota tání je 272 až 274 °C /zarozkladu/· - ^H-NMR /CDC1- : DMSO-dg, 4 : 37: &7,52 /dd, 1H/, 7,65 /d, 1H/, 8,44 /dd, 1H/, 8,62 /široké s, 2H/

Ethoxylace 3-amino-5-chlor-2-nitrobenzo/"’b_7thiofenu/0,7/5 g, 3,06 mmol·/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob E/. Výtěžkem je 0,99 g /98 % teorie/ N-/3-chlor-2-nltrobenzo/~b_7thien-3-yl/o&amátu o teplotě tání 126 až 128QC. ’η-ΝΜΕ /DMS0-d6/: /*1 ,38 /t, 3H, J=7,5 Hz/, 4,38 /q, 2H, J= 7,5 Hz/, 7,74 /dd, 1H/, 8,16 /m, 2H/,11,46 /široké s 1H/.

Redukce^ ethyl-N-/5-chlor-2-nitrobenzo/~b._7thien-3-yl/-oxamátu /0,9 g, 2,74 mmol/ se>provádí způsobem podle příkladu1 /způsob F/, čímž se získá 0,43 g /62 % teorie/ žádané slou-čeniny o teplotě tání vyšší než 340 QC. /DMSO-dgV: ,30 /dd, 1H, J=8 Hz, J=1 ,5 Hz/, 7,94 /d, 1H, J=8 Hz/, 8,11 /d, 1H, J = 1,5 Hz/, 12,5Q /široké s, 2H/

Analysa pro C^H^CIC^S . /#?/ · vypočteno G 44,37 H 2,61 N 10,35 G1 13,10 S 11,84 % nalezeno C 44,33 H 2,64 N 10,13 Cl 13,29 S 11,82 % - 19 - Příklad 3

Způsob G 2.3- Diaminobenzo/~b__7thiofexihydrochlorid Dýmavá kyselina chlorovodíková /1,92 ml, 24 mmol/ se při-dá. do suspenze 3-amino-2-nitrobenzo/”’b_<7thiofenu /4,66 g, 24mmol/ /G. Van Zyl a kol·, Can. J. Chem·, 44, str. 2283, 1966/v 50Ό ml 96# ethanolu a směs ae hydrogenuje v hydrogenační a-paratuře Parr po dobu 7 hodin za tlaku 276 kPa a při teplotěmístnosti v přítomnosti 1 g 5% palladia na uhlí. Katalyzátorse; odfiltruje v prostředí dusíku a filtrát se odpaří k suchu,čímž se získá 4,89 g /100 % teorie/ 2,3-diaminobenzo/“b_7thio-fenhydrochloridu, kterého se. používá v dalším stupni bez čiš-tění·

Způsob H 2.3- bis/ethoxalylamino/benzo/""b_7thiofen

Surový 2,3-diamonobenzo^~bí_7thiofenhydrochlorid /4,8 g, 24 mmol/ se parciálně rozpustí ve 200 ml suchého tetrahydro-furanu a směsí se probublévá proud suchého dusíku. Pak sepřidá suchý triethylamin /10,0 ml, 72 mmol/ za míchání na ledo-vé lázni, načež se přidá po kapkách ethyloxalylchlorid /5,4ml f 48 mmol/. Směs se. míchá při teplotě 0 °C po dobu jednéhodiny a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.

Po ochlazení na ledové lázni se triethylaminhydrochlorid od-filtruje a filtrát se odpaří k suchu, Čímž se získá 7,1 g /81% teorie/ téměř čistého 2,3-bis/ethoxalyl8raino/benzo/"b__7-thiofenu o teplotě tání 130 až 132 °C. 1H.-NMR /CDClV: 1,40 /t, J=7 Hz, 6Ή, 2 CH^/, 4,36 //q, J= 7 Hz, 2H, CH^/, 4.39 /q, J=7 Hz, 2H, CH/, 7,15 - 7,87 /m,

4H, ArH/, 9,27 /širokýs, 1H, NH/, 11,25 /široké s, 1H, NH/Způsob I /”l<_7Benzothieno/’”2, 3-b _7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion - 20

Suspenze 2,3-bis/ethoxalylamino/benzo/“b_/thiofenu /5,47g, 15 mmol/ v 250 ml 4 N chlorovodíkové kyseliny se zahřívápod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Pak se směs ochladína ledové lázni, a zfiltruje se. Surový produkt se promyje vodoua překrystaluje se ze směsi ethanolu, dimethylformamidu a vo-dy za odbarvení aktivním uhlím; překrystalováním získaná pev-ná hmota se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem a vy-suší se v průběhu jedné hodiny při teplotě 100 °C, čímž se zís-káí 2,2 g /6,2 % teorie/ čisté žádané sloučeniny ve formě mono-hydr.átu o teplotě tání 377,6 °C /DSC/; IR /KBR/: 320Q - 2500, /1670 cm-1 ’η-ΝΜΕ /DMSO-čKg/: S 3,3 /široké s, 2H, Í^O/, 7,1 - 7,6 /m, 2H,ArH/, 7,8 - 8,1 /m, 2H, ArH/, 11,9 - 13,6 /široké, 2H, 2NH/, MS /m/E/: 218 /M+, 100 %/

Analysa pro ^^H^OgS . 1^0/%/· vypočteno C 50,84 H 3,41 N 11,86 % nalezeno C 50,86 H 3,39 N 11,77 % Příklad 4 8-Brom/“Í_7benzothieno/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion 5-Bromhenzo/-b__7thiofen /5,97 g, 28 mmol/ /P.A. Pléa L.J. Marnett, J. Heterocyklic C^ém., 25, str. 1271, 1988/se* brómuje způsobem popsaným v příkladu 1 /způsob B/» Výtěžekje 7,55 g /92 % teorie/ 3,5-dibrombenzo/“b_7thiofenu. Teplotatání je 95 až 97 °C. 1H~NMK. /CDCl-j/: $ 7,48 /s, 1H/, 7,52 /dd, 1H/, 7,72 Zd, 1H/,7,79 /d, 1H/

Nitrace 3,5-dibrombenzo/”b_7thiofenu /7,0 g 24 mmol/ seprovádí způsobem podle příkladu 1 po dobu jedné hodiny /způsobC/. Sraženina, vytvořená při reakci, se odfiltruje, promyje se zředěnou kyselinou octovou a vysúsí se. Získá se ^,2 g /27% teorie/ 3,5-dibrom-2-nitrobenzo/’*b_7thiofenu o teplotě tání193 až 195 °C. 1H-NMR /CDCl-j/: 7,75 /m, 2H, 8,20 /dd, 1H/ - 21 - ^měs 3,5~dibrom-2-nitrobenzo/”~b__7thiofenu /2,02 g, 6 mmol/ethanolu /100 ml/ a 25% amoniakálního roztoku /6 ml/ se udržujena teplotě 70 °C po dobu 24 hodin v zazátkované láhvi. řak sereakční směs ochladí a vlije se do ledové vody. Sraženina seodfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 1,48 g /90%/ 3-amino-5-brom.-2-nitrobenzo/"bi__7thiofenu o teplotě tání282 až 284 °C. 1 Hr-NMBL/DMSO-d^/: /?,83 /««, 1H/, 7,88 /*, 1H/, 8,65 /d, 1H/,8,86 /široké s, 2H/

Ethoxylace 3-amino-5-brom-2_nitrobenzo/ b__7thiofenu /1,37g, 5 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob E/.Reakční směs se vlije do ledu a extrahuje se ďichlormethanem.Extrakty se promyji vodou, odbarví se aktivním uhlím a vysušíse /síranem hořečnatým/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,čímž se; získá 1,78 g /95 % teorie/ ethyl-N-/5-brom-2-nitro-benzo/""b_7thien-3-yl/óxamátu o teplotě tání 157 až 160 °C. ^-NWR./DMSO-dg/: 1,36, /ý, 3H/, 4,34 /q, 2H/, 7,87 /dd, 1H/ 8,15 /d, 1H/, 8,37 /d, 1H/, 11,50 /s, 1H/

Redukc e ethyl-N-/5-brom.-2-nitrobenzo/‘"b__7thien-3-yl/o-xamátu /1,49 g, 4 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1/způsob E/, čímž se získá 0,6 g /50 % teorie/ žádané slouče-niny o teplotě tání vyšší než 320 °C. ^EL—NMR /DMSO-dg/: / 7,42 /dd, 1H/, 7,92 /d, 1H/, 8,38 /dd, 1H/,12,45 /široké s, 2H/.

Analysa pro ^θΗ^ΒτΚ^ί^β/^/·' vypočteno C 40,42 H 1,70 N 9,43 Br 26,89 S 19,79 % nalezeno CT 40,39 H 1,67 H 9,41 Br 27,54 S 10,95 % Přiklaď 5 7-Cfilor/”l _7benzothieno/“2,3-b_7pyrazin-2,3/1h, 4H/ dion

Způsob J 3-Amino-6-chlor-2-nitrobenzo/"b^7thíofen - 22 -

Roztok 4-chlor-2-nitrobenzonitrilu /2,19 g, 12 mmol/ /EP číslo 110559, Chem. Abstr., 101, 130431 f, 1984/ v 40 mldimethylformamidu. se míchá za chlazení /v ledové lázni/ a pakse po kapkách přidá, roztok nonahydrátu sulfidu sodného /3,4?'g, 14,4 mmol/ v 8 ml vody. Jakmile je přidávání ukončeno /0,5hodin/, míchá se směs ještě 15 minut a pak ae po kapkách při-d& bromnitromethan /2,02 g, 14,4 mmol/. Ledová lázeň se od-straní a v míchání se pokračuje po. dobu 16 hodin. Rěakční směsse vlije do ledové vody a pak se odfiltruje žlutá vyloučenásraženina a vysuší se, čímž se získá 1,05 g /38 % teorie/ 3-aminor6-chlor-2-nitrobenzo/"’b_7thiofenu o teplotě tání 243 až245 °C. /LJKO-dg/ <^7,55 /dd, 1H/, 8,11 /d, 1H/, 8,36 /d, 1H/,8,97 /široké s, 2H/

Ethoxylace 3-amino-6-chlor-2-nitrobenzo/“b__Zthiofenu/0,91 g, 4 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsobE/. Rěakční směs se vlije do vody a extrahuje se dichlormetha-nem* Organické fáze se shromáždí, promyjí se vodou, vysuší sesíranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Výtěžek je 0,63 g/48 % teorie/ ethyl-N-/6-chlor-2-nitrobenzo/ b_7thien-3-yl/oxamátu o teplotě tání 139 až 141 °C. rMMR /CDDl^/s <p7,47 /dd, 1H/, 7,79 /d, 1H/, 8,23 /d, 1H/, 11,24 /s, 1H/

Redukce K-/6;-chlor-2-nitrobenzo/“b_7thien-3-yl/oxamátuse, provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob F/, čímž se získážádaná sloučenina o teplotě tání vyšší nez 300 C. ^Η-ΗΜΗ. /DMSO-dg/: čT7,50 /dd, 1H/, 8,03 /d, 1H/, 8,13 /d, 1H/,12,42 /s, 1H/, 12,58 /s, 1Ή/ Příklad 6 9-Chlor-/"”í_7benzothieno/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1 Η,4H/dion 6-Chlor-2-nitrobenzonitril /19,39 g, 104 mmol/ se nechá-vá reagovat se sulfidem sodným a s bromnitrimethanem způso-bem podle příkladu 5 /způsob J/» Výtěžkem je 7 g /29 %> teorie/ - 23 - surového 3-amino-4_chlor-2-nitrobenzo/ b_7thiofenu o teplo-tě tání 174 až 175 °C /2-propanol/. ^-NMR,/CDCl3/i Z 7,37 /d, 1H/, 7,47 /t, 1H/, 7,60 /d, 1H/,8,30 /široké s, 2H/

Ethoxylace 3-emino-4-chlor-2-nitrobenzo/"b_i7thiofenu/0,55 g, 2,4 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob E/, čímž se získá 0,71 g /90 % teorie/ ethyl-N-/4-chlor-2-nitrojgenzo/”b_7thien-3-y1/oxamátu. ^-EMR /CDC13/: /1,46 /t, 3H/, 4,46 /q, 2H/, 7,52 /m, 2H/,7,75 /d, 1R/, 10,10 /široké s, 1H/

Redukce N-/4-chlor-2-nitrobenzo/"”b_7thien-3-yl/oxamátuse provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob F/, Čímž se získážádaná sloučenina. 1H-RMR /DMSO-dz·/: / 7,33 /t, 1H/, 7,48 /d, 1 s/, , 7,96 /d, 1H/, 12,60 /široké s, 2H/. Analysa pro DH5N2C102S /%/: vypočteno C 43,64 H 2,74 N 10,18 CL 12,88 % nalezeno. C. 43,62 H 2,50 h; 9,70 Cl 12,72 % Příklad 7 6,8-Dichlor/~1 __7benzothieno/^”2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion

Směs 2,3 5-trichlorbenzaldehydu /19,8 g, 94 mmol/, hydro-xylaminhydrochloridu /9,8 g, 141 mmol/, mravenčenu sodného /13,4g, 197 mmol/ a kyseliny mravenčí /200 ml/ se. nahřívá podzpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs se vlije doledové vody a sraženina se odfiltruje a vysuší se. Výtěžek je19 g /98 % teorie/ 2,3,5-trichlorbenzonitrilu o teplotě tání77 až 78 °C. ^H-NMR /DMSO-dg./: /8,26 /d, 1H/, 8,28 d, ΊΗ/ 3-Amino-5,7-dichlor-2-nitrobenzo/^ b_7thiofen

Způsob K - 24 - 2,3,5-lrichlorbenzonitril /9,7 g, 47 mmol/ a 3-merkapto-propionitril /4,9 g, 56 mmol/ /1. Bauer, T.L· Vřelsh, J. Org.C^em», 1443 f 1961/ se. rozpustí ve 130 ml dimethylformamidu.

Směs se míchá a chladí se na teplotu 0 °C, promyje se proudemdusíku a po kapkách se: přidá 25% roztok hydroxidu draselného/20 ml/. Po zkončeném přidávání se směs míchá po dobu půlhodiny a po kapkách se přidá bromni.tromethan /3,92 ml, 56mmol/·, Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu dalších16 hodin. Směs se vlije do ledové vody a sraženina se izolu-je, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 10,6 g /86 %teorie/ 3-amino-5,7-dichlor-2-nitrobenzo/”B_7thiofenno teplo-tě tání 290 az 292 °C. 1i£-NMR /DMSC-dg/: f'8,02 /d, 1H/, 8,54 /d, 1H/, 9,00 /širokés, 1H/.

Ethoxylace 3-amino-5,7-dichlor-2-nitrobenzo/~b_7thiofenu/2,63 g, 10 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způ-sob E/, čímž se získá 3,4 g /93 % teorie/ ethyl-R-/5,7-dichlor-2-nitrobenzo/“b__7thien-3-yl/oxamátu o teplotě tání 177 až 180°C. ^R-NMR /DMSO-dg/: Γ 1,38 /t, 3H/, 4,39 /q, 2H/, 8,11 /d, 1H/ 8,27 /d, 1H/, 11,62 /široké s, 1H/.

Redukce ethyl-ΙΓ-/5,7-dichlor-2-nitrobenzo/~b-_7thien-3-yl/oxamátu /1,6 g, 4,4 mmol/ se provádí způsobem podle příkla-du 1 /způsob E/, čímž se získá 0,58 g /43 % teorie/ žádané slou-čeniny o teplotě tání vyšší než 300 °C. ’ΐί-ΝΜΕ /DMSO-dg/: /*7,57 /d, 1H/, 8,.13 /d, 1H/, 12,53 /a, 1H/,12,54 /s, 1H/

Analysa pro . 0>25 vypočteno G 41,19 H 1,56 N 9,60 Cl 24,31 S 10,99 % nalezeno C 41,41 H 1,53 N 9,38 Cl 24,02 S 10,97 % Příklad 8 8-Jod/“’1 7benzothieno/”2,3-b_7pyrazin-2,3/lH,4H/-dion - 25 - 2-Cl£Lor-5-nitrobenzonitril /5,48 g, 30 mmol/ se necháváreagovat se sulfidem sodným a s bromnitromethanem. způsobempodle příkladu, 5 /způsob J/. Reakční směs se vlije do ledovévody, čímž se získá sraženina, která se odfiltruje, promyje sevodou;: a vysuší se. Výtěžkem je 6,44 g /70,3 % surového 3-ami-no-2,5-dinitrobenzo/”b_7thiofenu, který má teplotu tání 288až 291 °G po překrystalování v alkoholu./ 10-NMR /CDCl3/DMS0-d^/:<T7,8 /d, 10/, 8,38 /dd, 10/, 8,4 -8,7/široké s, 2H/, 9,4 /d, 10/ z

Ethoxylací 3-amino-2,5-dinitrobenzo/“b_7thiofenu /15,7 g,6:5,6' mmol/ způsobem podle příkladu 1./způsob: E/ se získá 21,5g /96,6 % teorie/ ethyl-0-/2,5-dinitrobenzo/"b_7thien-3-yl/-oxamétu o teplotě tání 178 až 183 °C. 1B-NMR/DMSO-dg/: £1,38 /t, 30/, 4,4 /q, 2H/, 8,43 /d, 1H/, 8,5 /dd, 10/, 9,08 /d, 10/, 11,8 /s, 10/

Způsob L f 8-Αππ.ηο/"*Ί _7benzothieno/"*2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 40/dion^hydro-chlorid

Suspenze ethyl-N-/2,5^initrobenzo/HD__7thien-3-yl/oxamátu/19,68 g, 58 mmol/ v 990 ml 80% kyselině octové se míchá a promývá proudem dusíku.. Přidá se chlorid titanitý /130 g, 0,94 mol/v průběhu 0,3 hodin, přičemž teplota vzroste na 62 °C a směsse míchá čtvrt hodiny, přičemž se teplota sníží na 35 °C. Sra-ženina se odfiltruje, promyje se 50 ml 80% kyseliny octové a50 ml vody a vysuší se, čímž se získá 10,0 g surového produk-tu. Přidáním 2000 ml ledové vody do filtrátu se získá dalších.4,5 g produktu. Surový produkt se trituruje s alkoholem /60ml/, sraženina se odfiltruje, promyje se alkoholem a vysušíse, čímž se získá 13,6 g /77 % teorie/ 8-amino/~t_7benzothieno-/“2,3-b__7pyrazin-2,3-/lH,4H/dionhydrochloridu o teplotě tánívyšší než 300 °C. 10-NlflR /DMSO-dg./: f 7,3 /dd, 1H/, 7,92 - 8,1 /2M, 20/, 9,5 - tg- - 26 11,2 /širokém, 3H/, 12,6 /s, 1H/, 12,75 /s, 1H/.

Analysa pro θΗθΚΓ^ΟΙΟ^ . 2 1^0/%/; vypočteno C 39,28 H 3,96 N 13,74 Cl 11,60 S 10,49 % nalezena O 38,97 H 3,45 N 13,33 Cl 11,82 S 10,18%

Způsob M 8-Jod/“l_7benzothieno/“2,3-b_ypyrazin-2,3/1H, 4H/dion

Do míchané suspenze 8Tamino/-1__7benzothieno/”2,3-b__7pyra-zin-2,3/1H,4H/dionu, chlorovodíku, 2 HgO /1,0 g, 3,2? mmol/vr 1 5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá pevný dusitan sodný/0,468 g, 6,78 mmol/ v průběhu jedné hodiny, přičemž se tep-lota udržuje na 1 až 5 °C. Směs se míchá po dobu půl hodinypři teplotě 1 až 5 °C, pak se přidá jodid draselný /1,69 g,10,17 mmol/ najednou ,a teplota se v průběhu jedné hodiny zvý-ší na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje po dobu dalšíchdvou hodin a pak se přidá 30 ml ledové vody. Vysrážený pro-dukt se: odfiltruje a překrystaluje se ze systému dimethylform-ami.čL a voda a pak ze systému dimethylformamid 1M kyselina chlo-rovodíková, trituruje se s vroucím ethanolem /60 ml/ a promy-je se. ethanolejň a etherem, čímž se získá 0,51 g /45 % teorie/žádané sXoučeniny o teplotě tání vyšší než 300 QC.

vypočteno C 34,45 H 1,59 N 8,04 S 9,20 % nelezeno 0 34,17 H 1 ,68 N 8,.22 S 8,84 % Příklad 9 8-Trifluormethyl/~1 __7benzothieno/ 2,3-b__7pyrazin-2,3-/1 Η,4H/-dion 2~ChÍor-5-trifluormethylbenzonitril /5,0 g, 24,3 mmol//Helv. CH-im. Acta, sv. XLV, str. 2226, 1962/ se nechává re- - 27 - agovat a 3-merkaptopropionitrilem a s bromnitromethanem způ-sobem podle příkladu 7 /způsob K/* Výtěžkem je 2,47 g /39 %teorie/ 3-amino-2-nitro-5-trifluormethylbenzo/“b_i7thiofenuo teplotě tání 198 až 201 °C. 1 H.-NMR/DMSO-dg/ / 7,95 /d, 1H/, 8,13 /d, 1H/, 8,86 /s, 1H/,8,4 - 9,4 /široké s, 2H/

Ethoxylsce 3-amino-2-nitro-5-trifluormethylbenzo/“b_7-thiofenu /2,30 g, 8,77 mmol/ se provádí způsobem podle přík-ladu 1 /způsob E/. Výtěžek je 3,02 g /95 % teorie/ ethyl-M-/2-nitro-5-trifluormethylbenzo/"~b_7thien-3-yl/oxamátu oteplotě tání 120 až 121 °C. /DMSO-dg/j" 1,36 /t, 3H/, 4,39 /q, 2~/, 8,02 /d, 1H/,8,41 /d, 1H/, 8,55 /s, 1H/, 11,65 /s, 1H/

Způsob Ν' 8-Trifluormethyl/~1_7benzothieno/"*’2,3-b_7pyrazin-2,3/1 H,4H/-dion

Do roztoku chloridu cínatého /0,681 g, 3,59 mmol/ ve 30ml koncentrovaného chlorovodíku se při teplotě 65 °C přidá zamíchání ethyl-N-/2-nitro-5-trifluormethylbenzo/,”b_7thien-3-yl_7oxamót /0,500 g, 1,38 mmol/. Po Ί5 minutách se přidádálší chlorid cínatý /0,262 g, 1,38 mmol/. Směs se míchá přiteplotě 65 °G po dobu dalších 45 minut, pak se ochladí v ledové lázni a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušíse, čímž se získá 0,30 g /71 % teorie/ žádané sloučeniny oteplotě tání vyšší než 320 °C. ^K-NMR /DMSO-dg/: £ 7,6 /ď, 1H/, 8,18 /d, 1H/, 8,52 /s, 1H/,12,53 /S, 1H/, 12,62 /s, 1H/

Analysa pro . 1,2 H^O /%/; vypočteno C 42,91 H 2,42 N 9,10 S 10,42% nelezeno C 42,63 H 2,32 H 8,80 S 10,43 - 28 - Příklad 10 &-Me/thoxy/~ __7benzothieno/“2,3-b__7pyrazin-2,3/1H, 4H/-dion

Směs S-/2-kyano-6-methoxyfenyl/-N,N-dimethylthiokarbamá-tu /3,0 g, 12,7 mmol/ /J. c|Úem. Soc.Perkin Trans. I, str. 2973, 1983/, 13 ml methanolu a 7,62 ml 10% roztoku hydroxidusodného še zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodinv/ prostředí dusíku. Reakční směs, obsahující 2-kyano-6r-metho-xybenzenthiolát jakožto meziprodukt, se ochladí na teplotu 0QC a bromnitromethan /1,5 ml, 21,6 mmol/ se přidá po kapkách.Odstraní se ledová lázeň a směs se dále míchá po dobu 96 hodinpři teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se vo-dou. a vysuší se, čímž se získá 1,83 g oranžových krystalů. Překrystalováním z alkoholu se získá 1,15 g /40 % reorie/ 3-ami-no-7-methoxy-2-nitrobenzo/~b_7thiofenu o teplotě tání 255 až257' QC. /DMSO-dg/: Γ 3,96 /s, 3H/, 7,25 /d, 1H/, 7,45 /t, 1H/,7,94 /d, 1H/, 8,90 /široké s, 2H/

Roztok 3-amino-7-methoxy-2-nitrobenzo/*"b__7thiofenu /1,12g, 5 mmol/ ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na-1 Ol °G a propláchnou se proudem suchého dusíku. Přidá se py-ridin /2 inl/ a 4-dimethylaminopyridin /61 mg, 0,5 mmol/, na-čež se po kapkách přidá roztok ethyloxalylchloridu /1,68 ml, 15 mmol/ v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakčníi směs se mí-chá po dobu 5 hodin při teplotě -10 °C a po dobu 40 hodin přiteplotě místnosti a pak se vlije na rozdrcený led.Provede seextrakce /ethylacetátem/,promytí, vysušení a odpaření, čímžse získá. 1,5 g /93 %,teorie/ ethyl-N-/7-methoxy-2-nitrobenzo-/~h_7thien-3-yi/oxamátu o teplotě tání 169 až 171 °C. ^Hr-MNR /DEMSO-a^/if 1,35 /t, 3H/, 4,01 /s, 3H/, 4,37 /q, 2H/,7,30 /d, 1H/ 7,57 /t, 3H/, 7,64 /d, 1H/, 11,60 /s, 1H/

Redukce ethyl-N-/7-methoxy-2-nitrobenzo/"b_7thien-3-yl/-oxamátu /1,0 g, 3,1 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu1 /způsob F/, čímž se získá 0,47 g /61 %/ žádané sloučeninyo teplotě tání vyšší než 300 °C. • ^H-NMR /DMSO-dg/i J*3,94 /s, 3H/, 6,93 /d, 1H/, 7,40 /t, 1H/, - 29 - 7,66. /d, 1H/, 12,43 /s, 1H/, 12,56 /s, IH/

Analysa pra Ο^ΗθΙ^θ·^ . 2,25 HgO/%^· vypočteno C 45,75 H 4,36 N 9,70 % nalezeno G 45,44 H 4,00 N 9,57 % Přiklad 11 7-Methoxy/"~1 _7benzothieno/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion 4-Methoxy-2-nÍtrobenzonitril /18 g, 100 mmol/ /L„ Brad-for.d a kol», J. Ghem. Soc., 437, 1947/ se nechává reagovats 3-merkaptonitrilem a bromnitromethanem způsobem podle přík-ladu 7 /způsob K/. Výtěžkem je 6,0 g /24 % teorie/ 3-emino-6"·methoxy-2-nitrobenzo/”k_7thiofenu o teplotě tání vyšší než250 °C. ^E-NMR /DMSO-ďg·/: f 3,85 /s, 3H/ 7,05 /ď, 1H/, 7,45 /s, 12/,8,21 /d, 1H/, 8,21 /d, 1H/, 8,80 /široké 's, 2H/

Ethoxylace 3-amino-6-methoxy-2-nitrobenzo/-’b_7thio£enu/1 ,3 g, & nnaol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsobE/. Výtěžkem je 1,2 g /64 %/ ethyl-N-/6-methoxy-2-nitrobenzo-yCb^thien^-yl/oxamátu o teplotě táni 195 sž 196 °C. 1£-NMR /DSSO-dg/: 1,35 /t, 3H/, 3,90 /s, 3H/, 4,39 /q, 22/, 7,18 /d, IH/, 7,70 /s, 1H/, 7,92 /d, 2H/, 11,50 /s, 1H/

Keakce ethyl-N-/6-methoxy-2-nitrobenzo/~b__7thien-3-yl/-oxamátu /0,65 g, 2 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1/způsob E/, čímž se získá 0,3 g /61 teorie/ žádané slou-čeniny o teplotě tání vyšší než 300 C. 1H-NMR /DMSO-dg/: /3,80 /s, 3H/, 7,05 /dd, 1H/, 7,55 /d, 1H/,7,92 /d, 1H/, 12,25 /široké s, 1H/, 12,50 /široké s, 12/

Analysa pro C^HgNgO^ * ^0/54/^ vypočteno C 51,37 H 3,52 N. 10,89 % nalezeno G 51,09 H 3,57 N 19,88 % Příklad 12 6-CMor/f 1_7benzothieno/“2,3-b_7pyrazin-2,3/1H,4H/dion - 3ο -

Směs 2,3-dichlorbenzaldehydu /53,4 g, 305 mmol/, hydro-xyXaminhydrochloridu /31,7 g, 475 mmol/, mravenčanu sodného/43,6 g, 640 mmol/ a kyseliny mravenčí /500 ml/ se zahřívápod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodinj reskční směs sevlije, do ledové vody a sraženina se odfiltruje a rozpustí sev 500 ml.' dichlormethanu. Vysušením /síranem hořečnatým/ a od-pařením se získá 34,0 g /65 % teorie/ 2,3-dichlorbenzonitri-lú o teplotě tání 49 až 50 °C. 1MSR /CDCl^/: /*7,32 /t, 1H/, 7,61 /dd, 1H/, 7,70 /dd, 1H/. 2,3-Dichlorbenzonitril /4,2 g, 25 mmol/ se nechává rea-govat s 3-merkaptopropionitrilem a Bromnitromethanem způso-bem podle příkladu 7 /způsob K/, čímž se získá 3,9 g /71 %'„•teorie/ 3-amino-7-chlor-2-nitrobenzo/“b_7thiofenu. Teplotatání je větší než 250 °C. /DMSO-dg/: 7,56 /t, 1H/, 7,81 /d, 1H/, 8,32 /d, 1H/, 9,10 /široké s, 2H/

Ethoxylace 3-amino-7-chlor-2-nitrobenzo/"b_7thiofenu/1,0 g, 5' mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsobE/, čímž se získá. 0,8 g /54 % teorie/ ethyl-K-/7-chlor-2-nitrobenzo/”b_7thien-3-yl/oxamátu., ^-NMR /DMSO-dg//Ί ,38 /t, 3H/, 4,39 /q, 2H/, 7.68 /t, 1H/,7,90 /d, 1H/, 8,11 /d, 1fí/, 11,70 /s, 1H/

Redukce e thyl-ΒΓ-/7-c hlor-2-ni trobenzo/"b_7thi en-3 -yl/o -xamátu /0,2 g, 0,6 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu1 /způsob F/, čímž se získá 0,04-g /25 % teorie/ žádané sloučeniny o teplotě tání vyšší než 300 °C. ^BL-NMR /DMSO-dg/: J^7,38 /d, 1H/, 7,46 /t, 1H/, 7,98 /d, 1H/,12,51 /s, 1H/, 12,60 /s, 1H/

Analysa pro * Βο,Ο/^/ί vypočteno: G 44,37 H 2,60 N 10,34 % nalezeno C 44,16 H 2,70 N 9,81 % Příklad. 13 6;-Fluor/“l _7benzothieno/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1 Η, 4H/dion - 31

Nechává se. reagovat 2,3-difluorbenzonitril /5,0 g, 35,9mmol/ s 3-merkaptopropionitrilem a bromnitromethanem způsobempodle příkladu 7 /způsob K/. Výtěžkem je 4,72 g /62 % 'teorie/3-amino-2-nitro-7-fluorbenzo/"b_7thiofenu o teplotě táni 238až 240 QC. 1H.-NMR /DMSO-ďg/: 7,48 - 7,65 /m, 2H/, 8,21 /d, 1H/, 8,65 - 10,3 /široké s, 2H/

Etoxylace 3-amino-2-nitro-7-fluorbenzo/~b__7thiofenu /4,5g, 21 ,21 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 1 /způsob E/.Výtěžkem je 5,93 g /89,5 % teorie/ ethyl-N-/2-nitro-T-fluor-benzo/""b_7thteii-3-yl/oxamátu o teplotě táni 148 až 151 °C. ’ϋ-ΝΜβ /DMSO-dg/xzT 1 ,37 /t, 3H/, 4,40 /q, 2H/, 7,66 /m, 2H/,7,96 /m, 1H/, 11,72 /s, 1H/

Redukce ethyl -N-/2-nitro-7-fluorbenzo/ b_7thien-3-yl/oxa-mátu· /2,5 g, 8,0 mmol/ se provádí způsobem podle příkladu 9/způsobjft/, čímž se získá 1,05 g /55,6 % teorie/ surové žádanésloučeniny. Čištění se provádí překrystalováním z kyseliny oc-tové a triturováním látky s alkoholem a vodou. Teplota táníproduktu je vyšší než 350 °C. /DMSO-ďg/:/^7,21 /m, 1H/, 7,47 /m, 1H/, 7,88 /m, 1H/, 12,5 /s, 1H/, 12,65 /s, 1H/

Analysa pro G 10^5^3^2^ vypočteno C 50,86 R 2,13 N 11 ,85 8 13,57 % nelezeno C 50,39 H 2,17 N 11,53 S 13,14 % Příklad 14' 7-Brom-8-f luor/"~1 __7benzothieno/“2,3-b_7pyrazin-2,3-/1H,4H/dion

Směs 7-fluor/“*1 _7benzothieno/“2,3-b__7pyr$zin-2,3-/1 Η, 4H/-dionhydrátu- /0,3 g, 1,18 mmol/, bromu /0,283 g, 1,77 mmol/ a le-dové kyseliny octové /100 ml/ se udržuje na teplotě 95 až 100GC po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu míst-nosti. a sraženina se odfiltruje, promyje se ledovou kyselinouoctovou /10 ml/ a vysuší se při teplotě 110 °C v průběhu 20 <-J),,->·\. ,'!· vz\«<v./</>4>... 7Ϊ.i χι·..«.-,ίβ' - 32 - hodin, čímž se získá 0,18 g /49 % theorie/ žádané sloučeninyo teplotě tání vyšší než 300 °C. ^-NMEL /DMSO-d^/í J"?,96 /d, 1H/, 8,37 /d, 1H/, 12,45 /širokés, 2H/

Analysa pro C vypočtena C 38,12 H 1,28, N 8,89 Br 25,36 S 10,17 % nalezeno C 38,00 E 1,33 K" 8,76 Br 25,38 S 10,28 % Průmyslová využitelnost Nové sloučeniny pro ošetřování neurologických a psychiatrie kých potíží a nemocí a způsob jejich přípravy»

Claims

- 33 - PATENTOVÉ NÁROKY U Benzothieno-/“2,3-b_7pyrszin-2,3-/1H,4H/dion nebo jeho tautomerní formy obecného vzorce I

12 3 4 R , R , R a R. na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk-oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluor-methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
2.. Benzothieno-/’*2,3-b_7pyrszin-2,3-/1H,4H/dion podle ná-roku 1 ze souboru zahrnujícího 8-fluor/~1 _7benzo thieno-/“2,3 -b_7pyrazin-2,3/1 Η, 4H/ dion, 8-chlor/”*1 __7benzothieno-/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion,8-brom/~1 __7benzothieno-/~2,3-b__7pyrazin-2,3/1K, 4H/dion,6-chlor/“l _7benzothieno-/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion a6-fluor/~1 _7benzothieno-/~2,3-b_7pyrazin-2,3/1H, 4H/dion.
3.. Způsob přípravy benzothieno-/ 2,3-b_7py^azin-2,3/1H,4H/~ dionu obecného vzorce I, _ .....„ ’ · < podle nároku 1 a2, vyznačující se tím, že a/ elkyluje se sloučenina obecného vzorce II řv-,V.*>r·.

/11/ kde znamenají1 2 3 4 R , R , R , R na sobě nezávisle atom.vodíku, atom halogenunebo trifluormethylovou skupinu, bromacetaldehyddimethylacetalem, vzniklá součenina obecného vzorce III

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedený vý-znam, se podrobuje uzavření kruhu za kyselých podmínek v pří-tomnosti inertního rozpouštědla, s výhodou fosforečné kyse-liny- a chlorbenzenu jakožto rozpouštědla, získaná sloučeninaobefihého vzorce IV

/IV/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce li uvedenývýznam, se brómuje a vzniklá sloučenina obecného vzorce V - 35 -

kde jednotlivé symboly mají vvýznam, se nitruje a získaná obecného vzorce II uvedenýsloučenina obecného vzorce VI

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedenývýznam, se nechává reagovat s amoniakem ve vhodném roz-pouštědle, například v diglymu nebo v 2-methoxyethanolu,a vzniklý meziprodukt obecného vzorce VII

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorcený význam, II uvede- b/ se nechává reagovat s ethyloxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti zásady, například tetrahydro-furanu a pyridinu, v přítomnosti 4-N,N-dimethylamino-pyridinu jakožto kokatalyzátoru a vzniklá součenina obec-ného vzorce X $

•ff :<·· <·;. 0 36 -

/X/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedenývýznam., se redukuje například zinkem v 80% kyselině octo-vé nebo chloridem: cínatým v chlorovodíkové kyselině, nebo c/ se sloučenina obecného vzorce X redukuje v přítomnosti ka-talyzátoru a kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sloučeninaobecného vzorce XI

/XI/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedenývýznam, se nechává reagovat s ethyloxalylchloridem v tetrahydrofuranu za zásaditých podmínek a vzniklá sloučeni- na obecného vzorče XII E? , ÍC HN-COCOgCHgCBj Ti I NH-COCO9CH CH. /XII/ R2 ' li s kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce II uvedenývýznam, se nechává reagovat s minerální kyselinou, na-příklad s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sloučeninyobecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají u obecné-ho vzorce II uvedený' výzfaam. - 37 -
4. Způsob přípravy benzothieno/”2,3-b_7pyrazin-2,3/1H,4H/-dionu obecného vzorce I podle ná_roku 1, vyznačujíc ía; e t í m , že á/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

CIT X /VIII/ kde znamená Et], R2, r3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu,. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk-oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tri-fluormethylovou skupinu a X. uvolňovanou skupinu, s výhodou nitroskupinu nebo atom halogenu, se sulfidem sodným ve vodném dimethylformamidu nebo v mer-kaptonitrilu v alkalickém roztoku, načež se přidá bromnitro-methan /ve formě o-kyanobenzenthiolátu jakožto meziproduktu/ nebo b/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IX

CN SE /IX/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce VIII uvedenývýznam, s bromnitromethanem v přítomnosti zásady a jakožtomeziprodukt vytvořená sloučenina obecného vzorce VII - 38 - >ϊ

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce VIII uvedenývýznam ses c/ d/ nechává reagovat s oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědlev přítomnosti zásady například tetrahydrofuranu a pyridinua v přítomnosti 4-N,N-dimethylaminopyridinu jakožto kokata-lyzátoru a získaná sloučenina obecného vzorce X

/X/ kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce VIII uvedenývýznam, se redukuje například zinkem v80% kyselině octo-vé nebo chloridem cínatým v kyselině chlorovodíkové, nebo se redukuje v přítomnosti katalyzátoru a kyseliny chlorovodikové a získaná sloučenina obecného vzorce XI

/XI/

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce VIII uvedenývýznam, se nechává reagovat s ethyloxalylchloridem v tet-rahydrofuranu ze zásaditých podmínek a vzniklá sloučenina obecného vzore e XII i - 39 -

kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce VIII uvedenývýznam, se nechává reagovat- s minerální kyselinou, napříklada kyselinou chlorovodíkovou, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce I.
5., Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch a nemocícentrálního nervového systému, vyznačující set í m , že jakožto í&innou látku obsahuje sloučeninu obecnéhovzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůla farmaceuticky vhodný nosič» 6. farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch a nemo-cí centrálního nervového systému podle nároku 5, vyznaču-jící se tím, že jeho orální dávkový? jednotka ob-sahuje 1 až 200 mg účinné látky obecného vzorce I nebo jejífarmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič» 4