JPH05507468A

JPH05507468A - 複素環式化合物およびそれらの合成並びに使用

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Publication number: JPH05507468A
Application number: JP91508446A
Authority: JP
Inventors: イェルイェンセン　アンケル　ステーン; スティッセン　カルステン　エングガールド; ファーリュープ　ペーテル; グロンヴァルド　フレデリック　クリスチャン; ニールセン　フレミング　エルメリュンド
Original assignee: ノヴォノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1993-10-28
Also published as: AU7773691A; US5182279A; IE73246B1; FI99014B; DK101290D0; CA2081201A1; ES2062819T3; IL97913A0; NO300776B1; HU9203325D0; ATE102626T1; DE69101378D1; HUT67021A; IL97913A; AU640230B2; IE911329A1; FI924829L; WO1991016325A1; EP0526588A1; DE69101378T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】複素環式化合物およびそれらの合成並びに使用本発明は、治療活性を有する［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２゜３　（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン化合物またはそれらの互変異性体、それらを合成する方法、該化合物を含む製薬学的組成物、およびそれらを使用した治療方法に関する。

グルタミン酸が仲介する神経刺激伝達との相互作用は、神経学的および精神医学的疾病の治療に有用なアプローチと考えられている。従って、刺激性アミノ酸の公知の拮抗剤は、強力な抗てんかん性および筋肉弛緩作用（んＪｏｎｅｓらの論文細胞外刺激性および神経毒アミノ酸の刺激は、ニューロンの過剰刺激が伴い、ハンチントン舞踏病、パーキンソン症候群、てんかん、老年痴呆、そして、脳虚血、酸素欠乏症および低血糖値の状態の後に見られる、精神および筋肉運動の挙動欠陥などの神経学的疾病に見られる神経細胞変性を説明できるということが指刺激性アミノ酸は、シナプス前のまたはシナプス後に位置する特別の受容体を通じてそれらの作用を発揮する。かかる受容体は現在、便宜的に電気生理学および神経化学の証拠に基き、３つのタイプに分類されており。キスクアレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）、カイネート（ｋａｉｎａｔｅ）、およびＮＭＤＡ　（Ｎ −メチル−〇−アスパルテート）受容体である。Ｌ−グルタミン酸およびアスパラギン酸はおそら（全ての上記タイプの刺激性アミノ酸受容体および多分他のタイプも同様に活性化する。

近年、グリシンが、培養ニューロンの反応を誘起するＮＭＤＡ受容体作動薬に必須であることが見いだされた（Ｊ、Ｗ、Ｊｏｈｎｓｏｎらの論文、Ｎａｔｕｒｅ　３２５゜５２９　（１９８７）。を髄ニューロン中のグリシンが活性化した塩素伝導に対して、この反応は、ストリキニーネに感受性がない（Ｄ、Ｗ、Ｂｏｎｈａｕｓらの論文、グリシンは、ＮＭＤＡイオノホア複合体にアロステリックに結合する調節部位を通じてＮＭＤＡ作用を活性化すると信じられている（Ｔ、Ｈｏｎｏｒｅらの論文、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ニア２．２３９　（１９８９））　。Ｄ−セリンおよびＤ−アラニンは、この部位に強力な拮抗剤活性を示す（Ｊ、Ｂ、Ｍｏｎａｈａｎらの論文、は、部分的拮抗剤として作用する。

１−アミノ−シクロブタンカルボキシレート（Ｗ、Ｆ、Ｈｏｏｄらの論文、（１９８８））、３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン（ＨＡ−９６６）（Ｅ。

Ｊ、Ｆｌｅｔｃｈｅｒらの論文、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、　１５１．１６１　（１９８８））、５−り００−インドール−２−カルボキシレート（Ｊ、Ｅ、）（ｕｅｔｔｎｅｒ。

５ｃｉｅｎｃｅ　２４３．１６１１　（１９８９乃および６−ジアツー７−ニトロキノキサリンー２゜３−ジオン（ＣＮＱＸ）（Ｒ，Ａ、Ｊ、Ｌｅｓｔｅｒらの論文、Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキシレート（Ｍ。

Ｋｅｓｓｌｅｒらの論文、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　４８９．３７７　（１９８９））は非常に強力な、グリシン部位でのグリシンの拮抗剤である。しかし上述した全ての化合物が、他の目標に対してより高いまたは同等の親和性を有する限りにおいて、この部位に非選択的に活性なのではない。

我々は、ＮＭＤＡ受容体複合体上のグリシン結合部位での強力で選択的な拮抗剤であると見られる→のベンゾチェノ［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ。

４Ｈ）−ジオン誘導体を見出した。本発明は従って、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体並びに製薬学的に許容し得るそれらの塩を提供するものである：式中、Ｒ，、Ｒ’、Ｒ’およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、Ｃ＋−ｓアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはトリフルオロメチルである。

本発明はまた上記化合物の合成方法に関する。この方法は、中間体（ＶＩＩ）を含み、それは以下のように合成することができる：ａ）式（Ｉ　Ｉ）の化合物を、（式中、Ｒ１−Ｒ４は独立に水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセクールと共にアルキル化し、式（ＩＩＩ）“の化合物を生成する式中、ＲＩ　Ｒ４は、式（Ｉ　Ｉ）で定義した意味を有する。

酸性条件で不活性溶媒、好ましくはポリリン酸と、溶媒としてクロロベンゼンの存在下、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を閉環反応させ、式（ＩＶ）の化合物を生成する。

式中、Ｒ’−Ｒ’は、式ＣＩ　Ｄで定義した意味を有する。（同様のタイプの反応として、例えば以下を参照、Ｐ、Ａ、Ｐｌｅとり、　Ｊ、　Ｍａ　ｒｍｅ　ｔ　ｔの論文、Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　２５．１２７１　（１９８８）　）。

式（ＩＶ）の化合物をブロム化し、式（Ｖ）の化合物を生成する。

式中、Ｒ’−Ｒ’は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。（同様のタイプの反応として、例えば以下を参照、Ｇ、Ｖａｎ　Ｚｙｌらの論文、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、。

４４、、２２８３　（１９６６））。

式（Ｖ）の化合物をニトロ化し、式（ＶＩ）の化合物を生成する。

式中、Ｒ’−Ｒ’は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。

式（ＶＩ）の化合物の、適当な溶媒、例えば、ジグライムまたは２−メトキシエタノール中でアンモニアと反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。

Ｌ式中、ＲＩ　Ｒ４は、式（Ｉ　Ｉ）で定義した意味を有する。（同様のタイプの反応として、例えば以下を参照、Ｇ、Ｖａｎ　Ｚｙｌらの論文、Ｃａｎ、　Ｊ、　ＣｈｅＩＩＬ。

４４、２２８３　（１９６６））。

ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応（（ＶＩＩＩ）のタイプの化合物の合成方法は、例えば以下を参照、Ｎ、Ｖ、Ｈａｒｒｉｓらの論文、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　３３゜式中、Ｘは脱離基、好ましくはニトロまたはハロゲンそして、ＲＩ　Ｒ４は、式ＣＩ）で定義した意味を有し、ＤＭＦ水溶液中硫化ナトリウムと、またはアルカリ性溶液中メルカプトプロピオニトリルと共にブロモニトロメタンの付加反応を行い（中間体０−シアノ−ベンゼンチオレートを経由して）式（Ｖｌｌ）を生成する。式中、Ｒ’−Ｒ’は、式（１）で定義した意味を有する。（同様のタイプの反応として、例えば以下を参照、Ｊ、　Ｒ，Ｂ　ｅ　ｃ　ｋ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３７．３２２４（１９７２）　、Ｊ、　Ｒ，Ｂｅ　ｃｋおよびＪ、　Ａ、　Ｙａ　ｈｎ　ｅ　ｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３９゜３４４１　（１９７４）　）。

Ｃ）式（ｒＸ）の化合物を（式（ＩＸ）のタイプの化合物の合成方法は、例えば以下を参照、Ｌ、に、Ａ、Ｒａｈｍａｎ　および　Ｒ，Ｍ、Ｓｃｒｏｗｓ　ｔｏｎの論文、Ｊ、　Ｃｈｅ［ｎ、Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ、　２９７３　（１９８３））（式中、ＲＩ　Ｒ４は、式（Ｉ）で定義した意味を有する。）、塩基の存在下、ブロモニトロメタンと共に反応させ（Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎらの論文、Ｊ、　ＣｈｅｒｒＬ、Ｓａｃ、　（Ｃ）、　３９０３　（１９７Ｉ）には同様の方法が記載されている）、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。式中、Ｒ’−Ｒ’は、式（１）で定義した意味を有する。

中間体（ＶＩＴ）は以下の方法で反応させて、（１）にすることができる：ｄ）式（Ｖｌｌ）の化合物を塩基の存在下、適当な溶媒；例えば、共触媒として４− ジメチルアミノピリジンと、ＴＨＦおよびピリジンの中で、エチルオキサリルクロリドと反応させ、式（Ｘ）の化合物を生成させる。

式中、ＲＩ−Ｒ４は、式（Ｉ）で定義した意味を有する。

式（Ｘ）の化合物を、例えば８０％酢酸中の亜鉛または塩酸中の塩化スズ（Ｉ　Ｉ）で還元し、式（Ｉ）の化合物を生成させる。

ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を、触媒と塩酸の存在下に還元し、式（ＸＩ）の化合物を生成させる、式中、Ｒ’−Ｒ’は、先に定義した意味を有する。

式（Ｘｌ）の化合物を、塩基性条件下、ＴＨＦ中でエチルオキサリルクロリドと反応させ、式（Ｘｒｌ）の化合物を生成させる、式中、Ｒ’−Ｒ’は、先に定義した意味を有する。

式（ＸＩＩ）の化合物を、鉱酸；例えば、塩酸と反応させ、式（Ｄの化合物を生成させる。

物質の１つまたはそれ以上の刺激性アミノ酸受容体の異なるタイプに対する親和性は、簡単な放射性配位子結合試験によって調べることができる。原理としては、該方法は、特別に選択した放射能標識した配位子と、調査する特に特徴的な物質を、受容体を含む脳ホモジネートとインキュベートすることを含む。受容体の占有率の測定は、ホモジネートに結合した放射能と非特異的結合との差の測定により、実施される。

グルタミン酸類の、グルタメート受容体の相互作用の２次効果、例えばｃ　−ＧＭＢの生成およびチャンネルの開きへの影響は、インビトロで、脳の薄片またはホモジネートを使用して試験することができる。かかる実験は、試験物質の効能（作用薬／拮抗薬）に関する情報を提供する。

本発明の複素環式化合物が、ＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン部位と親和性を有し、そしてこの型の受容体と関係する拮抗剤であることが見出された。このことは、それらを、刺激性アミノ酸の過剰活性に起因する多くの症状のいずれの処置にも有効にする。

本発明のこれらの化合物のグリシン部位結合活性は、グリシン部位から放射能標識されたグリシンを除去するそれらの能力を測定することによって示すことができる。

この化合物の除去活性は、［３Ｈ］−グリシンの特定結合の５０％の置換を起こす濃度（μＭ）で表示されるＩ　Ｃｓｏ値を測定することによって示される。

この化合物のグリシン拮抗剤的性質は、脳ホモジネートへの非競争的ＮＭＤＡ拮抗剤［”Ｈ］　−ＭＫ−８０１の増強されたグリシンへの結合を拮抗するそれらの能力によって示される。グリシン拮抗作用は、受容体−拮抗剤複合体の解離定数（μＭ）を示す、Ｋ、値をめることによって測定する。

この化合物のＮＭＤＡ拮抗能は、培養されたマウス皮質ニューロンからのＮＭＤＡに刺激された［”Ｈ］　−ＧＡＢＡの放出を拮抗する能力を測定することによって示される。この化合物のＮＭＤＡ拮抗活性は、ＮＭＤＡに誘起された［”Ｈ］−ＧＡＢＡ放出を５０％阻害する濃度（μＭ）で表示するＩＣ，。値を測定することによって示される。

［３Ｈ］−グリシン結合（試験１）１ｍｌのＨＥＰＥＳ−Ｔｒ　ｉ　ｓ　（５ｍＭ）および塩化マグネシウム（１ｍＭ）、ｐＨ７，１中の溶解されたラット脳皮質膜ホモジネートを、０℃で１０分、２５μｍの［３Ｈ］−グリシン（１０ｎＭ最終濃度）と試験化合物および緩衝液と共にインキュベートした。非特異的結合は、Ｄ−セリン（１，ｍＭ最終濃度）とインキュベートすることにより測定された。結合反応を、４℃、１５，０００ｘｇでの遠心分離し、次いで３回、３ｍｌの水冷緩衝液によりピペットを洗浄することにより止めた。結合放射能はシンチレーション・カウンターにより測定された。

ＩＣ５ｏ値は、試験化合物の少なくとも４種の濃度でのヒル（Ｈｉｌｌ）分析によって測定された。

グリシン強化［’Ｈ］　−ＭＫ−８０１結合の拮抗作用（試験２）１、ｍＩのＨＥＰＥＳ−水酸化ナトリウム（２０ｍＭ）　、ｐＨ７，４０中の、溶解され良（洗浄されたラット脳膜ホモジネートを、２３℃で６０分、２５μｍの［３Ｈ］　 −ＭＫ−８０１（ＩｎＭ最終濃度）、２５μｌのグルタメート（３００ｎＭ最終濃度）、と各グリシン濃度（１０；１００；１０００；１０．ｏｏｏおよび１００，０００ｎＭ最終濃度）に対してグリシン結合評価（試験１）から０．０．　５．　２および５倍に対応する濃度の試験化合物を、インキュベートした。

この結合反応を、５ｍｌの水冷緩衝液を添加して停止させ、次いでフィルター（Ｔｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃｇｌａｓｓ　ｆｉｂｅｒ　ｆｉｌｔｅｒｓ）で急速に口過し、水冷緩衝液で洗浄した。

結合放射能はシンチレーション・カウンターにより測定された。Ｋ、値は、下式によりデータのシルト（Ｓｃｈｉｌｄ）分析によってめた、ｌｏｇ　（投薬量− １）　＝ｌｏｇ　［阻害剤］−１，ｏ　ｇ　（Ｋｌｍ）培養マウス脳皮質内ニューロンからのＮＭＤＡ刺激［’Ｈ］　−ＧＡＢＡ放出の阻害（試験３）放出試験は、Ｄｒｅｊｅｒらの論文（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　３８．２０７７　（１９８６））に記載されたモデルを使用して実施される。ペトリ皿（３０ｍｍ）中で培養された脳皮質に、試験前１時間に、ニューロン中のＧＡＢＡの分解を防止するために、１００μｇ／ｍｌの３−ビニル−ＧＡＢＡが添加される。実験３０分前に各培養物に５μＣｉ　［’Ｈ］−ＧＡＢＡが加えられる。そしてこの前付加段階の後、細胞は２回、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化カリウム、０、６　ｍＭの硫酸マグネシウム、１．０ｍＭの塩化カルシウムおよび６ｍＭのＤ−グルコースを含むｐＨ７のＨＥＰＥＳ緩衝食塩水で洗浄される。そして過融解系に置かれる。この系は、溜かられずかに傾斜させたペトリ皿の上に３７℃の恒温に保たれた過融解培地を一定量連続的に送出するせん動ポンプからなっている。

皿の底の細胞の単層は、ナイロンメツシュで覆われ、細胞層上の培地の分散を促進する。培地は皿の下部から連続的に回収され、フラクシジン回収機に送られる。

最初細胞は、１５分間（流量　２ｍ１／分）ＨＢＳと共に過融解にされる。次いで、該細胞はＨＢＳから対応する以下の内容のＮＭＤＡおよび以下の拮抗剤を含む対応する培地に、過融解培地を変更することによって、毎回４分ごとに３０秒間刺激される。

刺激番号１　：　３μｇ／ｍＩＮＭＤＡ刺激番号２　：　３μｇ／ｍｌＮＭＤＡ＋０．３μｇ／ｍ＋の拮抗剤刺激番号３　：　３μｇ／ｍｌＮＭＤＡ＋３ａｇ／ｍｌの拮抗剤ＮＭＤＡの存在での［”Ｈ］−ＧＡＢＡの放出は、刺激の前後の平均基礎放出で補正される。拮抗剤存在下での刺激放出は、ＮＭＤＡ単独による刺激の放出に関連して説明され、そしてＩＣ６゜計算される。

本発明に採用されたいくつかの化合物の試験によって得られた結果を表１以下実施例の　試験１　試験２　試験３化合物　ＩＣ５ａμＭ　ＫｉｕＭ　ＩＣｓｏｕＭｌ　０．０５２　０．００８　Ｇ、０３９２　０．０５６　０．０４０　０．０１１３　０．２８４　０．２０８　０．０８５４　０、　０６９　０．　０１．８　ＮＤｓ　６．０００　ＮＤ　ＮＤ７　０．３１２　ＮＤ　Ｏ，０６８８１，０００ＮＤ　Ｏ，１１２９７，０００ＮＤ　ＮＤｌ、０　１０．８００　ＮＤ　ＮＤｌｌ　１５．０００　ＮＤ　ＮＤｌ２　０．１８０　０．０４１　ＮＤｌ３　０．２６２　ＮＤ　ＮＤｌ４　０．５４０　ＮＤ　ＮＤ７−ＣＩ−Ｋｙｎ＊　１．４　０−７１　１．３ＨＡ−９６６＊　１３　１６　２５ＮＤ：測定せず＊）比較化合物、上記参照本発明の化合物は、通常の補助剤、担体、または希釈剤、そしてもし必要ならばそれらの製薬学的に許容しうる酸付加塩の形で、製薬学的組成物の形およびそれらの投薬単位とすることができ、そしてその形状は、錠剤、充填カプセルなどの固体、または溶液、分散液、乳液、エリキシルなどの液体、またはそれを満たしたカプセル、これらは全て経口用途で、直腸投与用に座薬の剤型で；または非経口（皮下を含む）用途に滅菌注射用液の剤型とされうる。かかる製薬学的組成物およびそれらの投薬単位剤型は、付加的な活性化合物、または有効成分と共にまたはなしで、適宜の割合で適宜の成分を含むことができ、そしてかかる投薬単位剤型は、適用される目的とする毎日の投薬量の範囲相応の、適当な有効な中枢神経系疾患を軽減する量の活性成分を含むことができる。錠剤当たりｌから２００ミリグラムを含む錠剤が、従って、適当な代表的投薬単位量である。

本発明の化合物は従って、人を含むは乳類に、例えば経口、非経口投与などの製薬学的剤型で、従来のガレメス製薬法に従って使用される。

適当な賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない非経口的または経口への適用に適するかかる製薬学的に許容しつる有機または無機の担体物質である。

かかる担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースそしてポリビニルピロリドンである。

製薬学的製品は、もし必要なら、活性化合物と有害な反応を起こさない、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝液および／または着色剤その他の添加剤と共に、殺菌され、混合されることができる。

非経口製品に特に適当なのは、注射用液または分散液、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を含む水溶液である。

アンプルは便利な投薬単位剤型である。

経口用に特に適するのは、錠剤、糖衣錠、またはタルクおよび／またはカルボキシル化担体または結合剤その他を含むカプセルであり、担体は好ましくはラクトースおよび／またはコーン・スターチおよび／またはポテト・スターチである。

シロップ、エリキシルその他が、甘味料が使用できる場合に使用し得る。一般に、広くは本発明の化合物は、投薬単位当たり製薬学的に許容しうる担体中０．０５−１．００ｍｇを含む投薬単位剤型で投与される。

適宜な錠剤成形法で製造された典型的な錠剤は以下のものを含む：活性化合物　２．０ｍｇラクトサム　６７．８ｍｇ　ヨーロッパ薬局方アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）■　３１．４ｍｇアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）＠ＩＲＰ　８８　１．（１ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．２５ｍｇ　ヨーロッパ薬局方（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅａｒａｓ）グリシン拮抗剤としてその効果が高いので、本発明の化合物は、それらの軽減、改善または除去に対する有効量が適用されたとき、非常に中枢神経疾患または失調の治療に有効である。本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性は、低毒性と共に抗けいれん性、催眠性、ヌートロピックそして抗不安活性に、最も好ましい治療指標を示す。本発明の化合物は従って、中枢神経系そしていわゆるＮＭＤＡ受容体に関連し、例えば特に、けいれん、不安によるてんかんおよび虚血などの心理薬理学的治療を必要とする症状の治療、軽減、改善、除去効果の必要な、人を含む生存中のは乳類などの対象に、必要ならこれらの製薬学的に許容しうる酸の付加塩の形状（臭化水素、塩化水素または硫酸塩、とにかく通常のまたは適宜な方法、例えば酸と共に溶液中基剤無しで蒸発乾燥するなどの方法）で、通常共働して、同時に、または製薬学的に許容しうる担体または希釈剤と共に、口腔から、直腸から、または非経口的に（皮下を含む）、心理薬理学的中枢神経系の疾患の軽減有効量、例えば抗けいれん性および／または抗不安活性有効量、そしてとにかく、それらのＮＭＤＡ受容体親和性に基くかかる中枢神経系疾患の軽減に有効量な量の医者または獣医の好みおよび経験による。

本発明をさらに以下の実施例によって詳細を説明するが、限定するものとじて解釈されるものではない。

実施例１８−フルオロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）５−フルオロベンゾ〔ｂ）チオフェンナトリウム（１８，０８ｇ、７８６ミリモル）を、乾ｉＸ９／−ル（６００ｍｌ）中に溶解し、４−フルオロチオフェノール（９７ｇ、７４９ミリモル）を徐々に加えた。ヨウ化す）ＩＪウム（２２，４５ｇ、１５０　ミＩＪモル）を次いで攪拌中された混合物に加え、さらにプロモアセトアルデヒドジメチルア七タール（１３２，８６ｇ、７８６ミｌＪモル）を加えた。混合物は攪拌しつつ還流下３時間環流し、室温で１６時間攪拌した。溶剤を１部留去（５００ｍｌの留分を回収）し、残渣を氷水に注入した。分離した粘性油は酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、抽出物は水（１５０ｍｌ＞で洗浄し乾燥した（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを除去後、１６１ｇ（９９％）の粗（４−フルオロフェニルチオ） −丁七トアルデヒドジメチルアセタールが得られ、さらなる精製なしに次の工程で使用された。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ３．００　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ＞　、　３．２７（ｓ、６Ｈ）　、４．　４５　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、６．８０− ７．５０　（ｍ、４Ｈ）。

無水クロロベンゼン（１５００ｍｌ）を、凝縮器と機械的攪拌機を備えた３リツターの３０フラスコに入れた。この装置は窒素で置換さね、約４９５ｇのポリリン酸（ＰＰＡ）を加えた。混合物は穏やかに還流さｔｈ　１６１ｇ　（０，７４モル）の粗（４−フルオロフェニルチオ）−丁七トアルデヒドジメチルアセタールが２゜５時間の間に加えられさらに溶液は１９時間還流された。反応混合物は室温に冷却さね、有機層がＰＰＡから分離された。残液のＰＰＡは水で分解され、生成した水層はトルエン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出された。まとめられた有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥され、溶媒は蒸発させた。残分は分留され、６２．４ｇ（５５％）の５−フルオロベンゾ［ｂｌチオフェンが得られ、その沸点は、フロー７フ℃／４．５ｍｍｌ（ｇおよび融点２１−２２℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ７．００　（ｄｄｄ、ＬＨ）、７．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５゜５Ｈｚ＞、７．３６　（ｄｄ。

ＩＨ）、７．４７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．３６　（ｄｄ、ＩＨ）、７．４７（ｄ、　１．Ｈ，Ｊ＝５．　５Ｈｚ）　、７．　７０　（ｄｄ、　１１下１）　。

方法Ｂ：３−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン４００ｍ１の四塩化炭素中、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（９９ｇ。

６５０　ミＵモル）を、温度１０−１５℃に保って攪拌した。１２０ｍ１の四塩化炭素中、臭素（１０３ｇ、６４４ミリモル）の冷却溶液（１５−２０℃）を温度が２０℃以下に保たれるように加えた。添加が終了したとき、攪拌は１５−２０℃で４日間継続した。かすかに褐色の反応混合物は、２ＭＮａ、Ｓ、Ｏ，（２ｍｌ）および氷水（１５０ｍｌ）の添加によって脱色し、１時間攪拌した。有機層は分離さね、水層は３００ｍ１の四塩化炭素で抽出した。まとめられた有機層は水で洗浄しく２ｘｌＯＯｍｌ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を蒸発させ、１４５．８ｇ（９８％）の粗３−ブロモー５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。アルコールからの再結晶後の融点は、７９−８０℃であった。’Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ン　：　δ７．４．０　（ｄｄｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ。

Ｊ＝２．４＞　、　７．５３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）　、　８．１７　（ｍ。

３−ブロモ−５−フルオロ−２ニトロロベンゾ［ｂｌチオフェン冷却された（５ −１０℃）の、３−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（５，３５ｇ、２３．１５ミリモル）および２８．５ｍｌの無水酢酸に、５．１２ｍ１の発煙硝酸および４．５ｍｌの酢酸を攪拌しつつ滴下した。反応混合物は、２時間攪拌し、氷水（３５０ｍｌ）の中に注入し、塩化メチレン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層はまとめらね、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。

溶媒を蒸発させ、残渣を９０％エタノールから再結晶し、１．７ｇ（２６％）の３−ブロモ−５−フルオワ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は、１２！ＩＪ−１３０℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ン　：δ７．４０　（ｄｄｄ、１Ｈン　、　７．６８　（ｄｄｄ、　ＩＨ）　、　７．７８　（ｄｄ、　ＬＨ＞　。

方法Ｄ＝３−アミノ−５−フルオロ−２−二トロベンゾ［ｂｌチオフェン１０ｍ１の２− メトキシエタノール中、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（１，５１，ｇ、　５．４７ミリモル）の溶液をスチール製ボンベに入れる。２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）を０℃でアンモニアで飽和させ、得られた溶液はボンベに添加した。ボンベはシールされ、９０℃で１６時間加熱されへ水浴中で冷却された。アンモニアガスが十分に除去された後、反応混合物は氷水（２５０ｍｌ）に注入した。析出物は口利さね、水で洗浄し乾燥した。１．０６ｇ　（９１％）の３−アミノ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾ［ｂＪチオフェンを得た。融点は、２３１−２３２℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄＪ　：δ７．５７　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、Ｊ＝２．４）。

７．９５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８゜４Ｈｚ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．２３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ＞、８．８３　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

方法Ｅ：エチル　Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメート１０ｍ１の乾燥ピリジン中に、３−アミノ−５−フルオロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン（０，７ｇ、　３．３　ミリモル）を溶解した。混合物を一１０ ℃に冷却し、乾燥窒素でフラッシュした。４−ジメチルアミノピリジン（４０，３ｍｇ。

０．３３ミリモル）を加え、さらに３．３ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、エチルオキサリルクロリド（０，５６５ｍ　ｌ、　４．９５　ミ’Ｊモル）滴下した。反応混合物は一１０℃で５時間攪拌し、室温で終夜放置し、次いで氷水に注入した。析出物は口利さＬ水で洗浄し乾燥した。０．９８ｇ（９５％）の純粋なエチル　Ｎ− （５−フルオロ−２−＝トｔ：ｌベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメートを得た。融点は、１２９−３１℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： δ１．３６　Ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、４．３６　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．６０　（ｄｄｄ、１．Ｈ）。

７．８６　（ｄ、ｄ、ＬＨ＞、８．１６　＜ｄｄ、ＩＨ）、１１．３６　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ＞。

方法Ｆ：８−フルオロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン４０ｍ１の８０％酢酸中の、二チル　Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメート（０，８ｇ、２．５５ミリモル）の懸濁液を攪拌し、乾燥窒素でフラッシュした。亜鉛（１，６７ｇ、２５．５４　ミＩＪモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで５０ｍ１の水を加えた。

攪拌を２日継続し、沈澱は口利さｔＬ、５５ｍ１の沸騰氷酢酸中に溶解した。活性炭素を加え、口過後、０液を容量が半分になるまで蒸発させた。混合物は煮沸し、水（２０ｍｌ）を濁り始めるまで滴下した。室温に冷却後、沈澱を口過し、水で洗浄し乾燥し、０．４３ｇ　（７１％）の標記化合物を得た。融点は、３４０℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：６７．２０　（ｄｄｄ、ＩＨ）　、　７．８８　（ｄｄ。

Ｈ（）　、７．９８　（ｄ、ｄ、ＩＨ）、１２．４６　（ｓ、ＩＨ）、１２．５０　（ｓ、ＬＨ＞。

分析：Ｃ，、Ｈ６Ｎ、ＦＯ，Ｓ、Ｎ２０と計算さｔｌ、り：Ｃ，４７，２４；Ｈ，２，７８、Ｎ。

１１．０２；Ｓ、１２．６１％、実測値：Ｃ，４７，３４、Ｈ，２，７４，；Ｎ、１０．８９；Ｓ、１２．６６％。

実施例２８−クロロ［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（２１，６５ｇ、１．０３ミリモル＞　（Ｐ、　Ａ。

Ｐｌｅ、　Ｌ、Ｊ、Ｍａｒｎｅｔｔらの論文（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、、　２５．１２７１（１９８ｇ）　）を、実施例１　（方法Ｂ）に記載した手順に従って臭素化した。１２．２ｇ（４８％）の３−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は８２℃、■−ＮＭＲ（ＣＤＣｉ、）：δ７．３４　（ｄｄ、ＩＨ）　、　７．５０　（ｓ、１Ｈ）、７．７３　（ｄ、ＬＨ）、７．８０　（ｄ、ＬＨ）。

３−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１２，１０ｇ、４９ミＩＪモル）を、実施例１　（方法Ｃ）に記載した手順に従ってニトロ化した。反応混合物は、氷水の中に注入し、析出物が得らへそれは口過され、希酢酸で洗浄し乾燥した。

４．４２ｇ（３１％）の３−ブロモ−５〜クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は１７６−７８℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： δ７．５７　（ｄｄ、ＬＨ）、７．７４　（ｄ、ＬＨ＞　、８．００　（ｄｄ、ＬＨ）。

３−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（３，５５ｇ。

１２、１４　ミＵモル）のアンモニアとの反応を、実施例１　（方法Ｄ）に記載した手順に従って実施した。２．７ｇ（９８％）の３−アミノ−５−クロロ−２ −ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は、２７２−２７４℃（分解）であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，：ＤＭＳＯ−ｄ、、４：３）：δ７．　５２　（ｄｄ、ＬＨ）。

７．６５　（ｄ、ＬＨ）、８．４４　（ｄｄ、ＩＨ）、８．６２　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

３−アミノ−５−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン（０，７５ｇ。

３．０６ミＩＪモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシル化した。０．９９ｇ（９８％）のエチル　Ｎ−（５−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂコテエン−３−イル）オキサメートを得た。融点は、１２６ｉ２８℃であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１３８　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．７４　（ｄｄ、ＩＨ）、８．１６　（ｍ、２Ｈ）。

１１４６　（ｂｒ、ｓ、’　ＩＨ）。

エチル　Ｎ−（５−４０ロー２−二トロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）ｔ＋サメ−）　（０，９ｇ、　２．７４ミリモル）を、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元した。０．４３ｇ（６２％）の標記化合物を得た。融点は、３４０℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．３０　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９４　（ｄ、ＩＨ％Ｊ＝８Ｈｚ＞　、８．１１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＞、１２．５０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

分析：Ｃｌ０Ｈ５Ｎ２Ｃ１０２Ｓ、Ｎ２０と計算された：Ｃ，４４，３７；Ｈ，２，６１；Ｎ、１０．３５；Ｃ１，１３，１０；Ｓ、１１．８４％、実測値：Ｃ，４４，３３，Ｈ。

２．６４；Ｎ、１０．１３；Ｃ１，１３，２９；Ｓ、１１．８２％。

実施例３［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン方法Ｇ：２．３−ジアミノベンゾ［ｂｌチオフェンヒドロクロリド発煙塩酸（１，９２ｍ１，２４ミリモル）を５００ｍ１の９６％エタノール中、３−アミノ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（４，６６ｇ、２４ミリモル）（Ｇ。

Ｖａｎ　Ｚｙｌらの論文、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　４４．２２８３　（１９６６））に加え、混合物は、バー（Ｐａ、ｒｒ）水素化容器中で、７時間４０ｐｓｉおよび室温で、１ｇの炭素上に担持した５％パラジウムの存在下で水素化した。触媒を窒素下で口利し、口過物は蒸発乾燥し、４．８９ｇ（１００％）の２．３−ジアミノベンゾ［ｂ］チオフェンヒドロクロリドを得、さらなる精製なしで次の工程に使用した。

方法Ｈ：２．３−ビス（エトキサリルアミノ）ベンゾｆｂ］チオフェン粗２，３−ジアミノベンゾ［ｂ］チオフェン辷ドロクロリド（４，８ｇ、２４ミリモル）をｌｆｉ、２００ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解した。そして混合物中に、乾燥窒素を吹き込んだ。次いで乾燥トリエチルアミン（１０，０ｍ１．７２ミ！Ｊモル）を氷浴で攪拌しつつ加え、その後エチルオキサリルクロリド（５，４ｍｌ、４８ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、３０分還流した。

水浴で冷却後、トリエチルアミンヒドロクロリドを口利し、０液を蒸発乾燥し、暗色の油を得たエーテルと粉砕し、７．１ｇ（８１％）のほぼ純粋な２．３−ビス（エトキサリルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は、１３０−１３２℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：δ１．　４０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ。

２ＣＨ−）、４．３６　（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２）　、４．３９　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨａ）　、７．１５−７．８７　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）　、　９．２７　（ｂｒ。

ａｄ　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１１．２５　（ｂｒｏａｄ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

方法Ｉ：「１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン２５０ｍ１の４Ｎ塩酸中の、２．３−ビス（エトキサリルアミノ）ベンツ耳り］チオフェン（５，４７ｇ、１５ミリモル）の分散液を２時間、加熱還流した。

次いで混合物を水浴で冷却し、口過した。粗生成物を水で洗浄し、エタノール、ＤＭＦ、水の混合物から再結晶し木炭で脱色した。再結晶した固体を口利し、エタノールとエーテルで洗浄し１時間１００℃で乾燥し、２．２ｇ（６２％）の純粋な標記化合物を一水和物として得た。融点は、３７７．６℃（ＤＳＣ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−２５００．１６７０ｃｍ−’；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−）：δ３．３（ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ，Ｎ２０）、７．１−７．６　（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８−８．１（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、１１．９−１３．６　（ｂｒｏａｄ、２Ｈ，２ＮＨ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　２１８　（Ｍ”、１００％）。

分析：Ｃ１゜Ｈ，Ｎ２０．Ｓ、Ｈ，Ｏと計算された：　Ｃ，５０，８４；Ｈ，３，４１；Ｎ。

１１．８６．実測値：（：、５０．８６　；Ｈ，３，３９；Ｎ、１１．７７　。

実施例４８〜ブロモ［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン５〜ブロモベンゾ［ｂｌチオフェン（５，９７ｇ、２８ミリモル）　（Ｐ、　Ａ、　ＰＩｅ、　Ｌ、Ｊ、Ｍａｒｎｅｔｔらの論文（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ＣｈｅＩＩ＋、、　２５．１２７１（１９８ｇ＞　）を、実施例１　（方法Ｂ）に記載した手順に従って臭素化した。７．５５ｇ（９２％）の３．５−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフヱンを得た。融点は、９５−９７℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ７．４５　（ｓ、ＩＨ）　、　７．５２　（ｄｄ。

ＬＨ）　、７．７２　（ｄ、ＬＨ）　、７．７９　（ｄ、ＩＨ）。

３．５−ジブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（７，０ｇ、２４ミリモル）を、実施例１　（方法Ｃ）に記載した手順に従って、１時間ニトロ化した。

反応中に生成した析出物は口過さむ、希酢酸で洗浄し乾燥した。２．　２ｇ　（２７％）の収量で３．５−ジブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂｌチオフェンを得た。

融点は、１９３−９５℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ７．　７５　（ｍ。

２Ｈ）　、８．２０　（ｄｄ、ＩＨ）。

３，５〜ジブロモ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン（２，０２ｇ、６ミリモル）、エタノール（１００ｍｌ）および２５％アンモニア溶液（６ｍｌ）の混合物を７０℃で２４時間ストッパー付きフラスコで加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れた。析出物を口利後、水で洗浄し乾燥した。１．４８ｇ　（９０％）の収量で３−アミノ−５−ブロモ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。

融点は、２８２−８４℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．８３（ｄｄ、ＬＨ＞、７．８８　（ｄ、ＩＨ）、　８．６５　（ｄ、ＬＨ）、　８．８６　（ｂｒ、ｓ。

２Ｈ）。

３−アミノ−５−ブロモ−２−二トロベンゾ［ｂＦチオフェン（１，３７ｇ、５ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化した。反応混合物を氷上に注入し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、活性炭で脱色し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧で除去し、１．７８ｇ（９５％）のエチル　Ｎ−（５−ブロモ−２−二トロベンゾ［ｂｌチェンー３−イル）オキサメートを得た。融点は、１５７−１６０℃であった。′ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｔ、）：δ１．．３６（ｔ、３Ｈ）、　４．３４（ｑ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、ＩＨ）、８．１５　（ｄ、ＩＨ）、　８．３７　（ｄ、ＩＨ）、１１．５０　（ｓ、ＩＨ）。

エチル　Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロベンゾ［ｂｌチェンー３−イル）オキサメ−）　（１，４９ｇ、４ミリモル）を、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元した。０．６ｇ（５０％）の収量で標記化合物を得た。融点は、３４０℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：６７．４２　（ｄｄ、ＩＨ）　、　７．９２　（ｄ。

ＩＨ）　、＆３８　（ｄｄ、ＩＨ）、１２．４５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

分析：　Ｃ、、Ｈ＝Ｂ　ｒ　Ｎ、０２Ｓと計算された：Ｃ，４０，４２；Ｈ，１，７０；Ｎ。

９．４３；Ｂｒ、２６．８９；Ｓ、１０．７９．実測値：Ｃ，４０，３９；Ｈ，１，６７；Ｎ、９．４１；Ｂｒ、２７．５４；Ｓ、１０．９５％。

実施例５７−クロロ［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂｒ　ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）３−アミノ−６−クロロ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン４０ｍ１のＤＭＦ中、４−りｏｎ−２−＝トロベンゾニトリル（２，１９ｇ。

１２ミリモル）　（ＥＰ　１１０，５５９；Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、１０１゜１３０４３１　ｆ　（１９８４）参照）冷却下（水浴）、攪拌し、８ｍｌの水中ナトリウムスルフィド・９水和物（３，４７ｇ、１４．４ミリモル）を滴下した。滴下が終了したとき（０，５時間）、混合物を１５分間攪拌し、そしてブロモニトロメタン（２，０２ｇ、１４．４ミｌＪモル）を滴下した。水浴を除去し、さらに１６時間攪拌を継続した。反応混合物を氷水に注入し、黄色い析出物を日別乾燥し、１．０５ｇ（３８％）の収量で３−アミノ−６−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂｒ　ｆオフエンを得た。融点は、２４３−２４５℃であった。’Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．５５　（ｄｄ、ＬＨ）、　８．１１　（ｄ、ＩＨ）、８．３６　（ｄ、ＬＨ）、　８．９７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

３〜アミノ−６−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン（０，９１ｇ、４ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化した。反応混合物を水に注入しジクロルメタンで抽出した。有機相を回収し、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧で蒸発させた。０．６３ｇ（４８％）のエチル　Ｎ−（６−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂｌチェンー３−イル）オキサメートを得た。融点は、１３９−１４１℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ７．４７　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．７９　（ｄ、ＩＨ）、　８．２３（ｄ、１８）、１１．２４（ｓ、ＬＨ）。

Ｎ−（６−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメートを、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元し、標記化合物を得た。融点は、３００℃以上であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄｓ）：δ７．５０（ｄｄ。

ＩＨ）、８．０３　（ｄ、ＩＨ）　、８．１３　（ｄ、ＬＨ）、１２．４２　（ｓ、ＬＨ）、１２．５８　（ｓ、ＩＨ）。

実施例６ □ ；Ｎ、　９．７０　；ｃｔ、１２．７２％。

実施例７６．８−ジクロロ［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂコビラジン−２，３（ＩＨ。

４Ｈ上ニヨク虹イーー−一一一一一一一−−−−−−−−−−−−−−一一−− −−−−−２、　３．　５−）ジクロロベンズアルデヒド（１９，８ｇ、９４ミリモル）、ヒドロキシルアミン・ヒドロクロリド（９，８ｇ、１４１ミリモル）、ギ酸ナトリウム（１３，４ｇ、１９７ミリモル）およびギ酸（２００ｍｌ）の混合物を６時間還流下加熱した。反応混合物を氷水に注入し、析出物を口利し乾燥した。１９ｇ（９８％）の収量で２．　３．　５−）Ｕクロロベンゾニ）ＩＪルを得た。融点は、７７−７８℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）： δ８．２６　（ｄ、ＩＨ）　。

８．２８　（ｄ、ＩＨ）。

３−アミノ−５，７−ジクロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン方法に：２、　３．　５−１−ジクロロベンゾニトリル（９，７ｇ、４７ミリモル）および３−メルカプトプロピオニトリル（４，９ｇ、５６ミリモル）　（Ｌ、Ｂａｕｅｒ、Ｔ。

Ｌ、Ｗｅｌｓｈの論文（Ｊ、Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　１４４３　（１９６１））を、１３０ｍ１のＤＭＦに溶解した。混合物を攪拌し、０℃に冷却、窒素気流でフラッシュし、次いで２５％水酸化カリウム（２０ｍｌ）を滴下した。添加完了後、０．５時間攪拌し、ブロモニトロメタン（３，９２ｍ１，５６ミリモル）を滴下した。水浴を除去し、混合物をさらに１６時間攪拌した。混合物を氷水に注入し、析出物を口利、水で洗浄し乾燥し、１（Ｌ６ｇ（８６％）の収量で３−アミノ−５，７−ジクロロ−２−二トロベンゾ［ｂｌチオフェンを得た。融点、２９０−９２℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ８．０２　（ｄ、ＬＨ）　、　８．５４　（ｄ、ＩＨ）　、　９．００　（ｂｒ。

ｓ、ＩＨ）。

３−アミノ−５，７−ジクロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン（２，６３ｇ、１０ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化し、３．４ｇ　（９３％）の収量で二チル　Ｎ−（５，７−ジクロロ− ２−二トロベンゾ［ｂコテエン−３−イル）オキサメートを得た。融点は、１７７−１８０℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３８　（ｔ、３Ｈ）　。

４．３９　（ｑ、２Ｈ）　、＆１１　（ｄ、ＩＨ）　、　８．２７（ｄ、ＩＨ）、１１．６２　（ｂｒ。

オキサメート（１，、６ｇ、４．４　ミＵモル）を、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元し、０．５８ｇ（４３％）の収量で標記化合物を得た。

融点、３００℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ７．５７　（ｄ、ＩＨ）、　８．１３　（ｄ、ＬＨ＞　、１２．５３　（ｓ、ＩＨ）、１２．５４　（ｓ、ＩＨ）。

分析：Ｃ１ｏＨａＮ２ＣＩ　２ｏｓｓ、０．２５Ｈ２０と計算された：Ｃ，４１，１９、Ｈ。

１．５６　、Ｎ、　９．６Ｑ　；ｃｉ、２４．３１％；Ｓ、ＬＱ、９９％、実測値：Ｃ，４１，４１、Ｈ，１，５３、Ｎ、　９．３８　、ＣＩ、２４．０２　；Ｓ、１０．９７％。

実施例８８−ヨード［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（５，４８ｇ、３０ミＩＪモル）ヲ、硫化ナトリウムとブロモニトロメタンと反応させ、さらに実施例５　（方法Ｊ）に記載した手順に従った。反応混合物を氷水に注入し、沈澱を生じさせそれを０別、水洗し乾燥した。６．４４ｇ　（７０，３％）の粗３−アミノー２．５−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。アルコールからの再結晶後の融点は、２８８−２９１℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＤＭＳＯｄｓ）：δ７．８　（ｄ、ＬＨ＞　。

８．３８　（ｄｄ、ＬＨ＞　、８．４−８．７　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）　）　、９．４　（ｄ、ＩＨ）。

３−アミノ−２，５−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（１５，７ｇ、６５．６ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化した。２１．５ｇ　（９６，６％）の収量でエチル　Ｎ−（２，５−ジニトロベンゾ［ｂＪチェンー３−イル）オキサメートを得た。融点は、１７８−１８３℃ であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３８　（ｔ、３Ｈ）　、　４．４　（ｑ、２Ｈ）、８．４３　（ｄ、ＬＨ）、　８．５　（ｄｄ、ＩＨ）、９．０８　（ｄ、ＩＨ）、ＩＬ８　（ｓ。

ＬＨ）。

方法Ｌ：８−アミノ　［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオンヒドロクロリド９９０ｍ１の８０％酢酸中、エチル　Ｎ−（２，５−ジニトロベンゾＥｂ１チェンー３−イル）オキサメート（１９，６８ｇ、５８ミリモル）の懸濁液を攪拌し、乾燥窒素気流でフラッシュした。０．３時間で三塩化チタン（１３０ｇ、０．８４モル）を加え、温度を６２℃に上げ、温度を３５℃に下げつつ混合物を０．２５時間攪拌した。析出物を０別し、５０ｍ１の８０％酢酸および５０ｍ１の水で洗浄し１０、０　ｇの粗生成物を得た。０液に２０００ｍ１の氷水を加えることでさらに４゜５ｇの生成物を単離した。粗生成物はアルコール（６０ｍｌ）で粉砕し、沈澱を０別し、アルコールで洗浄し乾燥し、１３．６ｇ（７７％）の収量で、８−アミノ［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂコビラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオンヒドロクロリドを得た。融点は、３００℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．３　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．９２−８．　１　（２Ｍ、２Ｈ）　、９．５−４１．２　（ｂｒ。

ｍ、３Ｈ）　、１２．６　（ｓ、ＩＨ）　、１２．７５　（ｓ、ＩＨ）。

分析：Ｃ１ｏＨａＮ、Ｃ１ＯｔＳ、２Ｈ，Ｏと計算された：Ｃ，３９，２８、Ｈ，３，９６；Ｎ、１３．７４．Ｃ１，１１，６０；Ｓ、１（１４９，実測値：Ｃ，３ｇ、９７；Ｈ。

３．４５；Ｎ、１３．３３；Ｃ１，１１，８２；Ｓ、１０．１８％。

方法Ｍ：８−アミノ　［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂコビラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンヒドロクロリド攪拌している、１５ｍ１の三フルオロ酢酸中、８−アミノ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオンヒドロクロリド、２Ｈ７０（１，０ｇ、　３．２７　ミリモル）の１５ｍ１の懸濁液に、固形亜硝酸ナトリウム＜０．４６８ｇ、６．７８ミリモル）を、温度を１−５℃に保ちつつ１時間で加えた。

混合物を１−５℃で０．５時間攪拌し、次いでＫＪ　（１，６９ｇ、１０．１７ミリモル）を一度に加え、そして１時間かけて温度を室温まで上げた。さらに２時間攪拌を継続した後、３０ｍ１の氷水を加えた。沈澱生成物を０別、ＤＭＦ− 水およびＤＭＦ−１Ｍ塩酸から再結晶し、沸騰エタノール（６０ｍｌ）と粉砕後エタノールとエーテルで洗浄し、０．５℃ｇ（４５％）の収量で標記化合物を得た。融点、３００℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：δ７．５８　（ｄ、ＩＨ）　、７．７６（ｄ、ＩＨ）　、８．４７　（ｓ、ＩＨ）　、１２．５　（ｓ、　２Ｈ）。

分析：Ｃ３゜Ｈ，Ｎ２ＪＯ２Ｓ、１／４Ｈ，Ｏと計算された：　Ｃ，３４，４５；Ｈ。

］、、５９．Ｎ、８．０４：Ｓ、９．２０％、実測値：（：、、３４．１７　；Ｈ，１，６８；Ｎ。

８．２２　；　Ｓ、８．８４％。

実施例９８−トリフルオロメチル［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４）１）−ジオン２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５，０ｇ、２４．３ミリモル）　（Ｈｅｌｖ、　ｃｈｉｍ、　ａｃｔａ　Ｖｏｌ、　ＸＬＶ、　２２２６　（１９６２））を、３−メルカプトプロピオニトリルおよびブロモニトロメタンと反応させ、さらに実施例７（方法Ｋ）に記載した手順に従った。２．４７ｇ（３９％）の３−アミノ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は、１９８−２０１ｔ：であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．９５　（ｄ、ＩＨ）　、８．１３　（ｄ。

１、Ｈ）　、８．８６　（ｓ、ＩＨ）　）　、８．４−９．４　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

３−アミノ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２，３０ｇ、　８．７７　ミＩＪモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化した。３．０２ｇ（９５％）の収量でエチル　Ｎ−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメートを得た。

融点は、１２０−１２１℃であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３６（ｔ、３Ｈ）、　４．３９　（ｑ、２Ｈ）、８．０２　（ｄ、ＩＨ）、　８．４１　（ｄ、ＬＨ）。

８．５５　（ｓ、１［）　、１．１．６５　（ｓ、ＬＨ）。

方法Ｎ：８−トリフルオロメチル［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン６５℃の、３０ｍ１の瀘塩化水素中５ｎＣＩｚ　（０，６８１ｇ、３．５９ミリモル）の溶液に、攪拌下、エチル　Ｎ−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチフレベンゾ［ｂコテエン−３−イル）オキサメート（（Ｌ５００ｇ、１３８ミリモＪし）を加えた。１５分後さらに５ｎＣ１，（０，２６２ｇ、１．３８ミリモル）を加えた。混合物を６５℃でさらに４５分間攪拌し、次いで水浴で冷却し、沈澱を０別し、水で洗浄し乾燥し、０．３０ｇ（７１％）の収量で、標記の化合物を得た。融点は、３２０℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ７．６　（ｄ、ＬＨ）、　８．１８　（ｄ、ＩＨ）、８．５２　（ｓ、ＩＨ）、１２．５３　（ｓ、ＩＨ）、１２．５３　（ｓ、ＩＨ）、１２．６２　（ｓ、ＩＨ）。

分析：　Ｃ１，ＦＴ、Ｎ２Ｆ３ＳＯｔ、１．２　Ｈ２ｏト計算サレタ：　Ｃ，４２，９１；　Ｈ。

２．４２　；Ｎ、　９．ＬＯ；Ｓ、１０．４２．実測値：Ｃ，４２−６３；Ｈ，２，３２；Ｎ。

８．８０；Ｓ、１０．４３％。

実施例１０６−メトキシ［１３ベンゾチエノ［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン５−（２−シアノ−６−メドキシフエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルチオ力ルバメ− ）（３，０ｇ、１２．７ミリモル）Ｕ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　！、　２９７３．　（１９８３））A １３ｍ１のメタノールおよび７．６２ｍ１の１０％水酸化ナトリウムの混合物を、窒素雰囲気で３時間還流した。中間体の２−シアノ−６−メドキシベンゼンチオレートを含む反応混合物を、０℃に冷却し、ブロモニトロメタン（１，５ｍｌ。

２１．６ミＩＪモル）を滴下した。水浴を除去し、室温で９６時間攪拌を継続した。

沈澱を０別、水洗し乾燥し、１．８３ｇのオレンジ色の結晶を得た。アルコールからの再結晶により、１１５ｇ（４０％）の収量で３−アミノ−７−メドキシー２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は、２５５−５７℃であった。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ３．９６　（ｓ、３Ｈ）　、　７．２５　（ｄ、ＩＨ）、７．４５　（ｔ、ＬＨ＞　、　７．９４　（ｄ、ＩＨ）　、　＆９０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

１００ｍ１の乾燥ＴＨＦ中、３−アミノ−７−メドキシー２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン（１，１２ｇ、５ミリモル）の溶液を、−１０℃に冷却し、乾燥窒素気流でフラッシュした。ピリジン（２ｍｌ）と４−メチルアミノピリジン（６１ｍｌ、（１５ミリモル）を加え、１０ｍ１の乾燥ＴＨＦ中、エチルオキサリルクロリド（１，６８ｍ１．　１５　ミ’）モル）の溶液を滴下した。反応混合物を−１０℃で５時間そして室温で４０時間攪拌し、次いで割った氷上に注ぎ、抽出（酢酸エチル）、洗浄し、乾燥し蒸留し、１．５ｇ（９３％）のエチル　Ｎ− （７−メドキシー２−二トロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメートを得た。融点は、１６９−７ｆｔであった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３５（ｔ、３Ｈ）。

４．０１　（ｓ、３Ｈ）　、４．３７　（ｑ、２Ｈ）　、７．３０　（ｄ、ＬＨ）　、　７．５７　（ｔ。

（Ｈ）　、７．６４　（ｄ、ＬＨ＞、１１．６０　（ｓ、ＩＨ）。

エチル　Ｎ−（７−メドキシー２−ニトロベンゾ［ｂｌチェンー３−イノのオキサメ−）　（１，０ｇ、　３．１　ミＩＪモル）を、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元し、０．４７ｇ（６１％）の標記化合物を得た。融点、３００℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ３．９４　（５，３Ｈ）　、６．９３　（ｄ、ＩＨ）　。

７．４０　（ｔ、ＩＨ）、７．６６　（ｄ、ＩＨ）、１２．４３　（ｓ、ＬＨ＞、１２．５６（ｓ、ＬＨ）。

分析：Ｃ，、Ｈ，Ｎ２０．Ｓ、２．２５Ｈ２０と計算された：Ｃ，４５，７５；Ｈ。

４．３６　；　Ｎ、９．７０％２実測値：Ｃ，４５，４４；）（、４，０８、Ｎ、　９．５７％。

実施例１１７−メトキシＣ１，］ベンゾチェノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン４−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（１８ｇ、１００ミリモル）　（Ｌ。

Ｂｒａｄｆｏｒｄらの論文、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　４３７　（１９４７））を、３−メルカプトプロピオニトリルおよびブロモニトロメタンと反応させ、さらに実施例７　（方法Ｋ）に記載した手順に従った。６．０ｇ（２４％）の３−アミノ−６−メドキシー２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点は、２５０℃以上であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ３．８５　（ｓ、３Ｈ）　、　７．０５　（ｄ、ＩＨ）、７．４５（ｓ、ＬＨ）　、８．２１　（ｄ、ＬＨ）Ｌ　８．８０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

３−アミノ−６−メドキシー２−ニトロベンゾｒｂｌチオフェン（１，：３ｇ、６ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化した。１．２ｇ（６４％）のエチル　Ｎ−（６−メドキシー２−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメートを得た。融点は、１９５−９６℃であった。′Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３５　（ｔ、３Ｈ）、　３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ）、７．１８　（ｄ、ＬＨ＞、７．７０　（ｓ、ＩＨ）、７．９２　（ｄ、２Ｈ）。

１１．５０　（ｓ、ＩＨ）。

エチル　Ｎ−（６−メドキシー２−ニトロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメ−？　（０，６５ｇ、２ミリモル）を、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元し、０．３ｇ（６１％）の標記化合物を得た。融点、３００℃以上、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ３．８０　（ｓ、３Ｈ）、７．０５　（ｄｄ、ＬＨ）、７．５５　（ｄ、ＬＨ）、７．９２　（ｄ、ＩＨ）、１２．２５　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）。

１２．５０　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）。

分析：Ｃ，、Ｈ，Ｎ２Ｏ２，０，５Ｈ２０と計算された：Ｃ，５１，３７；Ｈ，３，５２；Ｎ、１０．８９％、実測値：Ｃ，５１，０９；Ｈ，３，５７；Ｎ、１０．８８％。

実施例１２６−クロロ［１］ベンツ′チエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン２、　３−；クロロベンズアノげヒト（５３，４ｇ、３０５ミリモル）、ヒドロキシルアミン・ヒドロクロリド（３１，７ｇ、４７５ミリモル）、ギ酸ナトリウム（４３，６ｇ、６４０ミリモル）およびギ酸（５００ｍｌ）の混合物を６．５時間還流下加熱した。反応混合物を氷水に注入し、沈澱を０別し、５００ｍ１のジクロロメタンに溶解した。乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発させ、３４ｇ（６５％）の２．３−ジクロロベンゾニトリルを得た。融点は、４９−５０℃であった。′Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：δ７．３２　（ｔ、ＩＨ）、　７．６１　（ｄｄ、ＩＨ）、７．７０（ｄｄ、ＩＨ）。

２．３−ジクロロベンゾニトリル（４，２ｇ、２５ミリモル）を、３−メルカプトプロピオニトリルおよびブロモニトロメタンと実施例７（方法Ｋ）に記載した手順に従って反応させ、３．９ｇ（７１％）の３−アミノ−７−クロロ−２−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点、２５０℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）：δ７．５６　（ｔ、ＩＨ）　、　７．８１　（ｄ、ＩＨ）、　８．３２　（ｄ、ｌＨ）　。

９．１０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

３−アミノ−７−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン（１，０ｇ、５ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化し、０．８ｇ（５４％）のエチル　Ｎ−（７−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ］チェンー３−イノりオキサメートを得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３８（ｔ、３Ｈ）、　４．．３９　（ｑ、２Ｈ）、７．６８　（ｔ、ＬＨ）、　７．９０　（ｄ、ＩＨ）。

８、　１１　（ｄ、ＩＨ）　、１１．７　（ｓ、ＬＨ）エチル　Ｎ−（７−クロロ−２−二トロベンゾ［ｂ、］］チェー−３−イルオキサメ−）　＜０．２　ｇ、０．６　ミ’）モル）を、実施例１　（方法Ｆ）に記載した手順に従って還元し、０．０４ｇ（２５％）の標記化合物を得た。融点、３００℃以上、■−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：６７．３ｇ　（ｄ、ＬＨ）　、７．４６　（ｔ、ＩＨ）　。

７．９８　（ｄ、ＩＨ）　、１２．５１　（ｓ、ＬＨ）、１２．６０　（ｓ、ＩＨ）。

分析：Ｃ＋ｏＨｓＮ２ＣＩ０２３．Ｈ２Ｏと計算された：（：、４４−３７　；Ｈ，２，６０；Ｎ、ｔｏ、３４．実測値：Ｃ，４４，１６；Ｈ，２，７０、Ｎ、　９．８１％。

実施例１３６−フルオロ［１］ベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン２．３−ジフルオロベンゾニトリル（５，０ｇ、３５．９ミリモル）を、３−メルカプトプロピオニトリルおよびブロモニトロメタンと反応させ、以下実施例７（方法Ｋ）に記載した手順に従った。４．７２ｇ＜６２％）の収量で３−アミノ −２−ニトロ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。融点、２３８−４０℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．４８−７．６５　（ｍ、２Ｈ）　、　８．２１　（ｄ。

ＩＨ）、８．６５−１０．３　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

３−アミノ−２−ニトロ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（４，５ｇ。

２１．２１ミリモル）を、実施例１　（方法Ｅ）に記載した手順に従ってエトキシアリル化した。５．９３ｇ　（８９，５％）の収量でエチル　Ｎ−（２−ニトロ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメートを得た。融点、１４８−１５１℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ１．３７　（ｔ、３Ｈ）　、　４．４０（ｑ、　２Ｈ）　、７．６６　（ｍ、　２Ｈ）、　７．９６　（ｍ、　ＩＨ）、　１１．７２　（ｓ、　ＬＨ）エチル　Ｎ−（２−二トロー７ −フルオロベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）オキサメート（２，５ｇ、　８．０ミリモル）を、実施例９（方法Ｎ）に記載した手順に従って還元し、１．０５ｇ　（５５，６％）の粗な標記化合物を得た。精製は酢酸からの再結晶、およびアルコールおよび水を基体とする粉砕によって実施された。融点、３５０℃以上、 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ７．２１　（ｍ、ＩＨ）　。

７．８８　（ｍ、ＬＨ）、１２．５　（ｓ、ＬＨ＞、１２．６５　（ｓ、ｌＨ）。

分析：Ｃ，、ＨｓＮ、ＦＯ，Ｓと計算された：（：、５０．８６　；Ｈ，２，１３、Ｎ。

１１．８５；Ｓ、１３．５７％、実測値：Ｃ，５０，３９；Ｈ，２，１７；Ｎ、１１．５３；ｓ、１３．１４％。

実施例１４７−ブロモ−８−フルオロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂコビラジン−２，３Ｊ工旦工Ａ上と＝！第２二−一一一−−一一−一−−−一一−一−−一−一一− 一７−フルオロ［１コベンゾチエノ　［２，３−ｂ］　ピラジン−２，３（ＩＨ，４点は、３００℃以上、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：６７．９６　（ｄ、ＩＨ）　。

＆３７　（ｄ、ＩＨ）　、１２．４５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

分析：Ｃ＋。Ｈ−Ｎ２ＢｒＦＯ−３と計算された：（：、３ｇ、１２；Ｈ，１，３３；Ｎ。

８．８９；Ｂｒ、２５．３６；Ｓ、ＩＱ、１？、実測値：Ｃ，３ｇ、００　；Ｈ，１，３３；Ｎ、８．７６；Ｂｒ、２５．３８；Ｓ、１０．２８゜要約書発明の名称　複素環式化合物およびそれらの合成並びに使用要約下記一般式（Ｉ）を有する新規な［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］　ピラジン −２，３（ＩＨ，４，８）−ジオン類、またはそれらの互変異性体。この化合物は神経疾患および精神疾患の治療に有効である。

式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルを表す。

国際調査報告ｌｍ−ｌｌｌ１１−−１−４ｐｌｋ＠ＩＩＨＨａＰＣＴ１０Ｋ９１７００１０５国際調査報告ＰＣＴ／ＤＫ　９１１００１０５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ）のべンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン類、それらの互変異性体又は製薬学的に許容し得るそれらの塩：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはトリフルオロメチル。
２．下記の群から選択される化合物：８−フルオロ［１］ベンゾチエノ〔２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン，８−クロロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン，８−ブロモ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン，６−クロロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオンまたは６−フルオロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。
３．式（Ｉ）の化合物の製造方法であって；ａ）式（ＩＩ）の化合物をブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いて、アルキル化して、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は独立に水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチル）式（ＩＩＩ）の化合物を生成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）、さらに酸性条件で不活性溶媒（好ましくはポリリン酸）、と溶媒としてクロロベンゼンの存在下、式（ＩＩＩ）の化合物を閉環反応させて、式（ＩＶ）の化合物を生成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）、かつ式（ＩＶ）の化合物をブロム化し、式（Ｖ）の化合物を生成し、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）、そして、式（Ｖ）の化合物をニトロ化して、式（ＶＩ）の化合物を生成し、▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）式（ＶＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ジグライムまたは２−メトキシエタノール）中でのアンモニアと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）ここで前記中間体（ＶＩＩ）を、ｂ）塩基の存在下適当な溶媒；例えば、ＴＨＦおよびピリジン中で、共触媒として４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて、エチルオキサリルクロリドと反応させ、式（Ｘ）の化合物を生成させ、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）式（Ｘ）の化合物を、例えば８０％酢酸中の亜鉛または塩酸中の塩化スズ（ＩＩ）で還元させ、又は、ｃ）触媒と塩酸の存在下に還元し、式（ＸＩ）の化合物を生成させ、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）に定義した意味を有する。）式（ＸＩ）の化合物を、塩基性条件下、ＴＨＦ中でエチルオキサリルクロリドと反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物を生成させ、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）式（ＸＩＩ）の化合物を、鉱酸；例えば、塩酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＩＩ）で定義した意味を有する。）を生成させることを特徴とする製造方法。
４．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって；ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはトリフルオロメチル、Ｘは脱離基、好ましくはニトロまたはハロゲン）をＤＭＦ水溶液中硫化ナトリウムと、またはアルカリ性溶液中メルカプトプロピオニトリルと反応させ、次いでブロモニトロメタンの付加反応を行い（中間体ｏ −シアノ−ベンゼンチオレートを経由して）、または、ｂ）式（ＩＸ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）で定義した意味を有する。）を、塩基の存在下ブロモニトロメタンと反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を生成させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）で定義した意味を有する。）そして中間体（ＶＩＩ）を、ｃ）塩基の存在下適当な溶媒；例えばＴＨＦおよびピリジンの中で、共触媒として４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて、エチルオキサリルクロリドと反応させ、式（Ｘ）の化合物を生成させ、▲数式、化学式、表等があります▼（ＣＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）で定義した意味を有する。）式（Ｘ）の化合物を、８０％酢酸中の亜鉛または塩酸中の塩化スズ（ＩＩ）で還元するか；または、ｄ）触媒と塩酸の存在下に還元し、式（ＸＩ）の化合物を生成させ、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）上に定義した意味を有する。）式（ＸＩ）の化合物を、塩基性条件下、ＴＨＦ中でエチルオキサリルクロリドと反応させ、式（ＸＩＩ）の化合物を生成させ、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１−Ｒ４は、式（ＶＩＩＩ）上で定義した意味を有する。）式（ＸＩＩ）の化合物を、鉱酸；例えば、塩酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させることを特徴とする製造方法。
５．活性成分として請求の範囲第１項の［Ｉ］ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ．４Ｈ）−ジオン化合物またはそれらの製薬学的に許容しうる塩および製薬学的に許容しうる担体を含む製薬学的組成物。
６．約１−２００ｍｇの活性成分を含む経口投与単位の剤型である請求の範囲第５項の製薬学的組成物。
７．請求の範囲第１項の化合物の中枢神経系疾患の軽減に有効量を疾患者に施薬することを特徴とする疾患の治療を必要とする人に対する中枢神経系疾患の治療方法。
８．製薬学的に許容しうる担体または希釈剤と共に、請求の範囲第１項記載の化合物を製薬学的組成物の形態で、中枢神経系疾患の軽減に対する有効量でかかる対象に施薬することを特徴とする該疾患の治療を必要とする対象の中枢神経系疾患の治療方法。