CS157191A3 - Pyrrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepines - Google Patents
Pyrrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepines Download PDFInfo
- Publication number
- CS157191A3 CS157191A3 CS911571A CS157191A CS157191A3 CS 157191 A3 CS157191 A3 CS 157191A3 CS 911571 A CS911571 A CS 911571A CS 157191 A CS157191 A CS 157191A CS 157191 A3 CS157191 A3 CS 157191A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- compound
- methyl
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 1-methyl-4-piperidinyl Chemical group 0.000 claims description 16
- RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N oxadiazepine Chemical compound O1C=CC=CN=N1 RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNUGDJLHNWPBFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluoropyridin-4-yl)methylamino]pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC=C1CNN1C(C=O)=CC=C1 KNUGDJLHNWPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- CPRHIHPBBWWOOI-UHFFFAOYSA-N [1-[(3-fluoropyridin-4-yl)methylamino]pyrrol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CN1NCC1=CC=NC=C1F CPRHIHPBBWWOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHCFSLBNPIGQO-UHFFFAOYSA-N 1,4,5-oxadiazepine Chemical compound O1C=CN=NC=C1 NNHCFSLBNPIGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQUUSCRAKEKQM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC=C1Cl BEQUUSCRAKEKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QVORIRSXZDGVBD-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CN2N(C)C2=CC=NC=C2OC1C1CCNCC1 Chemical compound C12=CC=CN2N(C)C2=CC=NC=C2OC1C1CCNCC1 QVORIRSXZDGVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012466 analgesic assay Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XDBORIMSNLCXQK-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrol-1-amine Chemical compound CNN1C=CC=C1 XDBORIMSNLCXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
JUDr. MHoé VŠETEČKA advokát
ItS 04 PRAHA b Žitné 25
Fyrido/3»4-b/pyrrolo/l, 2-e//l, 4,5/oxadiazepiny ·
Oblast techniky
Vynález se týká pyrido/3,4-b/pyrrolo/l, 2-e/ZL, 4,5/oxadi-ážepinů, jejich analogů, způsobu jejich přípravy a jejich po-užití jako léčiva·
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny vzorce I
X
R
(I) kd· x znam«ná vodík, halogen nebo nižší alkyl, Y je vodík, halo- gen, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo trif luorometyl, R^ je vo-dík, nižší alkyl, aryl, aryl substituovaný nižším alkylem,dialkylaminoalkyl, kde všechny alkyly jsou nižší alkyly nebo - R^ , kde R^ je vodík, nižší alkyl nebo arylsubstituovaný nižším alkylem a R2 Ú« vodík, nižší alkyl nebo aryl substituovaný nižším alkylem·Tyto látky mají analgetické účinky· 2
Uvedené definice budbu používány všude v následujícíchčástech popisu i v patentových nárocích, pokud nebude uvedenojinak·
Termín nižší alkyl znamená přímou-nebo rozvětvenou alkylo-vou skupinu s 1 až 6 uhlíky. Jako příklady takového alkylu lzeuvést metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl a dále pentyl a hexyl s přímým nebo rozvětve-ným alkylem·
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom a jod·
Pod pojmem aryl se rozumí ve viech souvislostech fenyl,případně substituovaný 1, 2 nebo 3 aubstituenty, které zname-nají nezávisle na sobě nižší alkyl, halogen, nitroskupinu, niž-ší alkoxyl, hydroxyl nebo trifluor©metyl.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu se připravují sledem che-mických reakcí, jejichž schéma je v dalším textu popsáno» 7 popise syntetických stupňů přípravy sloučeniny (I) platídefinice substituentů X, Y, Rp R2 * E3 uvedená výše pokud neníuvedeno jinak.
Krok A i
Sloučenina vzorce (II) se nechá reagovat s 4-chlor-3-fuo-ropyridinem za vzniku sloučeniny vzorce (III)·
(III) ,’ώίχζίκ-.νύνΛί; ?.·Ζΐ-λ.
Tato reakce se provádí s výhodou v alkoholických rozpouštědlechjako je metanol, etanol, isopropanol a další, nebo v polárníchaprotických rozpouštědlech jako je dimetylformamid, dimetylacet-amiď, hexametylfosforamid nebo dimetylsulfoxid při teplotě odpřibližně 20^0 άο 15<j°C·
Krok B :
Sloučenina III se nechá reagovat s fosforoxyehloridem adimetylformamidem za vzniku sloučeniny vzorce IV· (III)
(IV)
Popsaná reakce se může provádět za podmínek, které jsouobvyklé pro Vilsmeierovy reakce· Výhodně se provádí ve vhod-ném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, přiteplotě v rozmezí přibližně od 20 do 1θθ|°θ·
Krok C s
Sloučenina IV se redukuje borohydridem sodným za podmínekběžných pro tento typ reakce. Vznikne sloučenina vzorce V* - 4 - (IV) + NaBH4
Krok L :
Sloučěnina IV se nechá reagovat s Grignardovým činidlem vzorce R, - Mg - Hal ch-' kde Hal je chlor nebo brom za podmínek běžný/pro tento typreakcí· Vznikne sloučenina vzorce VI·
Sloučenina V nebo VI se podrobí cyklizaei působením silnébáze jako je hydrid sodný za vzniku sloučeniny I» Výhodně setato reakce provede ve vhodném rozpouštědle jako je dimetyl-formamid při teplotě v rozmezí od přibližně 25^θ ^o 130?C·
NaH / IMF ,TX (V) nebo (VI) -->
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelná jakoanalgetieká činidla, protože mají schopnost mírnit bolest usavců* Aktivita a účinek těchto sloučenin byly ověřeny standard-ním pokusem pro analgetika - odstranění nebo zmírnění svíjeníindukovaného 2-fenyl-l,4-benzochinonem u myší ( test PQW), vizProc*Soc*Exptl.Biol.Med*.95. 729 ( 1957 )·
Test byl proveden následovně: fenyl-p-benzochinon v koncen-traci 0,125% v 5% vodném roztoku etylalkoholu byl podán myši( 10 ml/kg, ip ).To způsobilo charakteristické "svíjení**, kte-ré se projevuje jako kroucení dovnitř jedné nebo více nožeks otáčením trupu, stahy břišní stěny, lordoza a vyklenutí hřbe-tu. Pro pokus bylo použito celkem 28 samečků myšky CD-I CharlesRiver (18-30 g)· Zvířata dostávala před pokusem potravu a vo-du £odle libosti a byla umístěna ve zvířecím příbytku*
Sloučeniny byly testovány v množství 20 mg/kg,se · Byly při-praveny s použitím destilované vody. V případě nerozpustnostibyla přidána kapka povrchově aktivní látky Tween-80. Slouče-nina byla podávána v objemových dávkách 10 ml/kg*
Dvaceti myším (ve skupinách po pěti ), byla podávánatestovaná látka různou dobu (15, 30, 45 a 60 minut) před injek-cí fenylchinonu. Kontrolní zvířata ( 2 ve skupině ) dostalastejný objem nosiče. Po podání fenylehinonu byly myši umístěnyodděleně do kádinek objemu 1 litr a 5 minut ponechány v klidu.Potom byly myši pozorovány po dobu 10 minut a byl zaznamená-ván u každého zvířete počet fkrutů. Vzorec pro výpočet procen-ta zmírnění je následující : x 100 % (X skruty re skup. K) - (X skruty ve skup.T)
X skruty ve skup. K skup. K - kontrolní skupina skup. T - skupina kde byla podána testovaná látka Časový úsek s nejvyšším procentem zabránění skrutů se pova-žuje za vrcholový čas. Dávkovači zkouška je rezervována prosloučeniny o které je zájem nebo pro ty, u kterých je procentozabránění 70 a vyšší. Dávkovači zkouška se provádí stejným způ-sobem jako zkouška časová s tím rozdílem, že bylo testováno10 zvířat ve skupinách při vrcholovém čase drogové aktivity.
Bylo použito 50 zvířat, která byla rozdělena do čtyř skupinkterým byla podána testovaná látká. Pátou skupinu tvořila kon-trola, zvířata, kterým byl podán nosič. Myši dostaly čtyři dáv-ky testované látky, vždy dvojnásobné množství předcházejícídávky. Hodnota ΕΡ^θ byla vypočtena lineární regresní analýzou. Výsledky tohoto pokusu pro některé sloučeniny podle vyná-lezu a pro referenční sloučeninu jsou uvedeny v tabulce 1. TABULKA 1 sloučenina % zabránění skrutůma 20 mg/kg, s.e. 5-metyl-5H,10H-pyrido-/3,4-b/-pyrrolo/1,2-e/A,4,5/-oxadiažepin 58 % 5-metyl-10-(l-metyl-4-piperiainyl)-5H,lOH-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e/-/1,4,5/oxadiažepin M % Pentazocin 50 % * x při dávce 1,3 mg/kg, s.c Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou pacien-tům podávat různými způsoby, například orálně jako kapsle nebotablety, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspen-zí, intravenálně ve formě sterilních roztoků. Finální produktje volná báze a i když je účinná, formuluje se a podává ve for-mě farmaceuticky přijatelných adičních solí vzhledem k jejichstabilitě, charakteru krystalů, zvýšené rozpustnosti a dalšímvlastnostem·
Pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselých adičníchsolí lze jako kyseliny použít kyseliny anorganické jako je kyšelina chlorovodíková, bromovodíková, sírové, dusičná, fosforeč-ná, chloristá, nebo kyseliny anorganické jako je kyselina vinná citrónová, octová, jantarová, maleinová, fumarová a štavelové·.... ...... * ,
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávatorálně například s inertním zředovadlem nebo s jedlým nosičem,meheu být uzavřeny do žel^inových kapslí či komprimovány doformy tabletek. Pro účely orálního léčebného podávání může býtaktivní sloučenina podle vynálezu používána ve formě tablet,pastilek, kapslí, suspenzí,léčivých nápojů, syrupů, oplatek,žvýkací gumy a pod· Tyto přípravky obsahují nejméně 0,5 % ak-tivní sloučeniny· Toto množství se ale mění u jednotlivýchforem. Nejběžněji se pohybuje mezi 4 % a 70 % hmotnosti jed-notky· Množství aktivní komponenty v těchto kompozicích musíbýt také takové, aby bylo dosažen© potřebného dávkování· Výhod-né směsi a preparace podle tohoto vynálezu se připravují tak,aby orální dávkovači jednotka obsahovala 1,0 až 300 miligramůaktivní látky· - 8 -
Tablety, pilulky,pastílky a podobné produkty mohou obsafyj^
I vat také následující přídavné látky: jako pojivo mikrokrysta- ,lickou celulózu, tragantovou gumu nebo želatinu, dále škrob ne-bo laktozu, jako disintegrační činidlo alginovou kyselinu,Primogel,.obilný škrob a další podobné látky, jako mazadlostearát hořečnatý nebo Sterotex, koloidni dioxid křemičitý,jako sladidlo sacharozu nebo sacharin a jako příchutě mátW pepr-nou nebo pomeranč· Když je dávkovači jednotkou kapsle, můžeobsahovat kromě výše uvedených komponent ještě kapalný nosičjako například mastný olej· Ostabí formy dávkovačích jednotekmohou obsahovat různé další složky, které upravují fyzikálnívlastnosti a formu dávkovači jednotky, například jako povlaky.Tak napříklaď tablety nebo pilulky mohou být na povrchu potaže-ny cukrem, šelakem nebo některým jedlým povlakem. Syrup můžeobsahovat sacharozu jako sladidlo a kromě toho barvivo, chu-ťovou přísadu, vůni a konzervační činidlo. Materiál, použitýpři přípravě těchto různých směsí musí být farmaceuticky čistýa v aplikovaných množstvích netoxický.
Pro účely parenterální terapie se aktivní sloučeninapodle vynálezu vnáší do roztoku nebo suspenze. Tyto příprav-ky obsahují nejméně 0,1 % aktivní sloučeniny. Většinou se totomnožství pohybuje v rozmězí přibližně od 0,5 do 30 % hmot·Množství aktivní složky v takovéto směsi musí být takové,aby bylo možné potřebné dávkování. Výhodné kompozice a pří-pravky podle tohoto vynálezu jsou připraveny tak, že dávko-vači parenterální jednotka obsahuje 0,5 až 100 miligramůaktivní sloučeniny.
Roztoky a suspenze mohou obsahovat také následující kompo-nenty: sterilní zřeáovadlo jako je voda, solný roztok, oleje,pólyetylenglykoly, glycerin, propylenglykol a jiná syntetickározpouštědla ; antibakteriální činidla jako je benzylalkohol;antioxyďanty jako je kyselina^skorbová nebo bisulfit sodný;chelatační činidla jako je kyselina etylendiamintetraoctová;pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a tonizační či-nidla jako chlorid sodný nebo dextróza* Parenterální přípravkymohou být uzavřeny v ampulíeh nebo dávkovačích tubách ze sklanebo z plastu* Příklady některých sloučenin dle vynálezu: 5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e//l,4,5/oxadiazepin5-metyl-5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e//l,4,5/oxadiazepin5-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H,lOH-pyriďo/3,4-b/pyrro-lo/l, 2-e//l,4,5/oxadiazepin 1 5-metyl-10-(4-piperidinyl)-5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e//l,4,5/-oxadiazepin 5-me ty 1-10(l-benzyl-4-piperidinyl)-5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo-/1,2-e/-/l,4,5/oxadiazepin 5-mety 1-10-(1-fenyletyl-4-piperidinyl)-5H,10R-pyrido/3,4-b/-pyrrolo/1,2-e//l,4,5/oxadiazepin 5-me ty 1-10-(N, N-dimetylaminopro pyl) -5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo-Λ,2-e//l,4,5/oxadiazepin 5-metyl-10-fenyl-5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e//l,4,5/-oxaiiazepin, 10 Příklady provedeni vynálezu
Vynález ilustrují následující příklady· Příklad 1 N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-metyl-lH-pyrrol-l-amin K 2 5 ml isopropanolu bylo postupně přidáno 4,0 g 4-chlor-3-flupropyridinu, několik kapek eterické HC1 a roztok N-me-tylaminopyrrolu (3 g) v 20 ml isopropanolu·
Směs byla míchána pod refluxem (100^0) čtyři hodiny, pakbyla vlita d© 100 ml vody a míchána ještě několik minut· pHbylo upraveno přídavkem uhličitanu sodného na 10· Pak bylasměs extrahována eterem (2x)· Éterový roztok byl promyt vodoua usušen (nasycený NaCl, bezvodý MgSO^)·
Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno· Bylo získáno7 g oleje, který byl eluován v silikagelovém sloupci 10% smě-sí etylacetát/diehlormetan metodou HPLC (vysokotlaká kapali-nová chromatografie)· Požadované frakce byly kombinovány akotícentrovány na hustý olej (2,6 g), který byl rozpuštěn veteru a okyselen na pH 1 eterickou maleinovou kyselinou·Vzniklá sraženina byla oddělena a usušena· Bylo získáno 3,5g produktu teploty tání 155 - 158^0 ( za rozkladu)· Tato lát-ka bylá překrystalována ze směsi etanol/eter (1:10) za vznikuproduktu o teplotě tání 157 - 158?C (za rozkladu).
Analýza:
Vypočteno pro Ο-^θΗ^θΕΗ^.Ο^Η^Ο^: 54,72 %C 4,59 %H 13*68 %NNalezeno: 54,65 %G 4,58 %H 13,62 %N - 11 - ><ύ'; s i
Vypočteno pro C-qH-^FNjO: 60,27 % C 4,60 % HNalezeno: 60,08 % C 4,59 % H Přiklaď 2 l-( 3-f luor-4-pyridinylmetylamino) -lH-pyrrol-2-karboxaldehyd K 14 ml studeného dimetylformamidu byl přidán fosforoxy-chloriď (18 ml) po kapkách během 15 minut· Vzniklá pasta bylamíchána při teplotě místnosti 10 minut. Potom byl přidán roz-tok N-(3“fluol?-4-pyridinyl)-N-metyl-lH-pyrrol-l-aminu (15,8 g)ve 100 ml dichloretanu.
Směs byla míchána 2 hodiny při 90^jC, potom byla vlita doroztoku NaOGOCHj · 3 H^O (50 g) v 150 ml vody· Bylo mícháno5 minut, pH bylo nastaveno přidáním uhličitanu sodného na 8a směs byla extrahována etylacetátem (3x). Organická vrstva bylapromyta vodou (2x) a usušena ( nasycený NaCl, bezvodý MgSO^)·
Po filtraci byla rozpouštědla odpařena. Zbylo 16 g ole-je, který byl eluován v silikagelovém sloupci etylacetátemmetodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a koncentro-vány na hustý olej, který po ochlazení přešel na pevnou látkuv množství 12,8 g, teploty tání 69-70fc.
Analýza:
19,17 % N19,12 % N Přiklaď 3 l-(3-fluor-4-pyridinyIme tylamino)-lH-pyrrol-2-metanol K chladnému roztoku l-(3-fluor*-4-pyridinylmetylamino)- lH-pyrrolL-2-karboxaldehydu (5,0 g) ve 100 ml etanolu byl při-dán ΝβΒΗφ (2,0 g). Směs byla míchána 1 hodinu při 5^0 a Žir.i· - 12 potom další hodinu při teplotě místnosti* Směs byla potom kon-centrována na olej, který byl míchán pět minut se 100 ml vodya potom extrahován etylacetátem. Organická vrstva byla promy-ta vodou a usušena ( nasycený NaCl, bezvodý MgSO^)·
Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno* Zbyl olej, kterýbyl eluován v silikagelovém sloupci etylacetátem metodou HPLC.Požadované frakce byly kombinovány a koncentrovány na olej, kte-rý stáním přešel na pevnou látku. Bylo získáno 4,0 g produktuteploty tání 84 - 8^°C*
Analýza:
Vypočteno pro Ο^Η^^Οs 59,72 % 0 5,47 % H 18,99 % NNalezeno: 59,92 % C 5,51 % H 18,87 % N Přiklaď 4 5-metyl-5H,lOH-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e//l,4,5/-oxadiazepin K roztoku l-(3-fluoro-4-pyridinylmetylamino)-lH-pyrrol- 2-metanolu (4,4 g) v 75 ml dimetylformamidu (EO) byl přidánMaH (0,92 g).
Směs byla míchána 2 hodiny při 8G^C, pak byla ochlazena,vlita do 200 ml ledem chlazené vody, míchána 5 minut a extra-hována etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou ausušena ( nasycený NaCl, bezvodý MgSO^)·
Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbyla pevná látka(4,0 g) teploty tání 13θ|°θ· Ta byla eluována v silikagelovémsloupci etylacetátem metodou HPLC. Požadované frakce byly kon-centrovány na pevnou látku (3,0 g, teplota tání 138 - 139^0),která byla rekrystalována ze směsi eter/hexan (1:1). Byla zís-kána pevná látka-krystaly, 2,3 g, teplota tání 138-13^°C. - 13 -
Analýza:
Vypočteno pro 65,65 % G 5,51 % H 20,88 % N
Nalezeno: 65,53 % C 5,52 %H 20,88 % N * * Příklad 5 A-( 3-f luoíM-pyridinylmetylamino) - λ -(l-metyl-4-piperidinyl) /-lH-pyrrol-2-metanol K suspenzi hořčíkových pilin A,7 g/ v 25 ml tetrahydrofu-ranu byl přidán roztok 4-chlor-l-metylpiperidinu (9,5 g) v 30ml tetrahydrofuranu. Reakce byla iniciována několika kapkamidibrometanu a teplem· Směs byla míchána 1 hodinu pod refluxem,pak byla ochlazena a byls přidán roztok l-(3-fluor-4-pyridinyl-mety lamino )-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu (7,3 g) v 50 ml tetra-hydrofuranu za souč^ého míchání· Po další hodině míchání zateploty místnosti byla reakční směs vlita do ledem chlazenéhoroztoku NH^Cl· Po pětiminutovém míchání byla provedena extrak— t ce etylacetátem (3x). Organická vrstva byla promyta vodou (2x)a usušena (nasycený NaCl, bezvodý lígSO^)·
Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbyl hustý olej(7,0 g), který byl eluován v silikagelovém sloupci rozotokem50% metanoVdichlormetan metodou HPLO· Požadované frakce byly - kombinovány a koncentrovány na pevnou látku (4,0 g) teploty tání 138 - 14Ó)°C. Tato látka byla překrystalována ze směsihexan/eter(l:l). Produkt (3,5 g) měl teplotu tání 147-14^°C.Analýza:
Vypočteno pro C^H^F^O: 64,13 % C 7,28 % H 17,60 % NNalezeno: 63,83 % C 7,25 % H 17,27 % N -14 $
Příklad 6 S 5-metyl-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H, 10H-pyrido/3,4-b/- | pyrroloA,2-e/A,4,5/-oxadiaze^iin | K suspenzi NaH (1,0 g) v 25 ml dimetylformamidu, byl při- * |dán roztok A-(3-fluoro-4-pyridinylmety lamino )-<* -(l-metyl-4- & piperidinyl)/-lH-pyrrol-2-metanolu (6,0 g) v 80 ml dimetylform- § amidu. |
Směs byla míchána při 8(j°C deset hodin, potom byla ochlazena, |nalita do 200 ml ledem chlazené vody a míchána 5 minut. Po- | tom byla provedena extrakce etylacetétem. Organická vrstva | £ byla promyta vodou (2x) a usušena (nasycený NaCl, bezvodý |
MgSO4).
Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbyl olej (5,2 g), | který byl eluován v silikagelovém sloupci 3056 směsí metanol/dichlormetan metodou HPLC. Požadované frakce bylý kombinovány | a koncentrovány na olej (2,1 g), který stáním přešel na pevnou <
látku teploty tání 33 - 4oj°C. J f s
Analýza: í
Vypoěteno pro C17H22K4O: 68,43 % C 7,43 % H 18,78 % N í
Nalezeno: 68,09 % C 7,64 % H 18,36 % N i
Průmyslová využitelnost
A
Sloučeniny a přípravky dle vynálezu mají použití ve farmaciijako analgetické činidla.
Claims (8)
- VŽETEČO advokát - 15 - 1ÍSM PmKA1,ŽRné SS PATENTOVÍ NÁROKY 1· Sloučenina vzorce IN 1kde X je vodík, halogen nebo nižší alkyl; Y je vodík, halogen,nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo trifluorometyl; R^ je vodík,nižší alkyl, aryl, aryl substituovaný nižším alkylem, dialkyl-aminoalkyl, kde alkyly jsou nižší alkyly, nebo R^ , kde R^ je nižší alkyl, vodík nebo arylsubstituovaný nižším alkylem a R2 3e vodík, nižší alkyl nebo aryl substituovaný nižšímalkylem, nebo farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl této sloučeniny·.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde oba substituenty X a Yznamenají vodík a Rj je vodík nebo R^, R^ a Rg představují nižší alkyly.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Rg a R^ znamenají metyl. 4- 16 -
- 4. Sloučeninou podle nároku 1 je 5-metyl-5H,10H-pyrido-/3» 4-b/pyrrolo/l, 2-e/A, 4 >5/oxadiazepin nebo jeho farmaceu-ticky přijatelná kyselá adiční sůl.
- 5. Sloučeninou podle nároku 1 je 5-aetyl-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H,10H-pyrido/3,4-b/pyrrolo/l,2-e//l,4 > 5/oxadi-azepin nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl·
- 6· Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že jsoutvořeny sloučeninou podle nároku 1 jako aktivní složkou , avhodným nosičem·
- 7. Použití sloučenin definovaných v nároku 1 k příf&věléčiv majících analgetickou aktivitu.
- 8. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačují-cí se tím, že se cyklizuje sloučenina vzorce VIkde , Rg a X mají výše uvedený význam, v přítomnosti silné báze·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/529,082 US5015637A (en) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS157191A3 true CS157191A3 (en) | 1992-01-15 |
Family
ID=24108456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911571A CS157191A3 (en) | 1990-05-25 | 1991-05-24 | Pyrrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015637A (cs) |
| EP (1) | EP0458331B1 (cs) |
| JP (1) | JP3090500B2 (cs) |
| KR (1) | KR100286405B1 (cs) |
| AT (1) | ATE183746T1 (cs) |
| AU (1) | AU638572B2 (cs) |
| CA (1) | CA2043229C (cs) |
| CS (1) | CS157191A3 (cs) |
| DE (1) | DE69131546T2 (cs) |
| DK (1) | DK0458331T3 (cs) |
| ES (1) | ES2135383T3 (cs) |
| FI (1) | FI912499L (cs) |
| GR (1) | GR3031538T3 (cs) |
| HU (1) | HU207520B (cs) |
| IE (1) | IE911788A1 (cs) |
| IL (1) | IL98231A (cs) |
| MX (1) | MX25922A (cs) |
| NO (1) | NO911998L (cs) |
| NZ (1) | NZ238238A (cs) |
| PL (1) | PL290405A1 (cs) |
| PT (1) | PT97762B (cs) |
| ZA (1) | ZA913951B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2333691T3 (es) * | 1993-05-27 | 2010-02-26 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Union a gmp ciclica, materiales de fosfodiesterasa especificos a gmp ciclicos y metodos. |
| AR037853A1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-12-09 | Syngenta Participations Ag | Proceso para la preparacion de derivados de [1,4,5]-oxadiazepinas, y empleo de esos derivados en la preparacion de un herbicida del tipo de la tetrahidropirazolodiona |
| KR20130072194A (ko) | 2010-04-18 | 2013-07-01 | 유창준 | 위치조절이 가능한 삽입물을 갖는 베개 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029672A (en) * | 1976-02-26 | 1977-06-14 | American Hoechst Corporation | Aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| US4045448A (en) * | 1976-02-26 | 1977-08-30 | American Hoechst Corporation | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives |
| FI803908L (fi) * | 1979-12-21 | 1981-06-22 | Sandoz Ag | Nya pyrrolobenszotriazepiner deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska foereningar |
| US4608374A (en) * | 1983-11-07 | 1986-08-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
| US4794110A (en) * | 1987-07-20 | 1988-12-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents |
| US4879382A (en) * | 1988-07-25 | 1989-11-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines |
-
1990
- 1990-05-25 US US07/529,082 patent/US5015637A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76213/91A patent/AU638572B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 NZ NZ238238A patent/NZ238238A/xx unknown
- 1991-05-23 AT AT91108348T patent/ATE183746T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-23 EP EP91108348A patent/EP0458331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-23 FI FI912499A patent/FI912499L/fi unknown
- 1991-05-23 DK DK91108348T patent/DK0458331T3/da active
- 1991-05-23 DE DE69131546T patent/DE69131546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 IL IL9823191A patent/IL98231A/en unknown
- 1991-05-23 KR KR1019910008298A patent/KR100286405B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 ES ES91108348T patent/ES2135383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-24 HU HU911755A patent/HU207520B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IE IE178891A patent/IE911788A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 CS CS911571A patent/CS157191A3/cs unknown
- 1991-05-24 PT PT97762A patent/PT97762B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 NO NO91911998A patent/NO911998L/no unknown
- 1991-05-24 MX MX2592291A patent/MX25922A/es unknown
- 1991-05-24 JP JP03148201A patent/JP3090500B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-24 PL PL29040591A patent/PL290405A1/xx unknown
- 1991-05-24 CA CA002043229A patent/CA2043229C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-24 ZA ZA913951A patent/ZA913951B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-15 GR GR990402625T patent/GR3031538T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI912499A7 (fi) | 1991-11-26 |
| EP0458331B1 (en) | 1999-08-25 |
| IL98231A0 (en) | 1992-06-21 |
| FI912499L (fi) | 1991-11-26 |
| MX25922A (es) | 1993-10-01 |
| NZ238238A (en) | 1993-06-25 |
| AU7621391A (en) | 1991-11-28 |
| HU207520B (en) | 1993-04-28 |
| DE69131546T2 (de) | 2000-03-23 |
| ES2135383T3 (es) | 1999-11-01 |
| HU911755D0 (en) | 1991-12-30 |
| KR100286405B1 (ko) | 2001-04-16 |
| CA2043229A1 (en) | 1991-11-26 |
| IL98231A (en) | 1994-11-28 |
| IE911788A1 (en) | 1991-12-04 |
| DE69131546D1 (de) | 1999-09-30 |
| PT97762B (pt) | 1998-10-30 |
| AU638572B2 (en) | 1993-07-01 |
| PL290405A1 (en) | 1992-08-24 |
| PT97762A (pt) | 1992-02-28 |
| ZA913951B (en) | 1992-03-25 |
| JP3090500B2 (ja) | 2000-09-18 |
| JPH04235186A (ja) | 1992-08-24 |
| KR910020018A (ko) | 1991-12-19 |
| EP0458331A1 (en) | 1991-11-27 |
| GR3031538T3 (en) | 2000-01-31 |
| ATE183746T1 (de) | 1999-09-15 |
| NO911998L (no) | 1991-11-26 |
| NO911998D0 (no) | 1991-05-24 |
| US5015637A (en) | 1991-05-14 |
| CA2043229C (en) | 2003-02-11 |
| HUT60744A (en) | 1992-10-28 |
| DK0458331T3 (da) | 2000-03-13 |
| FI912499A0 (fi) | 1991-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| EP2686320B1 (en) | Tricyclic gyrase inhibitors | |
| KR970009588B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
| DE69221059T2 (de) | Indolderivate und antiulcerose Zubereitungen | |
| RU2548363C2 (ru) | СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Haspin киназы | |
| ES2734268T3 (es) | Derivados de urea y amida de aminoalquilpiperazinas y uso de los mismos | |
| TW201141483A (en) | Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| DE60310767T2 (de) | PYRAZOL-3,4-d-PYRIMIDINDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON H.PYLORI-INFEKTIONEN | |
| US6960585B2 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3594380A (en) | Isoquinolin-1(2h)-ones | |
| US4824848A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| US6346531B1 (en) | G-CSF mimetics | |
| US6630470B1 (en) | G-CSF mimetics | |
| JPS6030677B2 (ja) | 新規な６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−α〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類の製造方法 | |
| FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| CS157191A3 (en) | Pyrrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepines | |
| US4728649A (en) | 3-oxo-piperazin-1-yl-ergolines exhibiting antidopaminergic activity | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
| JPS6310788A (ja) | ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters |