CS159192A3 - 2-hydroxy-2-phenylethylamino derivatives, process of their preparation andtheir use - Google Patents

2-hydroxy-2-phenylethylamino derivatives, process of their preparation andtheir use Download PDF

Info

Publication number
CS159192A3
CS159192A3 CS921591A CS159192A CS159192A3 CS 159192 A3 CS159192 A3 CS 159192A3 CS 921591 A CS921591 A CS 921591A CS 159192 A CS159192 A CS 159192A CS 159192 A3 CS159192 A3 CS 159192A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
ethoxy
pharmaceutically acceptable
group
Prior art date
Application number
CS921591A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Roy Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS159192A3 publication Critical patent/CS159192A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1
170 672/JT /ΙΡΙΉΙ·' 2 -fo d r o xy - 2-f eny le t hy lami n o d er i zpUsOjb^je j i ch - vý-ro a jejich použití a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká 2 -hy d r o xy - 2 - f e ny 1 eťhjTjami ήócfériv á t ů- a zejména těchto derivátů obsahujících fenylacetylovouskupinu. Vynález se dále týká postupů a meziproduktů jejichvýroby, jejich využití v terapeutických metodách a farma-ceutických prostředků, které je obsahují. Sloučeniny podlevynálezu jsou agonisty ββ-adrenoceptorfi a mají významu chorob zprostředkovaných těmito adrenoceptory. Podávánísloučenin podle vynálezu teplokrevným živočichům vyvolává z thermogenní účinek, to znamená stimuluje thermogenesi apodávání těchto sloučenin lze použít například při léčeníobesity a obdobných chorob, jako je diabetes spojená sobesitou, nastupující v dospělosti. Kromě toho, sloučeninypodle vynálezu zlepšují u teplokrevných živočichů toleranciglukosy a lze je použít při léčení chorob na něž má tentoúčinek kladný vliv; například mají hypoglykemický účinek.Sloučeniny podle vynálezu mohou být též využity při léčenídiabetes mellitus nezávislé na inzulínu a chorob u nichžje důležitá rezistence na inzulín, jako je hypertense,hyperlipidemie a zvýšená fibrinolysa (Reavenův syndromnebo syndrom X).
Podstata vynálezu
Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I
R ,1
(I) 2 - ve kterém r! představuje atom chloru, fluoru Či bromu, trifluor-methylovou 3kupinu nebo methylovou skupinu a 2 R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, a jejich bioprekursory a farmaceuticky upotřebitelné sole. vhodně představuje atom chloru, bromu nebo fluoru.Podle jiného provedení R1 znamená trifluormethylov ou sku-pinu. 2 R výhodně představuje atom vodíku.
Podle jednoho provedení R^ představuje atom chloru2 nebo methylovou skupinu a R znamená atom vodíku. Podle dalšího provedení R^ představuje trifluormethylovou skuoinu2 a R znamená atom vodíku. Při výhodném provedení vynálezu R^ představuje atom 2 chloru a R znamená atom vodíku.
Podle jiného výhodného provedení R1 představuje atombromu a R^ .znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodně ve forměkarboxylové kyseliny nebo její farmaceuticky upotřebitelnésole. Tyto sloučeniny jsou amfoterní a mohou být použityve formě obojetných iontů, nebo jako farmaceuticky upotře-bitelné adiční sole s kyselinami, nebo jako sole s bazickýmisloučeninami dodávajícími farmaceuticky upotřebitelný kat ion.Konkrétní příklady farmaceuticky upotřebitelných adičníchsolí s kyselinami zahrnují například sole s anorganickýmikyselinami jako jsou hydrohalogenidy (zejména hydrochloridynebo hydrobromidy), sulfáty a fosfáty, a sole s organickýmikyselinami jako jsou sukcináty, citráty, laktáty, tartrátya sole odvozené od kyselých ve vodě rozpustných polymerů.Konkrétní příklady solí s bazickými sloučeninami dodávají-cími farmaceuticky upotřebitelný kation zahrnují napříkladsole s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, jakojsou sodné, draselné, vápenaté a horečnaté sole, a amonné - 3 - sole a sole a vhodnými organickými bázemi, jako je triethanolamin.
Bioprekursory jsou takové farmaceuticky upotřebitelnésloučeniny, které jsou degradovány v živočišném těle a vy-tváří se tak matečná kyselina. Tyto sloučeniny mohou býtidentifikovány podáním testované sloučeniny napříkladorálně testovacímu zvířeti, a následným zkoumáním tělníchtekutin testovacího zvířete.
Jednou skupinou bioprekursorů jsou esterové bio-prekursory karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzor-ce I. Vhodné estery zahrnují alkylestery s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové Části, například methyl- a ethylester.
Jinou skupinou bioprekursorů jsou esterové bio-prekursory hydroxylové skupiny. Tyto estery obsahují jakosvou acylovou skupinu například ecetylovou skupinu, pro-pionylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, alkoxykarbonylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například ethoxykarbo-nylovou skupinu a fenylacetylovcu skupinu. Zvláště vhodnáje acetylová skupina.
Další skupinou bioprekursorů jsou amidové biopre-kursory karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzor-ce I. Vhodnými amidy jsou například amidy obecného vzorce-CONR^R^, v němž každý ze symbolů R^ a R^ představuje atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy-alkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku (v níž se hydroxy-lový substituent nachází na jiném než α-uhlíku), alkoxy-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a * 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou sku-pinu, allylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebocyklopentylovou skupinu, nebo skupina -NR^R^ znamená morfo-linovou, piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu. Obecnějsou amidy, zejména ty v nichž každý ze symbolů R^ a R^znamená atom vodíku, v prvé řadě považovány za meziproduktyvýroby odpovídající karboxylové kyseliny nebo esteru.
Výhodnou skupinou bioprekursorů jsou sloučeninyobecného vzorce II 4
R2 ch(oh)ch2nhch2ch2 CH2COR5 (II) 1 2 ve kterém mají symboly R a R shora definovaný význam5 a R představuje alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, například methoxylovou skupinu.
Bioprekursory sloučeniny obecného vzorce I mohouvykazovat thermogenní účinek samy o sobě, což je dalšímprovedením vynálezu. konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou: (R)-methyl-4-[2-(2-hydroTfy-2-(3-trif luormethylf enyl) ethy1-amino)ethoxy]fenylacetát, (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino)-ethoxyIfenyloctová kyselina, hydrochlorid methyl-4-[2-(2-C3-chlorfenyl]-2-hydroxyethyl-amino)ethoxyIfenylacetátu, 4-(2-(2-(3-chlorfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxy]fenyl-octová kyselina, hydrochlorid methy1-4-í2-(2-[3-fluorfenyl]-2-hydroxyetbylami-no )ethoxy Ifenylacetátu, 4-[2-(2-C3-fluorfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfeny1-octová kyselina, hydrochlorid methyl-4-(2-(2-(3-bromfenyl]-2-hydroxyethylami-no )ethoxyIfenylacetátu, 4-Í2-(2-[3-bromfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfenylocto- vá kyselina, - 5 - 4-[2-(2-(3,5-difluorfenyl 1-2-hydroxyethylamino)ethoxy ]-fenyloctová kyselina, 4-C2-(2-hydroxy-2-(3-methylfenyl)ethylaminoJethoxylf enyl-octová kyselina a jejich farmaceuticky upotřebitelné sole.
Je třeba vzít v uvahu,, že sloučeniny obecného vzor-ce I a jejich bioprekursory obsahují jeden nebo několikasymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat jakoopticky aktivní enanciomery nebo jako opticxy neaktivníracemát. Vynález zahrnuje libovolný enanciomer, racemátnebo/a (pokud jsou přítomny dva nebo více asymetrickéuhlíkové atomy) diastereoisomer, který při podání teplo-krevným živočichům v terapeutickém množství vyvolává thermo-genní účinek, přičemž v chemickém oboru je dobře známo, jakpřipravit jednotlivé enanciomery, například rozkladem race-mátu nebo stereospecifickou syntesou, a jak určovat thermo-genní vlastnosti, například s použitím standardních testůpopsaných níže. Je výhodné, aby se sloučeniny podle vyná-lezu nacházely v (R) absolutní konfiguraci na skupině-CH(OH)- (podle pravidel Cahn-Prelog-Ingolda).
Pro použití sloučenin podle vynálezu nebo jejichfarmaceuticky upotřebitelných solí na terapeutické ošetřeníteplokrevných savců včetně člověka, zejména na léčení obe-sity, jsou tyto normálně formulovány v souladu se standardnífarmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.
Podle dalšího provedení tedy vynález popisuje farma-ceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecnéhovzorce I, či její bioprekursor nebo její farmaceutickyupotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou býtpodáváxy standardním způsobem, například orálním nebo paren-terálním podáním. Pro tyto účely mohou být formuloványzpůsobem známým v oboru do formy například tablet, kapslí,pilulek, prášků, vodných nebo olejových roztoků nebo sus-penzí, emulzí, a sterilních vodných nebo olejových roztoků - 6 - nebo suspenzí, které umožňují injekční podání.
Obecně jsou výhodné prostředky pro orální podání.
Prostředky mohou být získány za použití standardníchnosných a pomocných látek a pomocí postupů dobře známýchv oboru. Jednotková dávkovači forma, jako je tableta nebokapsle, obsahuje obvykle například 0,1 - 500 mg účinnésložky, účelně 10 - 250 mg, a s výhodou 50 - 100 mg slou-čeniny podle vynálezu.
Prostředky mohou též obsahovat jiné účinné složky,které mohou být použity při ošetření daných chorob, na-příklad látky potlačující chut k jídlu, vitaminy, anti-hypertensivní a hypoglykemická činidla, jako jsou sulfonyl-močoviny, biguanidy a thiazolidindiony. Tyto prostředkytedy zahrnují ko-formulace, souběžnou a postupnou terapiiza použití dvou nebo několika účinných složek.
Podle jednoho provedení vynálezu může být slouče-nina obecného vzorce I nebo její bioorekursor připravenapro orální podání jako prostředek s postupným (nebo zbrzdě-ným) uvolňováním účinné látky, například jako tableta obsa-hující nerozpustné nebo botnavé polymerní plnidlo, nebopotahované kulovité formulace.
Sloučenina obecného vzorce I, nebo její bioprekursor,nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl se při použitík vyvolání thermogenního účinku u teplokrevných živočichůvčetně člověka podává v denních dávkách obecně v rozsahu0,002 - 20 mg/kg, účelně v rozsahu 0,02 - 10 mg/kg a s vý-hodu v rozsahu 0,5 - 5 mg/kg, v jedné dávce nebo v případěpotřeby v dělených dávkách, typicky jednou až třikrát denně. z
Je třeba vzít v uvahu, že dávky budou nutně kolísat, v zá-vislosti na vážnosti ošetřované choroby a na věku a pohla-ví pacienta, v souladu se známými lékařskými pravidly.
Kromě toho sloučeniny podle vynálezu snižují hladi-nu triglyceridů a hladinu cholesterolu a zvyšují hladinulipoproteinů s vysokou hd3totou ("high density lipoprotein" - HDL), čímž mohou ínít význam v boji proti chorobám, u nichž - 7 - je takové snížení (a zvýšení) pokládáno za výhodné. Mohoubýt tedy použity při léčení hypertriglyceridemie, hyper-cholesterolemie a chorob spojených s nízkými hladinamiHDL a kromé toho k léčení atherosklerotických chorob,jako jsou choroby koronárních, cerebrovaskulárních a peri-ferních arterií, kardiovaskulárních chorob a obdobnýchchorobných stavů. V souladu s dalším provedením vynález popisujemetodu snížení hladin tríglyceridů nebo/a cholesterolunebo/a zvýšení hladin HDL, která zahrnuje podání terapeu-ticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, je-jího bioprekursoru nebo její farmaceuticky upotřebitelnésole živočichovi·potřebajícímu toto ošetření. Podledalšího provedení vynález popisuje metodu léčení athero-sklerosy, která zahrnuje podání terapeuticky účinnéhomnožství sloučeniny obecného vzorce 1, nebo jejího bio-prekursoru, nebo její farmaceuticky upotřebitelné sole živočichoví potřebujícímu takové ošetření. Prostředky jsou vyráběny a podávány obecná stejným způsobem, jako je popsán * výše pro vyvolání thermogenního učinku. Mohou též obsahovat z jiné účinné složky používané v léčení atherosklerosy aobdobných chorob, například fibraty jako je clofibrate,bezafibrate a gemfibrozil; inhibitory biosyntesy choleste-rolu jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktasy například lo_vastatin, simvastatin a pravastatin; inhibitory absorpcecholesterolu například beta-3itosterol a inhibitory(acyl CoA:cholesterol-acyltransferasy) například melinamid;anexy například chclestyramin , colestipol nebo dialkyl-aminoalkyl-derivát zesítěného dextranu; nikotinylalkohol,nikotinovou kyselinu nebo její sole; vitamin E; a thyro-mimetika.
Podle dalšího provedení sloučeniny podle vynálezustimulují "atypické“ β-adrenoceptory v gastrointestinálnímtraktu a tím inhibují gastrointestinální motilitu. Mohoubýt upotřebitelné v boji proti chorobám u nichž je sti-mulace "atypických" β-adrenoceptorů v gastrointestinálním 8 traktu pokládána za prospěšnou, jako je boj proti choro-bám kde je pokládána za významnou inhibice gastrointesti-nální motility. Tak mohou mít význam například při léčenízánětu tlustého střeva (jako je Crohnova choroba a ulcera-tivní kolitida), syndromu dráždivého tračníku, nespeci-fických průjmů a tzv. "dumping syndromu" (D3). V souladu s tím vynález popisuje metodu stimulace"atypických" β-adrenoceptorů v gastrointestinálním traktu,která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství slou-čeniny podle vynálezu živočichovi, který potřebuje takovéošetření.
Podle delšího provedení vynález popisuje metodyinhibice gastrointestinální motility, léčení zánětu tlustého střeva, syndromu dráždivého tračníku, nespecifickýchprůjmů a žaludečního vyprazdňování při D3, které zahrnujípodání terapeuticky účinného množství sloučeniny podlevynálezu živočichovi, který potřebuje takové ošetření.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsobvýroby sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího biopre-kursoru nebo její farmaceuticky upotřebitelné sole, kterýspočívá:
a) v reakci sloučeniny obecného vzorce III
/‘V CH-CH.
nebo obecného vzorce IV (III) - 9 - (IV)
se sloučeninou obecného vzorce V
1_ 2 6 ve kterých mají R a R shora definovaný význam a -CORpředstavuje karboxylovou skupinu nebo její bioprekursora L znamená vyměnitelnou skupinu; nebo
b) v hydrolýze sloučeniny obecného vzorce VI
n-ch2ch2o
ch2cor° (VI) 12 6 ve kterém mají R , R a -COR shora definovaný význam; nebo
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I v hydrolýzesloučeniny obecného vzorce VII 10 -
(VII)
ve kterém mají R^ a R^ shora definovaný význam a ^'před-stavuje hydrolyzovatelnou skupinu; nebod) v reakci sloučeniny obecného vzorce VIII
ch(oh)ch2nh2 (VIII)
se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX) 12 6 ve kterých R , R a -COR mají shora definovaný význam aL představuje vyměnitelnou skupinu; nebo e) v odstranění chránících skupin ze sloučeniny obecné-
ho vzorce X 11 -
12 7 ve kterém R a R mají shora definovaný význam a R před-stavuje chráněný derivát skupiny -COR^; nebo f) v přeměně sloučeniny obecného vzorce I v biopre-kursor, nebo naopak, nebo v přeměně bioprekureoru slouče-niny obecného vzorce I v jiný bioprekursor sloučeniny obec-ného vzorce I; nebo
g) v redukci sloučeniny obecného vzorce XI
12 6 ve kterém mají R , R a -COR shora definovaný význam; nebo
h) v redukci sloučeniny obecného vzorce XII 12
(XII) τ 2 £ ve kterém mají R , R a -COR shora definovaný význam; nebe
i) v redukci sloučeniny obecného vzorce XIII
;H(0H)CH2N=CHCH20
ch2cor^ (XIII) 1 2 6 ve kterém mají R > « a -COR° shora definovaný význam; a v nichž je libovolná funkční skupina popřípadě chráněnaa poté se, pokud je to nutné (i) odstraní libovolná chránící skupina, (ii) vytvoří farmaceuticky upotřebitelná sůl.
Chrániči skupiny mohou obecně být vybrány z libovol-ných skupin popsaných v literatuře nebo známých zkušenémuchemikovi jako vhodné pro chránění dané skupiny, a mohoubýt zavedeny obvyklými způsoby.
Chránící skupiny mohou být odstraněny vhodným způso- bem popsaným v literatuře nebo známým zkušenému chemikovi - 13 - pro odstranění dané chránící skupiny, přičemž se tyto způ-soby vybírají tak, aby způsobily odstranění chránící skupi-ny s minimálním narušením skupin kdekoliv v molekule.
Konkrétní chránící skupinou je hydrogenolyzovatelnáskupina přítomná na dusíkovém atomu skupiny -CH(0H)CH2NCH2CH2OÚčelně je touto chránící skupinou benzylová nebo substi-tuovaná benzylová skupina. Ta,to chránící skupina může býtodstraněna běžným způsobem za použití metod katalytickéhydrogenace, například za použití katalyzátoru palladia na uhlí v atmosféře vodíku. Účelná je teplota místnosti. použiti, nebo zvýšená teplota a tlak,‘^'rozpouštědla jako je alkanols 2 až 6 atomy uhlíku, například ethanol nebo propan-2-ol.Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I chráněné hydro-genolyzovatelnou skupinou na dusíkovém atomu mohou být při-praveny analogickými způsoby s těmi, které jsou popsány vý-še pro sloučeninu obecného vzorce I.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce lil nebo IVa sloučeninou obecného vzorce V se může provádět ve vhodnémrozpouštědle například v alkoholu jako je ethanol nebopropan-2-ol, při teplotě v rozmezí například 10 °C až110 °C a nejvhodněji při teplotě varu reakční směsi nebopři teplotě blízké teplotě varu. V sloučenině obecnéhovzorce IV může L představovat například atom halogenu jakoje atom chloru nebo bromu nebo arylsulfonyioxyskupinu jakoje toluensulfonyloxyskupina nebo alkansulfonyloxyskupinujako je methansulfonyloxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví libovolnýmvhodným způsobem známým v oboru. Například mnhou být vhodněpřipraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
NH2CH2CH2OH (XIV)
se sloučeninou obecného vzorce XV 14 (XV)
Tatc reakce může být například prováděna za použitíMitsunobu-ovy reakce s diethylazodikarboxylátem a trifenyl-fosfinem. Vhodné je chránit aminoskupinu (a karboxyskupi-nu, pokud je přítomna) během reakce, s následným odstraně-ním chránících skupin běžným způsobem. Příklady vhodnýchchránících skupin aminoskupiny zahrnují ftaloylovou sku-pinu a t-butoxykarbonylovou skupinu. Sloučeniny obecnéhovzorce XV mohou být vyrobeny způsoby známými v oboru.
Sloučenina obecného vzorce VI může být hydrolyzová-na na sloučeninu obecného vzorce I nebo její bioprekursorza použití podmínek známých v oblasti adrenergních beta--blokátorů, například alkalickou hydrolýzou ve vhodnémrozpouštědle.
Sloučeniny’ obecného vzorce VI mohou být vyrobenyreakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecné-ho vzorce XVI
(XVI) T 2 8 ve kterém mají R a R shora definovaný význam a R před-stavuje skupinu -CH2CH2OH. Tato reakce může být prováděnalibovolným obvyklým způsobem, například postupem analo-gickým s reakcí sloučenin obecných vzorců XIV a XV. Alter- - 15 nativně mohou byt sloučeniny obecného vzorce VI připraveny 8
reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R zname-ná atom vodíku se sloučeninou obecného vzorce IX, jak jepopsána výše. Dalším alternativním způsobem výroby slouče-nin obecného vzorce VI může být reakce sloučeniny obecnéhovzorce III se sloučeninou obecného vzorce XVII r9oocnhch2ch2o
(XVII) 6 ' 9 ve kterém má -COR shora definovaný význam a RO- předsta- 9 vuje odštěpitelnou skupinu, například R O- znamená alkoxy-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. g
Sloučenina obecného vzorce XVI, ve kterém R před-stavuje -CH2CH2OH může být vyrobena například reakcí slou-čeniny obecného vzorce III s N-alkoxykarbonylderivátemsloučeniny obecného.vzorce XIV, ve kterém je hydroxylováskupina popřípadě chráněna napřiklad^tetrahydrcpyrany1-etherem terč. butoxykarbonylaminoethanclu. Sloučeninyobecného vzorce XVI, ve kterém R znamená atom vodíku,lze získat běžným způsobem. Sloučeniny obecných vzorcůIX a XVII mohou být získány alky lácí sloučenin obecnéhovzorce XV běžným způsobem.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců VIII a IXse vhodně provádí za analogických podmínek jako reakcemezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecné- z ho vzorce V. L může mít podobný význam jako je uvedenvýše pro L.
Ve sloučeninách obecného vzorce VII příklady hydro-lyzovatelných skupin R^ zahrnují alkoxylové. skupiny, s 1až 6 atomy uhlíku a skupiny -NR^R^, takže -COR^ předsta-vuje alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku nebo amidickou funkci.Takové skupiny mohou být hydrclyzovány (acidicky, bázicky, - 16 enzymaticky) na skupinu -COOH za běžných podmínek. Příkladyvzájemných přeměn bioprekursorů sloučeniny obecného vzorceI na vlastní sloučeninu obecného vzorce I představují téžkonverse v případech, kdy R^ znamená skupinu hydrolyzova-telnou in vivo. Vhodné kyselé podmínky lze získat napříkladpři použití silné minerální kyseliny jako je kyselina chlo-rovodíková, sírová nebo fosforečná, účelné při teplotěv rozmezí například 20 °C až 110 °C a v polárním rozpouštědle, jako je voda,alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku (napříkladmethanol nebo ethanol) nebo octová kyselina. V takových přípádech může být účelné izolována odpovídající sůl slouče-niny obecného vzorce I s minerální kyselinou. Alternativněmohou být použity bázické podmínky, například při použitíhydroxidu lithného, sodného nebo draselného, účelně vevhodném rozpouštědle nebo ředidle jako je vodný roztokalkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě v rozmezí na-příklad 10 °G až 110 °C} nebo halogenidu alkalického kovunapříklad chloridu lithného v polárním rozpouštědle jakoje dimethylsulfoxid. Jako další alternativní postup můžebýt v případě, že -COR^ představuje terč.butoxykarbony le-vou skupinu, prováděn rozklad, například thermolysou přiteplotě v rozmezí například 100 °C až 220 °C buď samotnésloučeniny nebo v přítomnosti vhodného ředidla jako je difenylether.
Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit meto-dami analogickými metodám popsaným výše pro sloučeninuobecného vzorce I nebo její bioprekursor, přičemž aminováfunkce může být popřípadě chráněna, například benzylovouskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich amidové bio-prekursory mohou být přeměněny na jejich esterové pre-kursory. Vhodnými podmínkami je například zahřívání k va-ru pod zpětným chladičem v odpovídajícím alkanolu v ky-selém prostředí, například s přidáním koncentrované kyse-liny sírové jako katalyzátoru. - 17 -
Redukci sloučenin obecných vzorců XI, XII a XIIIlze provádět běžnými chemickými nebo katalytickými meto-dami, jako je chemická redukce za použití natriumborohydri-du nebo katalytická hydrogenace za použití katalyzátorů jako je palladium na uhlí nebo platina. ✓
Redukce natriumborohydridem se účelně provádí valkoholu jako je methanol a reakce se obecně provádí přiteplotách O - 20 °C.
Katalytická redukce se účelně provádí v běžnémhydrogenačním rozpouštědle jako je alkohol, například etha-nol. Hydrogenace se obecně provádí v atmosféře vodíku přitlaku 100 až 1000 kPa a při teplotě místnosti nebo zvýše-né teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit reakcísloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzor-ce XVIII
coch2l" (XVIII) L 2 * * ve kterém mají Rx a R^ shora definovaný význam a L ""před-stavuje vyměnitelnou skupinu.
Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII a slou-čeninou obecného vzorce V lze provádět ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol nebo ether, například methanol nebodiethylether, při teplotách v rozmezí například od -10 °Cdo 110 C a nejučelněji při teplotě místnosti. Ve slouče-ninách obecného vzorce XVIII může L představovat napříkladatom halogenu jako je atom chloru nebo bromu. - 18 - Výsledné sloučeniny obecného vzorce XI mohou býtin šitu přeměňovaný na sloučeniny obecného vzorce I nebojejich bioprekur3ory.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII lze připravit me-todami známými v obořu.
Sloučeniny obecného vzorce XII lze připravit re-akcí sloučenin obecného vzorce XIX
COCHO (XIX) 1 2 ve kterém mají R a R výše definovaný význam, se slouče-ninami obecného vzorce V.
Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XIX a slou-čeninou obecného vzorce V lze provádět ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, například ethanol, při teplotě v roz-mezí například O - 80 °C a nej účelně ji při teplotě míst-nosti. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XII mohou býtin šitu převedeny na sloučeniny obecného vzorce I nebo je-jich bioprekursory.
Sloučeniny obecného vzorce XIII lze připravit re-akcí sloučenin obecného vzorce XX ohcch2o CH2CORó (XX) 19 ve kterém má R^ výše definovaný význam, se sloučeninamiobecného vzorce VIII.
Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XX a slou-čeninou obecného vzorce VIII lze provádět ve vhodném roz-pouštědle jako je alkohol, například ethanol, při teplo-tě v rozmezí například O - 80 °C a nejučelněji při teplo-tě místnosti. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XIIImohou být in šitu přeměněny na sloučeniny obecného vzor-ce I nebo jejich bioprekursory.
Sloučeniny obecného vzorce XX lze připravit hydro-lýzou sloučenin obecného vzorce XXI
(XXI) ve kterém má COR^ výše definovaný význam a každý ze symbo-lu R10 a R11 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodnými podmínkami pro hydrolý-zu je například prostředí silné minerální kyseliny jakoje kyselina chlorovodíková nebo sírová, účelně při teplo-tě v rozmezí například 20 - 110 °C, ve vhodném rozpouštěd-le jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo diethylether
Sloučeniny obecného vzorce XXI lze připravit stan-dardními methodami známými v oboru, například reakcí slou-čenin obecného vzorce XXII
11o/
CHCH2L (XXII)
ve kterém mají a výše definovaný význam a L - 20 - představuje vyměnitelnou skupinu, se sloučeninami obecné-ho vzorce XV za přítomnosti mírné báze.
Vhodné podmínky zahrnují zahřívání ve vhodném roz-pouštědle jako je dichlormethan, v přítomnosti mírné bá-ze, například uhličitanu sodného. Ve sloučenině obecné- * * / ho vzorce XXII muže L představovat například atom halo-genu jako je atom bromu.
Sloučeniny obecných vzorců VI, VII, X, XI, XIIa XIII jsou nové a vytváří další provedení vynálezu.
Bioprekursory typu esterů hydroxylové skupiny lzepřipravit běžnýri. způsoby, například reakcí hydroxylovéskupiny s aktivovaným derivátem kyseliny za podmínek zná-mých v oberu adrenergních beta-blokátorú.
Farmaceuticky upotřebitelné sole lze připravitreakcí sloučenin obecného vzorce I nebo je jich .bioprekursorů běžným, způsobem s vhodnými kyselinami nebo bázemi.Alternativně může být sůl s halogenovodíkovou kyselinouúčelně získána hydrogenací volné báze společně se stechio-metrickým množstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.
Vynález ilustrují následující biologické testy,získané údaje a příklady provedení vynálezu.
Thermogenní účinky
Thermogenní účinky sloučenin obecného vzorce I ajejich bioprekursorů je možno doložit následujícímistandardními testy: (a) k zvýšení thermogenní schopnosti se krysy adaptujína chlad pětidenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C.Poté se přemístí na dva dny do prostředí o teplotě 25 °C.Následující den se podá subkutánně nebo orálně testovanásloučenina. Po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se pol-štářek hnědá tukové tkáně mezi lopatkami ("brown adiposetissue"= BAT). Diferenciálním odstředěním se připraví mi-tochondrie BAT a stanoví se vazba GDP (viz Holloway a spolInternational Journal of Obesity, 1984, 8, 295), jako mě- 21 - řítko thermogenní aktivace. U každého testu se provádíkontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouze nosnéprostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze,a positivní kontrolní poku3, při němž se zvířatům podáváisoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg. Testo-vané sloučeniny se běžně podávají v dávkách 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg a zjištěné výsledky se vyjadřujíjako zlomky učinku na vazbu GD? vyvolaného v positivnímkontrolním pokusu. 2 výsledků se za pomoci lineární re-gresní analýzy vypočítá dávka EDc0, což je dávka potřebnák vyvoláni učinku odpovídajícího 50 * účinku isoprenali-nu. Při tomto testu se sloučeniny pokládají za účinnév případě, že způsobují výrazné zvýšení vazby GDP v po-rovnání s kontrolním pokusem. (b) Krysy se 2 týdny adaptují na teplotně neutrálníprostředí (29 °C), aby se snížila jejich schopnost thermo-genese bez třesu zprostředkované BAT. Během posledních5 dnů se zvířata zvykají na zařízení k měření srdečnífrekvence neinvasivním způsobem, za použití elektrod u-místěných na spodní straně tlapky, spojených s SCG-integrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence.Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánné nebo orálněv dávce určené v testu (a) a po 15 - 30 minutách se zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pak opakujev následujících testech za použití zvyšujících se násob-ků ED^0 určené v testu (a) tak dlouho, až srdeční frekven-ce dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu, nebo aždávka dosáhne stonásobku dávky určené v testu (a).
Tento postup umožní výpočet dávky nutné k vyvolání srdeč-ní frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka
Poměr dávky k dávce ED^q z testu (a) je znám jako index selektivity (31) a představuje měřítko selekti-vity dané sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímusystému. Sloučeniny se pokládají za významně selektivní - 22 v případě, že mají SI vyšší než 1. Neselektivní slouče-niny mají SI nižší než 1 (například isoprenelin máSI = 0,06). (c) Krysy se chovají po dobu minimálně dvou dnů přiteplotě 23 °C a poté se nechají přes noc hladovět. Následujícího dne se změří hodnota bazálního metabolismu zví-řat za použití přístroje s uzavřeným okruhem měřícíhospotřebu kyslíku, typu, který popsal Arundel a spol.,1984, J. Appl. Physiol. Hespirat. Environ. Exercise Phy-siol., 1984, 57 (5) 1591 - 1593. Poté se krysám podáorálně testovaná sloučenina v dávce 1 mg/kg ve formě roztoku nebo suspenze v 0,025% (hmotnost/objem) Polysorba-tu 80 (0,5 ml/lOOg). Alespoň jednu hodinu po podání seměří hodnota metabolismu. Při tomto testu se sloučeninypokládají za účinné v případě, že způsobují výrazné zvý-šení hodnoty metabolismu ve srovnání s kontrolními zví-řaty, kterým bylo podáno pouze nosné prostředí sloužícípro přípravu roztoku nebo suspenze (Studentův t-test:p < 0,05).
Ve shora uvedených testech vykazují sloučeninyobecného vzorce I řádově následující účinky bez zřetel-ných známek toxicity: test (a): ED^q (subkutánní nebo orální podání) pro vaz-bu GDP v mitochondriích BAT v rozmezí od 0,01do 10 mg/kg, test (b): SI vyšší než 50, a test (c): 2 - 9 ml Oj min~^ (Kg^’^^)“l při dávce1 mg/kg (orální podání).
Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvede-ny účinky, jake' byly ve shora popsaných testech zjištěnypro sloučeninu z příkladu 2: (a) ED50 (orální podání): 0,75 mg/kg, (b) SI větší než 50 (při orálním podání), - 23 (c) 6,57 ml 02 min“1 (Kg0»75)“1 při dávce 1 mg/kg (orální podání).
Vynález ilustrují následující příklady provedení,jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak: a) chromatografie se provádějí na silikagelu Kieselgel(Art 9385; 230 - 400 Mesh) od firmy E. Merck, Darmstadt,SRN; b) odpařování se provádějí za sníženého tlaku na ro-tační odparce; c) teploty táni nejsou korigovány. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 (R)-methyl-4-[2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyDethy1-amino Jethoxylfenylacetát 1,6 g (R)-4-t2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino)ethoxylfenylacetamid-hydrochloridu se po dobu18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 120 mlmethanolu obsahujících 1,5 ml koncentrované kyseliny sí-rové. Směs se ochladí a rozpouštědlo odpaří za sníženéhotlaku. Odparek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu apromývá postupně 2x 75 ml vody,a 75 ml roztoku chloridusodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo seodstraní za sníženého tlaku. Odparek (0,8 g) se rozpustíve 20 ml methylacetátu a přidá se roztok etheru nasyce-ného chlorovodíkem. Vysrážená pevná látka se nechá vy-krystalizovat ze směsi methanolu a methylacetátu, a získáse tak 0,25 g (R)-methyl-4-C2-(2-hydroxy-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino)ethoxyIfenylacetát-hydrochloridu o teplo-tě tání 165 - 166 °C. 24
Mikroanalýza: pro jCIF^NO^ vypočteno: 55,4 % O, 5,3 * H, 3,2 % N, 8,2 % Cl;nalezeno: 55,4 % C, 5,4 % H, 3,2 % N, 8,2 * Cl. _ 20,7° (c = 1,0 v methanolu). (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfeny1)ethylamino)ethoxyIfenylacetamid-hydrochlorid používaný jakovýchozí materiál se připraví následovně:
Směs 3,2 g 4-(2-(benzylamino)ethoxy]fenylacetami-du (německý zvěřejňovací spis č. 2135678), (R)-3-trifluormethylstyren-oxidu (evropský patent č. 40 000: příprava 6str. 44) a 125 ml ethanolu se zahřívá 72. hodin k varupod zpětným chladičem, za vzniku (R)-4-[2-(N-benzyl-N--(2-hy droxy-2-( 3-trif luormethy lf eny Dethy Damino) ethoxy ]-fenylácetamidu. Roztok se ochladí a přidá se 20 ml ledo-vé kyseliny octové, načež se roztok hydrogenuje v pří-tomnosti 0,4 g 10% (hmotnost/hmotnost) palladia na uhlípo dobu 48 hodin při tlaku přibližně 2 MPa a teplotě60 °C. Směs se ochladí, zflitruje a filtrát se odpaříza sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10 mlmethanolu a přidá se roztok etheru nasyceného chlorovo-díkem. Vysrážená pevná látka se nechá vykrystalizovatze směsi methanolu a methylacetátu, čímž se získá 0,25 g(R)-4-C2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyDethylamino)-ethoxylfenylacetamid-hydrochloridu o teplotě tání 232 až234 °C.
Mikroanalýza: pro Cjjí^Clí^^Oj vypočteno: 54,5 % C, 5,3 % H, 6,7 % N, 8,5 % Cl; nalezeno: 54,9 % C, 5,5 % H, 6,9 % N, 8,7 i Cl.[«]*% = . 18>20 (c = li0 v methanolu). - 25 Příklad 2 (R) -4-í 2-( 2-hydroxy-2-( 3-trif luormethylfenyl )ethy lamino )-ethoxy]fenyloctová kyselina 1,8 g (R)-4-(2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino)ethoxy Tfenylacetámid-hydrochloridu se zahříváve 20 ml 4N HC1 na parní lázni po dobu 3 hodin. Reakčnísmis se ochladí a filtrací se oddělí pevná látka. Tatopevná látka se nechá vykrystalizovat z vody, čímž se zís-ká 1,0 g (R)-4-(2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyl·)-ethy lamino)ethoxy ]f enyloctové kyseliny ve formě hydro-chloridu, o teplotě tání 170 - 172 °C.
Mikroanalýza: pro C^^jClF^NO^ vypočteno: 54,4 % C, 5,0 » H, 3,3 % N, 8,4 % Cl;nalezeno: 54,8 % C, 5,1 % H, 3,3 % N, 8,4 % Cl.
[a]^5^ __ 18,70 (c = iřo v methanolu). Příklad 3
Methyl-4-(2-(2-[3-chlorfeny1]-2-hydroxyethylamino)etnoxy 1-fenylacetát 2,6 g 4-C 2-(2-[3-chlorfenyl"l-2-hydroxy ethy lamino )-ethoxyIfenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá po dobu18 hodin k varu pod zpětným chladičem v 60 ml methanoluobsahujících 2,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Směsse ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.Odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a promyje sepostupně 10 ml vody, dvakrát 20 ml 5# roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a 10 ml roztoku chloridu sodného, vy-suší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní zasníženého tlaku. 1,9 g získaného viskozního oleje se roz-pustí ve 30 ml methylacetátu a přidá se roztok etherunasyceného chlorovodíkem. Vysrážená pevná látka se nechá 26 vykrystalizovat ze směsi methanolu a methylacetátu, čímžse získá methyl-4-[2-(2-[3-chlorfenyl]-2-hydroxyethyl-amino)ethoxyIfenylacetát-hydrochlorid o teplotě tání139 - 141 °C.
Mikroanalýza: pro C19H23C12NO4 vypočteno: 57,0 % C, ·5,8 £ H, 3,5 # N, 17,7 % Cl;nalezeno: 56,8 % C, 5,3 % H, 3,5 % N, 17,6 £ Cl. 4-i2-(2-[3-chlorf eny11-2-hydroxyethylamino)ethoxy3-fenylacetamid-hydrochlorid ooužívaný jako výchozí materiálse získá následovně:
Směs 2,79 g 3-chlorfenylglyoxal-hydrátu, 2,31 g 4-(2-aminoethoxy)fenylncetamid-hydrochloridu a 1,01 gtriethylaminu se zahřívá ve 100 ml methanolu, aby sezískal roztok. K tomuto roztoku se poté za míchání a chla-zení v ledu během 1 hodiny přidá po malých dávkách 1,5 gnatriumborchydridu. V míchání se pokračuje po dobu 13 ho-din a poté se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku.Odparek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a promyjese 50 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje 50 mldichlormethanu. Smíchané dichlormethanové extrakty sepromyjí dvakrát 30 ml vody, vysuší se síranem horečna-tým, a odpaří. Získaná pevná látka se rozpustí v ethyl-acetátu a přidá se roztok etheru nasyceného chlorovodí-kem. Vy srážená pevná látka se nechá vykrystalizovat zesměsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 0,89 g 4-[2-(2-[3-chlorfeny13-2-hydroxyethylamino)ethoxy3feny1-acetamid-hydrochloridu, o teplotě tání 239 - 241 °C.
Mikroanalýza: pro C28IÍ22C^2N2^3 vypočteno: 56,1 % C, 5,8 % H, 7,3 % N, 18,4 » Cl;nalezeno: 56,1 % C, 5,8 % H, 7,4 % N, 17,9 % Cl. - 27 Příklad 4 4-Í2-( 2-[ 3-chlorf eny 11-2-hy droxj- ethylamino)ethoxy lf eny 1-octová kyselina 0,6 g 4-[2-(2-[3-chlorfenyll-2-hydroxyethylamino)-ethcxy lfenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá ve 30 ml2N HC1 na parní lázni po dobu 3 hodin, a poté se horkýroztok zfiltruje. Roztok se ochladí a oddělí se pevnálátka, která se nechá vykrystalizovat z vody, čímž sezíská 0,32 g 4-[2-(2-(3-chlorfenyl]-2-hydrcxyethylamino)-ethoxy Ifenyloctové kyseliny ve formě hydrochloridu, oteplotě tání 180 - 182 °C.
Mikroanalýza: pro *i8H21^^2N°4 vypočteno: 56,0 % C, 5,5 ú H, 3,6 % N, 18,4 % Cl;nalezeno: 55,7 % C, 5,4 % K, 3,6 % N, 18,3 » Cl. Příklad 5
Methy1-4-(2-(2-(3-fluorfeny1]-2-hydroxyethylamino)ethoxy]-fenylacetát-hydrochlorid 0,9 g 4-(2-(2-(3-fluorfenyl]-2-hydroxyethylamino)-ethoxy]fenylacetamid-hydrochloridu 3e zahřívá po dobu18 hodin k varu pod zpětným chladičem ve 30 ml methanoluobsahujících 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Smásse ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.Odparek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a promyje sepostupně dvakrát 30 ml 5# roztoku hydrogenuhličitanu sod-ného, 10 ml vody, vysuší se síranem horečnatým, a roz-pouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. 0,6 g získanépevné látky se rozpustí v 10 ml methylacetátu a přidá seroztok etheru nasyceného chlorovodíkem. Vysráženó pevnálátka se nechá vykrystalizovat ze směsi methanolu a methyl-acetátu, čímž se získá 0,4 g methyl-4-[2-(2-Í3-fluorfe- 28 ny 1]-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfenylacetát-hydrochlori-du, o teplotě tání 159 - 161 °C.
Mikroanalýza: pro C^gH^ClFNO^ vypočteno: 59,5 % C, 6,0 h H, 3,7 # N, 9,2 # Cl;nalezeno: 59,4 % C, 6,0 * H, 3,7 % N, 9,0 % Cl. 4-[2-(2-C3-fluorfenyi 1-2-hyiroxyethylamino Jethoxy1fenyiacetamid-hydrochlorid používaný jako výchozí mate-riál se získá následovně:
Směs 3,0 g 3-fluorfenylglyoxal-hydrátu, 2,7 g4-(2-aminoethoxy)fenylacetamid-hydrochloridu a 1,18 gtriethylaminu se zahřívá ve 200 ml ethanolu po dobu při-bližně 5 minut, aby se získal roztok. Tento roztok sepotem ochladí a během 1 hodiny se za míchání a chlazenív ledu přidá po malých dávkách 3,0 g natriumborohydridu. V míchání se pokračuje 18 hodin a poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 200 mldichlormethanu a promyje se 200 ml vody. Vodná vrstvase oddělí a extrahuje se 20 ml dichlormethanu. Smíchanádichlormethanová extrakty se promyjí dvakrát 50 ml vody,vysuší se síranem hořečnatým, a odpaří. Získaná pevnálátka se rozpustí v ethylacetátá a přidá se roztok etherunasyceného chlorovodíkem. Vysrážená pevná látka se nechávykrystalizovat z methanolu, čímž se získá 1,5 g 4-Í2-(2--[3-fluorfenyll-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfenylácetamid--hydrochloridu, o teplotě tání 248 - 250 °C.
Mikroanalýza: pro C^gí^^ClF^O^ vypočteno: 53,6 % C, 6,0 * H, 7,6 % N, 9,6 % Cl;nalezeno: 58,2 % C, 6,1 % H, 7,6 N, 9,4 % Cl. - 29 Příklad 6 4-[2-(2-[3-fluorfenyl 1-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfenyl-octová kyselina 1,0 g 4-[2-(2-l3-fluorfenyl]-2-hydroxyethylamino)-ethoxyIfenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá v 10 ml2N HC1 na parní lázni po dobu 2,5 hodiny, a pote se hor-ký roztok zfiltruje. Roztok se ochladí a oddělí se 0,52 g4— C 2—(2-(3-fluorfenyl ]-2-hydroxy ethylamino)ethcxyIfenyl-octové kyseliny ve formě hydrochloridu, jako pevné látkyo teplotě tání 184 - 186 °C.
Mikroanalýza: pro C^qH2^G1FN0^ vypočteno: 58,5 % C, 5,7 # H, 3,8 # N, 9,6 io Cl;nalezeno: 53,2 % C, 5,7 % H, 3,3 % N, 9,2 % Cl. Příklad 7
Methy1-4-(2-(2-[3-bromfenyl1-2-hydroxyethylamino)ethoxy]-fenylacetát 1,0 g 4-[2-(2-[3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)-ethoxyIfenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá po dobu20 hodin k varu pod zpětným chladičem ve 250 ml metha-nolu obsahujících 2,0 ml koncentrované kyseliny sírové.Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženéhotlaku. K odparku se přidá 100 ml 5* vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného a poté 10 g pevného hydrogen-uhličitanu sodného, a směs se extrahuje 200 ml a poté50 ml dichlcrmethanu. Smíchané dichlormethanové extraktyse promyjí 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, arozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. 1,0 g získa-né olejovité pevné látky se rozpustí v 15 ml methylacetá-tu a přidá se roztok etheru nasyceného chlorovodíkem.Vysrážená pevná látka se nechá vykrystalizovat ze směsi - 30 - methanolu a methylacetátu, čímž se získá 0,49 g methyl--4-í 2—(2-(3-bromfenyl1-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfeny1-acetát-hydrochloridu, o teplotě tání 156 - 158 °C.Mikroanalýza: pro C^í^BrClNO^ vypočteno: 51,3 # C, 5,2 H, 3,2 % N, 8,0 % Cl;nalezeno: 51,3 % C, ,5,2 # H, 3,0 % N, 8,2 Cl. 4-(2-(2-(3-bromfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxy3fenylacetamid-hydrochlorid používaný jako výchozí mate-riál se připraví následovně:
Směs 4,46 g 3-bromfenylglyoxal-hydrátu a 2.,5 g4-( 2-aainoethoxy )fenylacetamidu ve 22.0 ml ethanolu sezahřívá po dobu přibližně 10 minut, aby se získal roztokK tomuto roztoku se poté za míchání a chlazení v ledupřidá během 1 hodiny po malých dávkách 3,9 g natrium-borohydridu. V míchání se pokračuje po dobu 20 hodin apoté se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Odparekse roztřepe s 200 ml dichlcrmethanu a 200 ml vody a fil-trací se izoluje 4,65 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 450 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá roztok etheru nasycenéhochlorovodíkem. Oddělí se pevná látka, která se nechá vy-krystalizovat z měthanolu, čímž se získá 2,72 g 4-(2-(2--(3-bromfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxy]fenylacetamid--hydrochloridu, o teplotě tání 232 - 235 °C.Mikroanalýza: pro C^g^^BrCl^Oj vypočteno: 50,3 £ C, 5,2 £ H, 6,5 # N, 8,25 # Cl;nalezeno: 50,1 % C, 5,0 % H, 6,5 # N, 8,5 0> Cl. Příklad 8 4-(2-(2-(3-bromfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxyTfeny 1-octová kyselina 1,4 g 4-(2-(2-(3-bromfenyl]-2-hydroxyethylamino)- - 31 - ethoxy]fenylacetamid-hydrochloridu se zahřívá na parnílázni po doba 5 hodin ve 25 tni vody obsahujících 12,5 ml37% chlorovodíkové kyseliny. Přidá se dalších 50 ml vo-dy, horký roztok se zfiltruje a nechá vychladnout. Oddě-lí se pevná látka, která se nechá vykrystalizovat z vo-dy, ,čímž se získá 0,4 g 4-[2-(2-[3-bromfenyl 1-2-hydroxy-ethylamino)ethoxyIfenylactové kyseliny ve formě hydro-chloridu, o teplotě tání 179 - 132 °C.
Mikroanalýza: pro Cig^jBrClNO^ vypočteno: 50,2 % C, 4,9 % H, 3,25 % N, 8,2 » Cl;nalezeno: 50,4 % C, 5,0 % H, 3,2 % N, 8,1 % Cl. Příklad 9 4-^2-(2-13,5-difluorfeny11-2-hydroxyethylamino)ethoxy]-fenyloctová kyselina 2a použití podobného postupu jako v příkladu 6se získá 4-Í2-C2-Í3,5-difluorfenyl 1-2-hydroxyethylamino-ethoxyIfenyloctová kyselina ve formě hydrochloridu,o teplotě tání 197 - 198 °C.
Mikroanalýza: pro C 13H2OG1F2NO4 vypočteno: 55,7 % C, 5,2 % H, 3,6 % N, 9,1 % Cl;nalezeno: 55,7 % C, 5,3 % H, 4,0 » N, 8,7 % Cl. Výchozí materiál se připraví následovně: K roztoku 2,55 g 3,5-difluorfenylglyoxal-hydrátuve 30 ml methanolu se za míchání přidá suspenze vyrobenáz 1,94 g 4-Í2-aminoethoxyIfenylacetamidu ve 30 ml methanolu. Směs se zahřívá na parní lázni, až se získá čirý roz-tok, poté se naředí dalšími 30 ml methanolu a ochladíse na O °C. V průběhu 15 minut se přidá natriumborohydrid(3 tablety (Aldrich) po 0,4 g; 31,5 mmol), přičemž seudržuje teplota 0-5 °C. Směs se přes noc míchá a ne-chá se dosáhnout teplotu místnosti. 32
Methanol se odpaří za sníženého tlaku a získanábílá pevná látka se roztřepe s 20 ml vody a 30 ml dichlcrmethanu. Takto vytvořená suspenze se zfiltruje a získanápevná látka se promývá vedou, až promývací kapalinypřestanou být alkalické. Takto se získá 2,75 g 4-Í2-(2--Í3,5-difluorfenyl 1-2-hydroxyethylamino)ethoxyIfeny 1-acetamidu, o teplotě tání 132 - 133 °C. Příklad 10 4— C 2—(2-hydroxy-2-(3-methylfeny1)ethylamino)ethoxy]feny1-octová kyselina
Za použití podobného postupu jako v příkladu 6se získá 4-[2-(2-hydroxy-2-(3-methylfenyl)ethylamino)-ethoxy]fenyloctová kyselina ve formě hydrochloridu, oteplotě tání 177 - 178 °C.
Mikroanalýza: pro C-^fi^NQ^Cl vypočteno: 62,4 » C, 6,6 # H, 3,8 % N, 9,7 # Cl;nalezeno: 62,1 % C, 6,7 * H, 4,0 * N, 9,8 % Cl. Výchozí materiál 4-[2-(2-hydroxy-2-(3-methylfeny1) ethylamino)ethoxylfeny lacet amid, o teplotě tání 146 až147 °C, se získá analogickým způsobem jako výchozí mate-riál v příkladu 9, s použitím 3-methylfenylglyoxal-hydrá-tu jako počátečního činidla. Přiklad 11
Jak již bylo uvedeno dříve, vhodné farmaceuticképrostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, jakjsou definovány výše, lze získat použitím standardníchtechnik.
Typickou tabletu vhodnou pro orální podání teplo-krevným živočichům, která obsahuje jako učinnou složku - 33 sloučeninu obecného vzorce I, nebo Její farmaceutickyupotřebitelnou sůl, jak jsou definovány výše (napříkladjak jsou popsány v některém z předcházejících příkladu),lze vyrobit granulací v přítomnosti vody nebo přímým li-sováním společně s mletou laktosou, s obsahem standardního desintegračního činidla nebo/a kluzné látky. K výro-bě tablet obsahujících malá 'množství účinné složky (na-příklad 0,5 - 10 mg) může být použita metoda přímého li- z sování, při které se účinná složka míchá v hmotnostnímpoměru 1 : 10 s laktosou nebo/a mykrokrystalickou celu-losou s obsahem 0,5 # hmotnostních kluzné látky (jakoje stearát hořečnatý) a 5 % hmotnostních desintegračníhočinidla (jako je zesíténá natrium-karboxymethylcelulosanebo sodná sůl glykolátu škrobu). Jako příklad tabletyvyrobené granulací v přítomnosti vody lze uvést tabletuobsahující 50 - 100 mg účinné složky, 230 mg laktcsy, 80 mg kukuřičného škrobu, 2,2 mg želatiny, 4 mg stearátuhořečnatého a 7 mg natrium-kroskarmelosy.

Claims (17)

  1. - 34 - PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    ve kterém R1 představuje atom chloru, atom fluoru, atom bromu,trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupi-nu, a 2 R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, nebo její bioprekursor nebe její farmaceuticky upotřebi-telná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ představuje 2 atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu a R znamenáatom vodíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 představuje 2 trifluormethylovou skupinu a R znamená atom vodíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ představuje 2 atom chloru a R znamená atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4ve formě karboxylové kyseliny nebo její farmaceuticky - 35 upotřebitelné sole.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 ve form-5 sole s chlo-rovodíkovou kyselinou.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II
    CH2COR5 (II) 1 ? 5 ve kterém mají R a R~ význam jako v nároku 1 a R před-stavuje alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R znamená methoxy-lovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupinyzahrnující: (R)-methyl-4-[2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl-amino)ethoxy]fenylacetát, (R)-4-[2-(2-hydroxy-2-(3-trifluormethy lfenyl)ethylamino)-ethoxy]fenyloctovou kyselinu, methyl-4-[2-(2-[3-chlorfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxy]-fenylacetát-hydrochlorid, 4-[2-(2-[3-chlorfenyl]-2-hydroxyethylamino)ethoxy]feny1-octovou kyselinu, - 36 me thy 1-4-í2-(2 - f 3-fluor feny i ]-2-hydroxy ethy lamino) ethoxy ]-fenylacetát-hydrochlorid, 4-í 2-( 2- í 3-f luorf eny 11-2-hydroxy ethy lamino )ethoxy ]f enyi-octovou kyselinu, methyl-4-í2-(2-Í3-bromfenyl1-2-hydroxyethylamino)ethoxy]-fenylacetát-hydrochlorid, 4-í 2-(2-Í3-bromfenyl3-2-hydroxyethylamino)ethoxy]fenyl-octovcu kyselinu, 4— Γ 2—(2-[3,5-difluorfeny11-2-hydroxyethylamino)ethoxy]-fenyloctovou kyselinu, 4-í 2-(2-hydroxy-2-(3-methylfeny1)ethylamino)ethoxy ]feny1-octovou kyselinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné sole.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačují-cí se tím, že obsahuje sloučeninu podle náro-ku 1 nebo její bioprekursor nebo její farmaceuticky upo-třebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
  11. 11. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1,vyznačující se tím, že se a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
    (lil) - 37 1 2 ve kterem mají R a R výše definovaný význam,nebo sloučenina obecného vzorce IV
    (IV) 1 2 ve kterém mají R a R výše definovaný význam a L před-stavuje vyměnitelnou skupinu,se sloučeninou obecného vzorce V
    ve kterém -COR° představuje karboxylovou skupinu nebojejí bioprekursor; nebo že se b) hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce VI
    :H2COR6 (VI) '2 - 38 - *| O £ ve kterém mají R , R a -COR výše definovaný význam}nebo že se c) k výrobě sloučenin obecného vzorce I hydrolý-zuje sloučenina obecného vzorce Vil
    (VII) η 2 ň ve kterém mají R a R výše definovaný význam a R° před-stavuje hydrolýzovatelnou skupinu} nebo že se d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
    (VIII) 1 2 ve kterém mají R a R výše definovaný význam,se sloučeninou obecného vzorce IX - 39 l'ch2ch2o CH2CORó (IX) 6 ve kterém má -COP výše definovaný význam a L předsta-vuje vyměnitelnou skupinu; nebo že se e) odstraní chránící skupina ze sloučeniny obec-ného vzorce X
    12 7 ve kterém mají R a R výše definovaný význam a R' zna-mená chráněný derivát skupiny -COR^; nebo že se f) přemění sloučenina obecného vzorce I na biopre-kursor, nebo naopak, nebo že se přemění bioprekursor slou-čeniny obecného vzorce I na jiný bioprekursor sloučeninyobecného vzorce I; nebo že se g) redukuje sloučenina obecného vzorce XI - 40 (XI)
    ve kterém mají r\nebo že se R2 a -COR6 výše definovaný význam; h) redukuje sloučenina obecného vzorce XII
    12 6 ve kterém mají R , R a -COR výše definovaný význam;nebo že se i) redukuje sloučenina obecného vzorce XIII
    ch2cor6 (XIII) 41 Ί Ο ζ ve kterém mají R , R a -COR° výše definovaný význam přičemž jsou libovolné funkční skupiny popřípadě obrá-něny, a načež se popřípadě odstraní libovolné chránícískupiny nebo/a se výsledný produkt převede na farmaceu-ticky upotřebitelnou sul.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce VI, VII, X, XI,XII nebo XIII, definovaná v nároku 11.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce
    1 2 ve kterém mají R a R výše definovaný význam.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k lé-čení chorob zprostředkovaných ββ-adrenoceptOry.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k sti-mulaci thermogenese nebo/a zlepšení tolerance na glukosu
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k lé-čení obesity, diabetes nastupující v dospělosti, diabe- - 42 tes mellitu3 nezávislá na inzulínu, hypertense nebo/ahy per lipidemie .
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, nebo její biopre-kursor nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, k lé-čení hypertriglycerideraie, hypercholesterolemie, atherosklerosy a stavů spojených s’ nízkými hladinami lipopro-teinů s vysokou hustotou.
CS921591A 1991-05-28 1992-05-26 2-hydroxy-2-phenylethylamino derivatives, process of their preparation andtheir use CS159192A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919111425A GB9111425D0 (en) 1991-05-28 1991-05-28 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS159192A3 true CS159192A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=10695678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921591A CS159192A3 (en) 1991-05-28 1992-05-26 2-hydroxy-2-phenylethylamino derivatives, process of their preparation andtheir use

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0516350B1 (cs)
JP (1) JPH0687801A (cs)
KR (1) KR920021491A (cs)
CN (1) CN1069022A (cs)
AT (1) ATE128116T1 (cs)
AU (1) AU653229B2 (cs)
CA (1) CA2068378A1 (cs)
CS (1) CS159192A3 (cs)
DE (1) DE69204908T2 (cs)
DK (1) DK0516350T3 (cs)
ES (1) ES2077354T3 (cs)
FI (1) FI922423A7 (cs)
GB (2) GB9111425D0 (cs)
GR (1) GR3017681T3 (cs)
HU (1) HU211732B (cs)
IE (1) IE921446A1 (cs)
IL (1) IL101820A0 (cs)
MW (1) MW2392A1 (cs)
MY (1) MY137475A (cs)
NO (1) NO922114L (cs)
NZ (1) NZ242642A (cs)
PL (1) PL294705A1 (cs)
RO (1) RO111457B1 (cs)
SI (1) SI9200091A (cs)
TW (1) TW215917B (cs)
YU (1) YU54692A (cs)
ZA (1) ZA923355B (cs)
ZW (1) ZW7292A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0713698B1 (en) * 1992-01-22 2002-04-03 Glaxo Group Limited Medical use of atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
ES2094687B1 (es) * 1994-08-02 1997-12-16 S A L V A T Lab Sa Combinacion farmaceutica contra la obesidad o el sobrepeso.
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
CN101544578B (zh) * 2009-03-24 2012-04-25 贵阳医学院 苯乙酸衍生物其制备方法以及其在药物中的应用
CN103977015B (zh) * 2014-05-05 2016-10-05 南京瑞菁医药科技有限责任公司 中药毛菊苣降脂活性成分配伍组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB212801A (en) * 1923-06-18 1924-03-20 Alfred George Osborne Strong Improvements in machines for lining tins with paper bags
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB2212801A (en) * 1987-11-26 1989-08-02 Resolution Chemicals Limited Preparation of an alkanolamine derivatives
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2077354T3 (es) 1995-11-16
FI922423L (fi) 1992-11-29
GB9210927D0 (en) 1992-07-08
CN1069022A (zh) 1993-02-17
YU54692A (sh) 1995-10-03
SI9200091A (en) 1992-12-31
ZA923355B (en) 1993-04-28
NO922114L (no) 1992-11-30
CA2068378A1 (en) 1992-11-29
IL101820A0 (en) 1992-12-30
TW215917B (cs) 1993-11-11
NZ242642A (en) 1994-12-22
ZW7292A1 (en) 1993-02-03
HU211732B (en) 1995-12-28
AU1704392A (en) 1992-12-03
GR3017681T3 (en) 1996-01-31
NO922114D0 (no) 1992-05-27
DK0516350T3 (da) 1995-12-04
EP0516350B1 (en) 1995-09-20
MW2392A1 (en) 1993-03-10
HU9201610D0 (en) 1992-08-28
FI922423A0 (fi) 1992-05-27
DE69204908T2 (de) 1996-02-08
GB9111425D0 (en) 1991-07-17
IE921446A1 (en) 1992-12-02
AU653229B2 (en) 1994-09-22
MY137475A (en) 2009-01-30
PL294705A1 (en) 1993-07-26
RO111457B1 (ro) 1996-10-31
EP0516350A2 (en) 1992-12-02
KR920021491A (ko) 1992-12-18
DE69204908D1 (de) 1995-10-26
ATE128116T1 (de) 1995-10-15
HUT61968A (en) 1993-03-29
FI922423A7 (fi) 1992-11-29
JPH0687801A (ja) 1994-03-29
EP0516350A3 (en) 1993-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2073666C1 (ru) 4-[2-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)этокси] фенилуксусная кислота или ее биопредшественник или фармацевтически приемлемая соль, способ ее получения, композиция на ее основе
JPH0579057B2 (cs)
BG64891B1 (bg) Тиенилазолилалкоксиетанамини, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
CS159192A3 (en) 2-hydroxy-2-phenylethylamino derivatives, process of their preparation andtheir use
US5502078A (en) Chemical compounds
JPS62187438A (ja) エタノ−ルアミン化合物
WO1993022277A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
WO1998033763A1 (en) Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
EP0565317A1 (en) (2-(2-hydroxy-2 phenylethylamino)ethoxy) phenyl derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as Beta-3-adrenoceptor agonists
JPWO1994001392A1 (ja) （−）−リトドリン
WO1993012080A1 (en) Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
HRP20010566A2 (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JP2002540195A (ja) 新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを含む製剤
JPWO1999052856A1 (ja) ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
JPH02250831A (ja) ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
CA2290392C (en) Salts of optically active sulfoxide derivative