JPH0687801A - ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及びこれを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式Ｉ
［Ｒ１は塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル又は
メチルを表わし：Ｒ２は水素又はフッ素を表わす］の化
合物及び薬剤学的に認容性の塩を製造する。 【効果】 本化合物はβ3−アドレナリン受容体−アゴ
ニストであり、肥満、肥満に起因する糖尿病、高血圧
症、高脂血症及び減少した線維素溶解現象の治療に有用
である。
メチルを表わし：Ｒ２は水素又はフッ素を表わす］の化
合物及び薬剤学的に認容性の塩を製造する。 【効果】 本化合物はβ3−アドレナリン受容体−アゴ
ニストであり、肥満、肥満に起因する糖尿病、高血圧
症、高脂血症及び減少した線維素溶解現象の治療に有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチルアミノ化合物及び特に、フェニルアセチ
ル基を含有する当該化合物に関する。本発明は、更に、
その製法及びそれを製造するための中間体、治療法にお
けるその使用及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、β3−アドレナリン受容体−アゴニ
ストであり、かつアドレナリン受容体を介して媒介され
る疾病状態に有用である。本発明の化合物の温血動物へ
の施与は、発熱作用を供し、すなわち、熱発生が刺激さ
れ、かつ化合物の施与は、例えば肥満及び関連した状
態、例えば肥満と結びついた成人開始糖尿病(mature on
set diabetes)の治療に有用である。更に、本発明の化
合物は、温血動物中でのグルコース耐性を改良し、かつ
疾病状態に抵抗するのに有用であり、その際、このよう
な活性は有効であり、例えば低血糖活性を有する。本発
明の化合物は、非−インシュリン従属糖尿病(NIDDM)の
治療及びインシュリン抵抗性が問題である状態、例えば
高血圧症、高脂血症及び減少した線維素溶解現象(Reave
n′s syndrome 又は Syndrome X)に有用である。
フェニルエチルアミノ化合物及び特に、フェニルアセチ
ル基を含有する当該化合物に関する。本発明は、更に、
その製法及びそれを製造するための中間体、治療法にお
けるその使用及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、β3−アドレナリン受容体−アゴニ
ストであり、かつアドレナリン受容体を介して媒介され
る疾病状態に有用である。本発明の化合物の温血動物へ
の施与は、発熱作用を供し、すなわち、熱発生が刺激さ
れ、かつ化合物の施与は、例えば肥満及び関連した状
態、例えば肥満と結びついた成人開始糖尿病(mature on
set diabetes)の治療に有用である。更に、本発明の化
合物は、温血動物中でのグルコース耐性を改良し、かつ
疾病状態に抵抗するのに有用であり、その際、このよう
な活性は有効であり、例えば低血糖活性を有する。本発
明の化合物は、非−インシュリン従属糖尿病(NIDDM)の
治療及びインシュリン抵抗性が問題である状態、例えば
高血圧症、高脂血症及び減少した線維素溶解現象(Reave
n′s syndrome 又は Syndrome X)に有用である。
【０００２】
【発明の構成】従って、本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１２】
【０００４】［Ｒ1は、塩素、フッ素、臭素、トリフル
オロメチル又はメチルを表わし；Ｒ2は、水素又はフッ
素を表わす］の化合物又はその生前駆体(bioprecursur)
又は薬剤学的に認容性のその塩を提供する。
オロメチル又はメチルを表わし；Ｒ2は、水素又はフッ
素を表わす］の化合物又はその生前駆体(bioprecursur)
又は薬剤学的に認容性のその塩を提供する。
【０００５】Ｒ1は、塩素、臭素又はフッ素が適当であ
る。他の１態様では、Ｒ1は、トリフルオロメチルであ
る。
る。他の１態様では、Ｒ1は、トリフルオロメチルであ
る。
【０００６】Ｒ2は、水素が有利である。
【０００７】他の１態様では、Ｒ1は、塩素又はメチル
であり、かつＲ2は、水素である。更なる１態様では、
Ｒ1は、トリフルオロメチルであり、かつＲ2は、水素で
ある。
であり、かつＲ2は、水素である。更なる１態様では、
Ｒ1は、トリフルオロメチルであり、かつＲ2は、水素で
ある。
【０００８】有利な１態様では、Ｒ1は、塩素であり、
かつＲ2は、水素である。
かつＲ2は、水素である。
【０００９】他の有利な１態様では、Ｒ1は、臭素であ
り、かつＲ2は、水素である。
り、かつＲ2は、水素である。
【００１０】式Ｉの化合物は、カルボン酸又は薬剤学的
に認容性のその塩の形で存在するのが有利である。これ
らの化合物は、両性であり、かつ双性イオン形で、又は
薬剤学的に認容性の酸付加塩として、又は薬剤学的に認
容性のカチオンを付与する塩基との塩として使用され
る。薬剤学的に認容性の酸付加塩の特異な例は、次のも
のを包含している：例えば無機酸との塩、例えばハロゲ
ン化水素酸塩（特に、塩酸塩又は臭化水素酸塩）、硫酸
塩及びリン酸塩及び有機酸との塩、例えばコハク酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩及び酸性水溶性ポリマー
から誘導された塩。薬剤学的に認容性のカチオンを付与
する塩基との塩の特異な例は、次のものを包含してい
る：例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムの塩、及びアンモニウム塩及び適当な有機塩基、例え
ばトリエタノールアミンとの塩。
に認容性のその塩の形で存在するのが有利である。これ
らの化合物は、両性であり、かつ双性イオン形で、又は
薬剤学的に認容性の酸付加塩として、又は薬剤学的に認
容性のカチオンを付与する塩基との塩として使用され
る。薬剤学的に認容性の酸付加塩の特異な例は、次のも
のを包含している：例えば無機酸との塩、例えばハロゲ
ン化水素酸塩（特に、塩酸塩又は臭化水素酸塩）、硫酸
塩及びリン酸塩及び有機酸との塩、例えばコハク酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩及び酸性水溶性ポリマー
から誘導された塩。薬剤学的に認容性のカチオンを付与
する塩基との塩の特異な例は、次のものを包含してい
る：例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムの塩、及びアンモニウム塩及び適当な有機塩基、例え
ばトリエタノールアミンとの塩。
【００１１】生前駆体とは、動物の体内で分解して、親
の酸(parent acid)を製造する、薬剤学的に認容性の化
合物である。このような化合物は、例えば実験動物に、
試験化合物を経口的に施与し、かつ引き続き実験動物の
体液を試験することにより同定されうる。
の酸(parent acid)を製造する、薬剤学的に認容性の化
合物である。このような化合物は、例えば実験動物に、
試験化合物を経口的に施与し、かつ引き続き実験動物の
体液を試験することにより同定されうる。
【００１２】生前駆体のあるものは、式Ｉの化合物中の
カルボキシ基の相当するエステル生前駆体である。適当
なエステルは、次のものを包含する：Ｃ1〜Ｃ6アルキル
のエステル、例えばメチル及びエチルのエステル。
カルボキシ基の相当するエステル生前駆体である。適当
なエステルは、次のものを包含する：Ｃ1〜Ｃ6アルキル
のエステル、例えばメチル及びエチルのエステル。
【００１３】他の生前駆体は、ヒドロキシ基の相当する
エステル生前駆体である。このようなエステルは、次の
ものを包含する；アシル基、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ピバロイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、
例えばエトキシカルボニル及びフェニルアセチルのエス
テル。特に、アセチル基のエステルは、好適である。
エステル生前駆体である。このようなエステルは、次の
ものを包含する；アシル基、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ピバロイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、
例えばエトキシカルボニル及びフェニルアセチルのエス
テル。特に、アセチル基のエステルは、好適である。
【００１４】更なる生前駆体は、式Ｉの化合物中のカル
ボキシ基相当するアミド生前駆体である。適当なアミド
は、例えば次のものを包含する：式−ＣＯＮＲ3Ｒ4［式
中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ6−アルキル（ここで、ヒ
ドロキシ置換基は、α−炭素とは異なるものの上に存在
する）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシＣ1〜Ｃ6−アルキル、フ
ェニルアルキル、アリル、シクロプロピル又はシクロペ
ンチルを表わすか、又は基−ＮＲ3Ｒ4は、モルホリン、
ピペリジン又はピロリジンを表わす］のアミド。一般的
に、アミドは、特に式中、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立し
て水素を表わす場合に、相当するカルボン酸又はエステ
ルを製造するのための中間体として、第一に認められ
る。
ボキシ基相当するアミド生前駆体である。適当なアミド
は、例えば次のものを包含する：式−ＣＯＮＲ3Ｒ4［式
中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6−
アルキル、ヒドロキシＣ2〜Ｃ6−アルキル（ここで、ヒ
ドロキシ置換基は、α−炭素とは異なるものの上に存在
する）、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシＣ1〜Ｃ6−アルキル、フ
ェニルアルキル、アリル、シクロプロピル又はシクロペ
ンチルを表わすか、又は基−ＮＲ3Ｒ4は、モルホリン、
ピペリジン又はピロリジンを表わす］のアミド。一般的
に、アミドは、特に式中、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立し
て水素を表わす場合に、相当するカルボン酸又はエステ
ルを製造するのための中間体として、第一に認められ
る。
【００１５】生前駆体の有利なものは、式II：
【００１６】
【化１３】
【００１７】［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わ
し、かつＲ5は、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、例えばメトキ
シを表わす］のものである。
し、かつＲ5は、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、例えばメトキ
シを表わす］のものである。
【００１８】式Ｉの化合物の生前駆体は、それ自体、発
熱作用を有していてよく、これは、本発明のもう一つの
態様である。
熱作用を有していてよく、これは、本発明のもう一つの
態様である。
【００１９】本発明の有利な化合物は、次のものであ
る：（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）−
エトキシ］フェニルアセテート、（Ｒ）−４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチルアミノ）エトキシ］−フェニル酢酸、メチ
ル４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒ
ドロクロリド、４−［２−（２−［３−クロロフェニ
ル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸、メチル−４−［２−（２−［３−フルオロフェ
ニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニルアセテートヒドロクロリド、４−［２−（２−［３
−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸、メチル４−［２−（２−［３
−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ］フェニルアセテートヒドロクロリド、４−［２
−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、４−［２−（２−
［３，５−ジフルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸及び薬剤学的に認容性のそ
の塩。
る：（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）−
エトキシ］フェニルアセテート、（Ｒ）−４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチルアミノ）エトキシ］−フェニル酢酸、メチ
ル４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒ
ドロクロリド、４−［２−（２−［３−クロロフェニ
ル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル酢酸、メチル−４−［２−（２−［３−フルオロフェ
ニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニルアセテートヒドロクロリド、４−［２−（２−［３
−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）
エトキシ］フェニル酢酸、メチル４−［２−（２−［３
−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ］フェニルアセテートヒドロクロリド、４−［２
−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、４−［２−（２−
［３，５−ジフルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、４−［２−（２−
ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エチルアミ
ノ）エトキシ］フェニル酢酸及び薬剤学的に認容性のそ
の塩。
【００２０】式Ｉの化合物及びその生前駆体は、不斉炭
素原子１個以上を有し、かつ場合により活性エナンチオ
マー又は場合により不活性ラセミ化合物として存在しう
ることが認められる。本発明は、エナンチオマー、ラセ
ミ化合物及び／又は（不斉炭素原子２個以上が存在する
場合には）ジアステレオ異性体を包含する。これは、治
療量で施与した場合に、温血動物中で発熱作用を供し、
例えばラセミ化合物の分割又は立体特異合成による個々
のエナンチオマーの製法及び例えば次に記載する標準試
験を用いる熱発生特性の測定法は、化学技術で公知であ
る。本発明の化合物は、-CH(OH)-基の所で、（Ｒ）絶対
配置の形で提供される(Cahn-Prelog-Ingold 法に基づい
て)。
素原子１個以上を有し、かつ場合により活性エナンチオ
マー又は場合により不活性ラセミ化合物として存在しう
ることが認められる。本発明は、エナンチオマー、ラセ
ミ化合物及び／又は（不斉炭素原子２個以上が存在する
場合には）ジアステレオ異性体を包含する。これは、治
療量で施与した場合に、温血動物中で発熱作用を供し、
例えばラセミ化合物の分割又は立体特異合成による個々
のエナンチオマーの製法及び例えば次に記載する標準試
験を用いる熱発生特性の測定法は、化学技術で公知であ
る。本発明の化合物は、-CH(OH)-基の所で、（Ｒ）絶対
配置の形で提供される(Cahn-Prelog-Ingold 法に基づい
て)。
【００２１】本発明の化合物又は薬剤学的に認容性のそ
の塩を、ヒトを含む温血動物の治療処置、特に肥満を処
置するために使用するために、これは、通常、医薬組成
物としての標準的薬剤学的慣例に従って処方される。
の塩を、ヒトを含む温血動物の治療処置、特に肥満を処
置するために使用するために、これは、通常、医薬組成
物としての標準的薬剤学的慣例に従って処方される。
【００２２】従って、他の１態様において、本発明は、
式Ｉの化合物又は薬剤学的に認容性のその塩及び薬剤学
的に認容性のその担体からなる医薬組成物を提供する。
式Ｉの化合物又は薬剤学的に認容性のその塩及び薬剤学
的に認容性のその担体からなる医薬組成物を提供する。
【００２３】本発明の医薬組成物は、標準法で、例えば
経口又は非経口投与により施与されうる。これらの目的
のために、技術水準で公知の方法により、例えば錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末、水性又は油性溶液又は懸濁
液、エマルジョン及び無菌の注射可能な水性又は油性水
溶液又は懸濁液の形に処方される。
経口又は非経口投与により施与されうる。これらの目的
のために、技術水準で公知の方法により、例えば錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末、水性又は油性溶液又は懸濁
液、エマルジョン及び無菌の注射可能な水性又は油性水
溶液又は懸濁液の形に処方される。
【００２４】一般的に、経口投与用の組成物が有利であ
る。
る。
【００２５】組成物は、標準の賦形剤及び技術水準で公
知の方法を用いて得られる。例えば錠剤又はカプセル剤
のような１単位配量形は、例えば活性成分０．１〜５０
０ｍｇ、特に１０〜２５０ｍｇ、及び本発明の化合物有
利には５０〜１００ｍｇを通常含有していてる。
知の方法を用いて得られる。例えば錠剤又はカプセル剤
のような１単位配量形は、例えば活性成分０．１〜５０
０ｍｇ、特に１０〜２５０ｍｇ、及び本発明の化合物有
利には５０〜１００ｍｇを通常含有していてる。
【００２６】組成物は、治療すべき疾病状態において使
用するのが公知の他の活性成分、例えば食欲反応抑制
剤、ビタミン、抗高血圧及び低血糖剤、例えばスルホニ
ルウレア、ビグアニド及びトリアゾリジンジオンを含有
していてもよい。このような組成物は、２種以上の活性
成分の共同処方物(co-formlation)、同時及び連続的治
療を包含することが分かっている。
用するのが公知の他の活性成分、例えば食欲反応抑制
剤、ビタミン、抗高血圧及び低血糖剤、例えばスルホニ
ルウレア、ビグアニド及びトリアゾリジンジオンを含有
していてもよい。このような組成物は、２種以上の活性
成分の共同処方物(co-formlation)、同時及び連続的治
療を包含することが分かっている。
【００２７】本発明の１態様では、式Ｉの化合物又はそ
の生前駆体は、経口投与のために、持続して（又は延長
して）放出される組成物、例えば不溶性又は膨張ポリマ
ーフィルター、又は塗膜された楕円形処方物からなるマ
トリックス錠剤処方物で処方される。
の生前駆体は、経口投与のために、持続して（又は延長
して）放出される組成物、例えば不溶性又は膨張ポリマ
ーフィルター、又は塗膜された楕円形処方物からなるマ
トリックス錠剤処方物で処方される。
【００２８】ヒトを含む温血動物で発熱作用を生じるの
に使用する場合に、式Ｉの化合物又はその生前駆体又は
適切な薬剤学的に認容性のその塩は、一般的に０．００
２〜２０ｍｇ／ｋｇ、有利には０．０２〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、殊に０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を、１日に
１回で、必要により応じて分配した用量で、典型的には
１日当たり１〜３回で投与するように施与する。しかし
ながら、用量は、この技術の熟練者により、治療下での
症状の程度、患者の年齢及び性別及び公知の医学的原理
に従って、必要に応じて変化させて施与される。
に使用する場合に、式Ｉの化合物又はその生前駆体又は
適切な薬剤学的に認容性のその塩は、一般的に０．００
２〜２０ｍｇ／ｋｇ、有利には０．０２〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ、殊に０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を、１日に
１回で、必要により応じて分配した用量で、典型的には
１日当たり１〜３回で投与するように施与する。しかし
ながら、用量は、この技術の熟練者により、治療下での
症状の程度、患者の年齢及び性別及び公知の医学的原理
に従って、必要に応じて変化させて施与される。
【００２９】更に、本発明の化合物は、トリグリセリド
水準及びコレステロール水準を下げ、かつ高濃度リポタ
ンパク質（ＨＤＬ）水準を上げ、かつ従って、このよう
な低下（及び上昇）が有益であると考えられている医学
状態に対抗するのに使用される。従って、これらは、ア
テローム性疾患、例えば冠状、脳血管性及び末梢動脈
症、心臓血管性疾患及び関連する状態の処置に加え、高
トリグリセリド症、高コレステロール症及び低ＨＤＬ水
準の状態の処置に使用される。
水準及びコレステロール水準を下げ、かつ高濃度リポタ
ンパク質（ＨＤＬ）水準を上げ、かつ従って、このよう
な低下（及び上昇）が有益であると考えられている医学
状態に対抗するのに使用される。従って、これらは、ア
テローム性疾患、例えば冠状、脳血管性及び末梢動脈
症、心臓血管性疾患及び関連する状態の処置に加え、高
トリグリセリド症、高コレステロール症及び低ＨＤＬ水
準の状態の処置に使用される。
【００３０】更に、他の１態様によれば、本発明は、そ
れを必要とする動物への、治療学的作用量の式Ｉの化合
物又はその生前駆体又は薬剤学的に認容性のその塩の施
与よりなる、トリグリセリド及び／又はコレステロール
水準を低下させかつ／又はＨＤＬ水準を上昇させる方法
を提供する。他の１態様によれば、本発明は、それを必
要とする動物への、治療学的作用量の式Ｉの化合物又は
その生前駆体又は薬剤学的に認容性のその塩の施与より
なる、アテローム性動脈硬化症の処置法を提供する。こ
の組成物は、発熱作用を生ずる前記の一般的方法と同様
に処方され、施与される。組成物は、次のものを含有し
ていてもよい；アテローム性動脈硬化症及び関連状態の
処置で使用するのが公知の他の活性成分、例えばフィブ
レート(fibrate)、例えばクロフィブレート(clofibrat
e)、ベザフィブレート(bezafibrate)及びゲムフィブロ
ジル(gemfibrozil)；コレステロール生合成の抑制剤、
例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、例えばロバスタ
チン(lovastatin)、シンバスタチン(simvastatin)及び
プラバスタチン(pravastatin)；コレステロール吸収の
抑制剤、例えばβ−シトステロール及び（アシルＣｏ
Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）抑制
剤、例えばメリンアミド；アニオン交換樹脂、例えばコ
レスチルアミン、コレスチポール又は架橋されたデキス
トランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニル
アルコール、ニコチン酸又はその塩；ビタミンＥ；及び
チロミメティックス(thyromimetics)。
れを必要とする動物への、治療学的作用量の式Ｉの化合
物又はその生前駆体又は薬剤学的に認容性のその塩の施
与よりなる、トリグリセリド及び／又はコレステロール
水準を低下させかつ／又はＨＤＬ水準を上昇させる方法
を提供する。他の１態様によれば、本発明は、それを必
要とする動物への、治療学的作用量の式Ｉの化合物又は
その生前駆体又は薬剤学的に認容性のその塩の施与より
なる、アテローム性動脈硬化症の処置法を提供する。こ
の組成物は、発熱作用を生ずる前記の一般的方法と同様
に処方され、施与される。組成物は、次のものを含有し
ていてもよい；アテローム性動脈硬化症及び関連状態の
処置で使用するのが公知の他の活性成分、例えばフィブ
レート(fibrate)、例えばクロフィブレート(clofibrat
e)、ベザフィブレート(bezafibrate)及びゲムフィブロ
ジル(gemfibrozil)；コレステロール生合成の抑制剤、
例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、例えばロバスタ
チン(lovastatin)、シンバスタチン(simvastatin)及び
プラバスタチン(pravastatin)；コレステロール吸収の
抑制剤、例えばβ−シトステロール及び（アシルＣｏ
Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）抑制
剤、例えばメリンアミド；アニオン交換樹脂、例えばコ
レスチルアミン、コレスチポール又は架橋されたデキス
トランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニル
アルコール、ニコチン酸又はその塩；ビタミンＥ；及び
チロミメティックス(thyromimetics)。
【００３１】他の１態様において、本発明の化合物は、
胃腸管中の「非定型(atypical)」β−アドレナリン受容
体を刺激し、かつ従って、胃腸運動性(gastrointestina
l motility)を抑制する。これらは、胃腸管中の非定型
β−アドレナリン受容体の刺激(stimulation)が有利で
あると考えられる医学状態、例えば胃腸運動性の抑制が
有益であると考えられる医学状態に対抗するのに使用さ
れる。従って、これらは、例えば炎症性腸疾患（ＩＢ
Ｄ）（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、刺激(irr
itable)腸症候群（ＩＢＤ）、非特異性下痢及び急速移
動症候群の処置に使用される。
胃腸管中の「非定型(atypical)」β−アドレナリン受容
体を刺激し、かつ従って、胃腸運動性(gastrointestina
l motility)を抑制する。これらは、胃腸管中の非定型
β−アドレナリン受容体の刺激(stimulation)が有利で
あると考えられる医学状態、例えば胃腸運動性の抑制が
有益であると考えられる医学状態に対抗するのに使用さ
れる。従って、これらは、例えば炎症性腸疾患（ＩＢ
Ｄ）（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、刺激(irr
itable)腸症候群（ＩＢＤ）、非特異性下痢及び急速移
動症候群の処置に使用される。
【００３２】更に、本発明は、それを必要とする動物へ
の、治療学的作用量の本発明の化合物の施与よりなる、
胃腸管での非定型β−アドレナリン受容体の刺激法を提
供する。
の、治療学的作用量の本発明の化合物の施与よりなる、
胃腸管での非定型β−アドレナリン受容体の刺激法を提
供する。
【００３３】他の１態様において、本発明は、それを必
要とする動物への、治療学的作用量の本発明の化合物の
施与よりなる、胃腸運動性の抑制、ＩＢＤの処置、ＩＢ
Ｓの処置、非特異性下痢の処置及び急速移動症候群にお
ける胃排出の処置法を提供する。
要とする動物への、治療学的作用量の本発明の化合物の
施与よりなる、胃腸運動性の抑制、ＩＢＤの処置、ＩＢ
Ｓの処置、非特異性下痢の処置及び急速移動症候群にお
ける胃排出の処置法を提供する。
【００３４】他の１態様において、本発明は、次の工程
よりなる式Ｉの化合物又はその生前駆体又は薬剤学的に
認容性のその塩の製法を提供する： ａ）式III又はIVの化合物と式Ｖの化合物：
よりなる式Ｉの化合物又はその生前駆体又は薬剤学的に
認容性のその塩の製法を提供する： ａ）式III又はIVの化合物と式Ｖの化合物：
【００３５】
【化１４】
【００３６】［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わ
し、かつ−ＣＯＲ6は、カルボキシ又はその生前駆体を
表わし、かつＬは、離脱可能な基を表わす］とを反応さ
せるか；又は ｂ）式ＶＩ：
し、かつ−ＣＯＲ6は、カルボキシ又はその生前駆体を
表わし、かつＬは、離脱可能な基を表わす］とを反応さ
せるか；又は ｂ）式ＶＩ：
【００３７】
【化１５】
【００３８】［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記
のものを表わす］の化合物を加水分解するか；又は ｃ）式Ｉの化合物の形成のために、式VII
のものを表わす］の化合物を加水分解するか；又は ｃ）式Ｉの化合物の形成のために、式VII
【００３９】
【化１６】
【００４０】［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わ
し、Ｒ6'は、加水分解可能な基を表わす］の化合物を加
水分解するか；又は ｄ）式VIIIの化合物と式IXの化合物：
し、Ｒ6'は、加水分解可能な基を表わす］の化合物を加
水分解するか；又は ｄ）式VIIIの化合物と式IXの化合物：
【００４１】
【化１７】
【００４２】［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記
のものを表わし、かつＬ′は、離脱可能な基を表わす］
とを反応させるか；又は ｅ）式Ｘ：
のものを表わし、かつＬ′は、離脱可能な基を表わす］
とを反応させるか；又は ｅ）式Ｘ：
【００４３】
【化１８】
【００４４】［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わ
し、Ｒ7は、基−ＣＯＲ6の保護された誘導体を表わす］
の化合物を脱保護するか；又は ｆ）式XI：
し、Ｒ7は、基−ＣＯＲ6の保護された誘導体を表わす］
の化合物を脱保護するか；又は ｆ）式XI：
【００４５】
【化１９】
【００４６】［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記
のものを表わす］の化合物を還元するか；又は ｈ）式XII：
のものを表わす］の化合物を還元するか；又は ｈ）式XII：
【００４７】
【化２０】
【００４８】［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記
のものを表わす］の化合物を還元するか；又は ｉ）式XIII：
のものを表わす］の化合物を還元するか；又は ｉ）式XIII：
【００４９】
【化２１】
【００５０】［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記
のものを表わす］の化合物を還元し、かつその際に、場
合により官能基を保護し、かつその後に、必要に応じ
て、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成する。
のものを表わす］の化合物を還元し、かつその際に、場
合により官能基を保護し、かつその後に、必要に応じ
て、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成する。
【００５１】保護基は、一般的に、該当する基を保護す
るのに適当なものとして、熟練化学者に公知の、文献中
に記載の基から選択され、かつ慣例法により導かれる。
るのに適当なものとして、熟練化学者に公知の、文献中
に記載の基から選択され、かつ慣例法により導かれる。
【００５２】保護基は、文献中に記載か又は該当する保
護基を除去するのに適当なものとして熟練化学者に公知
の慣例法により除去され、このような方法は、分子中の
他の基への最少妨害で、保護基の除去を達成するように
選択される。
護基を除去するのに適当なものとして熟練化学者に公知
の慣例法により除去され、このような方法は、分子中の
他の基への最少妨害で、保護基の除去を達成するように
選択される。
【００５３】有利な保護基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の窒素原子上に存在する水素化分解可能
な基である。保護基に適当なものは、ベンジル又は置換
されたベンジル基である。このような保護基は、触媒水
素化法、例えば水素雰囲気下でのパラジウム／炭素触媒
を用いる慣例法で除去される。好適な状態は、例えば溶
剤、例えばＣ2〜Ｃ6−アルカノール、例えばエタノール
又はプロパン−２−オール中での周囲−及び高めた温度
及び圧力を包含する。窒素原子上の水素化分解可能な基
によって保護された式Ｉに相当する化合物は、式Ｉのた
めに前記したのと同様の方法で製造される。
ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の窒素原子上に存在する水素化分解可能
な基である。保護基に適当なものは、ベンジル又は置換
されたベンジル基である。このような保護基は、触媒水
素化法、例えば水素雰囲気下でのパラジウム／炭素触媒
を用いる慣例法で除去される。好適な状態は、例えば溶
剤、例えばＣ2〜Ｃ6−アルカノール、例えばエタノール
又はプロパン−２−オール中での周囲−及び高めた温度
及び圧力を包含する。窒素原子上の水素化分解可能な基
によって保護された式Ｉに相当する化合物は、式Ｉのた
めに前記したのと同様の方法で製造される。
【００５４】式ＩＩＩ又はＩＶの化合物と式Ｖの化合物
との反応は、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエ
タノール又はプロパノール−２−オール中で、例えば１
０〜１１０℃の範囲の温度、及び最も好都合には、反応
混合物の沸点又はその近くで実施する。式ＩＶの化合物
中、Ｌは、例えば次のものを表わす：ハロゲン、例えば
塩素又は臭素又はアリールスルホニルオキシ基、例えば
トルエンスルホニルオキシ基又はアルカンスルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基。
との反応は、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエ
タノール又はプロパノール−２−オール中で、例えば１
０〜１１０℃の範囲の温度、及び最も好都合には、反応
混合物の沸点又はその近くで実施する。式ＩＶの化合物
中、Ｌは、例えば次のものを表わす：ハロゲン、例えば
塩素又は臭素又はアリールスルホニルオキシ基、例えば
トルエンスルホニルオキシ基又はアルカンスルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基。
【００５５】式Ｖの化合物は、この技術の熟練者に公知
の好都合な方法で製造される。例えば、これは、化合物
XIV： ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ （XIV） の化合物と式XV：
の好都合な方法で製造される。例えば、これは、化合物
XIV： ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ （XIV） の化合物と式XV：
【００５６】
【化２２】
【００５７】の化合物との反応により、好都合に製造さ
れる。
れる。
【００５８】例えば、この反応は、ジエチルアゾジカル
ボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いるミツ
ノブ(Mitsunobu)反応を用いて実施される。望ましく
は、アミノ官能基（及び存在する場合にはカルボキシ−
官能基）は、この反応の間保護されていて、かつその後
に、慣例の方法で脱保護する。アミノ官能基のための適
当な保護基の例は、フタロイル及びｔ−ブトキシカルボ
ニル基を包含する。式XVの化合物は、技術水準で公知の
方法に従って製造される。
ボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いるミツ
ノブ(Mitsunobu)反応を用いて実施される。望ましく
は、アミノ官能基（及び存在する場合にはカルボキシ−
官能基）は、この反応の間保護されていて、かつその後
に、慣例の方法で脱保護する。アミノ官能基のための適
当な保護基の例は、フタロイル及びｔ−ブトキシカルボ
ニル基を包含する。式XVの化合物は、技術水準で公知の
方法に従って製造される。
【００５９】式ＶＩの化合物をβアドレナリン遮断剤技
術で公知の条件下で加水分解して、例えば適当な溶剤中
でのアルカリ加水分解を介して、式Ｉの化合物又はその
生前駆体にする。
術で公知の条件下で加水分解して、例えば適当な溶剤中
でのアルカリ加水分解を介して、式Ｉの化合物又はその
生前駆体にする。
【００６０】式ＶＩの化合物は、式ＸＶの化合物と、式
ＸＶＩ：
ＸＶＩ：
【００６１】
【化２３】
【００６２】［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わ
し、かつＲ8は、基−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表わす］の化合
物との反応により製造される。この反応は、慣例の方法
で、例えば式ＸＩＶとＸＶの化合物の反応と同様の方法
により実施される。選択的に、式ＶＩの化合物は、式中
Ｒ8が水素を表わす式ＸＶＩの化合物と、前記の式ＩＸ
の化合物との反応により製造される。更に選択的に、式
ＶＩの化合物は、化合物IIIと式XVII：
し、かつＲ8は、基−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを表わす］の化合
物との反応により製造される。この反応は、慣例の方法
で、例えば式ＸＩＶとＸＶの化合物の反応と同様の方法
により実施される。選択的に、式ＶＩの化合物は、式中
Ｒ8が水素を表わす式ＸＶＩの化合物と、前記の式ＩＸ
の化合物との反応により製造される。更に選択的に、式
ＶＩの化合物は、化合物IIIと式XVII：
【００６３】
【化２４】
【００６４】［式中、−ＣＯＲ6は、前記のものを表わ
し、かつＲ9Ｏ−は、離脱基を表わし、例えばＲ9Ｏ−
は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシを表わす］の化合物との反応
により製造される。
し、かつＲ9Ｏ−は、離脱基を表わし、例えばＲ9Ｏ−
は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシを表わす］の化合物との反応
により製造される。
【００６５】式中Ｒ8が−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである式XVIの
化合物は、例えば式IIIの化合物と、式XIV［式中、ヒド
ロキシ基は、場合により保護されていてよい］の化合物
のＮ−アルコキシカルボニル誘導体、例えばｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエタノールのテトラヒドロピラニル
エーテルとの反応により製造される。Ｒ8が水素である
式XVIの化合物は、慣例の方法で得られる。式IX及びXVI
Iの化合物は、式ＸＶの化合物のアルキル化により、慣
例の方法で得られる。
化合物は、例えば式IIIの化合物と、式XIV［式中、ヒド
ロキシ基は、場合により保護されていてよい］の化合物
のＮ−アルコキシカルボニル誘導体、例えばｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエタノールのテトラヒドロピラニル
エーテルとの反応により製造される。Ｒ8が水素である
式XVIの化合物は、慣例の方法で得られる。式IX及びXVI
Iの化合物は、式ＸＶの化合物のアルキル化により、慣
例の方法で得られる。
【００６６】式VIIIとIXの化合物との反応は、化合物Ｉ
Ｖと式Ｖの化合物との反応と同様の条件下で、好都合に
実施される。Ｌ′は、Ｌに関して前記したものと同様の
ものを表わす。
Ｖと式Ｖの化合物との反応と同様の条件下で、好都合に
実施される。Ｌ′は、Ｌに関して前記したものと同様の
ものを表わす。
【００６７】式VII中の加水分解可能な基Ｒ6の例は、−
ＣＯＲ6がＣ1〜Ｃ6−アルキルエステル又はアミド官能
基を表わすようなＣ1〜Ｃ6−アルコキシ及び−ＮＲ3Ｒ4
基を包含する。このような基を慣例の条件下で加水分解
（酸性、塩基性、酵素的）して基−ＣＯＯＨにする。Ｒ
6が生体内で(in vivo)加水分解可能な基である場合の変
換は、式Ｉの化合物の生前駆体から、式Ｉの化合物への
内部変換の例を表わす。適当な酸状態は、好都合には、
例えば２０〜１１０℃の範囲の温度、かつ極性溶剤、例
えば水、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール（例えばメタノール又
はエタノール）又は酢酸中の例えば強い鉱酸、例えば塩
酸、硫酸、リン酸である。このような場合に、式Ｉの化
合物の相当する鉱酸塩は、好都合に単離される。選択的
に、例えば次のような塩基状態が使用される：例えば１
０〜１１０℃の範囲の温度の、好都合には、好適な溶剤
又は希釈剤、例えば水性Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール中の水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム；
又は極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド中のアルカ
リハロゲン化物、例えばハロゲン化リチウム。更に選択
的に、−ＣＯＲ6がｔ−ブトキシカルボニルである場合
に、分解は、例えば、例えば１００〜２２０℃の範囲の
温度で、単独で又は適当な希釈剤、例えばジフェニルエ
ーテルの存在下での熱分解により実施される。
ＣＯＲ6がＣ1〜Ｃ6−アルキルエステル又はアミド官能
基を表わすようなＣ1〜Ｃ6−アルコキシ及び−ＮＲ3Ｒ4
基を包含する。このような基を慣例の条件下で加水分解
（酸性、塩基性、酵素的）して基−ＣＯＯＨにする。Ｒ
6が生体内で(in vivo)加水分解可能な基である場合の変
換は、式Ｉの化合物の生前駆体から、式Ｉの化合物への
内部変換の例を表わす。適当な酸状態は、好都合には、
例えば２０〜１１０℃の範囲の温度、かつ極性溶剤、例
えば水、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール（例えばメタノール又
はエタノール）又は酢酸中の例えば強い鉱酸、例えば塩
酸、硫酸、リン酸である。このような場合に、式Ｉの化
合物の相当する鉱酸塩は、好都合に単離される。選択的
に、例えば次のような塩基状態が使用される：例えば１
０〜１１０℃の範囲の温度の、好都合には、好適な溶剤
又は希釈剤、例えば水性Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール中の水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム；
又は極性溶剤、例えばジメチルスルホキシド中のアルカ
リハロゲン化物、例えばハロゲン化リチウム。更に選択
的に、−ＣＯＲ6がｔ−ブトキシカルボニルである場合
に、分解は、例えば、例えば１００〜２２０℃の範囲の
温度で、単独で又は適当な希釈剤、例えばジフェニルエ
ーテルの存在下での熱分解により実施される。
【００６８】式ＶＩＩの化合物は、式Ｉの化合物又はそ
の生前駆体に関して記載したのと同様の方法によって、
場合によりアミノ官能基を例えばベンジル基で保護して
製造される。
の生前駆体に関して記載したのと同様の方法によって、
場合によりアミノ官能基を例えばベンジル基で保護して
製造される。
【００６９】式Ｉの化合物及びそのアミド生前駆体は、
そのエステル前駆体に変換される。適当な状態は、例え
ば酸性状態下で、例えば触媒として濃硫酸を添加した相
当するアルカノール中での還流である。
そのエステル前駆体に変換される。適当な状態は、例え
ば酸性状態下で、例えば触媒として濃硫酸を添加した相
当するアルカノール中での還流である。
【００７０】化合物XI、XII及びXIIIの還元は、慣例の
化学又は触媒法、例えばホウ水素化ナトリウムを用いる
化学的還元、又は触媒、例えばパラジウム／木炭又は白
金を用いる接触水素化により実施される。
化学又は触媒法、例えばホウ水素化ナトリウムを用いる
化学的還元、又は触媒、例えばパラジウム／木炭又は白
金を用いる接触水素化により実施される。
【００７１】ホウ水素化ナトリウムによる反応は、アル
コール、例えばメタノール中で好都合に実施され、かつ
反応は、一般的に０〜２０℃で実施される。
コール、例えばメタノール中で好都合に実施され、かつ
反応は、一般的に０〜２０℃で実施される。
【００７２】触媒反応は、慣例の水素化溶剤、例えばア
ルコール、例えばエタノール中で好都合に実施される。
水素化は、一般的に、水素ガス下で、約１〜約１０気圧
及び周囲温度又は高めた温度で実施される。
ルコール、例えばエタノール中で好都合に実施される。
水素化は、一般的に、水素ガス下で、約１〜約１０気圧
及び周囲温度又は高めた温度で実施される。
【００７３】式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物と式XVII
I：
I：
【００７４】
【化２５】
【００７５】［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わ
し、かつＬ″は、離脱可能な基を表わす］の化合物との
反応によって製造される。
し、かつＬ″は、離脱可能な基を表わす］の化合物との
反応によって製造される。
【００７６】式XVIIIの化合物と式Ｖの化合物との反応
は、適当な溶剤、例えばアルコール又はエーテル、例え
ばメタノール又はジエチルエーテル中で、例えば−１０
〜１１０℃の範囲の温度及び最も好都合には周囲温度で
実施される。式XVIIIの化合物中、Ｌ″は、例えばハロ
ゲン、例えば塩素又は臭素を表わす。
は、適当な溶剤、例えばアルコール又はエーテル、例え
ばメタノール又はジエチルエーテル中で、例えば−１０
〜１１０℃の範囲の温度及び最も好都合には周囲温度で
実施される。式XVIIIの化合物中、Ｌ″は、例えばハロ
ゲン、例えば塩素又は臭素を表わす。
【００７７】生成された式ＸＩの化合物は、式Ｉの化合
物又はその生前駆体に、その場で(in situ)変換され
る。
物又はその生前駆体に、その場で(in situ)変換され
る。
【００７８】式XVIIIの化合物は、技術水準で公知の方
法により製造される。
法により製造される。
【００７９】式XIIの化合物は、式XIX：
【００８０】
【化２６】
【００８１】の化合物と式Ｖの化合物のと反応により製
造される。
造される。
【００８２】式XIXの化合物と式Ｖの化合物との反応
は、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエタノール
中で、例えば０〜８０℃の温度範囲及び最も好都合には
周囲温度で行なわれる。生成された式XIIの化合物は、
式Ｉの化合物又はその生前駆体にその場で(in situ)変
換される。
は、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエタノール
中で、例えば０〜８０℃の温度範囲及び最も好都合には
周囲温度で行なわれる。生成された式XIIの化合物は、
式Ｉの化合物又はその生前駆体にその場で(in situ)変
換される。
【００８３】式XIIIの化合物は、式XX：
【００８４】
【化２７】
【００８５】［式中、Ｒ6は、前記のものを表わす］の
化合物と式VIIIの化合物との反応により製造される。
化合物と式VIIIの化合物との反応により製造される。
【００８６】式XXの化合物と式VIIIの化合物との反応
は、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエタノール
中で、例えば０〜８０℃の範囲の温度及び最も好都合に
は周囲温度で行なわれる。生成された式XIIIの化合物
は、式Ｉの化合物又はその生前駆体にその場で(in sit
u)変換される。
は、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエタノール
中で、例えば０〜８０℃の範囲の温度及び最も好都合に
は周囲温度で行なわれる。生成された式XIIIの化合物
は、式Ｉの化合物又はその生前駆体にその場で(in sit
u)変換される。
【００８７】式XXの化合物は、式XXI：
【００８８】
【化２８】
【００８９】［式中ＣＯＲ6は、前記のものを表わし、
かつＲ10及びＲ11は、それぞれ独立して水素又はＣ1〜
Ｃ4−アルキルを表わす］の化合物の加水分解により製
造される。加水分解に適当な状態は、好都合には２０〜
１１０℃の温度範囲で、例えば適当な溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジエチルエーテル
中の強い鉱酸、例えば塩酸又は硫酸である。
かつＲ10及びＲ11は、それぞれ独立して水素又はＣ1〜
Ｃ4−アルキルを表わす］の化合物の加水分解により製
造される。加水分解に適当な状態は、好都合には２０〜
１１０℃の温度範囲で、例えば適当な溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジエチルエーテル
中の強い鉱酸、例えば塩酸又は硫酸である。
【００９０】式XXIの化合物は、技術水準で公知の標準
法によって製造される。例えば、温和な塩基の存在下で
の式XXII：
法によって製造される。例えば、温和な塩基の存在下で
の式XXII：
【００９１】
【化２９】
【００９２】［式中、Ｒ10及びＲ11は、前記のものを表
わし、かつＬ″′は、離脱可能な基を表わす］の化合物
と式XVの化合物との反応により製造される。
わし、かつＬ″′は、離脱可能な基を表わす］の化合物
と式XVの化合物との反応により製造される。
【００９３】適当な状態は、適当な溶剤、例えばジクロ
ロメタン中での、温和な塩基、例えば炭酸ナトリウムの
存在下での加熱を包含する。式XXIIの化合物中、Ｌ″′
は、例えばハロゲン、例えば臭素を表わす。
ロメタン中での、温和な塩基、例えば炭酸ナトリウムの
存在下での加熱を包含する。式XXIIの化合物中、Ｌ″′
は、例えばハロゲン、例えば臭素を表わす。
【００９４】式VI、VII、X、XI、XII及びXIIIの化合物
は、新規のものであり、かつ本発明のもう一つの態様を
形成する。
は、新規のものであり、かつ本発明のもう一つの態様を
形成する。
【００９５】ヒドロキシ基の生前駆体エステルは、慣例
法により、例えばβアドレナリン遮断剤技術で公知の条
件下で、ヒドロキシ基と酸の活性誘導体とを反応させる
ことにより製造される。
法により、例えばβアドレナリン遮断剤技術で公知の条
件下で、ヒドロキシ基と酸の活性誘導体とを反応させる
ことにより製造される。
【００９６】薬剤学的に認容性の塩は、式Ｉの化合物又
はその生前駆体と適当な酸又は塩基との反応により、慣
例方法で製造される。選択的にハロゲン化水素酸塩を得
ようとする場合には、遊離塩基と化学量論量の相当する
ハロゲン化ベンジルとの水素化により好都合に得られ
る。
はその生前駆体と適当な酸又は塩基との反応により、慣
例方法で製造される。選択的にハロゲン化水素酸塩を得
ようとする場合には、遊離塩基と化学量論量の相当する
ハロゲン化ベンジルとの水素化により好都合に得られ
る。
【００９７】
【実施例】次の生物学的試験法、データ及び例で、本発
明を詳述する。
明を詳述する。
【００９８】発熱作用 式Ｉの化合物及びその生前駆体の発熱作用は、次の標準
試験１種以上を用いて証明される： （ａ）その熱発生能力を増大させるために、ラットを、
４℃で５日間冷所適応させる。次いで、これらを２５℃
の温暖環境に２日間移す。次の日に、試験化合物を皮下
又は経口投与する。動物を１時間後に殺し、かつ肩甲骨
間(interscapular)の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）パッド(pa
d)を除去する。ＢＡＴミトコンドリアを特異な遠心分離
により製造し、かつＧＤＰ結合を発熱活性化の割合とし
て測定する（Holloway 等、International Journal of
Obesity、1984、8、295)。それぞれの試験には、溶液／懸
濁液賦形剤のみを投与する対照及びイソプレナリン（そ
の硫酸塩としての）を１ｍｇｋｇ-1で投与する確定的(p
ositiv)対照が含まれる。試験化合物は、慣例的に、
０．１、０．３、１．０、３．０及び１０ｍｇｋｇ-1配
量し、かつその結果を、確定的対照により生じたＧＤＰ
結合への作用に関して表わす。これらの結果から、５０
％のイソプレナリン作用を生ずるのに必要な用量（ＥＤ
50）を、曲線の当てはめにより計算する。
試験１種以上を用いて証明される： （ａ）その熱発生能力を増大させるために、ラットを、
４℃で５日間冷所適応させる。次いで、これらを２５℃
の温暖環境に２日間移す。次の日に、試験化合物を皮下
又は経口投与する。動物を１時間後に殺し、かつ肩甲骨
間(interscapular)の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）パッド(pa
d)を除去する。ＢＡＴミトコンドリアを特異な遠心分離
により製造し、かつＧＤＰ結合を発熱活性化の割合とし
て測定する（Holloway 等、International Journal of
Obesity、1984、8、295)。それぞれの試験には、溶液／懸
濁液賦形剤のみを投与する対照及びイソプレナリン（そ
の硫酸塩としての）を１ｍｇｋｇ-1で投与する確定的(p
ositiv)対照が含まれる。試験化合物は、慣例的に、
０．１、０．３、１．０、３．０及び１０ｍｇｋｇ-1配
量し、かつその結果を、確定的対照により生じたＧＤＰ
結合への作用に関して表わす。これらの結果から、５０
％のイソプレナリン作用を生ずるのに必要な用量（ＥＤ
50）を、曲線の当てはめにより計算する。
【００９９】この試験で、対照と比較した場合に、ＧＤ
Ｐ結合の顕著な上昇が生じる際、化合物は活性であると
認められる。
Ｐ結合の顕著な上昇が生じる際、化合物は活性であると
認められる。
【０１００】（ｂ）震えを伴わない(non-shivering)発
熱を誘導するそのＢＡＴ能力を増大させるために、ラッ
トを熱中立環境（２９℃）に２週間適応させた。最後の
５日間に、動物を心拍数測定用装置を使用するのに慣ら
し、非侵入的(non-invasively)に肉趾(foot-pad)を介し
て、電極を心拍数の連続的読み出しを与えるＥＣＧ積分
器につないだ。試験化合物を試験（ａ）で測定されたＥ
Ｄ50で、皮下又は経口的に施与し、かつ心拍数を投与の
１５〜３０分後に測定する。次いで、この方法を試験
（ａ）で測定したＥＤ50の増加倍数を用いる引き続く試
験で、心拍数（ＨＲ）が１分当たり５００心拍に達する
か又はそれを超えるまで、又は用量が試験（ａ）で測定
したＥＤ50の１００倍に達するまで繰返す。１分当たり
５００心拍の心拍数を生ずるために必要な用量（Ｄ500
用量）を概算する。
熱を誘導するそのＢＡＴ能力を増大させるために、ラッ
トを熱中立環境（２９℃）に２週間適応させた。最後の
５日間に、動物を心拍数測定用装置を使用するのに慣ら
し、非侵入的(non-invasively)に肉趾(foot-pad)を介し
て、電極を心拍数の連続的読み出しを与えるＥＣＧ積分
器につないだ。試験化合物を試験（ａ）で測定されたＥ
Ｄ50で、皮下又は経口的に施与し、かつ心拍数を投与の
１５〜３０分後に測定する。次いで、この方法を試験
（ａ）で測定したＥＤ50の増加倍数を用いる引き続く試
験で、心拍数（ＨＲ）が１分当たり５００心拍に達する
か又はそれを超えるまで、又は用量が試験（ａ）で測定
したＥＤ50の１００倍に達するまで繰返す。１分当たり
５００心拍の心拍数を生ずるために必要な用量（Ｄ500
用量）を概算する。
【０１０１】Ｄ500対試験（ａ）におけるＥＤ50の比
を、選択性インデックス（ＳＩ）として定義することが
でき、かつこれは、心臓脈管系に対立するものとしての
ＢＡＴのための化合物の選択性の程度を提供する。化合
物は、ＳＩ＞１を有する顕著な選択性を有すると認めら
れる。非−選択的化合物は、ＳＩ＜１（例えばイソプレ
ナリン＝０．０６）を有する。
を、選択性インデックス（ＳＩ）として定義することが
でき、かつこれは、心臓脈管系に対立するものとしての
ＢＡＴのための化合物の選択性の程度を提供する。化合
物は、ＳＩ＞１を有する顕著な選択性を有すると認めら
れる。非−選択的化合物は、ＳＩ＜１（例えばイソプレ
ナリン＝０．０６）を有する。
【０１０２】（ｃ）ラットを２３℃で少なくとも２日間
保持し、次いで１晩固定した。次の日に、動物の基礎代
謝率を、アルンデル(Arundel)等（1984、J.Appl.Physio
l.Respirat.Environ.Exercise Physiol、1984、57(5)1591
-1593)により記載されたタイプの閉−回路酸素消費量装
置を用いて測定する。次いで、ラットに試験化合物を約
１ｍｇｋｇ-1で、０．０２５％ｗ／ｖポリソルベート(P
olysorbate)８０（０．５ｍｌ／１００ｇ）中の溶液又
は懸濁液として投与する（経口）。次いで、投与後少な
くとも１時間にわたり代謝率を測定する。この試験で、
溶液又は懸濁液賦形剤のみを投与した対照動物（学生の
ｔ検定：ｐ＜０．０５）に比べて、代謝率の著しい増加
がもたらされる場合に、化合物は、活性であると認めら
れる。
保持し、次いで１晩固定した。次の日に、動物の基礎代
謝率を、アルンデル(Arundel)等（1984、J.Appl.Physio
l.Respirat.Environ.Exercise Physiol、1984、57(5)1591
-1593)により記載されたタイプの閉−回路酸素消費量装
置を用いて測定する。次いで、ラットに試験化合物を約
１ｍｇｋｇ-1で、０．０２５％ｗ／ｖポリソルベート(P
olysorbate)８０（０．５ｍｌ／１００ｇ）中の溶液又
は懸濁液として投与する（経口）。次いで、投与後少な
くとも１時間にわたり代謝率を測定する。この試験で、
溶液又は懸濁液賦形剤のみを投与した対照動物（学生の
ｔ検定：ｐ＜０．０５）に比べて、代謝率の著しい増加
がもたらされる場合に、化合物は、活性であると認めら
れる。
【０１０３】前記の試験において、式Ｉの化合物は、一
般的に、明白な毒性を生ずることなしに、次に記載の作
用を生じる：
般的に、明白な毒性を生ずることなしに、次に記載の作
用を生じる：
【０１０４】
【外１】
【０１０５】本発明を次の例によって記載するが、例中
他に記載のない限り次のものを表わす： ａ）クロマトグラフィーは、Ｅ．メルク(Merck)、ダル
ムシュタット、西独から入手可能なシリカゲル（Ａｒｔ
９３８５；２３０〜４００メッシュ）上で行なった。
他に記載のない限り次のものを表わす： ａ）クロマトグラフィーは、Ｅ．メルク(Merck)、ダル
ムシュタット、西独から入手可能なシリカゲル（Ａｒｔ
９３８５；２３０〜４００メッシュ）上で行なった。
【０１０６】ｂ）蒸発は、回転蒸発器を用いて減圧下で
実施した。
実施した。
【０１０７】ｃ）融点は、未補正。
【０１０８】例１ （Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３
−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアセテート （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミドヒドロクロリド（１．６ｇ）を還流
下に濃硫酸（１．５ｍｌ）を有するメタノール（１２０
ｍｌ）中で、１８時間加熱した。混合物を冷却し、かつ
溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロメタン（５
００ｍｌ）中に溶かし、かつ順に、水（２×７５ｍ
ｌ）、ブライン（７５ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に除去した。残分
（０．８ｇ）を酢酸メチル（２０ｍｌ）中に溶かし、か
つ塩酸で飽和されたエーテルの溶液を用いて処理した。
沈殿した固体をメタノール及び酢酸メチルの混合物から
晶出させて、（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキ
シ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルア
ミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒドロクロリド
（０．２５ｇ）、融点１６５〜１６６℃が得られた；微
量分析：実測値Ｃ，５５．４；Ｈ，５．４；Ｎ，３．
２；Ｃｌ，８．２％；Ｃ20Ｈ23ＣｌＦ3ＮＯ4の計算値：
Ｃ，５５．４；Ｈ，５．３；Ｎ，３．２；Ｃｌ，８．２
％［α］D 25＝−２０．７°（ｃ＝メタノール中１．
０）。
−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアセテート （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミドヒドロクロリド（１．６ｇ）を還流
下に濃硫酸（１．５ｍｌ）を有するメタノール（１２０
ｍｌ）中で、１８時間加熱した。混合物を冷却し、かつ
溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロメタン（５
００ｍｌ）中に溶かし、かつ順に、水（２×７５ｍ
ｌ）、ブライン（７５ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に除去した。残分
（０．８ｇ）を酢酸メチル（２０ｍｌ）中に溶かし、か
つ塩酸で飽和されたエーテルの溶液を用いて処理した。
沈殿した固体をメタノール及び酢酸メチルの混合物から
晶出させて、（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキ
シ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルア
ミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒドロクロリド
（０．２５ｇ）、融点１６５〜１６６℃が得られた；微
量分析：実測値Ｃ，５５．４；Ｈ，５．４；Ｎ，３．
２；Ｃｌ，８．２％；Ｃ20Ｈ23ＣｌＦ3ＮＯ4の計算値：
Ｃ，５５．４；Ｈ，５．３；Ｎ，３．２；Ｃｌ，８．２
％［α］D 25＝−２０．７°（ｃ＝メタノール中１．
０）。
【０１０９】出発物質として使用した（Ｒ）−４−［２
−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミ
ドヒドロクロリドを次のようにして製造した：４−［２
−（ベンジルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
（ＯＬＳ２１３５６７８）（３．２ｇ）、（Ｒ）−３−
トリフルオロメチルスチレンオキシド（欧州特許第４０
０００号明細書：調合物(preparation)６、ｐ４４）及
びエタノール（１２５ｍｌ）の混合物を還流下に７２時
間加熱して、（Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル）アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミ
ドが得られた。この溶液を冷却し、かつ氷酢酸（２０ｍ
ｌ）を加えた。この溶液を１０％ｗ／ｗパラジウム／炭
素（０．４ｇ）の存在下で、約２０バール及び６０℃で
４８時間水素化した。この混合物を冷却し、濾過し、か
つ炉液を減圧下で蒸発させた。残油をメタノール（１０
ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸で飽和されたエーテルの溶
液を用いて処理した。沈殿した固体をメタノール及び酢
酸メチルの混合物から晶出して、（Ｒ）−４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
ヒドロクロリド（０．２５ｇ）、融点２３２〜２３４℃
が得られた；微量分析：実測値Ｃ，５４．９；Ｈ，５．
５；Ｎ，６．９；Ｃｌ，８．７％；Ｃ19Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2
Ｏ3の計算値：Ｃ，５４．５；Ｈ，５．３；Ｎ，６．
７；Ｃｌ，８．５％［α］D 25＝−１８．２°（ｃ＝メ
タノール中１．０）。
−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミ
ドヒドロクロリドを次のようにして製造した：４−［２
−（ベンジルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
（ＯＬＳ２１３５６７８）（３．２ｇ）、（Ｒ）−３−
トリフルオロメチルスチレンオキシド（欧州特許第４０
０００号明細書：調合物(preparation)６、ｐ４４）及
びエタノール（１２５ｍｌ）の混合物を還流下に７２時
間加熱して、（Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル）アミノ）エトキシ］フェニルアセトアミ
ドが得られた。この溶液を冷却し、かつ氷酢酸（２０ｍ
ｌ）を加えた。この溶液を１０％ｗ／ｗパラジウム／炭
素（０．４ｇ）の存在下で、約２０バール及び６０℃で
４８時間水素化した。この混合物を冷却し、濾過し、か
つ炉液を減圧下で蒸発させた。残油をメタノール（１０
ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸で飽和されたエーテルの溶
液を用いて処理した。沈殿した固体をメタノール及び酢
酸メチルの混合物から晶出して、（Ｒ）−４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
ヒドロクロリド（０．２５ｇ）、融点２３２〜２３４℃
が得られた；微量分析：実測値Ｃ，５４．９；Ｈ，５．
５；Ｎ，６．９；Ｃｌ，８．７％；Ｃ19Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2
Ｏ3の計算値：Ｃ，５４．５；Ｈ，５．３；Ｎ，６．
７；Ｃｌ，８．５％［α］D 25＝−１８．２°（ｃ＝メ
タノール中１．０）。
【０１１０】例２ （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］−
フェニル酢酸 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミドヒドロクロリド（１．８ｇ）を蒸気
浴上で、４Ｎ ＨＣl（２０ｍｌ）中で３時間加熱した。
反応混合物を冷却し、かつ固体を濾過により集めた。固
体を水から晶出して、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル
アミノ）エトキシ］−フェニル酢酸が塩酸塩（１．０
ｇ）、融点１７０〜１７２℃として得られた；微量分
析：実測値Ｃ，５４．８；Ｈ，５．１；Ｎ，３．３；Ｃ
ｌ，８．４％；Ｃ19Ｈ21ＣｌＦ3ＮＯ4の計算値：Ｃ，５
４．４；Ｈ，５．０；Ｎ，３．３；Ｃｌ，８．４％
［α］D 25＝−１８．７°（ｃ＝メタノール中１．
０）。
フルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］−
フェニル酢酸 （Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミドヒドロクロリド（１．８ｇ）を蒸気
浴上で、４Ｎ ＨＣl（２０ｍｌ）中で３時間加熱した。
反応混合物を冷却し、かつ固体を濾過により集めた。固
体を水から晶出して、（Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロ
キシ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル
アミノ）エトキシ］−フェニル酢酸が塩酸塩（１．０
ｇ）、融点１７０〜１７２℃として得られた；微量分
析：実測値Ｃ，５４．８；Ｈ，５．１；Ｎ，３．３；Ｃ
ｌ，８．４％；Ｃ19Ｈ21ＣｌＦ3ＮＯ4の計算値：Ｃ，５
４．４；Ｈ，５．０；Ｎ，３．３；Ｃｌ，８．４％
［α］D 25＝−１８．７°（ｃ＝メタノール中１．
０）。
【０１１１】例３ メチル４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテー
ト ４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（２．６ｇ）を還流下に、濃硫酸（２．０
ｍｌ）を含有するメタノール（６０ｍｌ）中で、１８時
間加熱した。混合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下に蒸発
させた。残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶か
し、かつ順に、水（１０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム
溶液（２×２０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）を用いて
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に
除去した。残留する粘性油状物（１．９ｇ）を酢酸メチ
ル（３０ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸で飽和されたエー
テルの溶液を用いて処理した。沈殿した固体をメタノー
ルと酢酸メチルとの混合物から晶出させて、メチル４−
［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒドロク
ロリド、融点１３９〜１４１℃が得られた；微量分析：
実測値Ｃ，５６．８；Ｈ，５．８；Ｎ，３．５；Ｃｌ，
１７．６％；Ｃ19Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ4の計算値：Ｃ，５７．
０；Ｈ，５．８；Ｎ，３．５；Ｃｌ，１７．７％。
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテー
ト ４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（２．６ｇ）を還流下に、濃硫酸（２．０
ｍｌ）を含有するメタノール（６０ｍｌ）中で、１８時
間加熱した。混合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下に蒸発
させた。残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶か
し、かつ順に、水（１０ｍｌ）、５％重炭酸ナトリウム
溶液（２×２０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）を用いて
洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ溶剤を減圧下に
除去した。残留する粘性油状物（１．９ｇ）を酢酸メチ
ル（３０ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸で飽和されたエー
テルの溶液を用いて処理した。沈殿した固体をメタノー
ルと酢酸メチルとの混合物から晶出させて、メチル４−
［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒドロク
ロリド、融点１３９〜１４１℃が得られた；微量分析：
実測値Ｃ，５６．８；Ｈ，５．８；Ｎ，３．５；Ｃｌ，
１７．６％；Ｃ19Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ4の計算値：Ｃ，５７．
０；Ｈ，５．８；Ｎ，３．５；Ｃｌ，１７．７％。
【０１１２】出発物質として使用した４−［２−（２−
［３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドを
次のようにして製造した：３−クロロフェニルグリオキ
サール水和物（２．７９ｇ）、４−（２−アミノエトキ
シ）フェニルアセトアミドヒドロクロリド（２．３１
ｇ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ）の混合物をメ
タノール（１００ｍｌ）中で加熱して、溶液が得られ
た。次いで、この溶液を攪拌し、かつ氷浴中で冷却し、
その間にホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ）を少量宛
で、１時間かかって加えた。攪拌を１８時間続け、かつ
次いで溶剤を減圧下に蒸発させた。残分をジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）中に溶かし、かつ水（５０ｍｌ）で洗
浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を
用いて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水
（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
かつ蒸発させた。残留固体を酢酸エチル中に溶かし、か
つ塩酸で飽和させたエーテルの溶液を用いて処理した。
沈殿した固体をメタノール及び酢酸エチルの混合物から
晶出させて、４−［２−（２−［３−クロロフェニル］
−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルア
セトアミドヒドロクロリド（０．８９ｇ）、融点２３９
〜２４１℃が得られた；微量分析：実測値Ｃ，５６．
１；Ｈ，５．８；Ｎ，７．４；Ｃｌ，１７．９％；Ｃ18
Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ，５６．１；Ｈ，５．
８；Ｎ，７．３；Ｃｌ，１８．４％。
［３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドを
次のようにして製造した：３−クロロフェニルグリオキ
サール水和物（２．７９ｇ）、４−（２−アミノエトキ
シ）フェニルアセトアミドヒドロクロリド（２．３１
ｇ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ）の混合物をメ
タノール（１００ｍｌ）中で加熱して、溶液が得られ
た。次いで、この溶液を攪拌し、かつ氷浴中で冷却し、
その間にホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ）を少量宛
で、１時間かかって加えた。攪拌を１８時間続け、かつ
次いで溶剤を減圧下に蒸発させた。残分をジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）中に溶かし、かつ水（５０ｍｌ）で洗
浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を
用いて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水
（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
かつ蒸発させた。残留固体を酢酸エチル中に溶かし、か
つ塩酸で飽和させたエーテルの溶液を用いて処理した。
沈殿した固体をメタノール及び酢酸エチルの混合物から
晶出させて、４−［２−（２−［３−クロロフェニル］
−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルア
セトアミドヒドロクロリド（０．８９ｇ）、融点２３９
〜２４１℃が得られた；微量分析：実測値Ｃ，５６．
１；Ｈ，５．８；Ｎ，７．４；Ｃｌ，１７．９％；Ｃ18
Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ，５６．１；Ｈ，５．
８；Ｎ，７．３；Ｃｌ，１８．４％。
【０１１３】例４ ４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 ４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（０．６ｇ）を蒸気浴上で３時間、２Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍｌ）中で加熱し、かつ次いで熱い溶液を
濾過した。溶液を冷却し、かつ分離した固体を集め、か
つ水から再結晶させて、４−［２−（２−［３−クロロ
フェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸がヒドロクロリド（０．３２ｇ）、融点１
８０〜１８２℃として得られた：微量分析：実測値Ｃ，
５５．７；Ｈ，５．４；Ｎ，３．６；Ｃｌ，１８．３
％；Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ4の計算値：Ｃ，５６．０；Ｈ，
５．５；Ｎ，３．６；Ｃｌ，１８．４％。
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 ４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（０．６ｇ）を蒸気浴上で３時間、２Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍｌ）中で加熱し、かつ次いで熱い溶液を
濾過した。溶液を冷却し、かつ分離した固体を集め、か
つ水から再結晶させて、４−［２−（２−［３−クロロ
フェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸がヒドロクロリド（０．３２ｇ）、融点１
８０〜１８２℃として得られた：微量分析：実測値Ｃ，
５５．７；Ｈ，５．４；Ｎ，３．６；Ｃｌ，１８．３
％；Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ4の計算値：Ｃ，５６．０；Ｈ，
５．５；Ｎ，３．６；Ｃｌ，１８．４％。
【０１１４】例５ メチル４−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２
−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテ
ートヒドロクロリド ４−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
ヒドロクロリド（０．９ｇ）を還流下に、濃硫酸（０．
５ｍｌ）を有するメタノール（３０ｍｌ）中で１８時間
加熱した。混合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下で蒸発さ
せた。残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、
順に、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、か
つ溶剤を減圧下で除去した。残留固体（０．６ｇ）を酢
酸メチル（１０ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸で飽和させ
たエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿固体をメタノ
ール及び酢酸メチルの混合物から晶出させて、メチル４
−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒド
ロクロリド（０．４ｇ）、融点１５９〜１６１℃が得ら
れた；微量分析：実測値Ｃ，５９．４；Ｈ，６．０；
Ｎ，３．７；Ｃｌ，９．０％；Ｃ19Ｈ23ＣｌＦＮＯ4の
計算値：Ｃ，５９．５；Ｈ，６．０；Ｎ，３．７；Ｃ
ｌ，９．２％。
−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテ
ートヒドロクロリド ４−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
ヒドロクロリド（０．９ｇ）を還流下に、濃硫酸（０．
５ｍｌ）を有するメタノール（３０ｍｌ）中で１８時間
加熱した。混合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下で蒸発さ
せた。残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、
順に、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）及び
水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、か
つ溶剤を減圧下で除去した。残留固体（０．６ｇ）を酢
酸メチル（１０ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸で飽和させ
たエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿固体をメタノ
ール及び酢酸メチルの混合物から晶出させて、メチル４
−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒド
ロクロリド（０．４ｇ）、融点１５９〜１６１℃が得ら
れた；微量分析：実測値Ｃ，５９．４；Ｈ，６．０；
Ｎ，３．７；Ｃｌ，９．０％；Ｃ19Ｈ23ＣｌＦＮＯ4の
計算値：Ｃ，５９．５；Ｈ，６．０；Ｎ，３．７；Ｃ
ｌ，９．２％。
【０１１５】出発物質として使用した４−［２−（２−
［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドを
次のようにして製造した：３−フルオロフェニルグリオ
キサール水和物（３．０ｇ）、４−（２−アミノエトキ
シ）フェニルアセトアミドヒドロクロリド（２．７ｇ）
及びトリエチルアミン（１．１８ｇ）の混合物をエタノ
ール（２００ｍｌ）中で約５分間加熱して、溶液が得ら
れた。次いで、この溶液を冷却し、かつ氷浴中で撹拌
し、この間にホウ水素化ナトリウム（３．０ｇ）を少量
宛で１時間かかって加えた。撹拌を１８時間続け、かつ
次いで、溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロメ
タン（２００ｍｌ）中に溶かし、かつ水（２００ｍｌ）
で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）を用いて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物
を水（２×５０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥させ、蒸発させた。残留固体を酢酸エチル中に溶か
し、塩酸で飽和させたエーテルの溶液を用いて処理し
た。沈殿固体をメタノールから晶出させて、４−［２−
（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロ
リド（１．５ｇ）、融点２４８〜２５０℃が得られた；
微量分析：実測値Ｃ，５８．２；Ｈ，６．１；Ｎ，７．
６；Ｃｌ，９．４％；Ｃ18Ｈ22ＣｌＦＮ 2Ｏ3の計算値：
Ｃ，５８．６；Ｈ，６．０；Ｎ，７．６；Ｃｌ，９．６
％。
［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドを
次のようにして製造した：３−フルオロフェニルグリオ
キサール水和物（３．０ｇ）、４−（２−アミノエトキ
シ）フェニルアセトアミドヒドロクロリド（２．７ｇ）
及びトリエチルアミン（１．１８ｇ）の混合物をエタノ
ール（２００ｍｌ）中で約５分間加熱して、溶液が得ら
れた。次いで、この溶液を冷却し、かつ氷浴中で撹拌
し、この間にホウ水素化ナトリウム（３．０ｇ）を少量
宛で１時間かかって加えた。撹拌を１８時間続け、かつ
次いで、溶剤を減圧下で蒸発させた。残分をジクロロメ
タン（２００ｍｌ）中に溶かし、かつ水（２００ｍｌ）
で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）を用いて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物
を水（２×５０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥させ、蒸発させた。残留固体を酢酸エチル中に溶か
し、塩酸で飽和させたエーテルの溶液を用いて処理し
た。沈殿固体をメタノールから晶出させて、４−［２−
（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロ
リド（１．５ｇ）、融点２４８〜２５０℃が得られた；
微量分析：実測値Ｃ，５８．２；Ｈ，６．１；Ｎ，７．
６；Ｃｌ，９．４％；Ｃ18Ｈ22ＣｌＦＮ 2Ｏ3の計算値：
Ｃ，５８．６；Ｈ，６．０；Ｎ，７．６；Ｃｌ，９．６
％。
【０１１６】例６ ４−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 ４−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
ヒドロクロリド（１．０ｇ）を蒸気浴上で、２時間、２
Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中で加熱し、かつ次いで熱い溶
液を濾過した。溶液を冷却し、かつ分離した固体は、ヒ
ドロクロリドとしての４−［２−（２−［３−フルオロ
フェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸（０．５２ｇ）、融点１８４〜１８６℃で
あった；微量分析：実測値Ｃ，５８．２；Ｈ，５．７；
Ｎ，３．８；Ｃｌ，９．２％；Ｃ18Ｈ21ＣｌＦＮＯ4の
計算値：Ｃ，５８．５；Ｈ，５．７；Ｎ，３．８；Ｃ
ｌ，９．６％。
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 ４−［２−（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド
ヒドロクロリド（１．０ｇ）を蒸気浴上で、２時間、２
Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中で加熱し、かつ次いで熱い溶
液を濾過した。溶液を冷却し、かつ分離した固体は、ヒ
ドロクロリドとしての４−［２−（２−［３−フルオロ
フェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸（０．５２ｇ）、融点１８４〜１８６℃で
あった；微量分析：実測値Ｃ，５８．２；Ｈ，５．７；
Ｎ，３．８；Ｃｌ，９．２％；Ｃ18Ｈ21ＣｌＦＮＯ4の
計算値：Ｃ，５８．５；Ｈ，５．７；Ｎ，３．８；Ｃ
ｌ，９．６％。
【０１１７】例７ メチル４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテー
ト ４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（１．０ｇ）を還流下に、濃硫酸（２．０
ｍｌ）を含有するメタノール（２５０ｍｌ）中で２０時
間加熱した。混合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下に蒸発
させた。残分を５％重炭酸ナトリウム水溶液を用いて処
理し、固体重炭酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、かつ混
合物をジクロロメタン（２００ｍｌ及び次いで５０ｍ
ｌ）を用いて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物
を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
かつ溶剤を減圧下で除去した。残留した油状固体（１．
０ｇ）を酢酸メチル（１５ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸
で飽和されたエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿固
体をメタノール及び酢酸メチルの混合物から晶出させ
て、メチル４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−
２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセ
テートヒドロクロリド（０．４９ｇ）、融点１５６〜１
５８℃が得られた；微量分析：実測値Ｃ，５１．３；
Ｈ，５．２；Ｎ，３．０；Ｃｌ，８．２％；Ｃ19Ｈ23Ｂ
ｒＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ，５１．３；Ｈ，５．２；
Ｎ，３．２；Ｃｌ，８．０％。
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセテー
ト ４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（１．０ｇ）を還流下に、濃硫酸（２．０
ｍｌ）を含有するメタノール（２５０ｍｌ）中で２０時
間加熱した。混合物を冷却し、かつ溶剤を減圧下に蒸発
させた。残分を５％重炭酸ナトリウム水溶液を用いて処
理し、固体重炭酸ナトリウム（１０ｇ）を加え、かつ混
合物をジクロロメタン（２００ｍｌ及び次いで５０ｍ
ｌ）を用いて抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物
を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
かつ溶剤を減圧下で除去した。残留した油状固体（１．
０ｇ）を酢酸メチル（１５ｍｌ）中に溶かし、かつ塩酸
で飽和されたエーテルの溶液を用いて処理した。沈殿固
体をメタノール及び酢酸メチルの混合物から晶出させ
て、メチル４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−
２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセ
テートヒドロクロリド（０．４９ｇ）、融点１５６〜１
５８℃が得られた；微量分析：実測値Ｃ，５１．３；
Ｈ，５．２；Ｎ，３．０；Ｃｌ，８．２％；Ｃ19Ｈ23Ｂ
ｒＣｌＮＯ4の計算値：Ｃ，５１．３；Ｈ，５．２；
Ｎ，３．２；Ｃｌ，８．０％。
【０１１８】出発物質として使用した４−［２−（２−
［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドを
次のようにして製造した：エタノール（２２０ｍｌ）中
の３−ブロモフェニルグリオキサール水和物（４．４６
ｇ）及び４−（２−アミノエトキシ）フェニルアセトア
ミド（２．５ｇ）の混合物を約１０分加熱して、溶液が
得られた。次いで、この溶液を撹拌し、かつ氷浴中で冷
却し、その間にホウ水素化ナトリウム（３．９ｇ）を少
量宛で１時間かかって加えた。撹拌を２０時間続け、次
いで溶剤を減圧下に蒸発させた。残分をジクロロメタン
（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）と共に振盪させ、
かつ分離した白色固体（４．６５ｇ）を濾過により単離
させた。固体をメタノール（５０ｍｌ）及びジクロロメ
タン（４５０ｍｌ）の混合物中に溶かし、かつ溶液を塩
酸で飽和させたエーテルの溶液を用いて処理した。分離
した固体をメタノールから晶出させて、４−［２−（２
−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリド
（２．７２ｇ）、融点２３２〜２３５℃が得られた；微
量分析：実測値Ｃ，５０．１；Ｈ，５．０；Ｎ，６．
５；Ｃｌ，８．５％；Ｃ18Ｈ22ＢｒＣｌＮ2Ｏ3の計算
値：Ｃ，５０．３；Ｈ，５．２；Ｎ，６．５；Ｃｌ，
８．２５％。
［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリドを
次のようにして製造した：エタノール（２２０ｍｌ）中
の３−ブロモフェニルグリオキサール水和物（４．４６
ｇ）及び４−（２−アミノエトキシ）フェニルアセトア
ミド（２．５ｇ）の混合物を約１０分加熱して、溶液が
得られた。次いで、この溶液を撹拌し、かつ氷浴中で冷
却し、その間にホウ水素化ナトリウム（３．９ｇ）を少
量宛で１時間かかって加えた。撹拌を２０時間続け、次
いで溶剤を減圧下に蒸発させた。残分をジクロロメタン
（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）と共に振盪させ、
かつ分離した白色固体（４．６５ｇ）を濾過により単離
させた。固体をメタノール（５０ｍｌ）及びジクロロメ
タン（４５０ｍｌ）の混合物中に溶かし、かつ溶液を塩
酸で飽和させたエーテルの溶液を用いて処理した。分離
した固体をメタノールから晶出させて、４−［２−（２
−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒドロクロリド
（２．７２ｇ）、融点２３２〜２３５℃が得られた；微
量分析：実測値Ｃ，５０．１；Ｈ，５．０；Ｎ，６．
５；Ｃｌ，８．５％；Ｃ18Ｈ22ＢｒＣｌＮ2Ｏ3の計算
値：Ｃ，５０．３；Ｈ，５．２；Ｎ，６．５；Ｃｌ，
８．２５％。
【０１１９】例８ ４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシフェニル酢酸 ４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（１．４ｇ）を蒸気浴上で、３７％塩酸
（１２．５ｍｌ）を有する水（２５ｍｌ）中で５時間加
熱した。更なる量の水（５０ｍｌ）を加え、熱い溶液を
濾過し、かつ冷却させた。分離した固体を水から晶出さ
せて、４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸がヒ
ドロクロリド（０．４ｇ）として得られた；融点１７９
〜１８２℃；微量分析：実測値Ｃ，５０．４；Ｈ，５．
０；Ｎ，３．２；Ｃｌ，８．１％；Ｃ18Ｈ21ＢｒＣｌＮ
Ｏ4の計算値：Ｃ，５０．２；Ｈ，４．９；Ｎ，３．２
５；Ｃｌ，８．２％。
キシエチルアミノ）エトキシフェニル酢酸 ４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミドヒ
ドロクロリド（１．４ｇ）を蒸気浴上で、３７％塩酸
（１２．５ｍｌ）を有する水（２５ｍｌ）中で５時間加
熱した。更なる量の水（５０ｍｌ）を加え、熱い溶液を
濾過し、かつ冷却させた。分離した固体を水から晶出さ
せて、４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸がヒ
ドロクロリド（０．４ｇ）として得られた；融点１７９
〜１８２℃；微量分析：実測値Ｃ，５０．４；Ｈ，５．
０；Ｎ，３．２；Ｃｌ，８．１％；Ｃ18Ｈ21ＢｒＣｌＮ
Ｏ4の計算値：Ｃ，５０．２；Ｈ，４．９；Ｎ，３．２
５；Ｃｌ，８．２％。
【０１２０】例９ ４−［２−（２−［３，５−ジクロロフェニル］−２−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 例６に記載したのと同様の方法を用いて、４−［２−
（２−［３，５−ジクロロフェニル］−２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸がヒドロクロリ
ドとして得られた；融点１９７〜１９８℃、微量分析：
実測値Ｃ，５５．７；Ｈ，５．３；Ｎ，４．０；Ｃｌ，
８．７％；Ｃ18Ｈ20ＣｌＦ2ＮＯ4の計算値：Ｃ，５５．
７；Ｈ，５．２；Ｎ，３．６；Ｃｌ，９．１％。
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 例６に記載したのと同様の方法を用いて、４−［２−
（２−［３，５−ジクロロフェニル］−２−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸がヒドロクロリ
ドとして得られた；融点１９７〜１９８℃、微量分析：
実測値Ｃ，５５．７；Ｈ，５．３；Ｎ，４．０；Ｃｌ，
８．７％；Ｃ18Ｈ20ＣｌＦ2ＮＯ4の計算値：Ｃ，５５．
７；Ｈ，５．２；Ｎ，３．６；Ｃｌ，９．１％。
【０１２１】出発物質を次のようにして製造した：４−
［２−アミノエトキシ］フェニルアセトアミド（１．９
４ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中で懸濁し、かつメタ
ノール（３０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロフェニルグ
リオキサール水和物（２．５５ｇ）の撹拌溶液に加え
た。混合物を澄明溶液が得られるまで蒸気浴上で加温し
て、更にメタノール（３０ｍｌ）で希釈し、かつ０℃ま
で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（３×０．４ｇ錠剤
(Aldrich)３１．５ｍモル）を、温度を０〜５℃で保持
しながら１５分にわたって加えた。混合物を１晩撹拌
し、かつ室温まで達した。メタノールを減圧下で蒸発さ
せ、かつ生成した白色固体を水（２０ｍｌ）及びジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）と共に振盪させた。形成されたス
ラリーを濾過し、かつ固体が得られ、洗液がアルカリ性
ではなくなるまで洗浄した。こうして、４−［２−（２
−［３，５−ジクロロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド（２．７５
ｇ）が得られた、融点１３２〜１３３℃。
［２−アミノエトキシ］フェニルアセトアミド（１．９
４ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中で懸濁し、かつメタ
ノール（３０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロフェニルグ
リオキサール水和物（２．５５ｇ）の撹拌溶液に加え
た。混合物を澄明溶液が得られるまで蒸気浴上で加温し
て、更にメタノール（３０ｍｌ）で希釈し、かつ０℃ま
で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（３×０．４ｇ錠剤
(Aldrich)３１．５ｍモル）を、温度を０〜５℃で保持
しながら１５分にわたって加えた。混合物を１晩撹拌
し、かつ室温まで達した。メタノールを減圧下で蒸発さ
せ、かつ生成した白色固体を水（２０ｍｌ）及びジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）と共に振盪させた。形成されたス
ラリーを濾過し、かつ固体が得られ、洗液がアルカリ性
ではなくなるまで洗浄した。こうして、４−［２−（２
−［３，５−ジクロロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド（２．７５
ｇ）が得られた、融点１３２〜１３３℃。
【０１２２】例１０ ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニ
ル）エチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 例６に記載したのと同様の方法を用いて、４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エチル
アミノ）エトキシ］フェニル酢酸がヒドロクロリドとし
て得られた、融点１７７〜１７８℃、微量分析：実測値
Ｃ，６２．１；Ｈ，６．７；Ｎ，４．０；Ｃｌ，９．８
％；Ｃ19Ｈ24ＮＯ4Ｃｌの計算値：Ｃ，６２．４；Ｈ，
６．６；Ｎ，３．８；Ｃｌ，９．７％。
ル）エチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸 例６に記載したのと同様の方法を用いて、４−［２−
（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エチル
アミノ）エトキシ］フェニル酢酸がヒドロクロリドとし
て得られた、融点１７７〜１７８℃、微量分析：実測値
Ｃ，６２．１；Ｈ，６．７；Ｎ，４．０；Ｃｌ，９．８
％；Ｃ19Ｈ24ＮＯ4Ｃｌの計算値：Ｃ，６２．４；Ｈ，
６．６；Ｎ，３．８；Ｃｌ，９．７％。
【０１２３】出発物質４−［２−（２−ヒドロキシ−２
−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミド、融点１４６〜１４７℃は、例９で
出発物質のために記載したのと同様の方法で、開始剤と
して３−メチルフェニルグリオキサール水和物を用いて
得られた。
−（３−メチルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］フ
ェニルアセトアミド、融点１４６〜１４７℃は、例９で
出発物質のために記載したのと同様の方法で、開始剤と
して３−メチルフェニルグリオキサール水和物を用いて
得られた。
【０１２４】例１１ 前で述べたように、前記式Ｉの化合物の薬剤学的に適当
な組成物は、標準処方物技術により得られる。
な組成物は、標準処方物技術により得られる。
【０１２５】温血動物への典型的錠剤処方物は、活性成
分としての前記のような（例えば前記例のうち一つに記
載したような）式Ｉ又は薬剤学的に認容性のその塩から
なり、かつ標準崩壊剤及び／又は潤滑剤を有する粉砕さ
れたラクトースと共に水性顆粒化又は直接圧縮すること
により製造される。少量の活性成分（例えば０．５〜１
０ｍｌ）を含有する錠剤を得ようとする場合には、直接
圧縮法が使用され、ここで活性成分は、ラクトースと
１：１０重量部の比で混合されていて、かつ／又は湿潤
剤（例えばマグネシウムステアレート）０．５重量％及
び崩壊剤（例えば架橋されたナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース又はナトリウム澱粉グリコレート）５重量
％を有する微結晶セルロースと混合されている。水性顆
粒化により製造される錠剤の例は、活性成分（５０〜１
００ｍｇ）、ラクトース（２３０ｍｇ）、トウモロコシ
澱粉（８０ｍｇ）、ゼラチン（２．２ｍｇ）、マグネシ
ウムステアレート（４ｍｇ）及びクロスカルメロースナ
トリウム（７ｍｇ）を含有する。
分としての前記のような（例えば前記例のうち一つに記
載したような）式Ｉ又は薬剤学的に認容性のその塩から
なり、かつ標準崩壊剤及び／又は潤滑剤を有する粉砕さ
れたラクトースと共に水性顆粒化又は直接圧縮すること
により製造される。少量の活性成分（例えば０．５〜１
０ｍｌ）を含有する錠剤を得ようとする場合には、直接
圧縮法が使用され、ここで活性成分は、ラクトースと
１：１０重量部の比で混合されていて、かつ／又は湿潤
剤（例えばマグネシウムステアレート）０．５重量％及
び崩壊剤（例えば架橋されたナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース又はナトリウム澱粉グリコレート）５重量
％を有する微結晶セルロースと混合されている。水性顆
粒化により製造される錠剤の例は、活性成分（５０〜１
００ｍｇ）、ラクトース（２３０ｍｇ）、トウモロコシ
澱粉（８０ｍｇ）、ゼラチン（２．２ｍｇ）、マグネシ
ウムステアレート（４ｍｇ）及びクロスカルメロースナ
トリウム（７ｍｇ）を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＰ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 213/02 (72)発明者 ラルフ ハウ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 バルビール シン ラオ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)
Claims (21)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメ
チル又はメチルを表わし；Ｒ2は、水素又はフッ素を表
わす］の化合物又はその生前駆体又は薬剤学的に認容性
のその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1は、塩素、フッ素又は臭素を表わ
し、かつＲ2は、水素を表わす、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1は、トリフルオロメチルを表わし、
かつＲ2は、水素を表わす、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1は、塩素を表わし、かつＲ2は、水素
を表わす、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 カルボン酸の形の、請求項１から４まで
のいずれか１項記載の化合物又は薬剤学的に認容性のそ
の塩。 - 【請求項６】 塩酸を用いて形成された塩の形の、請求
項５項記載の化合物。 - 【請求項７】 式II： 【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に記載のものを表わ
し、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシを表わす］の請求項
１記載の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩。 - 【請求項８】 Ｒ5は、メトキシを表わす、請求項７記
載の化合物。 - 【請求項９】（Ｒ）−メチル４−［２−（２−ヒドロキ
シ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルア
ミノ）−エトキシ］フェニルアセテート、（Ｒ）−４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチルアミノ）エトキシ］−フェニル酢
酸、メチル４−［２−（２−［３−クロロフェニル］−
２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニルアセ
テートヒドロクロリド、４−［２−（２−［３−クロロ
フェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェニル酢酸、メチル−４−［２−（２−［３−フルオ
ロフェニル］−２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
シ］フェニルアセテートヒドロクロリド、４−［２−
（２−［３−フルオロフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、メチル４−［２−
（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒドロキシエチル
アミノ）エトキシ］フェニルアセテートヒドロクロリ
ド、４−［２−（２−［３−ブロモフェニル］−２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、４−
［２−（２−［３，５−ジフルオロフェニル］−２−ヒ
ドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸、４−
［２−（２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）
エチルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸である、請求項
１記載の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物又はその生前駆
体又は薬剤学的に認容性のその塩及び薬剤学的に認容性
の担体からなる医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１記載の化合物の製法におい
て、式III又はIVの化合物と式Ｖの化合物： 【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わし、−ＣＯＲ
6は、カルボキシ又はその生前駆体を表わし、Ｌは、離
脱可能な基を表わす］とを反応させ、かつその際に、場
合により官能基を保護し、かつその後に、必要に応じ
て、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１２】 式VI： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記のものを表わ
す］の化合物を加水分解し、かつその際に、場合により
官能基を保護し、かつその後に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１３】 式Ｉの化合物の形成のために、式VI
I： 【化５】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わし、Ｒ6'は、
加水分解可能な基を表わす］の化合物を加水分解し、か
つその際に、場合により官能基を保護し、かつその後
に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１４】 式VIIIの化合物と式IXの化合物： 【化６】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わし、かつＬ′
は、離脱可能な基を表わす］とを反応させ、かつその際
に、場合により官能基を保護し、かつその後に、必要に
応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１５】 式Ｘ： 【化７】 ［Ｒ1及びＲ2は、前記のものを表わし、Ｒ7は、基−Ｃ
ＯＲ6の保護された誘導体を表わす］の化合物を脱保護
し、かつその際に、場合により官能基を保護し、かつそ
の後に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１６】 式Ｉの化合物を生前駆体に変えるか又
はその逆を行なうか、又は式Ｉの化合物の生前駆体を式
Ｉの化合物の他の生前駆体に変え、かつその際に、場合
により官能基を保護し、かつその後に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１７】 式XI： 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記のものを表わ
す］の化合物を還元し、かつその際に、場合により官能
基を保護し、かつその後に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１８】 式XII： 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記のものを表わ
す］の化合物を還元し、かつその際に、場合により官能
基を保護し、かつその後に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１９】 式XIII： 【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及び−ＣＯＲ6は、前記のものを表わ
す］の化合物を還元し、かつその際に、場合により官能
基を保護し、かつその後に、必要に応じて、 （ｉ）保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成することを特徴と
する、請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項２０】 請求項１１から１９までのいずれか１
項記載の式VI、VII、X、XI、XII又はXIIIの化合物。 - 【請求項２１】 式： 【化１１】 の化合物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JPH0687801A true JPH0687801A (ja) | 1994-03-29 |
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| JP4134841A Pending JPH0687801A (ja) | 1991-05-28 | 1992-05-27 | ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ化合物、その製法及びこれを含有する医薬組成物 |
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| JP (1) | JPH0687801A (ja) |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2017514913A (ja) * | 2014-05-05 | 2017-06-08 | 南京睿▲鷹▼▲潤▼▲澤▼生物医▲薬▼科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｒｕｉｙｉｎｇ Ｒｕｎｚｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｉｎｃ． | 漢方薬毛チコリの脂肪降下有効成分を配合した組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5480908A (en) * | 1993-12-13 | 1996-01-02 | American Cyanamid Company | β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2017514913A (ja) * | 2014-05-05 | 2017-06-08 | 南京睿▲鷹▼▲潤▼▲澤▼生物医▲薬▼科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｒｕｉｙｉｎｇ Ｒｕｎｚｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｉｎｃ． | 漢方薬毛チコリの脂肪降下有効成分を配合した組成物 |
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