CS16392A3 - Indole derivative, process if its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof - Google Patents

Indole derivative, process if its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof Download PDF

Info

Publication number
CS16392A3
CS16392A3 CS92163A CS16392A CS16392A3 CS 16392 A3 CS16392 A3 CS 16392A3 CS 92163 A CS92163 A CS 92163A CS 16392 A CS16392 A CS 16392A CS 16392 A3 CS16392 A3 CS 16392A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
butyl
indole
carboxylic acid
formula
group
Prior art date
Application number
CS92163A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Dr Bottcher
Hartmut Dr Greiner
Christoph Dr Seyfried
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CS16392A3 publication Critical patent/CS16392A3/cs
Publication of CZ281566B6 publication Critical patent/CZ281566B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ί 6 ‘TL. 1
Derivát indolu, způsob jehokterý ho obsahuje
: O "· O i . i * e ; ' > *
Oblast techniky { Í5~oj i : -< m í i i I < I " „- .i
Vynález se týká derivátů indolu, které vykazují účinnost nacentrální nervový systém, způsobu jejich přípravy a farmaceutic-kých prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát indolu obecného vzorce Z
Ind - Q - N
N - Ar /1/ kde znaqtená
Ind indol-3-ylovou skupinu substituovanou substituentem ze souboru zahrnujícího CN, CO-R1, Hal, OH, OA, 0-C H„ -1 a. 9 i 2n
COR , CO-NRJR4, NHEL , C^H^-R
R1 OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHCnH2nNA2, NHC^H^Het, NHC^H^OA O-CO-A, R2 H, CO-A, CO-Ar, CO-NH2, CO-NHA, C'-»-NA2 nebo SOg-A, R^ a r4 spolu alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kterámůže být přerušena atomem kyslíku nebo skupinou NR^ a/nebo může být substituována atomem kyslíku, skupinou NA2>NHCOA, COOA, CONH2, Ar nebo Het a/nebo může obsahovatpřídavnou dvojnou vazbu, R5 H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH2CONH2, CH^ONHA, CH2CONA2 nabo CHO, Q cnH2n · n 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího A, F, Cl 2
Br, J, CN, OH, OA, NHCOA a/nebo CF^ a methylendioxyskupinu,
Het nasycenou nebo nenasycenou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru za-hrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, kondenzovanou po-případě s benzenovým jádrem a/nebo substituovanou jedním ne-bo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího A, Ar, -O/CHg/gOkarbonylový kyslík a jiné skupiny a
Hal F, Cl, Br nebo J a jeho soli. Úkolem vynálezu je vyvivout sloučeniny, které by byly vhodnépro výrobu léčiv»
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fysio-logicky nezávadné adiční soli s kyselinami mají hodnotné farmakolo-gické vlastnosti. Vykazují obzvláště působení na centrální nervo-vý systém, ; především šerotónin agonistické a antagonis- tické působení. Brání vázání tritiovaných serotoninových ligandůna hippocampalní receptory /Cossery a kol., European J. Pharmacol, 140 /1987/, str. 143 až 155/· Kromě toho dochází ke změnám DOPA-a-kumulace v striatu a 5-HTP-akumulace v N. raphe /Seyfríed a kol.,European J. Pharmacol. 16Ό /1989/, str. 31 až 41/. Kromě toho seprojevuje analgetické s krevní tlak snižující působení; tak sev případě katether nosících bdělých krys spontáně hypertonických/kmen SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; podle způsobu, který po-psal Weeks a Jones, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 /1960/, str.6*46 až 648/ sníží přímo měřený krevní tlak po perorálním podánísloučeniny podle vynálezu. Stejně dobře se hodí sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I k profylaxi a potírání následků mozkovýchinfarktových příhod /Apoplexia cerebri/, jako je mozková mrtvice amozková ischemie.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fysiolo-gicky vhodné adiční soli s kyselinami se mohou proto používat jakožto účinné látky pro anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika a/neboantihypertonika a také jakožto meziprodukty pro přípravu účinných - 3 - látek pro jiná léčiva. Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy deriváty indolu obecnéhovzorce I a jejich fysiologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 ato-my uhlíku,, zvláště s 1 nebo se 2 atomy uhlíku, s výhodou skupinumethylovou, dále skupinu ethylovou, n-propylovou, iso-propylovou,n-butylovou, isobutylovou, seL-butylovou nebo terc.-butylovouskupinu. Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále takéethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupi-nu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu.Symbol NHA znamená s výhodou methylaminoskupinu, dále znamená ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, b-bu-tylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu ne-bo terc.-butylaminoskupinu. Symbol NA£ znamená s výhodou dimethyl-aminoskupinu, dále znamená N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethyl-aminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu ne-bo di-n-butylaminoskupinu.
Podobně znamená symbol CO-NHA s výhodou N-metylkarbamoylovouskupinu nebo N-ethylkarbamoylovou skupinu; symbol CO-NA2 znamenás výhodou Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-diethyl-karbamoylovou skupinu a symbol SC^-A znamená s výhodou methylsulfo-nylovou skupinu nebo ethylsulfonylovou skupinu.
Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupi-nu nebo fenylovou skupinu s jedním, dvěma nebo třemi substituenty. V případě, že fenylová skupina má dva substituenty, mohou být tytosubstituenty stejné nebo různé. Jakožto výhodné substituenty fenylové skupiny se uvádějí atom fluoru, atom chloru, methoxyskupina,kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo skupina vzorce NHCOCH^nebo methylová skupina. Substituenty případně substituované fenylo-vé skupiny jsou v poloze orto, meta a/nebo para, přičemž v případěfenylové skupiny se dvěma nebo třemi substituenty jsou tyto substi-tuenty s výhodou v orto a v para poloze. S výhodou znamená Ar sku-pinu fehylovou, 0-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, 0-, m- nebop-methoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-fluorfenylovou, 0-, m- nebo p-kyanfenylovou^nebo 2,4-dimethoxyfenylovou, ale také skupinu 0-, m- nebo p-methylfenylovou - 4 - nebo p-ethoxyfenylovou nebo o-, m- nebo p-bromfenylovou, 2,3-, 2,5- 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenylovou, 2,3- nebo 3,4-methylendioxy- fenylovou jakož také 3,5-dichlor-4-methoxyfenylovou skupinu»
Symbol Het znamená s výhodou skupinu 1-pyrrolidinylovou, 1-pi-'peridinylovou, 1,2-dihydro-1-pyridinylovou, 1,2,3,6-tetrahydro- 1- pyridinylovou, 4-morfolinylovou nebo 1-piperazinylovou skupinu,dále také 2,6-, 2,5-, 3,5- nebo 3,6-dimethyl-4-morfolinylovouskupinu.
Kromě toho znamená symbol Het s výhodou skupinu 2- nebo 3-fu-rylovou, &amp;· nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2- , 4- nebo 5-£midazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4-, nebo 5-is .oxazolylovou, 2-, 4-nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4- pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimiďinylovou, dále s výhodouskupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazpl-1-, -3-nebo -5-ylovoúj, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo-5-ylovou, 1 ,2,4-oxadiazol-3- hebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2_nebo -5-ylovou, 1 ,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thia-diazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou,2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyra-zinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylo-vou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5- benzimidazolylovou, .1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou,2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-henz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylo-vou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 1-,2-,3-, 4- nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- , 7- nebo 8-chinazolylovou skupinu.
Jakožto další heterocyklické skupiny, které jsou částečně ne-bo plně hydrogenoványz se příkladně uvádějí skupina 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylová, 2,5-dihydro-2, -3-, -4- nebo -5-fu- - 5 - rylová, tetrahydro-2- nebo -3-furylová, tetrahydro-2- nebo -3- thienylová, 2,3-dihydro-T-, -2- ,-3-, -4- nebo -5-pyrrolylová, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylová, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylová, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylová, tetrahydro-1-,-3- nebo -4-pyrazolylová, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3-, nebo -4-pyridylová, 1 ,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-py-ridylová, 1,2,3,6-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridy-lová, 1-, 2-, 3 nebo 4-piperidinylová, 2- nebo 3-morfolinylová,tetrahydro-2-, -3- nebo -4-Pyranylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo5-ylová, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylová, he-xahydro-1-, -2-, -4- neb© -5-pyrimidinylová, 2- nebo 3-piperaziny-lová, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylová, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-nebo -8-isochinolylová.
Heterocyklické skupiny, mohou být také, jak shora uvedeno,substituovány. Symbol Het může proto také znamenat skupinu zesouboru zahrnujícího příkladně skupinu jako je skupina 4- nebo 5-methyl-2-thiazolylová, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyrimidinylová, 4,5-dimethyl-2-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-nethyl-2-furylová, 2-, 4-nebo 5-methyl-2-furylová, 2,4-dimethyl-3-furylová, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienylová, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienylová, 3-methyl-5-terc.-butyl-2-thienylová, a dále skupina například 2-, 3-nebo 4-fenyl-1-piperidinylová, 2-, 3-, 5- nebo 6-fenyl-1-morfoliny-lová skupina.
Symbol Ind znamená shora uvedenou skupinou substituovanou in-dol- 3-ylovou skupinu. S výhodou je v poloze 5, dále také v poloze4, 6 nebo 7 substituována. Dále je možná substituce v poloze1 nebo 2. Jakožto výhodné substituenty indol-3-ylové skupiny seuvádějí skupina COgCHp COOH, CN, CONH2, HgN-CO-NH, CHySOg-NH aCH^-CO-NH, avšak také hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina,skupina NH2, a NA2* Přičemž symbol A znamená s výhodou metylo-vou nebo ethylovou skupinu.
Symbol n může znamenat 1, 2, 3, 4, 5, 6, s výhodou však zna-mená 1, 2 nebo 4.
Symbol Q znamená s výhodou skupinu -/CH2/^, dále taká -CHg-, - 6 - -/CH2/2- nebo -/CH2/3- . R1 znamená s výhodou hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyano-skupinu nebo aminoskupinu, s výhodou znamená ethoxyskupinu, metyl-aminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu. o
Symbol R znamená s výhodou skupinu CO-CH^, CO-NH2 nebo SO2-CH^, dále znamená skupinu CO-NH-CH^ nebo CO-N/CH^/ 2, ale také sku-pinu CO-fenyl nebo SO2-fenyl?popřípadě S02-tolyl.
Symboly R^ a R^ přicházejí v úvahu vždy ve formě -NR^r^ · 74. 5 S výhodou znamená -NíHR skupinu 1-piperidinylovou, 4-R -pipe-ridinylovou, 1 ,2-dihydro-1-pyridinylovou, 1,2,3,6-letrahydro-1-py-ridinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 3-keto-1-pipera-zinylovou, 4-R^-1-piperazinylovou nebo 1-pyrrolidinoskupinu a dáletaké skupinu 2,6-, 2,5- nebo 3,5-dimethyl-i-morfolinylovou. 5
Symbol R znamená s výhodou atom vodíku, A, Ar, skupinu 2-py-rimidinylovou, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolovou, Ar-CO, COOA, CH2C0NHAnebo CHO.
Se zřetelem na shora uvedené se tedy vynález týká předevšímsloučenin obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má ;sho-ra uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohoubýt vyjádřeny dílčími vzorci Ia až li, které odpovídají obecnémuvzorci I, přičemž blíže nevyjádřené zbytky a parametry mají význam,uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v Ia Ind v Ib Ind v Ic Ind v Id Ind v Ie Ind v If Ind indol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 5skupinou COR1, indol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 5 . 2 skupinou NHR , indol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 5skupinou COOH, indol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 5skupinou COOCH^, indol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 5skupinou CORH2, indol-3-ylovou skupinu substituovanou v poloze 5skupinou CN, - 7 -
Ig Ind indol-3-ylovou skupinuskupinou CH2OH, substituovanou v poloze Ih Ind indol-3-ylovou skupinuskupinou NH-CO-NH2, substituovanou v poloze li Ind indol-3-ylovou skupinuskupinou NH-SO2-CH^» substituovanou v poloze
Obzvláště jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ik a lak:až Iik, které odpovídají dílčímu obecnému vzorci I jakož také Ia ažli, kde znamená přídavně Q skupinu Dále jsou obzvláště výhodnými sloučeniny dílčího obecného vzor-ce 11 jakož také Ial až lil, které odpovídají dílčímu obecnému vzor-ci 1 jakož také Ia až li, přičemž přídavně znamená
Ar skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, 2,4-dimetho-xyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou nebo o-, m- nebop-kyanfehylovou»
Vynález se také týká způsobu přípravy derivátu indolu obecné-ho vzorce I, jakož také jeho solí, který je vyznačený tím, že se ne-chává reagovat sloučenina obecného vzorce II
Ind - Q - X1 /11/ kde znamená X1 X nebo NH a kde znamená X atoat dioru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo reaktivní,funkčně obměněnou hydroxyskupinu
a Ind a Q mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzor-ce III X2-CH2-CH2-KAr-GH2-CH2X3 /111/ kde znamená 2 3 1 X a X stejnou nebo odlišnou skupinu a když X znamená skupinu NH2, vždy X a jinak spolu NH aAr má shora uvedený význam,
nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
Ind-Q-N/CH2-CH2-X/2 /IV/ kde X, Q a Ind mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného 8
vzorce V
Ar-NH2 /V/ kde Ar má shora uvedený význam, p nebo se ^racovává redukčním prostředkem sloučenina odpovídají-cí jinak obecnému vzorci I, která má však místo jednoho nebo něko-lika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebojednu nebo několik přídavných vazeb C-C a/nebo C-N , nebo se zpracovává solvolyzačním prostředkem sloučenina odpo-vídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo jednoho ne-bo několika atomů vodíku solvolyzovatelnou skupinu nebo solvolyzova-telné skupiny, a/nebo se popřípadě skupina OA za vytvoření hydroxylové skupi-ny odštěpuje a/nebo se skupina Ind a/nebo skupina Ar převádí na ji-nou skupinu Ind nebo/a Ar a/nebo se získaná zásada nebo kyselinaobecného vzorce I zpracováními kyselinou nebo zásadou převádí na svo-ji sůl.
Sloučenina obecného vzorce I se připravuje o sobě známými způ-soby, které j'sou popsány v literatuře /například ve standardních spišech, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie - Metodyorganické chemie - Georg Thieme VerJjag, Stuttgart; Organic ReactonsOrganické reakce - John Wiley and Sons, lne., New York; DE-OS33 42 632/, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro ta-kové reakce známé a vhodné. Jsou také možné e sobě známé obměny ta-kových způsobů, které zde nebudou podrobněji popisovány. Výchozí lálky pro sloučeniny obecného vzorce I se mohou popří-padě vytvářet in šitu, přičemž se z reakční směsi neizolují, nýbržse reakčních směsí používá přímo pro další přípravu sloučenin obec-ného vzorce I.
V indolových derivátech obecného vzorce II znamená X1 s výho-dou X; v souhlase s tím, znamenají ve sfcučenině obecného vzorce III 2 2 X a X s výhodou dohromady NH. Zbytek X znamená s výhodou atom chloru nebo bromu; může však také znamenat atom jodu nebo hydroxy- skupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydrxyskupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku /například methan- - 9 - sulfonyloxyskupinu/ nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uh-líku /například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyl-oxyskupinu, 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu/. V souhlase se shora uvedeným se deriváty indolu obecnéhovzorce I připravují zvláště reakcí sloučenin obecného vzorce
Ind - Q - Cl nabo
Ind - Q - Br 2 1 s deriváty piperazinu obecného vzorce III, kde X a XJ znamenajídohromady skupinu NH /dále označovanými jakožto lila/.
Sloučeniny obecného vzorce^II a zvláště obecného vzorce IIIjsou zčásti známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a o-becného vzorce III se mohou snadno připravovat obdobně jako známésloučeniny.
Primární alkoholy obecného vzorce Ind-Q-OH se například při-pravují redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosfo-ritým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpoví-dající halogenidy obecného vzorce Ind-Q-Hal. Odpovídající sul-fonyloxysloučeniny jsou získatelné z alkoholů obecného vzorceInd-Q-OH reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny.
Jodové sloučeniny obecného vzorce Ind-Q-J se získají napřík-lad působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensul—fonové kyselipy. Aminy obecného vzorce Ind-Q-NH^ se připravujínapříklad z halogenidů ftalimidkaliear.nfebo redukcí odpovídající-ho nitrilu.
Deriváty piperazinu obecného vzorce lila jsou z větší čás-ti známy a získají se například reakcí di-/2-chlorethyl/aniinus anilinem nebo s odpovídajícím derivátem anilinu, substituova-ným na fenylovém jádru. Sloučeniny obecného vzorce III /X a XJznamenají vždy X/ jsou připravítelné například redukcí diesterůvzorce alkylOOG-CH2-NAr-CH2-COOalkylna sloučeniny obecného vzorce
H0-CHo-CH„-NAr-CHn-CHo0H 10 /III, X2 = = OH/ a popořípadě následnou reakcí s SOCl^ nebo PBr^.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III probíhá způsoby,které jsou pro alkylaci aminů z literatury obecně známy. Je mož-né v nepřítomnosti rozpouštědla reagující složky spolu roztavit,popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také mož-né nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti indiferentního roz-pouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné uhlovodíky jako ben-zen, toluen a xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy ja-ko methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetra-hydrofuran nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril, popřípadě další po-dobná rozpouštědla a popřípadě také směsi těchto rozpouštědelnavzájem nebo s vodou. Při reakci může být příznivá přísadaprostředků, vázajících kyselinu, jako jsou například hydroxidy,hydrogenuhličitaný a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalic-kých zsmin nebo jiné soli slabých kyselin alkalických kovů nebokovů alkalických zemin, zvláště aodíku, draslíku nebo vápníku f nebo organické .zásady, napři kladjtriethylamin, dimethylanilin,pyridin nebo clý>lin, popřípadě nadbytek aminové složky obecnéhovzorce Ind-Q-HH2 nebo piperazinového derivátu obecného vzorcelila. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až14 dní, reakční teplota je přibližně 0 °C až 150 °C, zpravidla20 až 130 °C„
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak,že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
Ind-Q-N/CH2-CH2-X/2 /IV/
se sloučeninou obecného vzorce V
Ar-NH2 /V/
Sloučeniny obecného vzorce IV a zvláště sloučeniny obecné-ho vzorce V jsou zčásti známy; sloučeniny, které známy nejsou, semohou připravovat obdobně jako sloučeniny známé. Tak je možnopřipravovat sloučeniny obecného vzorce IV snadno reakcí slou-čenin obecného vzorce Iná-Q-NH2 s 1,2-dihalogenethanem, přičemžje halogenem s výhodou atom chloru nebo bromu. Rovněž je možné připravovat sloučeniny obecného vzorce IV reakcí sloučenin obec-ného vzorce Ind-Q-Cl, nebo Ind-Q-Br nebo Ind-Q-J se sekundárnímiaminy obecného vzorce NH/CH2-CH2-X/2 ·
Primární aminy obecného vzorce V se mohou připravovat z a-nilinu různými, o sobě známými možnostmi elektrofilní substitucena aromátech.Kromě toho je možné převádět odpovídajícím způsobemsubstituované nitrosloučeniny redukcí na aminy obecného vzorce V.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V probíhá způsoby,které jsou o sobě známy pro alkylaci aminů z literatury. Složkyse mohou spolu přímo roztavit v nepřítomnosti rozpouštědla, po-případě v uzavřené trubici nebo v autoklávu za tlaku okolí neboza zvýšeného tlaku, přičemž se ke zvýšení tlaku zavádí inertníplyn jako například dusík. Je však také možné nechávat sloučeni-ny obecného vzorce IV a 7 navzájem reagovat v přítomnosti inert-ního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla se pro takovou reakcihodí rozpouštědla shora uvedená pro reakci sloučenin obecnéhovzorce II a III. Rovněž tak je možná přísada prostředků vázají-cích kyselinu do reakční směsi, která má na průběh reakce přízni-vé působení. V úvahu přicházejí stejné zásady, jako shora uvede-no pro reakci sloučenin obecného vzorce II a III. Optimální re-akční doba je podle zvolených reakčních podmínek několik minut až14 dní a reakční teplota je 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Je také možné připravovat sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se získá předprodukt, který místo atomů vodíku má jednu ne-bo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik pří-davných vazeb C-C·· a/nebo C-N, který se zpracovává redukčním pro-středkem, s výhodou při teplotě -80 až +250 °C v přítomnosti a-lespoň jednoho inertního rozpouštědla.
Jakožo redukovate&amp;ié /vodíkem nahraditelné/ skupiny se uvá-dějí zvláště kyslík, skupina karbonylová, hydroxylová, arylsul—fonyloxyskupina /naoříklad p-toluensulfonyloxyskupina/, K-ben-zensulfonylová, N-benzylová a O-benzylová skupina. V zásadě je možné sloučeniny, které obsahují jen jednu nebosloučeniny, které obsahují dvě nebo několik shora uvedených sku-pin, popřípadě obsahující přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeniny obecného vzorce I; současně je možné také redukovatsubstituenty skupiny symbolu Ind, které jsou obsaženy ve výchozísloučenině. S výhodou se k takovému účelu používá vodíku ve sta-vu zrodu nebo komplexních kovových hydrrdů, dále redukce podleWolff-Kishnera jakož také redukce s plynným vodíkem za katalýzypřechodovými kovy.
Výhodné výchozí látky pro redukci mají obecný vzorec VI
kde znamená
Ind* skupinu symbol® Ind mající popřípadě přídavně v poloze 1 jakožto substituent arylsulfonylovou skupinu nebo benzylo-vou skupinur L skupinu symbolu Q nebo skupině. Q odpovídající řetězec, při-čemž však jedna nebo několik skupin -CK2“ ΰθ nahrazeno sku-pinou -CO- a/nebo jeden nebo několik ’ atomů vodíku je na-hrazeno atomem chloru, bromu, fluoru, skupinou SH nebohydroxylovou skupinou,
Ar* fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěmanebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího A, F, Cl,
Br, J, CN, OA, OH, CF^, NHCOA a/nebo O-benzylovou skupinunebo methylendioxyekupinu, kde však nemůže současně znamenat Ind*-Ind." L;Qa Ar*rAr. t
Ve sloučenině obecného vzorce VI znamená L s výhodou skupinu -CO-/CH2/n_2-CO- /"jednotlivě skupinu -COCO-, -COCH2CO-, -CO/CHg/g00-, -CO-/CH2/j-CO-_7 , -/CH2/n_1-CO- £jednotlivě skupinu -CHg-CO--CH2CH2-CO, -/CH2/^-CO nebo -/CH^^-CO-J, dále například sku-pinu -co-ch2ch2-, -co-/ch2/3-, -ch2-co-ch2ch2-, -ch2ch2-co-ch2 --CO-/CH2/4-, -Cí^-CO-/CH2/3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- nebo -/CH2/3-CO-OH2- .
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou připravizelné například 13 -
reakcí 4-Ar*-péperazinu se sloučeninou obecného vzorce VII
Ind* - L - X* /VII/ kde Arf Ind*, L a X^ mají shora uvedený význam, za podmínek, kte-ré, jak shora uvedeno, jsou vhodné pro reakci sloučenin obecnéhovzorce II a III.
Jestliže se k redukci používá vodíku ve stavu zrodu, můá? sevytvářet například působením slabých zásad nebo kyselin na kovy.lak 3e může například používat směsi zinku s alkalickým louhem nebosměsi želeta s kyselinou octovou. Vhodné je také používání sodíkunebo jiného alkalického kovu s alkoholem, jako s ethanolem,isopropanolem, butanolem, amylalkoholem nebo isoamylalkoholem nebos fenolem. Může se také používat slitiny hliníku a niklu v alka-lickovodném roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Vhodný je takésodný nebo hlinitý amalgam ve vodněalkoholickém nebo ve vodnémroztoku pro přípravu vodíku ve stavu zrodu. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodné nebobenzenové nebo toluenové fáze.
Jakožto redukční prostředek jsou dále obzvláště vhodné ko- 4 t vové hydridy, jako je lithiumaluminiumhydríd, natriumborhydrid, di-isobutylaluminiumhydnd nebo NaAI/OCH^C^OCI^/g^ jakož také di-boran, popřípadě za přísady katalyzátorů, jako je fluorid bo-ritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědlase pro tento účel obzvláště hodí ethery, jako je diethyl- ether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym nebo 1 ,2-dimethoxyethan jakož také uhlovodíky, jako benzen. Pro redukcinatriumborhydridem jsou jakožto rozpouštědla obzvláště vhodné al-koholy, jako methanol, ethanol, dále voda a vodné alkoholy. Přitěchto způsobech se redukce provádí při teplotě -80 až +150 °C,zvláště při teplotě přibližně 0 až přibližně 100 °C.
Obzváště výhodně se redukují skupiny -CO- v amidech kyselin/například obecného vzorce VI, kde L znamená skupinu -/CHg/ j-CO/lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrfuranu při teplotě přibliž-ně 0 až 6č> °C na skupiny -C^. Přitom se mohou současně redukč-ně odštěpit arylsulfonylové chránící skupiny na indolovém kruhu.N-Benzylové skupiny se mohou redukčně odštěpit sodíkem v kapal-néqi amoniaku. 14 -
Je také možné redukovat jednu nebo několik karbonylovýchskupin způsobem podle Wolff-Kishnera na skupiny napřík- lad zpracováním vodným hydrazinem v absolutním ethanolu za tla-ku a při teplotě přibližně 150 až 250 °C. Jakožto katalyzátoruse s výhodou používá natriumalkoholátu. ^edukce se také může ob-měnit způsobem podle Huang-Minlona, přičemž se reakce s hydrazin-hydrátem provádí ve vysokovroucím s vodou mísitelném rozpouštěd-le, jako je diethylenglykol nebo triethylenglykol, v přítomnostialkalie, jako je hydroxid sodný. Reakční směs se zpravidla vařípo dobu 3 až 4 hodin. Pak se voda oddestiluje a vytvořený hydra-zon se rozloží při teplotě až přibližně 200 °C. Wolff-Kishnero-va redukce se také může provádět při teplotě místnosti,v dimethylsulfoxidu s hydrazinem.
Nadto je možné provádět určité redukce za použití plynnéhovodíku za katalytického působení přechodových kovů, jako je na-příklad Raneyův nikl nebo palladia. Tímto způsobem se může nahra-dit například atm. chloru, bromu nebo jodu nebo skupina SH v urči-tých případech také hydroxylove . skupily vodíkem. Rovněž se mohounitroskupiny katalytickou hydrogenací se systémem palladium/vo-dík v methanolu převést na skupiny.
Sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, avšakmísto jednehn nebo několika atmů vodíku mají jednu nebo několiksolvolyzovatelných skupin, se mohou převádět na sloučeniny obec-ného vzorce I solvolyzou obzvláště hydrolyzou. Výchozí látky pro solvolyzu se získají například reakcí> sloučenin obecného vzorce lila se sloučeninami, které odpo- vídají obecnému vzorci II fx) - X/, avšak místo jednoho nebo ně-kolika at&amp;l vodíku mají jednu nebo několik solvolyzovatelnýchskupin. Tak se mohou obzvláště 1-acylindolové deriváty /odpoví-dající obecnému vzorci I, avšak obsahující v poloze 1 skupinyInd acylovou skupinu, s výhodou alkanoylovou, alkylsulfonylovounebo arylsulfonylovou skupinu vždy s až 10 atomy uhlíku, jako jeskupina methansulfonylová, benzensulfonylová nebo p-toluensul-fonylová/ hydrolyzovat na odpovídající v poloze 1 indolovéhokruhu nesub.stituované indolové deriváty, například v kyselémnebo lépe v neutrálním nebo v alkalickém prostředí při teplotě 15 - O až 200 °C. Jakožto zásad se účelně používá hydroxidu sodnéhotdraselného nebo vápenatého něho uhličitanu sodného nebo drasel-ného nebo amoniaku. Jakožto rozpouštědla se s výhodou používávody; nižších alkoholů, jako je methanol nebo ethanol; etherů*.,jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; sulfonů, jako je tetramet-hylensulfon; nebo jejich směsí, obzvláště směsí obsahujících vo-du. K hydrlyze může docházet již při zpracování pouhou vodou,zvláště za teploty varu.
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I o sobě zná-mými způsoby převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ind indol-3-ylo«.vou skupinu substituovanou skupinou CO-R1, se mohou získat deri-vatizací odpovídajících karboxyindol-3-ylových sloučenin. Napřík-lad se mohou kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty, jako napřík-lad jejich halogenidy nebo anhydrjdy, esterifikovat alkoholy neboalkoholáty za použití o sobě známých způsobů nebo jejich variant.Dále je možné amidovat kyseliny, halogenidy kyselin, anhydridynebo estery primárními nebo sekundárními alifatickými nebo cyk-lickými aminy. Výhodná je reakce volné karboxylové kyseliny s a-minem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří s výho-dou v přítomnosti dehydratizačních prostředků, například karbo-diimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo N-/3-dimethylami- f nopropyl/-N-ethylkarbodiimid, dále anhydrtiu propanfosfonové ky-seliny /viz Angew. Chem. 92, str. 129 /1980//, difenylfosforyl-azidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jakodichlormethan, etheru, jako je tetrahydrfuran nebo dioxan, ami-dvy_ jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitrilu, ja-ko je acetonitril, při teplotě -10 až 40 °C, s výhodou 0 až 30°C. Místo kyseliny nebo amidu se mohou používat také reativníderiváty těchto látek při uvedené reakci, například se může po-užívat látek, ve kterých jsou reaktivní skupiny přechodně bloko-vány. Kyselin se může používat také ve formě jejich aktivovanýchesterů, které se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou1-hydroxybenztriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu. 16 -
Kromě toho se mohou kyanoskupinou substituované indol-3-ylové skupiny hydrolyzovat na ’karboxy-indol-3-ylové nebo karb-amidoindol-3-ylové skupiny·
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou dáleobměnou skupiny Ar převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Ether obecného vzorce I, ve kterém je zbytek Ar jednou nebodvakrát substituován O-alkylovou skupinou, se může štěpit, při-čemž vznikají odpovídající hydroxyderiváty. Například se etherymohou štěpit zpracováním dimethylsulfidbortribromidovým komple-xem, například v toluenu, v etherech, jako je tetrahydrofurannebo v dimethylsulfoxidu, nebo tavením s pyridinhydrohalogenidynebo s anilinhydrohalogenidy, s výhodou s pyridinhydrochloridempři teplotě přibližně 150 až 250 °C.
Skupiny Ar se mohou, pokud mají být vyloučeny vedlejší re-akce indolového systému, za podmínek Friedel-Craftsovy reakcechlorovat, hromovat nebo alkylovat, přičemž se nechává reagovatodpovídající halogen nebo alkylchlorid popřípadě alkylbromid zakatalytického působení Lewisovy kyseliny, jako například chlori-du hlinitého, bromidu železitého nebo železa, při teplotě 30 až150 °C, s výhodou 50 až 150 °C v inertním rozpouštědle, jako jsounapříklad uhlovodíky, tetrahydrofuran nebo tetrachlormethan,s derivatizovanou sloučeninou obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít několik center asy-metrie. Při své přípravě se proto mohou získat jakožto racemáty,pokud se použije opticky aktivních výchozích látek, také v op-ticky aktivní formě. Pokud mají sloučeniny podle vynáleze dvě ne-bo několik center asymetrie, pak se při synteze získají obecnějako směsi racemátů, ze kterých se jednotlivé racemáty mohou i-zolovat v čisté formě například překrystalováním z inertního . -rozpouštědla. Získané racemáty se mohou popřípadě o sobě známý-mi způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své optické antipo-dy. S výhodou se vytvářejí z racemátů reakcí s opticky aktiv-ním dělicím činidlem diastereomery. Jakožto dělicí činidla jsouvhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L- 17 - formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kafrsulfo- nové, mandlové, jablečné nebo máselné. Různé formy diastereome- rů se mohou o sobě známým způsobem, například frakcionovanou krystalizací, dělit a opticky aktivní sloučeniny obecného vzor- ce I se mohou o sobě známým způsobem uvolňovat z diastereomerů. Získaná zásada obecného vzorce I se může působením kyse-liny převádět na svoji adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakcijsou vhodné kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné so- li. Tak se může používat anorganických kyslin, jako je napříkladkyselina sírová, halogenovodíková jako chlorovodíková nebo bro-movodíková, dále kyselina fosforečná jako ortpfosforečná, dálekyselina dusičná, sulfaminová; dále kyseliny organické, a to a-lifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyk-lické jednosytné nebo několikasytné kyseliny karboxylové, sul-fonové nebo sírová, jako je například kyselina mravenčí, octová,propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelo-vá, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, sali-cylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, ni-kotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethan-disulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluen-sulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalenčisulfonová a lauryl-sírová.
Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovatze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako je hydroxid nebouhličitan sodný hebo draselný, pokud nejsou žádné další kyseléskupiny v molekule. V . případě, kdy sloučeniny obecného vzorce I mají volné kyselinové skupiny, mohou se zpracováním zá-sadami rovněž převádět na soli. Jakožto zásady jsou pro tento ú-čel vhodné hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických ze-min nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních neboterciárních aminů.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce Ia jejich fysiologicky vhodných solí k výrobě farmaceutických pro-středků-, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou mí-sit s alespoň jedním nosičem nebo s pomocnou látkou- popřípadě ještějedna nebo několik jiných účinných látek a zpracovávat na vhodnou 18 dávkovači formu. Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zvláště farmacsuticKéprostředky obsahující alespoň jednu 3loučeninu|obecného vzorce Ia/nebo její fysiologicky vhodnou sůl. Těchto prostředků se může pou- .žívat v humánní i veterinální medicině. Jakožto nosiče přicházejív úvahu organické a anorganické látky, které. . jsou vhodné pro ente-rální /například orální/, parenterální nebo topické podávání anereagují se sloučeninou obecného vzorce I, jako jsou například vo-da, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylenglykoly, želatina,uhlohydráZy, jako laktóza a škrob, stearát hořečnatý, mastek, vaze-lína. K enterálnímu podávání jsou vhodné zvláště tablety, dražé,kapsle, sirupy, šlávy, kapky nebo čípky, k parenterálnímu podáníroztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, e-mulze nebo implantáty, pro topické podání masti, krémy a pudry.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou také lyofilizovat a^získané lyofilizáty se mohou používat například pro výrobu prostřed-ků pro vstřikování.
Uvedené farmaceutické prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohouobsahovat pomocné prostředky, jako jsou kluzné prostředky, prostřed-ky konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory a solipro ovlivňování osmotického tlaku, dále pufry, barviva, chuťovépřísady a/ňebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ales-poň jednu jinou účinnou látku, například jeden nebo několik vita-minů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky vhodnésoli se mohou používat k terapeutickému ošetřování lidí a zvířata k potírání nemocí. Hodí se k ošetřování nemocí centrálního ner-vového systému, jako stavů napětí, depresí a/nebo psychóz a ved-lejších příznaků při ošetřování vysokého krevního tlaku /na-příklad použitím ck -methyldopa/. Dále se sloučenin obecnéhovzorce I může používat v endokrinologii a gynekologii, napříkladk terapii akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, pre-menstruačního syndromu, nežádoucí puerperalerní laktace, dálek profylaxi a terapii mozkových poruch /například migrény/ a zvláš-tě v geriatrii podobně jako určitých ergot-alkaloidů a k potírání 19 - následků mozkových infarktových příhod /Apoplexia cerebri/, jakoje mozková mrtvice a mozková ischemie.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se podávají obdobnějako obchodní prostředky /například bromcriptin, dihydroergocor-nin/, s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou 0,001 až10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávkování /přibližně 0,2 až1 mg na dávkovači jednotku; přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg těles-né hmotnosti/ přicházejí v úvahu zvláště v případě migrény; proostatní indikace je výhodné dávkování 10 až 50 mg na dávkovačijednotku. Určitá dávka pro každého ošetřovaného jedince závisí narůzných faktorech, například na účinnosti určité používané slouče-niny, na stáří, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, po-hlaví , na chuti, na způsobu podání a na chvíli podání, na rychlos-ti vylučování, na kombinaci léků, na závažnosti onemocnění prokteré se léčiva užívá. Výhodné je orální podání. V náledujících příkladech znamená výraz "obvyklé zpracování":popřípadě se přidává voda, extrahuje se dichlormethanem, oddělí se,organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se ačistí se chiromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teplotyse uvádějí v» °C. Hodnoty Rf získány chromátografií v tenké vrstvěva silikagelu. Následující příklady vynález objasňují, nijak jejvšak neomezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 . ' · 1 Míchá se roztok 2,6 g 3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočoviny /”připravené reakcí 5-nitroindolu se 4-chlorbutyrylchloridem za vzniku 3-/4-chlorbutyryl/-5-nitroindolu, redukcí s diboranem na 3-/4-chlorbutyl/-5-nitroindol, hydrogenací na 3-/4-chlorbutyl/-5-aminoindola reakcí s KCNO_7 a 16,3 g 1-fenylpiperazinu /"A"/ ve 200 ml aceto-nitrilu po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C, zpracuje se obvyklýmzpůsobem a tak se získá 3-/-4-/4-fenylpiperazino/butyl_7-5-indolyl- 20 močovina ve formě hydrochloridu, o teplotě tání 207 °C /za rozkla-du/.
Obdobně se získá z. 3-/4-chlorbutyl/-5-kyanindolu a "A” 3-/“4-/4-fenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindol, hydrochlorid o teplotě tání 225 až 227 °C, z 3-/4~brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny ve formě amidu a ”A”amid 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl_7indol-5-harboxylové kyse-liny, hydrát, hydrochlorid, Rf 0,45 /dichlormethanxmethaňol20:1/, z 3-/4-chlorbutyl/-5-hydroxymethylindolu a "A" 3-/”4-/4-fenylpiperazino/buty \_7-5-hydroxymethylindol o teplotětání 157 až 158 °C, z methylesteru 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "A” 3-/~4-/4-feny lpiperazino/buty l_7iJidol-5-lcarboxylová kyselina veformě methylesteru o teplotě tání 126 až 128 °C, z 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "A" 3- £"4-/4_fenyl^iperazino/butyl_7indol-5-karboxylová kyselina,ve formě hydrodloridu, o teplotě tání 305 až 307 °C, z morfolidu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "A” morfolid 3-£*4-/4_fefaylpiperazino/buty1_7tndo1-5-karboxylově ky-seliny, z piperidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "A"piperidid 3-^/~4-/4-fenylpiperazino/butyl_7i.ndol-5-karboxylovékyseliny, z 4-piperidinopiperidu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "A" 4- piperidinopiperidid 3-Λ4-/4-feny lpiperazino/buty l_7indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-morfolinopiperididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyse-liny a "A” 4-morfolinopiperidid 3-£"*4-/4-fenylpiperazino/butyl_7lndo1-5-karboxylové kyseliny, 21 z 4-p-chlorfenylpiperididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylovékyseliny a "A" 4-p-chlorfenylpiperidid 3-/”4-/4-fenylpiperazino/butyl__7-indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-N,N-dimethylaminopiperidu 3-/4-chlorbutyl/-indol-5-karbo-xylové kyseliny a "A" 4-N,N-dimethylaminopiperidid 3-/"”4-/4-fenylpiperazino/butykarboxylové kyseliny, z p-fluoranilidu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "A"p-fluoranilid 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl_7indol-5-karbo-xylové kyseliny, z N-benzylamidu 3-/4-chlorbuty1/indol-5-karboxylové kyseliny a "A”N-benzylamid 3-/“4-/4-fenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxy-lové kyseliny, z pyrrolididu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylove kyseliny a "A"pyrrolidid 3-/”4-/4-fenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylo-vé kyseliny, z φ-methylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyse-liny a "A" 4-methylpiperazid 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-N-/2-acetoxyethyl/amidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-fcarboxylovékyseliny a "A" 4-N-/2-acetoxyethyl/amid 3-/"4-/4-fehylpiperazino/butyl_J7-indol-5-karboxylové kyseliny. Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reací methylesteru 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny s 1-/o-methoxyfenyl/-piperazinem /*’B"/ methylester 3-/.""4“/4-o-methoxyfenylpiperazino/-butyl__7indo 1-5-karboxylové kyseliny, hydrát, hydroclorid, o tep-lotě tání 195 až 196 °c<
Obdobně se získá: 22 z 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "B”
3-/~4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_/inči.ol-5-karboxylo-vá kyselina, dihydrát, hydroclorid, teplota tání 202 až 204 °C z amidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karbpxylové kyseliny a ”B” amid 3-/"*4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxy-lové kyseliny, hydrát, hydrochlorid, teplota tání 157 °C, z 3-/4-chlorbutyl/indolylmočoviny a ”B” 3-/~4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-indolylmočo-vina, hydroclorid, teplota tání 130 °C /za rozkladu/, z morfolidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a “B"morfolid 3-/~4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl^indol-5-karboxylové kyseliny, z anilidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a "B”anilid 3-/”4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_/indol-5-karbo-xylové kyseliny, z 3-/4-brombutyl/-5-kyanindolu a “B" 3-/"’4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl__7'-5-kyanindol, z N-methylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyse-liny a 1-fenylpiperazinu N-metylpiperazid 3-/”4-/4-fenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, z N-p-methoxyfenylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylovékyseliny a 1-fenylpiperazinu N-p-methoxyfenylp&amp;perazid 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl__7in-dol-5-karboxylové kyseliny, z 3-keto-piperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyselinya 1-fenylpiperazinu 3-keto-piperazid 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl_7indol-5-karbo·xylové kyseliny, z ří-2-pyrimidinylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu N-2-pyrimidinylpiperazid 3-/~4/4-fenylpiperazino/butyl_7indol- 5-karboxylové kyseliny, 23 - z n-fo2mylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyse-liny a 1-fenylpiperazinu N-formylpiperazid 3-/.”4-/4-fenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylově kyseliny, z 4-ethoxykarbonylpiperididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylovékyseliny a 1-fenylpiperazinu 4-ethoxykarbonylpiperidid 3-/"*4-/4-fenylpiperazino/butyl__7-indol-5-karboxylově kyseliny, z 1,2,3,6-tetrahydropyrididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylovékyseliny a 1-fenylpiperazinu 1,2,3,6-tetrahydropyridid 3-,/_4-/4-f enylpiperazino/butyl_7-indol-5-karboxylové kyseliny. Příklad 3
Směs 2,87 g 3-/4-aminobutyl/5-indolylmočoviny /připravitel-né z 5-indolylmočoviny přes 3-/4-chlorbutyryl/-5-indolylmočovinu,3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočovinu a 3-/4-ftalimidobutyl/-5-in-dolylmočovinu/ a jednoho ekvivalentu N,N-bis-/2-chlorethyl/-o-kyananilinu /"C"/ ve 40 ml acetonu a 40 ml vody se vaří po dobu 24hodin a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-£”4-/4-o-kyan-fenylpiperazino/butyl_7-5-indolylmočovina, hydrochlorid, o teplotětání 164 až 166 °C.
Obdobným způsobem se získá z 3-/4-aminobutyl/-5-kyanindolu a N,N-bis-/2-chloretyl/p-metho-xyanilinu 3-/~4-j4-p-methoxyf enylpiperazino/butyl_7-5-kyanindol, hydrochlorid, teplota tání 207 °C /za rozkladl^ z 3-/4-aminobutyl/-5-kyanindolu a "C" 3-/”4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl__75-kyanindol, z amidu 3-/4-aminobutyl/indol-5-harboxylové kyseliny a N,N-bis-/2chlorethyl/-p-methoxyanilinu amid 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_j7indol-5£karboxy-lové kyseliny, hydrochlorid, teplota tání 217 °C /za rozkla-du/. - 24 - Příklad 4
Roztok 3,5 g 3-/_~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7-5- aminoindolu / ”D”, přepravitelného redukcí odpovídajícího 5- nitroindolu__7 ve 35 ml tetrahydrfuranu se smíchá s rotokem 0,9 g acetylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu, míchá se dvě hodiny při teplotě 50 °C, odpaří se a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-/"*4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-acetamido-indol, hydrochlorid, teplota tání 240 °C /za rozkladu/.
Obdobným způsobem se získá z methansulfonylchloridu a "D" 3-1/”4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_75-methansulf onylami-noindol, hydrochlorid, teplota tání 208 °C /za rozkladu/, z Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a "L" 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-N,N-dimethylureido-indol, hydrochlorid, teplota tání 187 °C /za rozkladu/, z Ν,Ν-diethylkarbamoylchloridu a ”D" 3-/7 4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-N,N-diethylureido- indol, hydrochlorid, teplota tání 145 °C /za rozkladu/, z benzoylchloridu a "D" 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-benzamidoindol. Příklad 5
Roztok 3,74 g 3-^~4-/4-fenylpiperazino/butyl__7indol-5-kar-boxylové kyseliny v 500 ml dimethylformamidu se smísí s 1 ,01 g N-methylmorfolinu. Za míchání se přidá roztok 1 ekvivalentu terc.-butylaminu v 5 ml dimethylformamidu, 1,35 g 1-hydroxybenztriazolu aroztok 1,92 g N-/3-dimethylaminopropyl/-N*-ethylkarbodiimidhydro-chloridu ve 20 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu 16 hodinpři teplotě 20 °C a filtrát se odpaří. Po obvyklém zpracování sezíská N-terc,-butylamid 3-/, 4-/4-fenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny.
Obdobným způsobem se získá - 25 - z 3-/“4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovékyseliny a terč,-butylaminu N-terc.-butylamid 3-/74-/4-p-niethoxyfenylpiperazino/butyl_7-indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-/~4-/4-niethoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny a morfolinu morfolid 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 112 až 116 °C, z 3-/~4-/4-p-niethoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovékyseliny a 4-piperidinopiperidinu 4-piperidinopiperidid 3-/”4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/bu-tyl__7indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, teplota tání 116až 124 °C, z 3-/”4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovékyseliny a 2,6-dimethylmorfolinu 2,6-dimethylmorfolid 3-/“4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, teplota tání 115 až120 °C. Příklad 6
Směs 4,05 g 3-/_4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindolu, 3,5 g pyridinhydrochloridu a 80 ml pyridinu se vařípo dobu tří hodin. Ochladí se, odpaří se a zpracuje se obvyklýmzpůsobem ; tak se získá 3-/_4-/4—p-hydroxyfenylpiperazino/butyl_7 5-kyanindol. Příklad 7
Suspenze 3,75 g 3-/”4-/4-fenylpiperazino/butyl_/-5-nitro-indolu ve 45 nil koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 mlethanolu se smísí za míchání s 9,3 g chloridu cínatého a pak sevaří po dobu půl hodiny. Nalije se na led, zpracuje se obvyk-lým způsobem a tak se získá 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl_7-5-amxnoindol, Rf = 0,45 /dichlormethan:methanol 20:1/. 26 -
Obdobným způsobem se získá z 3-/,“4-/4-p-niethoxyfenylpiperazino/-butyl_7-5-nitroindolu redukcí 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazi.no/-butyl_7-5-aminoindol. Příklad 8
Směs 30,6 g 3-/“4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl__7-5-kyanindolu , 27,1 g hydroxidu sodného, 520 ml vody a 420 ml di-ethylenglykolmonoethyletheru sem^*M tři hodiny při teplotě láz-ně 140 °C. Ochadí se a zpracuje se obvyklým způsobem. Tak sezíská 3-/~4-/ *4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-kar-boxylová kyselina ve formě amidu.
Obdobně se parciální hydrolyzou odpovídajícího nitrilu získá amid 3-/74-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny, amid 3-/~4-/4-fenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny,amid 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny, teplota tání 217 °C /za rozkladu/, amid 3-/>~4-/4-<fluorfenylpiperazino/butyl_J7indo 1-5-kar boxy lovekyseliny, amid 3-/”4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny, amid 3-/_4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovékyseliny a amid 3-/74“/4-p-trigluormethylfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny. Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 8 se získá 16 hodinovým varema následným obvyklým zpracováním z 3-/”4-/4-p-niethoxyfenylpipera-zino/butyl_75-kyanindolu 3-/~4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indolkarboxylová kyselina, dihydrát, hydroctLorid, teplota táni268 až 270 °C /za rozkladní/.
Obdobným způsobem se získá 27 - z 3-/"4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl__75-kyanindolu 3-/~4-/4-ni-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovákyselina, teplota tání 146 až 148 °C, z 3-/"~4-/4-o-flnorf enylpiperazino/butyl__7-5-kyanindolu 3-/~4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovákyselina, teplota tání 281 až 283 °C /za rozkladu/^ z 3-/7 4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl__7-5-kyanindolu 3-/”4-/4-ni-fluorfenylpiperazino/butyl__7-indol-5-karboxylová kyselina, z 3-/"*4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl__7-5-kyanindolu 3-/~4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovákyselina, teplota tání 264 až 266 °C /za rozkladu/, z 3-/”4-/4-o-ffiethylí*enylpiperazino/butyl _J75-kyanindolu 3-/~4-/4-o-methylf enylpiperazino/butyl_7-indol-5-karboxylovákyselina, z 3-/~4-/4-m-inethylfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindolu 3-/^4-/4-111-1116 thylf enylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovákyselina, z 3-£" 4-/4-p-methylfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindolu 3-£“ 4-/4-p-methylf enylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovákyselina, z 3-/"4-/ 4-o-trifluormethylf‘enylpiperazino/butyl__7-5-kyanindolu3-/_4-/4-o-trifluormethylf‘enylpiperazino/butyl_7indol-5-kar-boxylová kyselina, z 3-/-4-/4-m-trifluormethylfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindolu3-/”4-/ 4-n-trifluormethylf enylpiperazmo/butyl__7indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 217 až 219 °C, z 3-/"~4-/4-p-trifluorniethylfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindolu3-/. 4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karbo·xylová kyselina, z 3-/~4-/4-/2,4-dimethoxyfenyl/piperazino/butyl _/-5-kyanindolu 3-/™4-/4-/2,4-dimethoxyf enyl/piperazino/butyl__7indol-5-karbo- xylová kyselina, teplota tání 257 až 258 °C, 28 z 3-/_4-/4-/2,4-difluorf enyl/piperazino/butyl__7-5-kyanindolu3-/~4-/4-/2,4-difluorf enyl/piperazin*7 ./butyl_7indol-5-karbo-xylová kyselina. Příklad 1 0
Do suspenze 0,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahyd-rofuranu se přikape za míchání v prostředí dusíku a při teplotě20 °C roztok 4,3 g 3-^~4-/4-fenylpiperazino/butyl__7indo-5-karboxy-lové kyseliny ve formě methylesteru ve 40 ml tetrahydrofuranu. Mí-chá se po dobu .jedné hodiny při teplotě 20 °C, rozloží se zředě-ným sodným louhem, zfiltrije se, filtrát se zpracuje obvyklýmzpůsobem a tak se získá 3-/""4-/4-fenylpiperazino/butyl_/-5-hydro-xymethylindol o teplotě tání 157 až 158 °C.
Podobným způsobem se získá z methylesteru 3-£*4-4-p-methoxyfenylp'iperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny 3-/" 4-/4~p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7-5-hydroxymethylindol,teplota tání 162 až 164 °Ct Příklad 11
Do vroucího roztoku 4 g 3-£~4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/-butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny v 50 ml absolutního metha-nolu se zavádí po dobu dvou hodin plynný chlorovodík. Pak se vařípo dobu další hodiny, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se zís-ká methylester 3-/”4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny o teplotě tání 176 až 177 °C.
Obdobným způsobem se esterifikací methanolem získá z 3-/~4-/4-o-methoxyf enylpiperazino/butyl_7indo1-5-karboxylo-vé kyseliny methylester 3-/”4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol- 5-karboxylové kyseliny, z 3-/~ 4/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylo-vé kyseliny methylester 3-/_4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol- 5-karboxylové kyseliny, teplota tání 236 až 238 °C /za rozpláču 29 - z 3-/~ 4-/4-o-fluorf enylpiperazino/butyl>/indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-/“4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl_7indol-5- karboxylové kyseliny, teplota táni 214 až 217 °C, z 3-/~4-/4_m-fluorfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny methylester 3-/-4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-/”4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny methylester 3-/”4-/4-p-fluorfenylpiperazimo/butyl_/indol-5-karboxylové kyseliny ,teplota tání 121 až 124 °C, z 3-/*" 4-/4-p-trifluormethylf enylpiperazino/butyl__7indol-5-kar-boxylové kyseliny
methylester 4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butylJ indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-/-4-/4-nr-trifluormethylfenylpiperazino/butyl_7indol-5-kar-boxylové kyseliny methylester 3-/”4-/4-ni-tEÍfluormethylfenylpiperazino/butylJindol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 142 až 144 °C, z 3-/”4-/4-m-methylfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny methylester 3-Z”4-/4-m-methylfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 158 až 162 °C, z 3-/”4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny methylester 3-/"’4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 230 až 232 °C, z . ’3-/”4-/4-p-kyanfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovékyseliny methylester 3-/”4-/4-p-hyanfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, - 30 - z 3-/"4-/4-m-kyanfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karboxylovékyseliny methylester 3-/""4-/4-m-ukyanfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-/“4-/4-/2,4-dimethoxyfeny1/piperazino/butyl_7indol-5-karboxy-lové kyseliny methylester 3-/^4-/4-/2,4-dimethoxyfeny1/piperazino/buty1_7-indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 190 až 192 °C. Příklad 12
Vaří se 4,8 g methylesteru 3-/”4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/-butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny půl hodiny s 20 ml vody a 100ml 2n ethalolického roztoku hydroxidu draselného, zpracuje se ob-vyklým způsobem a tak se získá 3-/~*4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/-butyl__7indol-5-karboxylová kyselina. Příklad 13
Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 17,8 g 3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočoviny s ekvivalentem 1-/o-kyanfenyl/piperazinu získá3-/~4-/4-o-kyanfenylpiperazino/-butyl_7-5-indolylmočovina o tep-lotě tání 220 až 222 °C. Příklad 14
Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 9,6 g 3-/4-chlorbutyl/ 5-indolylmoěoviny s jedním ekvivalentem 1-/p-methoxyfenyl/piperazi-nu získá 3-/~4-/4-p-mrthoxyfeny1/piperazino/butyl_7-5-indolylmočo**vinao teplotě tání 225 °C /za rozkladu/. Příklad 15 Míchá se roztok 10,8 g 3-/”4-/N,N-bis-/2-chlorethyl/amino/-butyl__7-5-kyanindolu /”E/' /přepravitelného reaktí 3-/4-chlorbutyl/- 5-kyanindolu s N,N-bis-/2-chlorethyl/aminem/ a jednoho ekviva-lentu p-methoxyanilinu ve 20 ml acetonitrilu po dobu 1 2 hodin při - 31 teplotě místnosti, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se zisk?' 3-/"4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol o teplotě tání 207 °C /za rozkladu/.
Obdobným způsobem se získá reakcí ”E" s o-methoxyanilinam 3-/~4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindol, "E" s 2,4-dimethylanilinem 3-/74-/4-/2,4-dimethylfenyl/piperazino/butyl_/-5-kyanindol,"E” s p-fluoranilinem 3-/"" 4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindol> ME" s o-fluoranilinem 3-/”4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindol, "E" 3 m-methoxyanilínem 3-/-4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl_7-5-kyanindol, "E" 3 p-trifluormethylanilinem 3-/~4-/4—p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl_/-5-kyan-indol, "E" s 2,4-dimethoxyanilinem 3-/“4-/4-/2,4-dimethoxyfenyl/piperazino/butyl_7-5-kyanindol. Příklad 16
Směs 4 g 3-/74-/4-faethoxyfenylpiperazino/butyl_7índol-5-karboxylové kyseliny, 3,2 g pyridinhydrochloridu a 80 ml pyri-dinu se vaří tři hodiny. Ochladí se, odpaří se a zpracuje seobvyklým způsobem, čímž se získá 3-/_4/4-p-hydrxyfenylpiperazi-no/butyl_7indol-5-karboxylová kyselina.
Obdobně se získá z 3-/-4/4-/2,4-dimethoxyfenol/piperazino/butyl__75-kyanindolu3-/^-/2,4-dihydrxyfenyl/piperazino/butyl__75-kyanindol.
Příklad 1T
Vaří se 4,6 g •i-benzosulfonyl-3-/_4-/4-fenylpiperazino/- - 32 - butyl 7-5-indolylmoěoviny /^"připravitelná z 1 -benzensulfonyl-3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmoěiviny a 1-fenylpiperazinu_7 s 1,5 ghydroxidu draselného ve vodném -ethanolovém roztoku po dobu16 hodin, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 3-/, 4-/4-fenylpiperazino/butyl_7-5-indolylmočovina, hydrochlorid, oteplotě tání 207 °C /za rozkladu/. Příklad 1 8 2»4 g 3-/-4-/4-p-benzyloxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny ve formě amidu ve 30 ml toluenu se rozpustía při teplotě místnosti se zpracovává po dobu jedné hodiny plyn-ným vodíkem /za tlaku 0,1 MPa/ za katalytického působeni 200 mgpalladia na uhlí /obsah palladia 1 ?ó/. Pak se reakční směs zfil-truje a obvyklým způsobem se získá 3-/. 4-/4-p-hydroxyfenylpipe-razino/butyl_7indol-5 karboxylová kyselina ve formě amidu. Příklad 19
Podobně jako podle příkladu 1 se získá.reakcí 1-/4-methoxy-fenyl/piperazinu 3 3,/4-chlorbutyl/indnl-5-karboxylovou kyselinou ve formě 4-/p-methoxyfenyl/piperazidu 4-/p-methoxyfenyl/piperazid 3-/"4-/4-/4-methoxyfenyl/pipera-zino/butyl__7indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání146 až 148 °C, s 4-methylpiperazidem 3-/4-chlorbutyl/-indol-5-karboxylovékyseliny 4-methylpiperazid 3-/”4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl-7- .indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 92 až 94 °C, s N-/4 -methylpyridin/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylo-vě kyseliny N-/4-methylpyridin/amid 3-/~4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/-butyl__7indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 180 až182 °C, s 3-oxopiperazidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseli-ny - 33 - 3-oxopiperazid 3-/""4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl__7- « 5-karboxylové kyseliny, teplota tání 162 až 164 °Cr s 4-formylpiperazidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyse-liny 4-formylpiperazid 3-/,""4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 159 až 162 °C, s N-/2-methoxyethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylo-vé kyseliny N-/2-methoxyethyl/amid 3-£”4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/-butyl_7indol-5-karboxylove kyseliny, teplota tání 187 až 190 °C, s N-/2-piperidinoethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/-indol-5-karboxy-lové kyseliny N-/2-piperidinoetyl/amid 3-/”4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 219 až 221 °C, s N-/2-pyrrolidinoethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxy-lové kyseliny N-/2-pyrrolidinoethyl/amid 3-^74-/4-/4-methoxyfenyl/piperazi-no/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 180 až184 °C, a N-/2-/N,N-diethylamiro/ethyl/amidem 3-/4-ckorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny • N-/2-/N,N-diethylamino/ethyl/amid 3-/"4-/4-/4-methoxyfenyl/-piperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání221 až 225 °C, • s /4-di-oxoethylen/piperididem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxy-lové kyseliny /4-di-oxoetylen/piperiAX 3-/”4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazi-no/butyl_7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 120 až131 ®C. - 34 - Příklad 20
Obdobně jako podle příkladu 8 se parciální hydrolyzou odpo-vídajících nitrilů získá amid 3-/-4-/4-/3,4-methylendioxyfenyl/piperazino/butyl__7indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 177 až 179 °C, amid 3-/^4-/4-/3,5-dichlor-4-methoxyfenyl/piperazino/butyl_/in-dol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 115 °C,/Z/, amid 3-/-4—/4-/4-hydroxyfenyl/piperazino/butyl_/in^ol-5-karboxy-lové kyseliny, teplota tání 141 °C /Z/, amid 3-/74-/4-/4-acetamidofenyl/piperazino/butyl_/indol-5-karbo-xylové kyseliny, teplota tání 230 °C /Z/. Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků, kteréobsahují aminy obecného vzorce I nebo jejichadiční soli s kyse-linami ►
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg methylesteru 3-/”4-/4-fenylpiperazino/butyl_/-in-dol-5-karboxylové kyseliny, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborovéhoškrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se o soběznámým způsobem lisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje10 mg účinné látky.
Příklad B
Dražé
Podobně jako podle příkladu A se lisují tablety, které se pako sobě známým způsobem povlékají povlakem sestávajícím ze sacha-rozy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad C
Kapsle - 35 - 2 kg 3-/-4-/4-fenylpiperazino/butyl_7-5-indolylmočoviny se plní o sobě známým způsobem do tvrdých želatinových kapslí, tak- že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad D
Ampule
Roztok dihydrátu 3-/_4-/4-fenylpiperazino/butyl_7-5-indolyl-močoviny v množství 1 kg ve 60 litrech destilované vody se ste-rilně filtruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyo-filizuje a sterilně se uzavírá. Každá ampule obsahuje 10 mg účin-né látky.
Obdobně se připravují tablety, dražé, kapsle a ampule, které obsa-hují jiné účinné látky obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologic-ky vhodné adiční soli’s'kyselinami.
Průmyslová využitelnost
Deriváty indolu, které mají účinek na centrální nervový sys-tém a jjou proto použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (6)

  1. PATENTOV
    rc oc
    1. Derivát indolu obecného vzorce Z
    kde znamená Ind indol-3-ylovou skupinu substituovanou substituentem ze souboru zahrnujícího CN, CO-R^ , ^n^2n“^’ θΗ, OA,
    0-C HL -CO-R1 , CO-NR3R4 nebo NHR2 ,n 2n 7 7 R1 OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHC^^Ag, NHC^^Het, NHCnH2nOA OrCO-A, R2 H, CO-A, CO-Ar, CO-KH2, CONHA, CO-NA2 nebo SO2~A, R3 a R4 ápoliu alkylenovou skupinu se 3 a£ 7 atomy uhlíku, kterámůže být přerušena atomem kyslíku nebo: skupinou NR^ a/nebo může být substituována atomem kyslíku, skupinou NA2,NHCOA, COOA, COHH2, Ar nebo Het a/nebo může obsahovatpřídavnou dvojnou vazbu, R5 H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH2CONH2, CHMOURA, CH2COKA2 nebo CHO, Q CnIÍ2n’ n 1,2,3,4,5 nebo 6, A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ar fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího A, F, Cl Br, J, CN, OH, OA, NHCOA a/nebo CF^ a methylendioxysku-pinu, Het nasycenou nebo nenasycenou pětišlennou nebo šestčlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboruzahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, kondenzovanoupopřípadě s benzenovým jádrem a/nebo substituovanou jed-ním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího A,Ar, -O/CH2/2O-, karbonylový kyslík a jiné skupiny a Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, - 37 - a jeho soli.
  2. 2. Derivát indolu podle nároku 1 , kterým je a/ methylester 3-/.“4-/4-p-methoxyfenylpiperazina/butyl_7indol- 5-karboxylové kyseliny, b/ 3-/“4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_7indol-5-karboxylovákyselina, c/ amid 3-Z”4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7indol-5-karbo-xylové kyseliny, d/ 3-á/"4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl__7-5-kyanindol, e/ 3-/“4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl_<7-5-acetamidoindol, f/ amid 3-/j-4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl_i7indol-5-karbo-xylové kyseliny, g/ amid 3-^“4-/4-f,enylpiperazino/butyl_7ináol-5-karboxylové ky-seliny a jejich adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu indolu obecného vzorce I a jehosolí podle nároku 1,vyznačující se tím, žese nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II Ind - Q - X1 /11^ kde znamená X1 X nebo skupinu NH2 a X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo reaktiv-ní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu, 0 Q £ Híí i/ ý 2. ÍZl 0 rn f se sloučeninou obecného vzorce III X2-CH2-CH2NAr-CH2-CH^X3 /111^ kde znamená o "3 1 X a X , které jsou stejné nebo různé, v případě, že X znamená skupinu NH2, vždy skupinu X a jinak spolu NHa Ar má shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV 38 - Ind-Q-N/CH2-CH2-X/2 /IV/ / kde má X, Q a Ind shora uvedený význam, se sloučeninou obecnéhovzorce V Ar-NH
    kde má Ar shora uvedený význam, nebo se sloučenina obecného vzorce I, která má však místo jedno-ho atomu vodíku nebo místo několika atomů vodíku redukovatelnouskupinu nebo redukovatelné skupiny a/nebo jednu nebo několik přídávných vazeb C-C a/nebo C-N, zpracovává redukčním prostředkem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, která má však místo jedno-ho atomu vodíku nebo místo několika atomů vodíku solvolyzovatel-nou skupinu nebo solvolyzovatelné skupiny, zpracovává solvolyzačním prostředkem, a/nebo se popřípadě OA skupina za vytváření hydroxyskupiny štěpía/nebo se skupina Ind a/nebo skupina Ar převádí na jinou skupinusymbolu Ind a/nebo Ar a/nebo se získaná zásada nebo kyselina o-becného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí nasvoji sůl.
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyzna-čující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia/nebo její fyziologicky nezávadná sůl zpracovává na vhodnou dávkovací formu spolu 3 alespoň jedním pevným, kapalným nebo polo-pevným nosičem nebo pomocnou látkou.
  5. 5. Farmaceutický prostředek působící na centrální nervovýsystém, vyznačující se tím, žejobsahuje ales-poň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologickynezávadnou sůl.
  6. 6. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebojejich fysiologicky nezávadných solí prů výrobu léčiv. ^-Použití -sloučenin oboonóho vaoroo I podlo--nároku 1—nobo/ -fysiulogicky nezávadných- solí k boji proti nomooom.}
CS92163A 1991-01-22 1992-01-20 Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ281566B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4101686A DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1991-01-22 Indolderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS16392A3 true CS16392A3 (en) 1992-08-12
CZ281566B6 CZ281566B6 (cs) 1996-11-13

Family

ID=6423428

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5418237A (cs)
EP (1) EP0496222B1 (cs)
JP (1) JP3327473B2 (cs)
KR (1) KR100225702B1 (cs)
AT (1) ATE170837T1 (cs)
AU (1) AU655623B2 (cs)
CA (1) CA2059708C (cs)
CZ (1) CZ281566B6 (cs)
DE (2) DE4101686A1 (cs)
DK (1) DK0496222T3 (cs)
ES (1) ES2123521T3 (cs)
HU (1) HU220061B (cs)
IE (1) IE920181A1 (cs)
MX (1) MX9200239A (cs)
PT (1) PT100041B (cs)
SK (1) SK279363B6 (cs)
TW (1) TW239862B (cs)
ZA (1) ZA92451B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
TW231343B (cs) 1992-03-17 1994-10-01 Hitachi Seisakusyo Kk
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
DE19512639A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
EP0839144B1 (en) * 1995-07-13 2001-09-19 Knoll GmbH Piperazine derivatives as therapeutic agents
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
TW520367B (en) * 1998-04-29 2003-02-11 Wyeth Corp Indolyl derivatives as serotonergic agents
DE60011817T2 (de) * 1999-12-30 2005-07-14 H. Lundbeck A/S 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
HUP0900071A2 (en) * 2009-02-06 2010-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Optically active 3-[(phenyl-piperazin-1-yl)alkyl]-3-alkyl-oxindole derivatives influencing the central nervous system and pharmaceutical compositions containing them
US9533949B2 (en) 2012-09-12 2017-01-03 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
CN102875538A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 北京诚创思达医药科技有限公司 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3083589B1 (en) 2013-12-20 2019-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN106177637A (zh) * 2016-09-12 2016-12-07 四川聚豪生物科技有限公司 一种用于治疗气滞血瘀证型癥瘕病的中药组合物
CN118834152B (zh) * 2023-04-23 2025-09-23 复旦大学附属肿瘤医院 一种维拉佐酮衍生物v02及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1250003B (cs) * 1963-06-28
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
US3468882A (en) 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB1189064A (en) * 1967-05-01 1970-04-22 Sterling Drug Inc Indole Derivatives
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3342632A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
SE8505715L (sv) * 1984-12-04 1986-06-05 Glaxo Group Ltd Indolderivat
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE3923045A1 (de) 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04334366A (ja) 1992-11-20
DE59209487D1 (de) 1998-10-15
KR100225702B1 (ko) 1999-10-15
HK1011991A1 (en) 1999-07-23
ZA92451B (en) 1992-10-28
HU220061B (hu) 2001-10-28
IE920181A1 (en) 1992-07-29
ATE170837T1 (de) 1998-09-15
KR920014803A (ko) 1992-08-25
HU9200194D0 (en) 1992-04-28
US5418237A (en) 1995-05-23
CA2059708A1 (en) 1992-07-23
EP0496222A1 (de) 1992-07-29
JP3327473B2 (ja) 2002-09-24
CZ281566B6 (cs) 1996-11-13
DK0496222T3 (da) 1999-06-07
MX9200239A (es) 1992-07-01
HUT67028A (en) 1995-01-30
TW239862B (cs) 1995-02-01
AU655623B2 (en) 1995-01-05
PT100041A (pt) 1993-03-31
DE4101686A1 (de) 1992-07-23
ES2123521T3 (es) 1999-01-16
SK279363B6 (sk) 1998-10-07
EP0496222B1 (de) 1998-09-09
AU1033292A (en) 1992-07-30
CA2059708C (en) 2002-10-01
PT100041B (pt) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS16392A3 (en) Indole derivative, process if its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof
US5723614A (en) Benzofurans
JP6238908B2 (ja) リシン構造を有するｌｓｄ１選択的阻害薬
SK30399A3 (en) D4 receptor selectivity piperazine derivatives
CZ68293A3 (en) Indoline derivatives with amidic group, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ237094A3 (en) Derivatives of piperidine and piperazine, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation as well as use of said derivatives in the preparation of medicaments
KR20000049154A (ko) 아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
SK16899A3 (en) Arylalkanoyl pyridazine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
JP2020512399A (ja) Ｉｄｏを抑制する化合物、その調製方法及びその使用
US20050075269A1 (en) Substituted benzofuran-2-carboxamides derivatives
KR19990045727A (ko) 선택적 β３ 아드레날린 효능제
SK77693A3 (en) 1,4-benzodioxan derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
CA2470030A1 (en) 2-guanidino-4-heterocyclylquinazolines
SK105595A3 (en) Alkylbenzoylguanidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent containing its
WO2014012467A1 (zh) 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途
CZ289922B6 (cs) Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR100373957B1 (ko) 신규한아민유도체,그의제조방법및항부정맥제로서의용도
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CN101896492B (zh) 四环双吡喃香豆素化合物及其抗hiv和抗结核菌用途
JPH08245560A (ja) ４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体
JP2009516725A (ja) 新規なインドリジン誘導体、この調製方法およびこれを含む治療組成物
CN113880841B (zh) 一类吲哚衍生物及其用途
ZA200200687B (en) Thienopyranecarboxamide derivatives.
US20040002521A1 (en) Cyclopropanecarboxylic acid amide compound and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060120