JPH08245560A - ４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体 - Google Patents
４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体Info
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- JPH08245560A JPH08245560A JP8035848A JP3584896A JPH08245560A JP H08245560 A JPH08245560 A JP H08245560A JP 8035848 A JP8035848 A JP 8035848A JP 3584896 A JP3584896 A JP 3584896A JP H08245560 A JPH08245560 A JP H08245560A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
【発明が解決しようとする課題】 本発明の課題は、有
用な薬理学的活性を有する新規化合物を見出だすことに
ある。 【課題を解決する手段】 本発明によって、下記式Ｉで
表わされる新規ベンゾイルグアニジン誘導体およびそれ
らの生理学的に許容される塩が、抗不整脈作用を示し、
かつまた細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体の抑制剤として活
性であることが見出だされた： 【化１】 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は明細書に記載の意味を
有する。
用な薬理学的活性を有する新規化合物を見出だすことに
ある。 【課題を解決する手段】 本発明によって、下記式Ｉで
表わされる新規ベンゾイルグアニジン誘導体およびそれ
らの生理学的に許容される塩が、抗不整脈作用を示し、
かつまた細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体の抑制剤として活
性であることが見出だされた： 【化１】 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は明細書に記載の意味を
有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−メルカプト
ベンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に許容
される塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬製
剤、特に不整脈、狭心症、梗塞症の治療または予防処置
に有用な医薬製剤ならびにその医薬を製造する方法に関
するものである。
ベンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に許容
される塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬製
剤、特に不整脈、狭心症、梗塞症の治療または予防処置
に有用な医薬製剤ならびにその医薬を製造する方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】最も良く知られているアシルグアニジン
群の活性化合物は、アミロライド（amiloride）であ
る。この物質は、主として血圧降下作用および塩分排泄
作用を示すが、これらの作用は心拍障害を処置する場合
には望ましくなく、特にその抗不整脈作用は非常に弱く
現れるのみである。これに加えて、構造上で類似する化
合物が、例えばEP 04 16 499に記載されている。
群の活性化合物は、アミロライド（amiloride）であ
る。この物質は、主として血圧降下作用および塩分排泄
作用を示すが、これらの作用は心拍障害を処置する場合
には望ましくなく、特にその抗不整脈作用は非常に弱く
現れるのみである。これに加えて、構造上で類似する化
合物が、例えばEP 04 16 499に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、有用
な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用する
ことができる新規化合物を提供することにある。また本
発明の課題は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞
症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置
に適する新規化合物を提供することにある。さらにま
た、本発明の課題は、あらゆるタイプの病因性低酸素障
害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって
一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することがで
き、また予防用にも良好に適した医薬を提供することに
ある。さらに本発明の課題は、細胞増殖から発現する疾
患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾
患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、お
よびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として
使用することもでき、これに加えて、Ｎａ+／Ｈ+対向輸
送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該
対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、
診断検査に使用するのにも適した医薬を提供することに
ある。さらにまた本発明の課題は、別の医薬活性化合物
を製造するための中間体を提供することにある。
な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用する
ことができる新規化合物を提供することにある。また本
発明の課題は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞
症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置
に適する新規化合物を提供することにある。さらにま
た、本発明の課題は、あらゆるタイプの病因性低酸素障
害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって
一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することがで
き、また予防用にも良好に適した医薬を提供することに
ある。さらに本発明の課題は、細胞増殖から発現する疾
患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾
患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、お
よびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として
使用することもでき、これに加えて、Ｎａ+／Ｈ+対向輸
送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該
対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、
診断検査に使用するのにも適した医薬を提供することに
ある。さらにまた本発明の課題は、別の医薬活性化合物
を製造するための中間体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明による下記式Ｉで
表わされる、オルト−置換４−メルカプトベンゾイルグ
アニジン誘導体およびその生理学的に許容される塩によ
り前記課題が解決される。本発明によるオルト−置換４
−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体およびその生
理学的に許容される塩は下記式Ｉで表わされる：
表わされる、オルト−置換４−メルカプトベンゾイルグ
アニジン誘導体およびその生理学的に許容される塩によ
り前記課題が解決される。本発明によるオルト−置換４
−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体およびその生
理学的に許容される塩は下記式Ｉで表わされる：
【化４】
【０００５】式中、Ｒ1は、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ
Ｆ2またはＣ2Ｆ5であり、Ｒ2は、ＨまたはＡであるか、
あるいは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、Ｐ
ｈまたはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結
合しており、１〜４個の窒素、酸素および（または）硫
黄原子を含有する一環状または二環状の飽和、不飽和ま
たは芳香族複素環状基であり、この基は未置換である
か、または置換基として１個、２個または３個のＨａ
ｌ、ＣＦ3、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ2、ＮＨ
Ａ、ＮＡ2、ＣＮ、ＮＯ2および（または）カルボニル酸
素を有することができ、Ａは、炭素原子１〜６個を有す
るアルキル基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり、そしてＰｈは、未置換のフェニル基である
か、または置換基として１個、２個または３個のＡ、Ｏ
Ａ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（ま
たは）ＣＦ3を有するフェニル基である。
Ｆ2またはＣ2Ｆ5であり、Ｒ2は、ＨまたはＡであるか、
あるいは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、Ｐ
ｈまたはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結
合しており、１〜４個の窒素、酸素および（または）硫
黄原子を含有する一環状または二環状の飽和、不飽和ま
たは芳香族複素環状基であり、この基は未置換である
か、または置換基として１個、２個または３個のＨａ
ｌ、ＣＦ3、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ2、ＮＨ
Ａ、ＮＡ2、ＣＮ、ＮＯ2および（または）カルボニル酸
素を有することができ、Ａは、炭素原子１〜６個を有す
るアルキル基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり、そしてＰｈは、未置換のフェニル基である
か、または置換基として１個、２個または３個のＡ、Ｏ
Ａ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（ま
たは）ＣＦ3を有するフェニル基である。
【０００６】本発明により有用な性質を有する新規化合
物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物
が提供される。式Ｉで表わされる化合物およびそれらの
生理学的に許容される塩は、良好な耐容性と組み合わさ
れている、価値ある薬理学的性質を有することが見出さ
れた。これらの新規化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸
送体（antiporter）の抑制薬である。すなわち細胞Ｎａ
+／Ｈ+交換メカニズム（Duesing等による、Med.Klin.,8
7,378-384(1992)）を抑制する活性を有する化合物であ
り、従って良好な抗不整脈薬であって、特に酸素不足の
結果として発症する不整脈の処置に適している。本発明
の新規物質は良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症
の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に
適している。さらにまた、これらの物質はあらゆるタイ
プの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、この
ような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害
を処置することができる。これらの活性化合物はまた、
予防用にも良好に適している。
物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物
が提供される。式Ｉで表わされる化合物およびそれらの
生理学的に許容される塩は、良好な耐容性と組み合わさ
れている、価値ある薬理学的性質を有することが見出さ
れた。これらの新規化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸
送体（antiporter）の抑制薬である。すなわち細胞Ｎａ
+／Ｈ+交換メカニズム（Duesing等による、Med.Klin.,8
7,378-384(1992)）を抑制する活性を有する化合物であ
り、従って良好な抗不整脈薬であって、特に酸素不足の
結果として発症する不整脈の処置に適している。本発明
の新規物質は良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症
の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に
適している。さらにまた、これらの物質はあらゆるタイ
プの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、この
ような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害
を処置することができる。これらの活性化合物はまた、
予防用にも良好に適している。
【０００７】これらの物質は病因性低酸素状態または虚
血状態において予防効果を有することから、これらの化
合物はまた、外科手術に関連して、時間経過にしたがい
良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器移
植に関連して、取り除かれる臓器の保護に、血管形成ま
たは心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連し
て、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性
高血圧症の予防的防止に使用することができる。さらに
また、これらの化合物は、細胞増殖から発現する疾患、
例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線
維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびま
た臓器の肥大および過形成における治療剤として使用す
ることもできる。これに加えて、Ｎａ+／Ｈ+対向輸送
体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対
向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診
断検査に使用するのにも適している。
血状態において予防効果を有することから、これらの化
合物はまた、外科手術に関連して、時間経過にしたがい
良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器移
植に関連して、取り除かれる臓器の保護に、血管形成ま
たは心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連し
て、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性
高血圧症の予防的防止に使用することができる。さらに
また、これらの化合物は、細胞増殖から発現する疾患、
例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線
維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびま
た臓器の肥大および過形成における治療剤として使用す
ることもできる。これに加えて、Ｎａ+／Ｈ+対向輸送
体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対
向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診
断検査に使用するのにも適している。
【０００８】本発明による化合物の効果は、それ自体公
知の方法、例えばN. EscobalesおよびJ.Figueroaにより
J. Membrane Biol.,120,41-49(1991)に、あるいはL. Co
unillon, W. Scholz, H. J. LangおよびJ. Pouyssegur
によりMol. Pharmacol., 44,101041-1045(1993)に記載
されている方法を使用して確認することができる。適当
な実験動物の例には、マウス、ラット、モルモット、イ
ヌ、ネコ、サルまたはブタがある。従って、本発明に係
る化合物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性
化合物として使用することができる。さらにまた、これ
らの化合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中
間体として使用することもできる。
知の方法、例えばN. EscobalesおよびJ.Figueroaにより
J. Membrane Biol.,120,41-49(1991)に、あるいはL. Co
unillon, W. Scholz, H. J. LangおよびJ. Pouyssegur
によりMol. Pharmacol., 44,101041-1045(1993)に記載
されている方法を使用して確認することができる。適当
な実験動物の例には、マウス、ラット、モルモット、イ
ヌ、ネコ、サルまたはブタがある。従って、本発明に係
る化合物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性
化合物として使用することができる。さらにまた、これ
らの化合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中
間体として使用することもできる。
【０００９】前記式において、Ａは、炭素原子１〜６
個、好ましくは１〜４個、特に１個、２個または３個を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、特に
好ましくはメチルであり、さらにまたエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルもまた好ま
しく、さらにｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルお
よびイソヘキシル（４−メチルペンチル）もまた好まし
い。Ｒ1は好ましくは、Ａであり、特にメチルまたはエ
チルである。Ｒ2は、Ａ、フェニル、２−、３−または
４−クロロフェニル、２−、３−または４−フルオロフ
ェニルまたはＨｅＴである。特に好ましいものとして、
Ｈｅｔは、以下に定義されている基に加えて、ピリジ
ル、ピリミジル、トリアゾリル、チアゾリル、あるいは
これらの基の部分的にまたは完全に水素添加されている
誘導体であり、これらの基は前記したとおりにまた、置
換されていてもよい。
個、好ましくは１〜４個、特に１個、２個または３個を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、特に
好ましくはメチルであり、さらにまたエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルもまた好ま
しく、さらにｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルお
よびイソヘキシル（４−メチルペンチル）もまた好まし
い。Ｒ1は好ましくは、Ａであり、特にメチルまたはエ
チルである。Ｒ2は、Ａ、フェニル、２−、３−または
４−クロロフェニル、２−、３−または４−フルオロフ
ェニルまたはＨｅＴである。特に好ましいものとして、
Ｈｅｔは、以下に定義されている基に加えて、ピリジ
ル、ピリミジル、トリアゾリル、チアゾリル、あるいは
これらの基の部分的にまたは完全に水素添加されている
誘導体であり、これらの基は前記したとおりにまた、置
換されていてもよい。
【００１０】Ｐｈは好ましくは、フェニルであり、この
基は未置換であるか、または１個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2またはＣＦ3により置
換されている。Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒある。Ｈｅｔは好ましくは、２−または３−フリル、
２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリ
ル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、
３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５
−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリ
ル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−また
は５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、
基は未置換であるか、または１個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2またはＣＦ3により置
換されている。Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒある。Ｈｅｔは好ましくは、２−または３−フリル、
２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリ
ル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、
３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５
−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリ
ル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−また
は５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、
【００１１】およびまた好ましくは、１，２，３−トリ
アゾ−ル−１−、−４−または−５−イル、１，２，４
−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−
または−５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾ
ール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジア
ゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジア
ゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジア
ゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジア
ゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５
−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４
−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、
ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−
ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７
−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６
−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−
ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−
または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５
−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５
−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５
−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾ
リル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−
キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または
８−イソキノリル、１−、２−、３−、４−または９−
カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、
７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５
−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、
５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
アゾ−ル−１−、−４−または−５−イル、１，２，４
−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−
または−５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾ
ール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジア
ゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジア
ゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジア
ゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジア
ゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５
−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４
−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、
ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−
ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７
−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６
−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−
ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−
または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５
−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５
−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５
−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾ
リル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−
キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または
８−イソキノリル、１−、２−、３−、４−または９−
カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、
７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５
−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、
５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００１２】この複素環状基はまた、部分的にまたは完
全に水素添加されていてもよい。従ってＨｅｔはまた、
例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または
−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４
−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３
−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒ
ドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−
１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、
２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−また
は−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニ
ル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾ
リル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３
−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、
２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−
または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−
ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジル、２
−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２
−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニ
ル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イ
ル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジ
ニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５
−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノ
リル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、
−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−
イソキノリルであることもできる。
全に水素添加されていてもよい。従ってＨｅｔはまた、
例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または
−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４
−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３
−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒ
ドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−
１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、
２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−また
は−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニ
ル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾ
リル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３
−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、
２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−
または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−
ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジル、２
−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２
−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニ
ル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イ
ル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジ
ニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５
−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノ
リル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、
−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−
イソキノリルであることもできる。
【００１３】分子中に２個または３個以上が存在する全
ての基について、例えば基Ａの場合に、これらの基は一
般に、同一または相違していてもよく、すなわち相互に
独立しているものとする。従って、本発明は特に、式Ｉ
において、その分子中に存在する基の少なくとも１個が
上記の好適な意味の一つを有する化合物に関する。好適
化合物の若干の群は、下記の式Ｉａ〜Ｉｈで表わすこと
ができる。これらの式Ｉａ〜Ｉｈは、式Ｉに相当し、下
記に正確に記載されていない基は式Ｉの場合について与
えられている意味を有する：
ての基について、例えば基Ａの場合に、これらの基は一
般に、同一または相違していてもよく、すなわち相互に
独立しているものとする。従って、本発明は特に、式Ｉ
において、その分子中に存在する基の少なくとも１個が
上記の好適な意味の一つを有する化合物に関する。好適
化合物の若干の群は、下記の式Ｉａ〜Ｉｈで表わすこと
ができる。これらの式Ｉａ〜Ｉｈは、式Ｉに相当し、下
記に正確に記載されていない基は式Ｉの場合について与
えられている意味を有する：
【００１４】式Ｉａにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチ
ルである；式Ｉｂにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチル
であり、そしてＲ2はＡである；式Ｉｃにおいて、Ｒ1は
メチルまたはエチルであり、そしてＲ2は２−チアゾリ
ル、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、１，
２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−
（４−メチルトリアゾール−３−イル）である；式Ｉｄ
において、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、そしてＲ2
はイミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである；
式Ｉｅにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、そ
してＲ2はピリジルまたはピリミジニルである；式Ｉｆ
において、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、そしてＲ2
はフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルで
ある；式Ｉｇにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチルであ
り、そしてＲ2はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはブチルである；式Ｉｈにおいて、Ｒ1はメチ
ルまたはエチルであり、そしてＲ2はシクロヘキシルま
たはシクロペンチルである。
ルである；式Ｉｂにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチル
であり、そしてＲ2はＡである；式Ｉｃにおいて、Ｒ1は
メチルまたはエチルであり、そしてＲ2は２−チアゾリ
ル、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル、１，
２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−
（４−メチルトリアゾール−３−イル）である；式Ｉｄ
において、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、そしてＲ2
はイミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである；
式Ｉｅにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、そ
してＲ2はピリジルまたはピリミジニルである；式Ｉｆ
において、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、そしてＲ2
はフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルで
ある；式Ｉｇにおいて、Ｒ1はメチルまたはエチルであ
り、そしてＲ2はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはブチルである；式Ｉｈにおいて、Ｒ1はメチ
ルまたはエチルであり、そしてＲ2はシクロヘキシルま
たはシクロペンチルである。
【００１５】さらにまた、特に好ましい化合物として、
式Ｉａ〜Ｉｈについて前記した好適な意味を有すること
に加えて、さらに−ＳＯ2Ａがメチルスルホニルである
化合物が挙げられる。本発明はまた、請求項１に記載の
式Ｉで表わされる化合物およびその塩の製造方法に関
し、この方法は、式ＩＩ：
式Ｉａ〜Ｉｈについて前記した好適な意味を有すること
に加えて、さらに−ＳＯ2Ａがメチルスルホニルである
化合物が挙げられる。本発明はまた、請求項１に記載の
式Ｉで表わされる化合物およびその塩の製造方法に関
し、この方法は、式ＩＩ：
【化５】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前記の意味を有し、そしてＱ
は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ
またはＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性にエス
テル化されているＯＨ基であり、あるいまたＱは、求核
置換を容易に受けることができる脱離性基である、で表
わされる化合物をグアニジンと反応させる、あるいは
は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ
またはＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性にエス
テル化されているＯＨ基であり、あるいまたＱは、求核
置換を容易に受けることができる脱離性基である、で表
わされる化合物をグアニジンと反応させる、あるいは
【００１６】式ＩＩＩ：
【化６】 式中、Ｒ1およびＡは、前記の意味を有し、そしてＲ
3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは別の適当な脱離性基で
ある、で表わされる化合物を、式ＩＶ Ｒ2−Ｓ−Ｈ ＩＶ 式中、Ｒ2は、前記の意味を有する、で表わされる化合
物と、あるいはこの化合物から誘導できる塩様の化合物
と、あるいはまたチオレートと、反応させる、あるいは
3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは別の適当な脱離性基で
ある、で表わされる化合物を、式ＩＶ Ｒ2−Ｓ−Ｈ ＩＶ 式中、Ｒ2は、前記の意味を有する、で表わされる化合
物と、あるいはこの化合物から誘導できる塩様の化合物
と、あるいはまたチオレートと、反応させる、あるいは
【００１７】式Ｉにおいて、１個または２個以上の水素
原子の代わりに１個または２個以上の還元可能な基およ
び（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合お
よび（または）Ｃ−Ｎ結合を有する化合物を、還元剤に
より処理する、あるいは式Ｉにおいて、１個または２個
以上の水素原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒
分解性基を有する化合物を、加溶媒分解剤により処理す
る、および（または）得られる式Ｉで表わされる塩基
を、酸により処理することによって、その塩の１種に変
換する、ことを特徴とする方法である。
原子の代わりに１個または２個以上の還元可能な基およ
び（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合お
よび（または）Ｃ−Ｎ結合を有する化合物を、還元剤に
より処理する、あるいは式Ｉにおいて、１個または２個
以上の水素原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒
分解性基を有する化合物を、加溶媒分解剤により処理す
る、および（または）得られる式Ｉで表わされる塩基
を、酸により処理することによって、その塩の１種に変
換する、ことを特徴とする方法である。
【００１８】別法として、式Ｉで表わされる化合物は刊
行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organi
shen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版
社、Stuttgart; Organic Reactions,John Wiley & Son
s,Inc.,New York；および上記特許出願書）に記載の方
法などのそれ自体公知の方法により、当該反応に適す
る、公知の反応条件の下に製造される。この態様に関し
て、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されて
いない変法を使用することもできる。所望により、出発
物質はまた、これらを反応混合物から単離することな
く、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を
生成させるような方法により、その場で生成させること
もできる。
行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organi
shen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版
社、Stuttgart; Organic Reactions,John Wiley & Son
s,Inc.,New York；および上記特許出願書）に記載の方
法などのそれ自体公知の方法により、当該反応に適す
る、公知の反応条件の下に製造される。この態様に関し
て、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されて
いない変法を使用することもできる。所望により、出発
物質はまた、これらを反応混合物から単離することな
く、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を
生成させるような方法により、その場で生成させること
もできる。
【００１９】好ましくは、式Ｉで表わされる化合物は、
式ＩＩで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体
（ここで、Ｑは特に好ましくは、Ｃｌまたは−Ｏ−ＣＨ
3である）をグアニジンと反応させることにより製造さ
れる。この反応には、遊離のカルボン酸化合物ＩＩ（Ｑ
＝ＯＨ）をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体
に変換し、この誘導体を次いで、直接に中間体を単離す
ることなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当で
ある。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボニ
ルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる活性化、あるいはMukayamaの変法（Angew. C
hem.,91, 788-812(1979)）がある。
式ＩＩで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体
（ここで、Ｑは特に好ましくは、Ｃｌまたは−Ｏ−ＣＨ
3である）をグアニジンと反応させることにより製造さ
れる。この反応には、遊離のカルボン酸化合物ＩＩ（Ｑ
＝ＯＨ）をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体
に変換し、この誘導体を次いで、直接に中間体を単離す
ることなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当で
ある。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボニ
ルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる活性化、あるいはMukayamaの変法（Angew. C
hem.,91, 788-812(1979)）がある。
【００２０】式ＩＩで表わされるカルボン酸化合物は、
例えば相当する安息香酸誘導体から出発して、この誘導
体を相当するチオール化合物またはチオフェノール化合
物と反応させることによって製造される。この反応は、
以下で示す化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応と同様に
行うことができる。式ＩＩで表わされる反応性カルボン
酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体公知の方法
で、好ましくは中性またはプロトン放出性の極性または
無極性不活性有機溶媒中で行う。化合物ＩＩＩと化合物
ＩＶとの反応に適する溶媒は以下で挙げる溶媒である。
しかしながら、特に好適な溶媒は、メタノール、ＴＨ
Ｆ、ジメトキシエタン、ジオキサン、水またはこれらの
溶媒から調製できる混合物である。適当な反応温度は、
例えば２０゜から溶媒の沸点までの温度である。反応時
間は５分ないし１２時間である。この反応には、酸捕獲
剤を使用すると有利である。この目的に適する化合物の
例には、反応それ自体を干渉しない、あらゆるタイプの
塩基がある。しかしながら、炭酸カリウムなどの無機塩
基またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩
基、あるいはまた過剰量のグアニジンを使用すると特に
適当である。
例えば相当する安息香酸誘導体から出発して、この誘導
体を相当するチオール化合物またはチオフェノール化合
物と反応させることによって製造される。この反応は、
以下で示す化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応と同様に
行うことができる。式ＩＩで表わされる反応性カルボン
酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体公知の方法
で、好ましくは中性またはプロトン放出性の極性または
無極性不活性有機溶媒中で行う。化合物ＩＩＩと化合物
ＩＶとの反応に適する溶媒は以下で挙げる溶媒である。
しかしながら、特に好適な溶媒は、メタノール、ＴＨ
Ｆ、ジメトキシエタン、ジオキサン、水またはこれらの
溶媒から調製できる混合物である。適当な反応温度は、
例えば２０゜から溶媒の沸点までの温度である。反応時
間は５分ないし１２時間である。この反応には、酸捕獲
剤を使用すると有利である。この目的に適する化合物の
例には、反応それ自体を干渉しない、あらゆるタイプの
塩基がある。しかしながら、炭酸カリウムなどの無機塩
基またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩
基、あるいはまた過剰量のグアニジンを使用すると特に
適当である。
【００２１】請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物
はまた、式ＩＩＩで表わされるベンゾイルグアニジン化
合物を式ＩＶで表わされる化合物と反応させることによ
って製造することもできる。式ＩＩＩで表わされる出発
化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、ま
たはこれらの酸化合物から誘導することができる反応性
酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水物な
どを、アミド製造に係わりそれ自体公知であって、一般
に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応さ
せることによって、簡単な方法で製造することができ
る。特に好適な変法は、化合物ＩＩとグアニジンとの反
応に係わり前記した方法である。
はまた、式ＩＩＩで表わされるベンゾイルグアニジン化
合物を式ＩＶで表わされる化合物と反応させることによ
って製造することもできる。式ＩＩＩで表わされる出発
化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、ま
たはこれらの酸化合物から誘導することができる反応性
酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水物な
どを、アミド製造に係わりそれ自体公知であって、一般
に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応さ
せることによって、簡単な方法で製造することができ
る。特に好適な変法は、化合物ＩＩとグアニジンとの反
応に係わり前記した方法である。
【００２２】式ＩＶで表わされるチオール化合物または
チオフェノール化合物およびチオレート化合物は、それ
らの製造方法とともに、それ自体公知である。これらの
化合物が未知である場合に、これらの化合物は、それ自
体公知の方法により製造することができる。式ＩＩで表
わされる化合物の製造、およびまた化合物ＩＩＩと式Ｉ
Ｖで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法
で、特にプロトン放出性または中性の極性不活性有機溶
媒中で行うと好ましい。しかしながら、好適な変法は、
溶媒を添加することなく、反応剤を相互に直接反応させ
ることからなる。化合物ＩＩの製造、または化合物ＩＩ
Ｉと化合物ＩＶとの反応において、これらの反応は塩基
の存在の下で、または過剰量の塩基成分を用いて行うこ
とが同様に推奨される。適当な塩基の例には、好ましく
はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩あるいはアルコレート、あるいはまた有機塩基、例
えばトリエチルアミンまたはピリジンがあり、これはま
た過剰量で使用することができ、これらを同時に溶媒と
して使用することもできる。
チオフェノール化合物およびチオレート化合物は、それ
らの製造方法とともに、それ自体公知である。これらの
化合物が未知である場合に、これらの化合物は、それ自
体公知の方法により製造することができる。式ＩＩで表
わされる化合物の製造、およびまた化合物ＩＩＩと式Ｉ
Ｖで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法
で、特にプロトン放出性または中性の極性不活性有機溶
媒中で行うと好ましい。しかしながら、好適な変法は、
溶媒を添加することなく、反応剤を相互に直接反応させ
ることからなる。化合物ＩＩの製造、または化合物ＩＩ
Ｉと化合物ＩＶとの反応において、これらの反応は塩基
の存在の下で、または過剰量の塩基成分を用いて行うこ
とが同様に推奨される。適当な塩基の例には、好ましく
はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩あるいはアルコレート、あるいはまた有機塩基、例
えばトリエチルアミンまたはピリジンがあり、これはま
た過剰量で使用することができ、これらを同時に溶媒と
して使用することもできる。
【００２３】適当な不活性溶媒は特に、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ
ｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサ
ンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエ
ーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル
（メチルグリコールまたはエチルグリコール）あるいは
エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など
のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなど
のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロ
メタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸
エチルなどのエステル類；ヘキサメチルホスホン酸トリ
アミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）などのスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホ
ルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンま
たは四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエンまたはキシレンなどの炭化水素類である。これに
加えて、前記溶媒の相互混合物もまた適当である。
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ
ｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサ
ンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエ
ーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル
（メチルグリコールまたはエチルグリコール）あるいは
エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など
のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなど
のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロ
メタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸
エチルなどのエステル類；ヘキサメチルホスホン酸トリ
アミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）などのスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホ
ルム、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンま
たは四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエンまたはキシレンなどの炭化水素類である。これに
加えて、前記溶媒の相互混合物もまた適当である。
【００２４】さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は加
溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解
により、それらの官能性誘導体から遊離させることによ
って得ることもできる。加溶媒分解あるいは水素添加分
解に好適な出発化合物は、１個または２個以上の遊離ア
ミノ酸および（または）ヒドロキシル基の代わりに、相
当する保護アミノ基および（または）ヒドロキシル基を
含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは窒素
原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を
有する化合物、特にＨＮ基の代わりにＲ´−Ｎ基（式中
Ｒ´はアミノ保護基である）を有する化合物および（ま
たは）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシ
ル保護基を有する化合物、例えばＯＨ基の代わりにＯＲ
´´基（式中Ｒ´´はヒドロキシル保護基である）を有
する以外は式Ｉに相当する化合物である。
溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解
により、それらの官能性誘導体から遊離させることによ
って得ることもできる。加溶媒分解あるいは水素添加分
解に好適な出発化合物は、１個または２個以上の遊離ア
ミノ酸および（または）ヒドロキシル基の代わりに、相
当する保護アミノ基および（または）ヒドロキシル基を
含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくは窒素
原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を
有する化合物、特にＨＮ基の代わりにＲ´−Ｎ基（式中
Ｒ´はアミノ保護基である）を有する化合物および（ま
たは）ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシ
ル保護基を有する化合物、例えばＯＨ基の代わりにＯＲ
´´基（式中Ｒ´´はヒドロキシル保護基である）を有
する以外は式Ｉに相当する化合物である。
【００２５】出発化合物の分子中には、同一または相違
していてもよい１個または２個以上の保護されているア
ミノ酸および（または）ヒドロキシル基が存在すること
がある。存在する保護基が相互に相違している場合に、
これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離すること
ができる。「アミノ保護基」の用語は一般に周知であ
り、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに
適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行
われた後に、容易に分離することができる基に関する用
語である。この種の基の代表的な例には、特に未置換
の、または置換基を有する、アシル基、アリール基［例
えば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）］、アラル
コキシメチル基［例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯ
Ｍ）］あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４−
ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
していてもよい１個または２個以上の保護されているア
ミノ酸および（または）ヒドロキシル基が存在すること
がある。存在する保護基が相互に相違している場合に、
これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離すること
ができる。「アミノ保護基」の用語は一般に周知であ
り、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに
適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行
われた後に、容易に分離することができる基に関する用
語である。この種の基の代表的な例には、特に未置換
の、または置換基を有する、アシル基、アリール基［例
えば、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）］、アラル
コキシメチル基［例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯ
Ｍ）］あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４−
ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００２６】アミノ保護基は、所望の反応（または一連
の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大
きさに格別の制限はない。しかしながら、好ましい基と
しては、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基
が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語
は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル
基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族または
複素環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導される
アシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特
にアラルコキシカルボニル基が包含される。
の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大
きさに格別の制限はない。しかしながら、好ましい基と
しては、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基
が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語
は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル
基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族または
複素環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導される
アシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特
にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００２７】この種のアシル基の例には、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；ア
ラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例
えばベンゾイルまたはトルオイル；アリールオキシアル
カノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニル；アラ
ルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよ
びＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびア
セチルである。
ル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；ア
ラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例
えばベンゾイルまたはトルオイル；アリールオキシアル
カノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）または２−ヨウドエトキシカルボニル；アラ
ルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよ
びＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびア
セチルである。
【００２８】「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の
部位で行われた後に、容易に分離される基に関する用語
である。この種の基の代表的な例には、前記の未置換
の、または置換基を有する、アリール基、アラルキル基
またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。
このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連
の反応が行われた後にまた分離されるから、これらのヒ
ドロキシル保護基の性質および大きさに格別の制限はな
い；好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に１
〜１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基
の例には、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあ
り、ベンジルおよびアセチルは特に好ましい。
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の
部位で行われた後に、容易に分離される基に関する用語
である。この種の基の代表的な例には、前記の未置換
の、または置換基を有する、アリール基、アラルキル基
またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。
このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連
の反応が行われた後にまた分離されるから、これらのヒ
ドロキシル保護基の性質および大きさに格別の制限はな
い；好ましい基としては、炭素原子１〜２０個、特に１
〜１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基
の例には、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチルがあ
り、ベンジルおよびアセチルは特に好ましい。
【００２９】出発化合物として使用される、式Ｉで表わ
される化合物の官能性誘導体は、例えば前記標準的学術
書および特許出願書に記載されているような慣用の方法
を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物および式Ｉ
ＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物の少な
くとも一方が水素原子の代わりに保護基を有する化合物
を反応させることにより製造することができる。使用さ
れている保護基に依存して、式Ｉで表わされる化合物
は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用する
ことにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸
を使用することにより、あるいはまたその他の強無機
酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン
酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例え
ばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を
使用して、遊離させることができる。この反応は、追加
の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは
常時必須ではない。
される化合物の官能性誘導体は、例えば前記標準的学術
書および特許出願書に記載されているような慣用の方法
を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物および式Ｉ
ＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物の少な
くとも一方が水素原子の代わりに保護基を有する化合物
を反応させることにより製造することができる。使用さ
れている保護基に依存して、式Ｉで表わされる化合物
は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用する
ことにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸
を使用することにより、あるいはまたその他の強無機
酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン
酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例え
ばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を
使用して、遊離させることができる。この反応は、追加
の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは
常時必須ではない。
【００３０】適当な不活性溶媒は好ましくは、有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまた
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの
アルコール類、さらにまた水を使用することもできる。
前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸
は、追加の溶媒を使用することなく、過剰量で好ましく
使用され、また過塩素酸は、９：１の割合の酢酸と７０
％過塩素酸からなる混合物の形態で使用すると好まし
い。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜約５
０゜である；この反応は、１５〜３０゜（室温）で行う
と好ましい。
媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまた
メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの
アルコール類、さらにまた水を使用することもできる。
前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸
は、追加の溶媒を使用することなく、過剰量で好ましく
使用され、また過塩素酸は、９：１の割合の酢酸と７０
％過塩素酸からなる混合物の形態で使用すると好まし
い。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜約５
０゜である；この反応は、１５〜３０゜（室温）で行う
と好ましい。
【００３１】ＢＯＣ基は好ましくは、例えばジクロロメ
タン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジ
オキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０
゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤ
ＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜にお
いて分離することができる。ＤＮＰ基の分離はまた、例
えばＤＭＦ／水中の２−メルカプトエタノールのほぼ３
〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜において成功裏
に達成することができる。
タン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジ
オキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０
゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤ
ＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜にお
いて分離することができる。ＤＮＰ基の分離はまた、例
えばＤＭＦ／水中の２−メルカプトエタノールのほぼ３
〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜において成功裏
に達成することができる。
【００３２】水素添加分解により分離することができる
保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、
例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支
持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、
水素により処理することによって分離することができ
る。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特
別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのア
ルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類を挙げるこ
とができる。一般に、この水素添加分解は、約０〜１０
０゜の温度および約１〜２００バールの圧力において、
好ましくは２０〜３０゜の温度および約１〜１０バール
の圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解
は、例えばメタノール中で５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上におい
て２０〜３０゜で成功裏に達成される。
保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、
例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支
持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、
水素により処理することによって分離することができ
る。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特
別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのア
ルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類を挙げるこ
とができる。一般に、この水素添加分解は、約０〜１０
０゜の温度および約１〜２００バールの圧力において、
好ましくは２０〜３０゜の温度および約１〜１０バール
の圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解
は、例えばメタノール中で５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上におい
て２０〜３０゜で成功裏に達成される。
【００３３】さらにまた、式Ｉで表される塩基化合物
は、酸を用いて相当する酸付加塩に変換することができ
る。この反応に適する酸は特に、生理学的に許容される
塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫
酸、硝酸、ヒドロハロ酸（例えば塩酸または臭化水素
酸）、リン酸（例えばオルトリン酸）、あるいはスルフ
ァミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳
香族−脂肪族、芳香族または複素環状の一塩基性または
多塩基性カルボン酸またはスルホン酸あるいはまた硫
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香
酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスル
ホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができ
る。
は、酸を用いて相当する酸付加塩に変換することができ
る。この反応に適する酸は特に、生理学的に許容される
塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫
酸、硝酸、ヒドロハロ酸（例えば塩酸または臭化水素
酸）、リン酸（例えばオルトリン酸）、あるいはスルフ
ァミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳
香族−脂肪族、芳香族または複素環状の一塩基性または
多塩基性カルボン酸またはスルホン酸あるいはまた硫
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジ
エチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマー
ル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香
酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスル
ホン酸、およびまたラウリル硫酸を使用することができ
る。
【００３４】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩は、特に非化学的経路により、医
薬製剤の製造に使用することができる。この態様に関し
て、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体お
よび（または）半液体の賦形剤または助剤とともに、所
望により１種または２種以上の別の活性成分と組合わせ
て、適当な剤型に変えることができる。本発明はまた、
製剤、特に式Ｉで表される化合物および（または）それ
らの生理学的に許容される塩の１種の少なくとも１種を
含有する医薬製剤に関する。これらの製剤は、ヒトまた
は動物医療における医薬として使用することができる。
使用できる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口また
は局所投与に適しており、かつまた本発明の新規化合物
と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グ
リセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例え
ば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ラノリンおよび石油ゼリーがある。
理学的に許容される塩は、特に非化学的経路により、医
薬製剤の製造に使用することができる。この態様に関し
て、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体お
よび（または）半液体の賦形剤または助剤とともに、所
望により１種または２種以上の別の活性成分と組合わせ
て、適当な剤型に変えることができる。本発明はまた、
製剤、特に式Ｉで表される化合物および（または）それ
らの生理学的に許容される塩の１種の少なくとも１種を
含有する医薬製剤に関する。これらの製剤は、ヒトまた
は動物医療における医薬として使用することができる。
使用できる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口また
は局所投与に適しており、かつまた本発明の新規化合物
と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グ
リセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例え
ば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ラノリンおよび石油ゼリーがある。
【００３５】錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、
ジュースまたは滴剤は、特に経口投与に使用され、座薬
は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水
性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラ
ントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリーム、
ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フォーム、エ
アゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノー
ルなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチ
ルアセトアミド、１，２−プロパンジオールまたはその
相互の、および（または）水との混合物中の溶液）ある
いはまた粉末は局所投与に使用される。本発明の新規化
合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結
乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができ
る。
ジュースまたは滴剤は、特に経口投与に使用され、座薬
は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水
性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラ
ントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリーム、
ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フォーム、エ
アゾル、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノー
ルなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチ
ルアセトアミド、１，２−プロパンジオールまたはその
相互の、および（または）水との混合物中の溶液）ある
いはまた粉末は局所投与に使用される。本発明の新規化
合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結
乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができ
る。
【００３６】リポソーム製剤はまた、特に局所用途に適
している。上記製剤は、殺菌することができ、そして
（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤および
（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩
衝物質、着色剤、味覚調整剤および（または）芳香付与
剤を含有することができる。所望により、これらの製剤
はまた、１種または２種以上の別の活性成分、例えば１
種または２種以上のビタミン類を含有することができ
る。
している。上記製剤は、殺菌することができ、そして
（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤および
（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩
衝物質、着色剤、味覚調整剤および（または）芳香付与
剤を含有することができる。所望により、これらの製剤
はまた、１種または２種以上の別の活性成分、例えば１
種または２種以上のビタミン類を含有することができ
る。
【００３７】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩は、ヒトまたは動物、特にサル、
イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与
することができ、ヒトまたは動物身体の治療的処置にお
よび病気の制御に、特に心臓血管系の障害の治療および
（または）予防に関連して使用することができる。従っ
て、これらの製剤は、不整脈の処置に、特に酸素不足に
より発症した不整脈の処置に、狭心症、梗塞症、神経系
の虚血、例えば卒中または脳浮腫に、さらにまたショッ
ク状態の処置に、およびまた予防的処置に適している。
理学的に許容される塩は、ヒトまたは動物、特にサル、
イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与
することができ、ヒトまたは動物身体の治療的処置にお
よび病気の制御に、特に心臓血管系の障害の治療および
（または）予防に関連して使用することができる。従っ
て、これらの製剤は、不整脈の処置に、特に酸素不足に
より発症した不整脈の処置に、狭心症、梗塞症、神経系
の虚血、例えば卒中または脳浮腫に、さらにまたショッ
ク状態の処置に、およびまた予防的処置に適している。
【００３８】本発明による物質はまた、細胞増殖が役割
を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に
対して、特に前立腺疾患に対する治療薬として使用する
ことができる。この態様に関して、本発明による物質は
一般に、公知抗不整脈薬、例えばアプ．リンジン（ａｐ
ｒｉｎｄｉｎｅ）と同様に投与され、好ましくは投与単
位あたりで約０．０１〜５ｍｇ、特に０．０２〜０．５
ｍｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは、
約０．０００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．００
０３〜０．０１ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、
各特定の患者に対する特定の薬用量は、非常に広く種々
の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、
体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および方
法、排泄速度、使用医薬の組合わせおよび治療しようと
する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好まし
い。
を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に
対して、特に前立腺疾患に対する治療薬として使用する
ことができる。この態様に関して、本発明による物質は
一般に、公知抗不整脈薬、例えばアプ．リンジン（ａｐ
ｒｉｎｄｉｎｅ）と同様に投与され、好ましくは投与単
位あたりで約０．０１〜５ｍｇ、特に０．０２〜０．５
ｍｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは、
約０．０００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．００
０３〜０．０１ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、
各特定の患者に対する特定の薬用量は、非常に広く種々
の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、
体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および方
法、排泄速度、使用医薬の組合わせおよび治療しようと
する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好まし
い。
【００３９】
【実施例】以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の
用語は、下記の意味を有するものとする：必要に応じ
て、水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いる抽
出を行い、相を分離させ、この有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発濃縮させ、この残留
物をクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精
製する。
用語は、下記の意味を有するものとする：必要に応じ
て、水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いる抽
出を行い、相を分離させ、この有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発濃縮させ、この残留
物をクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精
製する。
【００４０】例１ エチレングリコールジメチルエーテル２０ｍｌ中に溶解
した、２−メチル−４−（４−ピリジルチオ）−５−メ
チルスルホニルベンゾイルクロライド１．８ｇ［この化
合物は、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸を１８０゜でＮａＯＣＨ3の存在の下に４−
メルカプトピリジンと反応させ、次いでＳＯＣｌ2によ
り塩素化することによって得られる］を、室温におい
て、エチレングリコールジメチルエーテル２０ｍｌ中の
グアニジン１．５ｇの溶液中に滴下して添加し、この混
合物を２５゜で３時間撹拌する。この混合物を慣用の仕
上げ処理に付し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラ
フイ（酢酸エチル＋１５％メタノール）により精製す
る。Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ピ
リジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドが粘
性油状物の形態で得られる、Ｍ+ ＋１（ＦＡＢ）＝３
６５。
した、２−メチル−４−（４−ピリジルチオ）−５−メ
チルスルホニルベンゾイルクロライド１．８ｇ［この化
合物は、２−メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニ
ル安息香酸を１８０゜でＮａＯＣＨ3の存在の下に４−
メルカプトピリジンと反応させ、次いでＳＯＣｌ2によ
り塩素化することによって得られる］を、室温におい
て、エチレングリコールジメチルエーテル２０ｍｌ中の
グアニジン１．５ｇの溶液中に滴下して添加し、この混
合物を２５゜で３時間撹拌する。この混合物を慣用の仕
上げ処理に付し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラ
フイ（酢酸エチル＋１５％メタノール）により精製す
る。Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ピ
リジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドが粘
性油状物の形態で得られる、Ｍ+ ＋１（ＦＡＢ）＝３
６５。
【００４１】同様に、グアニジンとの反応により下記の
化合物が得られる：２−メチル−４−（４−クロロフェ
ニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライ
ドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る、融点：２４５〜２４７゜（メタ
ンスルホネートの融点：＞２５０゜）；２−メチル−４
−（３−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１９
８〜２０２゜；メタンスルホネートの融点：２１３〜２
１５゜；２−メチル−４−（２−クロロフェニルチオ）
−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反応さ
せて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−
クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドを得る、融点：１８４〜１８７゜；メタンスルホネ
ートの融点：＞２５０゜；
化合物が得られる：２−メチル−４−（４−クロロフェ
ニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライ
ドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−
４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る、融点：２４５〜２４７゜（メタ
ンスルホネートの融点：＞２５０゜）；２−メチル−４
−（３−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−（３−クロロフェニルチオ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１９
８〜２０２゜；メタンスルホネートの融点：２１３〜２
１５゜；２−メチル−４−（２−クロロフェニルチオ）
−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反応さ
せて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−
クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドを得る、融点：１８４〜１８７゜；メタンスルホネ
ートの融点：＞２５０゜；
【００４２】２−メチル−４−フェニルチオ−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルチオ−５
−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１２５
〜１３０゜；２−メチル−４−（４−フルオロフェニル
チオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−メチル−４−（３−フルオロ
フェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチ
ル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２−
フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾ
イルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−メチル−４−（２−フルオロフェニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る；
ルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニルチオ−５
−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１２５
〜１３０゜；２−メチル−４−（４−フルオロフェニル
チオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−メチル−４−（３−フルオロ
フェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチ
ル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（２−
フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾ
イルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−メチル−４−（２−フルオロフェニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００４３】２−メチル−４−（３−ピリジルチオ）−
５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ピ
リジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；２−メチル−４−（２−ピリミジニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリミ
ジニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；２−メチル−４−（２−ピリジルチオ）−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−ピ
リジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；２−メチル−４−（２−ピリミジニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリミ
ジニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；２−メチル−４−（２−ピリジルチオ）−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００４４】２−メチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（４，５
−ジヒドロチアゾール−２−イル−チオ）−５−メチル
スルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−メチル−４−（４，５−ジヒドロ
チアゾール−２−イル−チオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−メチル−４−［２−（４−Ｎ
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チ
オ）］−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
［２−（４−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアゾール−
３−イル−チオ）］−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る。
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−メチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−メチル−４−（４，５
−ジヒドロチアゾール−２−イル−チオ）−５−メチル
スルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−メチル−４−（４，５−ジヒドロ
チアゾール−２−イル−チオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−メチル−４−［２−（４−Ｎ
−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チ
オ）］−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
［２−（４−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアゾール−
３−イル−チオ）］−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る。
【００４５】例２ Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ピリジ
ルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミド０．９ｇ
［この化合物は、例１と同様にして得られる］を、Ｈ2
Ｏ １００ｍｌ中に懸濁し、１モル量のＨＣｌ水溶液を
用いて溶解させ、次いでこの溶液を凍結乾燥させ、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、二塩酸塩を
得る、融点：＞２５０゜。
ルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミド０．９ｇ
［この化合物は、例１と同様にして得られる］を、Ｈ2
Ｏ １００ｍｌ中に懸濁し、１モル量のＨＣｌ水溶液を
用いて溶解させ、次いでこの溶液を凍結乾燥させ、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、二塩酸塩を
得る、融点：＞２５０゜。
【００４６】同様に、水性ＨＣｌを用いて処理し、次い
で凍結乾燥させることによって、下記の化合物が得られ
る：Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニル
チオ−５−メチルスルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−メチル−４−フェニルチオ−５−
メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点：
＞２６０゜；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミド、二塩酸塩を得る；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−メチル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る；
で凍結乾燥させることによって、下記の化合物が得られ
る：Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニル
チオ−５−メチルスルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジ
アミノメチレン−２−メチル−４−フェニルチオ−５−
メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点：
＞２６０゜；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミド、二塩酸塩を得る；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メ
チル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−メチル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る；
【００４７】Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミド、塩酸塩を得る；Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジアミノ
メチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得
る；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メチルチ
オ−５−メチルスルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−メチル−４−メチルチオ−５−メチ
ルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点：＞２
６０゜；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２
−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズ
アミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベ
ンズアミド、塩酸塩を得る。
（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミド、塩酸塩を得る；Ｎ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチオ）−
５−メチルスルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジアミノ
メチレン−２−メチル−４−（４−クロロフェニルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得
る；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メチルチ
オ−５−メチルスルホニルベンズアミドから、Ｎ−ジア
ミノメチレン−２−メチル−４−メチルチオ−５−メチ
ルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点：＞２
６０゜；Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（２
−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズ
アミドから、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−
（２−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベ
ンズアミド、塩酸塩を得る。
【００４８】例３ ＤＭＦ３０ｍｌ中のＮ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミド２．
９ｇ［この化合物は、例１にしたがい、２−メチル−４
−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライド
をグアニジンと反応させることによって得られる］およ
びナトリウムチオメタノレート７００ｍｇを、９０゜で
２時間撹拌する。次いで氷−水３０ｍｌを添加し、この
反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌにより酸性にす
る。生成された沈殿を吸引濾過し、この粗製生成物をシ
リカゲル上でのクロマトグラフイ（酢酸エチル＋１０％
メタノール）により精製し、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−メチルチオ−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る、融点：２２０〜２２２゜。
−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミド２．
９ｇ［この化合物は、例１にしたがい、２−メチル−４
−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライド
をグアニジンと反応させることによって得られる］およ
びナトリウムチオメタノレート７００ｍｇを、９０゜で
２時間撹拌する。次いで氷−水３０ｍｌを添加し、この
反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌにより酸性にす
る。生成された沈殿を吸引濾過し、この粗製生成物をシ
リカゲル上でのクロマトグラフイ（酢酸エチル＋１０％
メタノール）により精製し、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−メチルチオ−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る、融点：２２０〜２２２゜。
【００４９】同様にして、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドとの反応により下記の化合物が得られる：Ｎａチオプ
ロパノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−プロピルチオ−５−メチルスルホニルベ
ンズアミドを得る、融点：２１５〜２１８゜；メタンス
ルホネートの融点：１９５〜１９７゜；Ｎａチオイソプ
ロパノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−イソプロピルチオ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る、融点：１８５〜１８６゜（メタ
ンスルホネート）；Ｎａチオエタノレートを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルチ
オ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：
２３８〜２４０゜；メタンスルホネートの融点：１５２
〜１５４゜；Ｎａチオ−ｔｅｒｔ−ブタノレートを反応
させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミド
を得る、融点：１１０〜１１５゜；メタンスルホネート
の融点：２００〜２０２゜；Ｎａシクロヘキシルチオレ
ートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−シクロヘキシルチオ−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る；Ｎａシクロペンチルチオレートを反応
させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シク
ロペンチルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る。
メチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドとの反応により下記の化合物が得られる：Ｎａチオプ
ロパノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−プロピルチオ−５−メチルスルホニルベ
ンズアミドを得る、融点：２１５〜２１８゜；メタンス
ルホネートの融点：１９５〜１９７゜；Ｎａチオイソプ
ロパノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２
−メチル−４−イソプロピルチオ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る、融点：１８５〜１８６゜（メタ
ンスルホネート）；Ｎａチオエタノレートを反応させ
て、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−エチルチ
オ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：
２３８〜２４０゜；メタンスルホネートの融点：１５２
〜１５４゜；Ｎａチオ−ｔｅｒｔ−ブタノレートを反応
させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミド
を得る、融点：１１０〜１１５゜；メタンスルホネート
の融点：２００〜２０２゜；Ｎａシクロヘキシルチオレ
ートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル
−４−シクロヘキシルチオ−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る；Ｎａシクロペンチルチオレートを反応
させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シク
ロペンチルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る。
【００５０】同様にして、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドとの反応により下記の化合物が得られる：Ｎａチオメ
タノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−メチルチオ−５−メチルスルホニルベンズ
アミドを得る；Ｎａチオプロパノレートを反応させて、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−プロピルチオ
−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；Ｎａチオ
イソプロパノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレ
ン−２−エチル−４−イソプロピルチオ−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；Ｎａチオエタノレートを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
エチルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；Ｎａシクロヘキシルチオレートを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルチ
オ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；Ｎａシ
クロペンチルチオレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−エチル−４−シクロペンチルチオ−５−メ
チルスルホニルベンズアミドを得る。
エチル−４−クロロ−５−メチルスルホニルベンズアミ
ドとの反応により下記の化合物が得られる：Ｎａチオメ
タノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−メチルチオ−５−メチルスルホニルベンズ
アミドを得る；Ｎａチオプロパノレートを反応させて、
Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−プロピルチオ
−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；Ｎａチオ
イソプロパノレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレ
ン−２−エチル−４−イソプロピルチオ−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；Ｎａチオエタノレートを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
エチルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得
る；Ｎａシクロヘキシルチオレートを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−シクロヘキシルチ
オ−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；Ｎａシ
クロペンチルチオレートを反応させて、Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−エチル−４−シクロペンチルチオ−５−メ
チルスルホニルベンズアミドを得る。
【００５１】例４ 例１と同様にして、２−エチル−４−（４−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライド［こ
の化合物は、２−エチル−４−クロロ−５−メチルスル
ホニル安息香酸と４−メルカプトピリジンとを、１８０
゜でＮａＯＣＨ3の存在の下に反応させ、次いでＳＯＣ
ｌ2を用いて塩素化することによって得られる］とを反
応させ、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４
−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
を得る。
オ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライド［こ
の化合物は、２−エチル−４−クロロ−５−メチルスル
ホニル安息香酸と４−メルカプトピリジンとを、１８０
゜でＮａＯＣＨ3の存在の下に反応させ、次いでＳＯＣ
ｌ2を用いて塩素化することによって得られる］とを反
応させ、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４
−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミド
を得る。
【００５２】同様に、グアニジンとの反応により下記の
化合物が得られる：２−エチル−４−（４−クロロフェ
ニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライ
ドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−
４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（３−クロロ
フェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（２−ク
ロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイル
クロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−フェ
ニルチオ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライド
を反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−フェニルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る；
化合物が得られる：２−エチル−４−（４−クロロフェ
ニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライ
ドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−
４−（４−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（３−クロロ
フェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−（３−クロロフェニルチオ）−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（２−ク
ロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイル
クロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−
エチル−４−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチル
スルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−フェ
ニルチオ−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライド
を反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４
−フェニルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る；
【００５３】２−エチル−４−（４−フルオロフェニル
チオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−エチル−４−（３−フルオロ
フェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（２−
フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾ
イルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−（２−フルオロフェニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４
−（３−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾ
イルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−（３−ピリジルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；
チオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを
反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（４−フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；２−エチル−４−（３−フルオロ
フェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロ
ライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチ
ル−４−（３−フルオロフェニルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４−（２−
フルオロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾ
イルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−（２−フルオロフェニルチオ）−５−
メチルスルホニルベンズアミドを得る；２−エチル−４
−（３−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾ
イルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
２−エチル−４−（３−ピリジルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンズアミドを得る；
【００５４】２−エチル−４−（２−ピリミジニルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反
応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（２−ピリミジニルチオ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る；２−エチル−４−（２−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反
応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（２−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドを得る；２−エチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；
オ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反
応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（２−ピリミジニルチオ）−５−メチルスルホニルベン
ズアミドを得る；２−エチル−４−（２−ピリジルチ
オ）−５−メチルスルホニルベンゾイルクロライドを反
応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−
（２−ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミドを得る；２−エチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミ
ノメチレン−２−エチル−４−［２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジニルチオ）］−５−メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；
【００５５】２−エチル−４−（４，５−ジヒドロチア
ゾール−２−イル−チオ）−５−メチルスルホニルベン
ゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン
−２−エチル−４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２
−イル−チオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る；２−エチル−４−［２−（４−Ｎ−メチル−１，
２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）］−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−［２−（４−Ｎ−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チ
オ）］−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
ゾール−２−イル−チオ）−５−メチルスルホニルベン
ゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン
−２−エチル−４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２
−イル−チオ）−５−メチルスルホニルベンズアミドを
得る；２−エチル−４−［２−（４−Ｎ−メチル−１，
２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）］−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロライドを反応させて、Ｎ−
ジアミノメチレン−２−エチル−４−［２−（４−Ｎ−
メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チ
オ）］−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００５６】以下の例は、医薬製剤に関するものであ
る。 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物
１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過し、注
射バイアルに分配し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥さ
せ、これらのバアイルを、無菌条件の下に封鎖する。各
注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レ
シチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融
し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各
座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
る。 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物
１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過し、注
射バイアルに分配し、次いで無菌条件の下に凍結乾燥さ
せ、これらのバアイルを、無菌条件の下に封鎖する。各
注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レ
シチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融
し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各
座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００５７】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合
物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウ
ムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐ
Ｈを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照
射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用す
ることができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウ
ムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐ
Ｈを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照
射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用す
ることができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００５８】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャ
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の
方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有す
る錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様に錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法で、
ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴ
ムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の
方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有す
る錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様に錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法で、
ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴ
ムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【００５９】例Ｇ：カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物
２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物
２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分配し、無
菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各
アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物
２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分配し、無
菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各
アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＤＵ 31/41 31/41 31/425 31/425 Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｄ 213/70 Ｃ０７Ｄ 213/70 239/10 239/10 239/38 239/38 249/12 ５１２ 249/12 ５１２ 277/16 277/16 521/00 521/00 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ロルフ・ゲリッケ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マンフレート・バウムガルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー・ミンク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ノルベルト・バイエル ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式Ｉで表わされる４−メルカプトベ
ンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に許容さ
れる塩： 【化１】 式中、 Ｒ1は、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣ2Ｆ5であ
り、 Ｒ2は、ＨまたはＡであるか、あるいは炭素原子３〜７
個を有するシクロアルキル、ＰｈまたはＨｅｔであり、 Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合しており、１〜４個の
窒素、酸素および（または）硫黄原子を含有する一環状
または二環状の飽和、不飽和または芳香族複素環状基で
あり、この基は未置換であるか、または置換基として１
個、２個または３個のＨａｌ、ＣＦ3、Ａ、ＯＨ、Ｏ
Ａ、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＮ、ＮＯ2
および（または）カルボニル酸素を有することができ、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＰｈ
は、未置換のフェニル基または置換基として１個、２個
または３個のＡ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒおよび（または）ＣＦ3を有するフェニル基で
ある。 - 【請求項２】 請求項１に記載の、 （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（４−
ピリジルチオ）−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｂ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−メチル
チオ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−イソプ
ロピルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−フェニ
ルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｅ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−シクロ
ヘキシルチオ−５−メチルスルホニルベンズアミド； （ｆ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−メチル−４−（３−
クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンズア
ミド； （ｇ）Ｎ−ジアミノメチレン−２−エチル−４−（４，
５−ジヒドロチアゾール−２−イル−チオ）−５−メチ
ルスルホニルベンズアミド；およびそれらの生理学的に
許容される塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで表わされるアミ
ノベンゾイルグアニジン誘導体およびそれらの塩の製造
方法であって、式ＩＩ 【化２】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは前記の意味を有し、そしてＱ
は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ
またはＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性にエス
テル化されているＯＨ基であり、あるいまたＱは、求核
置換を容易に受けることができる脱離性基である、で表
わされる化合物をグアニジンと反応させる、あるいは式
ＩＩＩ 【化３】 式中、Ｒ1およびＡは、前記の意味を有し、そしてＲ
3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは別の適当な脱離性基で
ある、で表わされるベンゾイルグアニジン化合物を、式
ＩＶ Ｒ2−Ｓ−Ｈ ＩＶ 式中、Ｒ2は、前記の意味を有する、で表わされる化合
物と、あるいはこの化合物から誘導できる塩様の化合物
と、あるいはまたチオレートと、反応させる、あるいは
その分子中に存在する１個または２個以上の水素原子の
代わりに、１個または２個以上の還元可能な基および
（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合およ
び（または）Ｃ−Ｎ結合を有する以外は式Ｉに相当する
化合物を、還元剤により処理する、あるいはその分子中
に存在する１個または２個以上の水素原子の代わりに、
１個または２個以上の加溶媒分解性基を有する以外は式
Ｉに相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理する、
および（または）得られる式Ｉで表わされる塩基を、酸
により処理することによって、その塩の１種に変換す
る、ことを特徴とする製造方法。 - 【請求項４】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）その
生理学的に許容される塩の１種を、少なくとも１種の固
体、液体または半液体の賦形剤あるいは助剤と一緒にし
て、適当な剤型に変換することを特徴とする製造方法 - 【請求項５】 少なくとも１種の請求項１に記載の一般
式Ｉで表わされる化合物および（または）その生理学的
に許容される塩の１種を含有することを特徴とする医薬
製剤。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物またはそれらの生理学的に許容される塩の医薬製造に
おける使用。 - 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物またはそれらの生理学的に許容される塩の病気の制御
における使用。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
物の、不整脈、狭心症、梗塞症の処置、およびまた上記
疾患の予防的処置における使用。
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|---|---|---|---|
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| DE19502895.3 | 1995-01-31 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| CO (1) | CO4700519A1 (ja) |
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| DK (1) | DK0725062T3 (ja) |
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| FI (1) | FI960423A7 (ja) |
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| JP2002530325A (ja) * | 1998-11-26 | 2002-09-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 非インスリン依存型真性糖尿病の治療へのベンゾイルグアニジンの使用 |
| DE19859727A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
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|---|---|---|---|---|
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