CS173691A3 - Derivatives of /(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl/piperazine, process for their preparation and their use in therapy - Google Patents

Derivatives of /(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl/piperazine, process for their preparation and their use in therapy Download PDF

Info

Publication number
CS173691A3
CS173691A3 CS911736A CS173691A CS173691A3 CS 173691 A3 CS173691 A3 CS 173691A3 CS 911736 A CS911736 A CS 911736A CS 173691 A CS173691 A CS 173691A CS 173691 A3 CS173691 A3 CS 173691A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compounds
solvent
compound
Prior art date
Application number
CS911736A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Jacques Menin
Jean-Pierre Merly
Dennis Bigg
Daniel Obitz
Michel Peynot
Corinne Veronique
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CS173691A3 publication Critical patent/CS173691A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Τ3 -σ
XJ > ο ο < ο 03 · 'Ζ > ο ο σ» α' ο. m< r-< mΝ-< • ο> > rc οο
Deriváty /~/l -arylpyrrolidin^2^yl/i£51,nyl_7plpei'szi-rťtt Γ-ζρύ-sob jejich přípravy a jejich použití v terapii
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů /”/1-arylpyrrolidin-2-yl/-methyl_7piperazinu, způsobu jejich přípravy a jejich po-užití v terapii. -
Podstata vynálezu ΑΛ3Γ30VAZ33VN.;.A Odd i avgn Předmětem vynálezu jsou deriváty /""/1-arylpyrrbli-
din-2-yl /methyl_7piperazinu obecného vzorce I l S .XI 1 lggpfl
e C 0 <’ \ 0<*2 7Í7^ ve kterém Z znamená skupinu vzorce N-R., ve kterém R. zna- v ' · mená bud atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce Ar-C Ho , ve kterém n znamená 0,n dn ’ 1 nebo 2 a Ar znamená fenylovou skupinu, která je případněsubstituovaná jedním nebo několika atomy halogenu a/neboalkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxylo-vými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorceCOR2, ve kterém R2 znamená skupinu CH^, C^H^, Cí^C^H^ nebooc2h5.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve formě racemá-tů nebo enantiomerů, které rovněž tvoří součást vynálezu.
Soli, které sloučeniny obecného vzorce I tvoří sfarmaceuticky přijatelnými kyselinami, tvoří rovněž součástvynálezu. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou slouče-niny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu N-ZCí^A-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, která je případněsubstituované jedním nebo několika atomy fluoru nebo chlo-ru a/nebo jednou nebo několika methylovými nebo methoxylo-vými skupinami. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy slou-čenin obecného vzorce I, který je schematicky ilustrovánv následujícím reakčním schématu:
HN /V/
/1/
Při způsobu podle vynálezu se - buď uvede v reakci v inertním rozpouštědle, jakým jetoluen, při teplotě SO až 110 °C esterový derivát proli-nu obecného vzorce II s komplexním trimethylaluminium- aminem obecného vzorce III, předběžně připraveným v inert-ním rozpouštědle, jakým je toluen, při teplotě -20 až 20 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, - nebo se uvede v reakci prolin vzorce V s halogenidemCgH^Hal v přítomnosti buď soli C++ ve formě CuO nebo ko-vové mědi v bázickém prostředí, například v prostředíí^CO^, v aprotickém rozpouštědle, jakým je dimethylform-amid nebo N-methylpyrrolidon, při teplotě 100 až 150 °C,za podmínek popsaných při Ullmannově reakci /Synthesis9, 1974/ za vzniku kyseliny obecného vzorce VI, načež seprovede převedení kyseliny obecného vzorce VI na aminobecného vzorce IV klasickým způsobem tak, že se kyseli-na obecného vzorce VI uvede v reakci s karbonyldiimidazolem /C.D.I./ v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, při teplotě 20 až 40 °C za vznikumeziproduktu tvořeného imidazolidem, na který se potomin šitu působí aminem obecného vzorce III, ve kterém máZ výše uvedený význam.
Potom se provede redukce získaného amidu obecnéhovzorce IV lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštěd-le, jakým je ether nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20až 50 °C na sloučeninu obecného vzorce I.
Estery obecného vzorce II mohou být připraveny me- 4 todou popsanou v Khim. rarm. Zh 1970, 4 /9/, str. 27-31/CA 74-012920/.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z = Xh mo-hou být rovněž získány 1/ buď debenzylací sloučenin obecného vzorce IV, ve kte- 'rém Z - N-CI^-CgH,., pomocí vodíku v přítomnosti kata-lyzátoru, jakým je paladium absorbované na inertnímnosiči, při teplotě 20 až 60 °C v protickém rozpouš-tědle, jakým je ethanol nebo kyselina octová, za tlaku100 až 400 kPa a následnou redukcí takto získané sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z = NH, pomocílithiumaluminiumhydridu v e.therovém rozpouštědle, ja-kým je ether nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až50 °C,
2/ nebo reakcí sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém *Z = N-CHg-CgH^, s chloromravenčanem alkylnatým, zejmé- 1na s chloromravenčanem ethylnatým, v chlorovaném roz- jpouštědle, jakým je CH2C12, při teplotě 0 až 20 °C anásledným zmýdelněním sloučenin obecného vzorce IV,ve kterém Z = NCO2Et, pomocí hydroxidu sodného v ethano-lu při teplotě 20 až 80 °C a redukcí sloučenin obecnéhovzorce IV, ve kterém Z = NH lithiumaluminiumhydridemza stejných podmínek, jaké byly uvedeny výše.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamenáskupinu vzorce NCOR2, mohou být rovněž získány reakcí slou-čenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená NH, s činidlemvzorce R2COHal, ve kterém R2 má výše uvedený význam a Halznamená atom halogenu, v inertním rozpouštědle, jakým jeCH2C12, toluen nebo dimethylformamid, případně v přítomnos-ti minerální báze, jakou je K2CO^, nebo organické báze,jakou je triethylamin, při teplotě 20 až 100 °C.
Racemáty mohou být získány z /D,L/-prolinu. Čistéenantiomery mohou být získány buď tak, že se vychází zL/-/-prolinu nebo D/+/prolinu, nebo rozštěpením racemickésměsi vhodným štěpícím činidlem, jakým je opticky aktivní ky- selina. V následující části popisu je vynález blíže objasněnformou konkrétních příkladů provedení, které mají pouzeilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, vymezenýformulací patentových nároků, nikterak neomezují.
Struktura připravených sloučenin byla potvrzena ana-lýzami a infračervenými a nukleárními magnetickorezonanč-ními spektry. Příklady provedení vynálezu Přiklad 1 /“ 1 -/benzyl/-4-/l -fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_7piperazina jeho dihydrochlorid
Stupen 1.1. Γ~ 1 -/benzyl/-4-/l -fenylpyrrolidin-2-yl/karbonyl_7piperazin K roztoku 3,8 g /0,0526 molu/ trimethylaluminia/22 coP 25¾ roztoku v hexanu/ ve 40 cnP toluenu, udržo-vanému pod atmosférou argonu při teplotě 0 až 5 °C, se pokapkách přidá roztok 9,55 g /0,054 molu/ 1-benzylpiperazinuve 20 cnP toluenu. Potom se získaná směs zahřeje na teplo-tu 5θ °C, načež se k ní pomalu přidá 7,43 g /0,9339 molu/ 1-fenylpyrrolidin-2-karboxylátu ethylnatého ve 40 cnP to-luenu. Po ukončení uvedeného přídavku se směs zahřeje nateplotu S0 až 90 °C, oddestiluje se hexan a rezultujícíreakční směs se potom zahřívá ha teplotu zpětného toku podobu 3 hodin. Získá se čirý oranžový roztok, který seochladí a hydrolyzuje 50 cnP vody. Roztok se zfiltrujea pevný podíl se promyje octanem ethylnatým, načež se dekan-tuje organická fáze, která se promyje vodou a vysuší. Roztokse zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej, kterýse vyjme směsí cyklohexanu a toluenu v poměru 1:1. 4;
Získaný roztok se zfiltruje a rozetře, přičemž se získápevný bílý produkt. Výtěžek produktu: 10,3 gramu;teplota tání: 99-100,5 °C.
Stupeň 1.2. /-1-/benzyl/-4-/1-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_7piperazina jeho dihydrochlorid
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru se pod atmosfé-rou argonu zavede 1,65 gramu /0,0434 molu/ lithiumaluminium
O hydridu v 75 car bezvodého! tetrahydrofuranu, načež se dobaňky přidá při teplotě 0 až 5 °C 10,1 gramu /0,0289 molu/sloučeniny získané ve stupni 1.1. ve 200 cuP bezvodéhotetrahydrofuranu. Reakční složky se nechají ve styku podobu 30 minut, načež se směs zahřívá na teplotu zpětnéhotoku po dobu 6 hodin. K rezultující směsi se potom za chla-zení přidá 15 cnP 6,5% roztoku hydroxidu sodného. Získanýroztok se zfiltruje a pevný podíl se propláchne tetrahydro-furanem. Organické fáze se sloučí, vysuší a zahustí za sní-ženého tlaku. Získá se žlutý olej.
Hydrochlorid uvedené sloučeniny se připraví tak, žese uvede v reakci 9,7 gramu /0,0289 molu/ báze s 580 crn^kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu /0,1 mol/1/. Roz-ztok se zcela zbaví rozpouštědla, načež se ke zbytku při-dá octan ethylnatý a směs se rozetře. Získaný bílý pevnýprodukt se potom rekrystalizuje ze směsi isopropanolu a me-thanolu v objemovém poměru 1:1. Výtěžek produktu: -10,8 gramu /91,5 %/; teplota tání: 249 až 251 °C. Přiklad 2 1-/”/1-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_7piperazin a jeho semi-fumarát
Stupen 2.1 . 1 -/~/l -fenylpyrrolidin-2 -yl/karbonyl__7piperazin
Syntéza 1 V reakci se uvede 3,49 gramu /0,01 molu/ sloučeninyz příkladu 1.1, rozpuštěné ve 100 ml ethanolu, s plynnýmvodíkem pod tlakem 0,4 MPa po dobu 5 hodin při teplotě20 až 25 °C v přítomnosti 0,5 gramu 10¾ paladia na uhlía 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Po ukončení reakce sekatalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženéhotlaku. Na zbytek se působí přebytkem amoniaku, načež seextrahuje CF^C^· Organická fáze se potom vysuší nad sí-ranem sodným a zahustí. Získá se pevný bílý produkt.Výtěžek produktu: 2,5 gramu /96 %/; teplota tání: 128-130 °C.
Syntéza 2 4-/ /1-fenylpyrrolidin-2-yl/karbonyl_7piperazin-1-karboxy-lét ethylnatý
Do 500 cm^ se pod atmosférou argonu zavede 53,0 gramů /0,152 molu/ sloučeniny z příkladu 1.1., načežse k této směsi přidá při okolní teplotě 18,2 gramu /0,168molu/ chlormravenčanu ethylnatého. Reakční směs se potommíchá při okolní teplotě po dobu 72 hodin. Roztok se za-hustí, zbytek se vyjme CH2C12, promyje vodným roztokemhydroxidu sodného a potom vodou, vysuší a zahustí. Získa-ný pevný produkt se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu atoluenu v objemovém poměru 4:1. Výtěžek produktu: 42,7 gramu /84,9 %/; teplota tání: 139,5 až 141,5 °C. 1~/~/l -fenylpyrrolidin-2-yl/karbonyl_7piperazin 8
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru se pod atmosférouargonu zavede 46,1 gramu /0,139 molu/ sloučeniny připrave-né v předcházejícím stupni a 300 cm3 ethanolu. Reakčnísměs se přivede k varu, načež se k ní přidá 85 cnP /0,834molu/ roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potomzahřívá k varu po dobu 18 hodin. Přidá se 700 cm^ vody aprovede se extrakce Cí^C^· Organická fáze se vysuší nadsíranem hořečnatým. Potom se zahustí za sníženého tlaku,čímž se získá bílý pevný produkt, který se rekrystalizujez toluenu. Výtěžek produktu: 31»6 gramu /87,5 %/; teplota tání: 128-130 °C.
Stupen 2.2. 1-/~/l-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_7piperazin a jeho semi-fumarát
Do tříhrdlé banky o obsahu 1 litru se pod atmosfé-rou argonu zavede 5,84 gramu /0,154 molu/ lithiumaluminium-hydridu v 600 cnP bezvodého tetrahydrofuranu, načež se dobaňky přidá při teplotě 0 až 5 °C 26,6 gramu /0,103 molu/amidu ze stupně 2.1.. Reakční složky se ponechají ve stykupo dobu 30 minut, načež se reakční směs zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu 2 hodin. K reakční směsi se potom zachlazení přidá 70 cm^ 6,5% roztoku hydroxidu sodného. Zís-kaná suspenze se zfiltruje a nerozpustný podíl se promyjeoctanem ethylnatým. Filtrát se potom vysuší nad síranemhořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Tímto způsobemse získá žlutý olej. Výtěžek produktu: 23,5 gramů /93,3 %/.
Semifumarát této sloučeniny se připraví tak, že seuvede v reakci 5,0 gramů /0,0204 molu/ báze v 50 cnP etha-nolu a 1,19 gramu /0,0102 molu/ kyseliny fumarové ve 100cm-} ethanolu. Rezultujicí roztok se potom zahustí za sní-ženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Výtěžek produktu: 1,3 gramu /22 %/; teplota tání: 179,5-181 °C. Příklad 3 1-/2-fenylethyl/-4-/ /1-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_7piperazin a jeho dihydrochlorid
Stupen 3·1· 1 -/2-fenylethyl/-4-/ /1-fenylpyrrolidin-2-yl/karbonyl_7-piperazin K roztoku 3,8 gramu /0,0526 molu/ trimethylaluminia/22 cnP 25&amp; roztoku v hexanu/ ve 40 cnP toluenu se podatmosférou argonu a při teplotě 0 až 5 °C po kapkách při-dá roztok 10,3 gramu /0,0542 molu/ 1-/2-fenylethyl/pipera-zinu ve 20 cnP toluenu. Reakční směs se potom zahřeje nateplotu 50 °C, načež se k ní po kapkách přidá 7,43 gramu/0,0339 molu/ 1-fenylpyrrolidin-2-karboxylátu ethylnatéhove 40 cnP toluenu. Po ukončení přídavku uvedeného karboxy-látu se reakční směs zahřeje na teplotu 80 °C, oddestilujese hexan a zbytek se zahřívá na teplotu zpětného toku podobu 3 hodin. Rezultující roztok se potom ochladí a hydro-lyzuje 50 crn^ vody. Roztok se zfiltruje, nerozpustný podílse opláchne octanem ethylnatým, načež se provede dekantacepromytí vodou, vysušení a zahuštění. Rezultující olej se.rozmíchá v teplém cyklohexanu. Směs se zfiltruje a zbytekse rozetře. Získá se pevný bílý produkt. Výtěžek produktu: 11,4 gramu /92,7 #/; teplota tání: 123-124,5 °C.
Stupeň 3.2. 1 -/2-fenylethyl/-4-/-/1-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_7pipe-razin a jeho hydrochlorid
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 cnP se pod atmosfé-rou argonu zavede 1,25 gramu /0,0330 molu/ lithiumaluminiu
Jf >·, - 10 - hydridu v 53 cnP bezvodého tetrahydrofuranu, načež se dobanky přidá při teplotě 3 až 5 °C 8,0 gramů /3,0220 molu/sloučeniny ze stupně 3.1. ve 103 cm^ bezvodého tetrahydro-furanu. Reakční složky se ponechají ve styku po dobu 33 mi-nut, načež se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného to-ku po dobu 7,5 hodiny. K roztoku se potom za chlazení při-dá 10 crP 6,5 o roztoku hydroxidu sodného. Rezultující sus-penze se zfiltruje, pevný podíl se propláchne tetrahydro-furanem, filtrát se vysuší a zahustí. Získá se žlutý olej.
Dihydrochlorid uvedené sloučeniny se připraví tak,že se uvede v reakci 6,6 gramu /0,3189 molu/ báze ze stup-ně 3·2. a 383 cíP kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu/0,1 mol/l/. Roztok se potom zahustí na 3/4 původního obje-mu. Získá se pevný bílý produkt, který se odfiltruje a re-krystalizuje ze směsi isopropanolu a methanolu v objemovémpoměru 1:3· Výtěžek produktu: 6,9 gramu /74,2 %/; teplota tání: 272-275 °C. Příklad 4 1-/fenylkarbonyl/-4-/~/l-fenylpyrrolidin-2-yl/raethyl_7pi-perazin a jeho hydrochlorid , ·5
Do třihrdle banky o obsahu 533 cm se pod atmosférouargonu zavede 5,3 gramů /3,0234 molu/ 1-/~7l-fenylpyrroli-din-2-yl/methyl_7piperazinu v 75 cm^ Cí^Clg· Do baňky sepotom přidá 7,2 gramu /0,0714 molu/ triethylaminu. Dále sepřidá benzoylchlorid v množství 40 cm^ methylenchloridovéhoroztoku obsahujícího 3,3 gramy /0,0214 molu/ benzoylchlori-du. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1,5hodiny. K reakční směsi se potom přidá 203 cnP vody, orga-nická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší a zahustíza sníženého tlaku. Získá se olej, který se chromatografu-je na sloupci silikagelu, přičemž se jako chromatografickáeluční soustava použije směs methylenchloridu a methanoluv objemovém poměru 99:1.
Hydrochlorid uvedené sloučeniny se připraví tak, žese uvede v reakci 3,1 gramu /0,00bb7 molu/ báze a č9 c.t?kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu /0,1 mol/1/. ?e-zultují roztok se zcela odpaří. Získá se pevný produkt,který se dvakrát rekrystalizuje ze směsi isopropanolu amethanolu v objemovém poměru 4:1. Výtěžek produktu: 32,9 χ>; teplota tání: 227 až 230 °C. Příklad 9 /S//-/-1 -/2-fenylethyl/-4-/~/l-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl_/piperazin a jeho dihydrochlorid
Stupen 5.1.
Kyselina /S//-/-1 -řenylpyrrolidin-2-karboxylová
Do tříhrdlé banky o obsahu 2 litru se zavede 1 pó gra-mů /1,37 molu/ /L//-/-prolinu, 220 gramů /1,40 molu/ brom-benzenu, 194 gramů /1,40 molu/ uhličitanu draselného a 10gramů CuO ve 450 ml DMF. Reakční směs se potom zahřívá nateplotu zpětného toku po dobu 37 hodin. Směs se nechá vy-chladnout, načež se k ní přidá 1 litr vody a zfiltruje sepřes celit, načež se nečistoty extrahují methylenchloridema po opakované filtraci se provede okyselení zředěnou kyse·-linou chlorovodíkovou až na hodnotu pH rovnou 4,0. Po extrak·ci methylenchloridem, promytí vodou a vysušení se odpařírozpouštědlo za sníženého tlaku. Získá se bílý pevný produkt.Teplota tání produktu: 80-81 °C.
Stupeň 9.2. /2//—/— 1 -/2-fenyl ethyl/-4-/"""/1 -fenylpyrrolidin-2-yl/karbo-nyů_/piperazin K roztoku 14,2 gramu kyseliny připravené ve stupni 5.1. ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 16,2 gramu /0,1 molu/ karbonyldiimidazolu, načež se reakčnísměs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C a potom ješ-tě 12 hodin při teplotě 40 °C. Potom se přidá 14 gramu/0,074 molu/ 1-/2-fenylethyl/piperazinu a rezultujícísměs se míchá celou noc při teplotě 20 °C a potom ještě3 hodiny při teplotě 50 °C. Reakční směs se potom odpařík suchu, zbytek se vyjme vodou obsahující hydrogenuhličitansodný a extrahuje methylenchloridem, načež se organickáfáze vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Získá se hnědýolej,' který se přečistí chromatograficky na sloupci sili-kagelu, přičemž se jako chromatografická eluční soustavapoužije nejdříve směs methylenchloridu a octanu ethylnaté-ho v objemovém poměru 95:5 a potom směs methylenchloridua methanolu v objemovém poměru 95:5· Získá se 10 gramůsurového produktu, který se rozpustí v etheru a opětovněvysráží pentanem. Získá se 8 gramů pevného bílého produk-tu /což představuje výtěžek 30 %/, který se použije jakotakový v následujícím reakčním stupni.
Stupen 5· 3· /S//-/-1-/2-fenylethyl/-4-/ /1-fenylpyrrolidin-2-yl/methyl/piperazin a jeho hydrochlorid K suspenzi 1,07 gramu /0,028 molu/ lithiumaluminium-hydridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá roz-tok 6,9 gramu /0,010 molu/ amidu,připraveného ve stupni5.2., ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směsse potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin,načež se ochladí a hydrolyzuje 1N roztokem hydroxidu sodné-ho. Vyloučí se pevný produkt a organická fáze se dekantuje,zředí methylenchloridem a vysuší. Rozpouštědla se odeženouza sníženého tlaku. Získá se 7 gramů oleje, který se chro-matograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se 13 jako chromatografická eluční soustava použije nejdřívesměs methylenchloridu a octanu ethylnatého v objemovémpoměru 57:3 a potom směs methylenchloridu a methanolu vobjemovém poměru 55:5· Izoluje se 6 gramů oleje.
Dihydrochlorid uvedené sloučeniny se připraví tak,že se uvede v reakci 5,43 gramu /0,0155 molu/ báze a 311 ml0,iri kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu, načež se zís-kaná sůl rekrystalizuje z methanolu. Získá se 5,2 gramudihydrochloridu ·
Teplota tání: 266-267 °C; /Ó6_/D = -15° /c = 0,2, ethanol/. V následující tabulce jsou uvedeny některé příkladypřipravených sloučenin podle vynálezu. -/4
X o ♦-> \I—I\
Tabulka
o o \ Ή c
'CO
+J
CO
+J
O I—Ifto i—I•3w o i—IwΉ
>O ’ oIIo r—I r—I rH i—I i—I i—I i—I r—I i—Ir—I lf\ 'Cotdotjooooo i ir\
i— CM LÍ~C Γ3 QO CO σ\ ir\ C\J ·— — CM ·— «— ir\ m CM CM o 3— 1 1 UP ir\ ir\ r- CP 1 1 m CO ir\ irc CM CM CM CM ·— LIP Ό CM CM cn o 1 CO 1 CP t CP 1 CM 1 o •k o CM CM 1 t— 1 CO C— CP <· •'tf· O cp ir\ CM CO — ·— CM CM CM CM — CM CM CM s 3
r—1O r—1O r-l O s 3 (—1o CM i—1 t—1 32 32 32 tH r-i i—1 rH *T·· O o O O O — X 32 CM CM CM CM 32 32 CM -4" 32 co ir\ o ir\ X tr\ 1 X co 3- 1—1 CO O CO ir\ o O 1 O 1 32 1 1 \ CO ^· CM n X líP CM O \ \ X Γ-Ί CMI X \ ir\ 1 1 CM o X O CO CM 32 CM CM X o CM O , X 32 CO 32 X o X o o o o X 1 O I O 1 O | o 1 \ I o I o o o \ 1 I 1 i 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 X i X 1 3 1 1 1 3 3 3
CM ir\ co r- co CPi - 15 - $
CM -\ -\ -\ -\ -\ o - — _ '-Λ. Oi>3 - II ii ó II O ii o li ό -ό. -Ol -Ol o O O O O o cr> O O O O o Ό o O \ \ II II II r- OX CN X νΤ X OX ϋ X O X O X -o -O -O -o \ o \o \ o r—i r—1 rH f—i kO •M- ·>-> CT\ +-> X «-> CM *-> — o X -> o -> r—i <-Q f-3 — w — Cti ~ ř «q CM O] CM 0 CM C-2 * Ό X X Ό \ \
X X
CO CO
Tabulka /pokračování/
N N
o σ> c- n c~- O O m co X O CM X (X o m O ÍH O ·— CM CM t CM I CM I CM I CM I CM I \ \ CM 1 CM 1 CM | CM 1 CM | X 1 C- 1 Ol 1 o 1 1 Ol O O 1 1 o < X O Oi *<· m o m o o o ·<- >4· O O CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
i—1 1—1 r—1 rH 1—1 1—1 1—1 1—1 1—1 rH s i—1 O o o o o o o o o O 3 5 X X X X X X X X X {T* «Η a 1-i a CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM — \ \ \ \ e <· \ \ \ 1 n •τ' X X —r* Tř \ O U-« kO X •M· X \ X X X 'M- <-n o o X o M· O X X X X X Γ 1 X 1 X 1 o o o X ’χ O r—1p i o o o X o 1 1 1 O o H •řH ra 1 m o m ΓΟ m m 1 1 X X X 1—i X 1 X X X X (—1 r-1 1 1 o o o F=< o o o o o o ^· •e o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 — — X 'M' m -< CM <4· <-o CM CM m ro m X 1 \ I \ 1 \ I \ 1 1 \ I \ I \ I \ 1 \ I 1 o 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM CM CM CM CM CM \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ X CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM o X X X X X X X X X X X X 1 o o o O o o o o o o o o o \ \ \ \ X \ o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X J 1 X X X X X X X X X X X o X X
CM O co co cn o
CM
— CM
CM CM <X <-
CM CM fa UO tr\ co K CO CM X »«r* O o o P II P fa o fa » — co fa r- oj - fa ~ OJ 1 — 1 o II II m o o \ +
Tabulka /pokračování/
o CO CO ir\ Tf- Uf) OJ | OJ I CM tfa Ό 1 kO sj- •sí- m OJ OI CM
rH O _u (-1 o X <—l o X CM OJ OJ -e "’φ X fafa fa-· KO vO O O 1 1 fa 1 fa | 1 CM 1 m m \ \ X 1 | <0 OJ OJ U \ l OJ OJ **** X X CM o o X | | o X X 1 2 ir\ <o r-~
OJ OJ OJ
X P •co Í-. P •rM o rH X co •co o 6 O 3 co P fa s X •co •tH 3 >> ω s fa X fa ω fa •r“f 3 CO X X S It It II It • e ε i—1 rH 3 o 3 fa fa X Ξ OJ OJ OJ OJ 17
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmako-logickým testům, které prokázaly, že tyto sloučeniny majívyužitelné terapeutické vlastnosti.
Antiischemická účinnost 1/ Antiischemické cerebrální vlastnosti sloučenin po-dle vynálezu byly vyhodnoceny použitím testu globální ce-rebrální ischémie u myší.
Globální cerebrální ischémie se u myší indukujepo srdeční zástavě vyvolané injekcí nasyceného roztokuchloridu horečnatého do kaudální žíly. Předběžné studieukázaly, že pokles tepenného tlaku je u všech pokusnýchzvířat stejný a že tepenný tlak je prakticky nulový po 6,3 + 0,8 s. Srdeční zástava je dostatečně rychlá a vzhe-dem k tomu chlorid horečnatý nepronikne do cerebrovasku-lárního kapilárního řečiště. "Časem přežití" se rozumí čas,který uplyne mezi injekcí chloridu horečnatého a posled-ním vdechovým pohybem. Úplné vymizení cerebrélních ener-getických rezerv, nebo přesněji, ztráta autorytmičnosticerebrárních dýchacích center má za následek zástavu po-hybu hrudníku. K této respirační zástavě dochází až asi19 sekund po injekci chloridu hořečnatého. Uvedený časpřežití se měří 10 minut po intraperitoneální injekcinebo 30 minut po perorální aplikaci testované sloučeniny.Rozdíl mezi časem přežití pokusných zvířat, kterým bylapodána testovaná sloučenina, a časem přežití kontrolníchpokusných zvířat se graficky vynese v závislosti na loga-ritmu dávky /vyjádřené mocněncem/. Dávka 2D^„ je dávka,která prodlouží čas přežití pokusných zvířat o 3 sekundy.Tato hodnota je reprodukovatelná a vždy statisticky význam-ná. Dávky ED-j,, sloučenin podle vynálezu se pohybujímezi 1 0 a 200 mg/kg při intraperitoneální a/nebo perorál-ní aplikaci. 18 2/ Neuroprotekční účinnost sloučenin podle vynálezubyla prokázána na modelu fokélní ischémie, která byla indu-kována podvázáním střední cerebrální tepny u myší metodou,která je analogická s metodou popsanou v Brain Research, 522, /1990/, 290-307. Šest dní po okluzi střední cerebrál-ní tepny elektrokoagulací pod anastézí halothanem bylypokusné myši opětovně narkotizovány načež jim byl odebránvzorek kúry mozkové v ipsilaterální oblasti vzhledem kuvedené okluzi. Po homogenizaci odebrané tkáně byl vyhod-nocen rozsah cerebrálního infarktu pomoci míry zvýšeníhustoty periferických benzodiazepinových míst za použitítritiem značené sloučeniny /~^H_7-PK 11195» komerčně do-stupné u New England Nuclear. Testované sloučeniny jsoupodávány 5 minut, 3 hodiny, 6 hodin, 18 hodin a 24 hodinintraperitoneélní injekcí.
Pomocí sloučenin podle vynálezu bylo dosaženo re-dukce rozsahu léze od 40 až 70 X /při dávce 0,1 až 30 mg/kg/.
Antikonvulznl účinnost
Sloučeniny podle vynálezu inhibují tonické konvul-ze indukované u myší elektrošokem. Sloučeniny podle vyná-lezu byly aplikovány intraperitonélní injekcí 30 minut,popřípadě perorálně 60 minut před uvedeným elektrošokem/10 mA, 5θ Hz po dobu 0,5 sekundy/, načež se graficky sta-noví dávky PA^q, což jsou dávky, které inhibují konvulzníúčinky elektrošoku u 50 % pokusných zvířat.
Pro sloučeniny podle vynálezu tyto DA_n činí 10 ažo j 100 mg/kg při intraperitoneélní aplikaci.
Specifická vazba s místy sigma
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testu nainhibici vazby /~^H_7-/+/-3-/3-hydrbxyfenyl/-N-/l-propyl/-piperidinu, jinak označovaného jako /~-^H_7-/+/-3-PPP, nareceptory θ' mozku krysy; tento test je popsán Largent-em 19 v J. Pharmacol. Exp. Ther., 238, 739-748 /1986/. Myšísamečkové Sprague-Dawley s tělesnou hmotností mezi 153 až233 gramy se utratí a jejich mozková kůra se homogenizujeve 25 objemech tris-HCl-pufru o koncentraci 53 mM /pH = 7,4 při teplotě 25 °C/, přičemž použitý pufr je ledověchladný a homogenizace se provádí v zařízení Ultra-Turrax.Směs se dvakrát promyje, přičemž se odstřeďuje po dobu 13minut při 45303 g a znovu se získaný sediment suspendujev čerstvém pufru. Promytý sediment se potom promyje 23objemy tris-pufru /53 mlw HC1, pH = 8,3 při teplotě 22 °C/a 75 mikrolitrové alikvotní frakce se inkubují ve finál-ním objemu 250 mikrolitrů 2 nM /”^H_7-/+/-3PPP /specific-ká aktivita 90 Ci/mmol, od firmy New England nuclear/ podobu 90 minut při teplotě 25 °C a to v přítomnosti nebonepřítomnosti konkurujících produktů.
Po inkubaci se membrány izolují filtrací přes filtryWhatman' GF/S modifikované 3,05½ polyethyleniminem pomocízařízení Skatron Cell Harvester, načež se promyjí asi 2,5ml Tris-HCl-pufru /pH 7,7 při teplotě 3 °C/: použitý pufrje ledově chladný.
Stanoví se nespecifická vazba s 1^uM haloperidolua údaje se analyzují obvyklými metodami, přičemž se prokaždou testovanou sloučeninu vypočte koncentrace CI-θ,což je koncentrace, která inhibuje 53 % vazby /_^HJ^-/+/-3PPP.
Koncentrace CT^q /v yuM/ sloučenin podle vynálezuse pohybují mezi 3,331 a 3,2 /UM.
Akutní toxicita
Akutní toxicita sloučenin podle vynálezu byla vy-hodnocena u myší. Letální dávky DL^^, tj. dávky, kterévyvolávají 53½ úmrtnost pokusných zvířat, činí 33 až 333mg/kg v případě intraperitoneální aplikace a 133 až 1033mg/kg v případě perorální aplikace. 20 Výsledky výše uvedených testů ukazují, že slouče-niny podle vynálezu vytěsňují in vitro /~^H_7-/+/-3-??Pz jeho vazebních cerebrálních míst, ž čehož vyplývá, žesloučeniny podle vynálezu mají afinitu k místům sigma.
In vivo mají sloučeniny podle vynálezu antiischemické aantikonvulsivní vlastnosti.
Tyto sloučeniny mohou být tedy použity pro léčenínebo prevenci cerebrálních iscnémií různého původu, napří-klad hypoglykemického nebo hypoxického původu, a obecněpři léčení metabolických encefalopatií, při prevenci neuro-nální degenerescence, jakož i aminoacidopatií implikují-cích chaos do neuronální funkce a při léčení neurologic-kých onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rov-něž použity pro léčení neurologických příhod, jakými jsoukonvulsivní stavy, epilepsie a zejména spasticita, stre-sové stavy a úzkostné stavy, psychotické stavy a schizo-frenie .
Zafímto účelem mohou být formulovány ve všech vhod- Λ ných formách pro perorální nebo parenterální aplikaci,ve kterých mohou být sloučeniny podle vynálezu použity vkombinaci s běžně používanými pomocnými látkami v dávkáchumožňujících denní dávkování v rozmezí od 1 do 1000 mg.

Claims (4)

  1. - 21 - PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Eeriváty /~/l-arylpyrrolidin-2-yl/methyl_7pipera-zinu ve formě racemátú nebo enantiomerú obecného vzorceI
    /1/ ve kterém Z znamená skupinu vzorce N-R., ve kterém R zna- v * · mená bud atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až } ato-my uhlíku nebo skupinu vzorce Ar-CnH2n, ve kterém n zna-mená 0,1 nebo 2 a Ar znamená fenylovou skupinu případněsubstituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a/neboalkylovými radikály s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyío-vými radikály s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorceCOR2, ve kterém R2 znamená skupinu CH^, C^H^, ne- bo OC2H^, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné adičnísoli s kyselinami. 2· Deriváty podle nároku 1, ve kterých Z znamená ra-• dikál N-/CH2/2-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu pří- padně substituovanou jedním nebo několika atomy fluorunebo chloru a/nebo jedním nebo několika methylovými nebomethoxylovými radikály. - 22
  2. 3. Léčivo, vyznačené t í m, že je tvořenosloučeninou podle některého z nároků 1 a 2.
  3. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 a 2 vkombinaci s vhodnou pomocnou látkou.
  4. 5, Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyzná č e n ý t í m, že se - bud uvede v reakci v inertním rozpouštědle, jakým jetoluen, při teplotě 80 až 110 °C esterový derivát pro-linu obecného vzorce II
    /11/ s komplexním trimethylaluminium-aminem obecného vzor-ce III Z NH , Me^Al /111/ připraveným předběžně v inertním rozpouštědle, jakým jetoluen, při teplotě -20 až 20 °C, za vzniku sloučeninyobecného vzorce IV - nebo se uvede v reakci prolin vzorce V -23-/
    s halogenidem C^H^Hal v přítomnosti buď soli Cu++ veformě CuO nebo kovové mědi v bázickém prostředí, napří-klad v prostředí K^CO^, v aprotickém rozpouštědle, ja-kým je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, při te-plotě 100 až 150 °C za vzniku kyseliny vzorce VI
    načež se provede převedení kyseliny vzorce VI na amidobecného vzorce IV tak, že se na kyselinu vzorce VI půso- bí karbonyldiimidazolem v rozpouštědle, jakým je tetra-hydrofuran nebo methylenchlorid, při teplotě 20 až 40 °Cza vzniku meziproduktu tvořeného imidazolidem, na kterýse působí in šitu aminem obecného vzorce III, ve kterémZ má výše uvedený význam, načež se získaný amid obecného vzorce IV .
    /IV/ - 24 redukuje lithiumaluminiumhydridem v etherovém rozpouštěd-le, jakým je ether nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20až 5'0 °C na sloučeninu obecného vzorce I. * I Zastupuje :
CS911736A 1990-06-07 1991-06-06 Derivatives of /(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl/piperazine, process for their preparation and their use in therapy CS173691A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007067A FR2663026B1 (fr) 1990-06-07 1990-06-07 Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS173691A3 true CS173691A3 (en) 1992-02-19

Family

ID=9397358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911736A CS173691A3 (en) 1990-06-07 1991-06-06 Derivatives of /(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl/piperazine, process for their preparation and their use in therapy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5192763A (cs)
EP (1) EP0461012B1 (cs)
JP (1) JPH04235958A (cs)
KR (1) KR100188902B1 (cs)
AT (1) ATE104662T1 (cs)
AU (1) AU634391B2 (cs)
CA (1) CA2043981A1 (cs)
CS (1) CS173691A3 (cs)
DE (1) DE69101740T2 (cs)
DK (1) DK0461012T3 (cs)
ES (1) ES2054460T3 (cs)
FI (1) FI97055C (cs)
FR (1) FR2663026B1 (cs)
HU (1) HU209620B (cs)
IE (1) IE64688B1 (cs)
IL (1) IL98372A (cs)
NO (1) NO177931C (cs)
NZ (1) NZ238431A (cs)
PL (1) PL165187B1 (cs)
PT (1) PT97885B (cs)
ZA (1) ZA914339B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2684374B1 (fr) * 1991-12-02 1995-05-19 Synthelabo Derives substitues de 1-[(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.
IT1255704B (it) * 1992-09-30 1995-11-10 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3250771A (en) * 1962-12-17 1966-05-10 Geigy Chem Corp 5-monocarbocyclic aryl-n-lower alkyl-2-pyrrolidine carboxylic acid, esters, amides and derivatives thereof
GB1428493A (en) * 1973-05-02 1976-03-17 Science Union & Cie Heterocyclic amides processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU7819691A (en) 1991-12-12
HU209620B (en) 1994-09-28
ZA914339B (en) 1992-03-25
ATE104662T1 (de) 1994-05-15
PT97885A (pt) 1992-03-31
FR2663026A1 (fr) 1991-12-13
NO177931B (no) 1995-09-11
DE69101740T2 (de) 1994-10-20
HU911895D0 (en) 1991-12-30
IL98372A0 (en) 1992-07-15
KR100188902B1 (ko) 1999-06-01
IE911941A1 (en) 1991-12-18
NO912168L (no) 1991-12-09
NO177931C (no) 1995-12-20
US5192763A (en) 1993-03-09
DK0461012T3 (da) 1994-09-12
EP0461012B1 (fr) 1994-04-20
HUT58070A (en) 1992-01-28
NZ238431A (en) 1992-09-25
EP0461012A1 (fr) 1991-12-11
DE69101740D1 (de) 1994-05-26
PT97885B (pt) 1998-10-30
AU634391B2 (en) 1993-02-18
JPH04235958A (ja) 1992-08-25
ES2054460T3 (es) 1994-08-01
FI97055B (fi) 1996-06-28
IL98372A (en) 1996-01-31
CA2043981A1 (en) 1991-12-08
FI912733L (fi) 1991-12-08
PL165187B1 (pl) 1994-11-30
KR920000751A (ko) 1992-01-29
FR2663026B1 (fr) 1992-08-07
NO912168D0 (no) 1991-06-06
FI97055C (fi) 1996-10-10
FI912733A0 (fi) 1991-06-06
IE64688B1 (en) 1995-08-23
PL290572A1 (en) 1992-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
DE69613705T2 (de) Piperinderivate als neurokininantagoniste
JP7098663B2 (ja) ピペリジノンホルミルペプチド２受容体アゴニスト
PL185029B1 (pl) Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
EP0275696B1 (en) Piperidine derivatives
US7928099B2 (en) Pyrimido [4,5-D] azepine derivatives as 5-HT2c agonists
AU680626B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
DE69414855T2 (de) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituierte cyclohexancarbonsäureamide als 5ht1a rezeptor antagonisten
CA2354213C (en) N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity
AU705683B2 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
EA008148B1 (ru) Новые соединения, их применение и получение
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
CS173691A3 (en) Derivatives of /(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl/piperazine, process for their preparation and their use in therapy
DE602004004550T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
KR101771794B1 (ko) 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도
US5066651A (en) Pyrrolidone compounds for treating cerebral disorders
IE900027L (en) New bis(aryl)alkene derivatives, processes for preparing¹them and pharmaceutical compositions containing them
US5068231A (en) Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5183902A (en) Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5151418A (en) Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
US5162324A (en) Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands