CS178091A3 - Agents for treating dependence on habit-forming drugs - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká činidel pro léčení závislosti na návy-kových drogách na bázi 4-/bis(halogenfenyl)methylen/-1-pipe-ridinylových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Je všeobecně známo, že opakovaná konzumace návykovýchdrog, jako alkoholu, mírných uklidňovacích činidel, stimu-lantů, opiátů, halucinogenů nebo nikotinu vede v mnoho pří-padech k různému stupni závislosti. Obvykle je taková závis-lost charakterizována potřebou nebo přáním pokračovat v po-žívání drogy a získat ji, často všemi prostředky a dáletendencí ke zvyšování jejích dávek. To obvykle vede k psycho-logické a zpravidla i fyziologické závislosti na účincíchdrogy a v konečných důsledcích má škodlivý vliv na osoby, kte-ré návyku podléhají i na celou společnost.

Po dosažení určitého stupně závislosti se stává absti-nence od návykových drog vážným problémem a je často dopro-vázena nežádoucími fyzickými a/nebo psychickými symptomy.

Bylo by tedy velice žádoucí nalézt látku, která by snižovalanebo odstraňovala takovou závislost a, pokud by to bylo možné,snižovala nebo odstraňovala symptomy spojené s přerušením po-žívání návykových drog, jak z hlediska samotných narkomanů,tak z hlediska společnosti.

Nyní bylo zjištěno, že určité 4-/bis(halogenfenyl)methy-len/-l-piperidinylové deriváty snižují, potlačují nebo pře-konávají závislost na návykových drogách a po dosažení určité-ho stupně závislosti, snižují nebo odstraňují symptomy spojenés abstinencí. 2

Podstata vynálezu

Vynález se týká činidel pro léčení jednotlivců, kteří trpízávislostí na návykových drogách, kterými jsou sloučeniny obec-ného vzorce I (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, kde A představuje skupinu vzorce -CH=CH- nebo -S-.

Podle jiného aspektu jsou předmětem vynálezu činidla proléčení jednotlivců závislých na návykových drogách, kteří trpíabstinenčními příznaky, spojenými s těmito drogami. Těmito či-nidly jsou také sloučeniny obecného vzorce I, definované shora.

Sloučeninou obecného vzorce I, kde A představuje skupinuvzorce -S-, je 6-(2-(4-(bis(4-fluorfenyl)-methylen)-1-piperi-dinyl) ethyl) -7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-on, kterýje obvykle označován názvem ritanserin. Sloučeninou obecnéhovzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -CH=CH-, je 3—(2 — (4- (bis (4 —f luorfenylmethylen) -1-piperidinyl) ethyl) -2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-on, který se obvykle označuje ná-zvem seganserin. Tyto sloučeniny, jejich příprava a farmakolo-gické vlastnosti jsou uvedeny v US 4 485 107.

Pod označením "farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselina-mi" se rozumějí soli, které se získají působením vhodných ky-selin, jako například anorganických kyselin, například kyseli-ny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové apod., kyseliny sí-rové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné apod. nebo organic-kých kyselin, jako například kyseliny octové, propanové, hydroxy 3 octové, 2-hydroxypropanové, 2-oxopropanové, ethandiové, propan- diové, butandiové, (Z)-2-butendiové, (E)-2-butendiové, 2-hydroxy- butandiové, 2,3-dihydroxybutandiové, 2-hydroxy-l,2,3-propantri-karboxylové, methansulfonové, ethansulfonové, benzensulfonové,4-methylbenzensulfonové, cyklohexansulfamové, 2-hydroxy-benzo-ové, 4-amino-2-hydroxybenzoové apod. na zásaditou formu účin-ných přísad obecného vzorce I. Pod označením "farmaceutickyvhodné adiční soli" se také rozumějí solváty, které mohou slou-čeniny obecného vzorce I tvořit, a i použití těchto solvátůspadá do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklady solvátů je možnouvést hydráty, alkoholáty apod.

Jako shora uvedené návykové drogy je možno uvést různélátky, jako například alkohol, mírná uklidňující činidla, jakojsou barbituráty, například pentobarbital a benzodiazepiny,například librium nebo valium, stimulanty, například kokain,amfetaminy a nikotin, opiáty, jako například fentanyl, alfenta-nyl a herion a halucinogeny, jako například LSD, bud v čistéformě nebo ve směsích. Také sem spadají výrobky různého typu,které obsahují shora uvedené látky, jako například různé alko-holické nápoje, tabák, opium, hašiš, marihuana apod. Některéze shora uvedených návykových drog bývají běžně označovány ja-ko narkotika.

Jednotlivec, který kontinuálně užívá návykové drogy, seobvykle stane na nich závislým. V některých případech docházíke vzniku závislosti pouze po několikerém požití. Osoby, u kte-rých vznikne závislost na návykových drogách, potřebují, vy-žadují nebo touží po těchto drogách, přičemž intenzita tohotopocitu je závislá na konkrétním jednotlivci, stupni závislostia druhu drogy. V některých případech je tato potřeba, žádosti-vost nebo touha spojena s opomíjením sociálních zvyků a návykůa zdraví. Dochází například ke ztrátě chuti k jídlu, sníženísebeuvědomění, poruch společenského chování apod. I tyto fak-tory jsou považovány za nežádoucí vedlejší účinky závislostina drogách, které lze léčit činidly podle tohoto vynálezu. 4

Osoby, u nichž se tedy vyvine závislost na drogách, a kte-ré chtějí přerušit jejich požívání, jsou konfrontováni s řadounežádoucích symptomů. Jako tyto symptomy, tzv. abstinenční pří-znaky, je možno obecně uvést pocity nevolnosti, bolení hlavy,třas, pocity úzkosti, halucinace, nausea, zvracení apod. a ze-jména stálou potřebu návykových drog, které tuto závislost způ-sobily a touhu po nich.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyse-linami se přednostně zpracovávají na obvyklé farmaceutické pří-pravky, které obsahují účinné množství účinné přísady a vhod-ný farmaceutický nosič. V závislosti na způsobu podávání mohoumít tyto přípravky různou podobu, například podobu tablet, roz-toků pro parenterální podávání, kapslí, roztoků nebo suspenzípro orální podávání, prášků apod. Tyto přípravky se připravujídokonalým smícháním účinné přísady s jedním nebo více vhodnýminosiči a zpracováním vzniklé směsi na formu vhodnou pro podávání Předložený vynález se tedy také týká shora uvedených pří-pravků, které obsahují farmaceuticky vhodný nosič a účinnémnožství shora definované sloučeniny obecného vzorce I, jakožtoúčinnou přísadu, které slouží pro snižování, potlačování nebopřekonávání závislosti na návykových drogách nebo pro léčeníosob závislých na návykových drogách, které trpí symptomy spo-jenými s přerušením požívání těchto drog nebo abstinenčnímipříznaky.

Podávaná dávka se může měnit v závislosti na pacientovia kolísá s tělesnou hmotností, stupněm závislosti a zejménadruhem drogy způsobující návyk.

Vhodná denní dávka obvykle leží v rozmezí od asi 0,1 doasi 50 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména od 0,5 do 10 mg/kgtělesné hmotnosti a nejčastěji od 0,5 do 5,0 mg/kg tělesné hmot-nosti . 5

Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučenin obec-ného vzorce I, definovaných výše, pro výrobu léčiv snižujících,potlačujících nebo překonávajících závislost na návykových dro-gách nebo pro léčení jednotlivců, u nichž vznikla závislostna návykových drogách, kteří trpí symptomy spojenými s přeru-šením požívání drog nebo abstinenčními příznaky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I, definovaných výšepři překonávání závislosti na návykových drogách, je možno ilu-strovat následujícími zkušebními postupy. Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Krysy, které byly přinuceny pít 3% alkohol po dobu jedno-ho týdne a potom jim byl po dobu jednoho týdne alkohol odepřen,dávají vysokou přednost alkoholu, jestliže si mohou vybrat mezi3% alkoholem a vodou.

Podávání sloučeniny, ritanserinu, jak v průběhu období,v němž se krysám alkohol odpírá, tak v průběhu období, kdy mo-hou volit mezi alkoholem a vodou, má za následek snížení před-nostní volby alkoholu. Toto.snížení je závislé na dávkováníritanserinu. Při dávce 0,63 mg/kg tělesné hmotnosti, podá-vané subkutánně jednou denně, dojde ke snížení celkové konzu-mace alkoholu, jakož i relativního upřednostňování alkoholu. Při dávce ritanserinu 10 mg/kg tělesné hmotnosti, což byla nej-vyšší zkoušená dávka, byla konzumace alkoholu snížena o 58 %a žádné ze zkoušených zvířat již nedávalo alkoholu výraznoupřednost. Současně se snížením konzumace alkoholu, docházeloke zvýšenému příjmu vody, přičemž celkový příjem tekutin zůstalzachován. Účinnost ritanserinu byla pozorována od prvního dnea léčivo zůstalo aktivním po celou dobu 5 dnů zkoušky.

Tyto výsledky ukazují, že ritanserin může snižovat konzu-maci alkoholu a přednostní volbu alkoholu, jakožto nápoje, 6 aniž by měnily celkový příjem tekutin a vytvářely averzi naalkohol. Příklad 2

Krysy, které byly přinuceny pít roztok kokainu o koncen-traci 0,1 mg/ml po dobu jednoho týdne a potom jim byl po dobujednoho týdne kokain odepřen, dávají vysokou přednost kokainu,jestliže si mohou v průběhu třetího týdne vybrat mezi roztokemkokainu o koncentraci 0,1 mg/ml a vodou. Podávání sloučeniny,ritanserinu jednou denně, jak v průběhu období, v němž se kokainkrysám odpírá, tak v průběhu období, kdy mohou volit mezi koka-inem a vodou, má za následek snížení preference pro kokain asnížení celkového množství zkonzumovaného kokainu. Při dávceritanserinu 10 mg/kg byla konzumace kokainu snížena o asi 30 %.Současně se snížením konzumace kokainu stoupala konzumace vody,přičemž celkový příjem tekutin zůstal konstantní. Ke sníženípreference pro kokain docházelo až do dávek ritanserinu 2,5 mg/kgtělesné hmotnosti. Při zkoušených dávkách však nebyla pozorovánaúplná averze na kokain, poněvadž zkušební zvířata pokračovalav konzumaci určitého množství kokainu. Účinnost ritanserinubyla pozorována od prvního dne, kdy zvířata mohla volit požíva-nou tekutinu a léčivo zůstalo aktivní po celé období volby. Příklad 3

Po úvodním období, expozice krys samotnému fentanylu, seu krys vyvinula preference pro fentanyl při volbě mezi fentany-lem a vodou. Ritanserin byl podáván, subkutánně jednou denně. Při dávce 2,5 mg/kg ritanserinu, což byla nejvyšší zkoušenádávka, poklesl příjem fentanylu o 50 % a preference pro fenta-nyl se snížila o 33 %. Snížení preference pro fentanyl bylopozorováno až do dávky 0,04mg/kg a docházelo k němu od prvníhodne léčení. Snížení příjmu fentanylu bylo kompenzováno zvýše-ným příjmem vody. V žádném případě nedošlo k systematické inter-ferenci ritanserinu s fyziologickými procesy konzumace a ritan-serin také nikdy nezpůsobil averzi na fentanyl. Ritanserin takéneovlivňoval diskriminační stimulační vlastnosti fentanylu.

Claims (5)

1. nebo jejich . farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami,kde A představuje skupinu vzorce -CH=CH- nebo -S-, pro výrobuléčiv snižujících, potlačujících nebo překonávajících závislostna návykových drogách.
2. 2. Použití sloučenin obecného vzorce I, definovaných vnároku 1 pro výrobu léčiv vhodných pro léčení osob závislýchna návykových drogách, které trpí symptomy spojenými s přeru-šením požívání drog nebo abstinenčními příznaky.
3. 3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo2, kde A představuje skupinu -S-.
4. 4. Použití podle nároku 3, kde návykovou drogou je alko-hol, kokain nebo fentanyl.
5. 5. Farmaceutický prostředek pro snižování, potlačovánínebo překonávání závislosti na návykových drogách nebo pro lé-čení osob závislých na návykových drogách, které trpí symptomyspojenými s přerušením požívání drog nebo abstinenčními pří-znaky, vyznačující se tím, že obsahuje při-jatelný nosič a jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorceI, definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 3. MP-560-91-Če