JPH05507731A - 物質乱用障害の治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 物質乱用障害の治療のための方法および手段〔発明の分野〕 本発明はあるジフェニルブチルーピペラジン力ルポキサミド、特にアンベロシト （ａｌｌｌｐｅｒｏｚｉｄｅ）、４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル） ブチル］　−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミド及びその塩の物質乱用 障害の治療における新しい使用に関する。さらに詳細には、本発明は禁断症状の 改善及び薬物要求行動を緩和することに関する。

〔発明の背景〕

脳内の種々の種類のニューロン受容体と神経伝達物質がアルコールの強迫的飲用 の基礎をなす複雑な機構に関係している。実験的な発見はオピオイド、ドパミン 作動性、セロトニン作動性、及びベンゾジアゼピン受容体のサブタイプを支持し ている。受容体の種類が性質においてシナプス前であるか又はシナプス後である か、及び神経伝達物質合成及び／又は放出がアルコール飲用の発現に等しく含ま れるか否かについては現在未知である。

薬物依存は離脱することが極めて困難である。これは依存がエタノール、アンフ ェタミン、バルビッール酸塩、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、オピオ イド及びフェンシフリジンに基づくか又はその他に基づくかのどちらかにしても 事実である。活発な研究がなされてぃるにもかかわらず、例えばアルコール依存 症患者のアルコール渇望と特異的に対抗し得る薬品はまだ得られていない。以前 の研究において、例えばセロトニン取込み遮断剤（例えばジメリジン（ｚｉ■ｅ ｌｉｄｉｎｅ）　、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）　）はラットとヒト における自発的アルコール消費を減らすことが証明された。しかしながら、これ らの化合物の作用の機構はよく分かっていない。アルコール摂取に対する影響は セロトニンが消費行動（ｃｏｎｓｕ＋ｍｍａｔｏｒｙ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）に 果たすより一般的な阻害的役割の表れであるかも知れないとする相当な実験的証 拠がある。実際にセロトニン取込み遮断剤及びセロトニン作用薬は若干の経口消 費行動例えば種々の香りのある液体例えばアルコールのみならず食物の摂取を減 らすことが示された。

セロトニン取込み遮断剤のサートラリンはラットにおけるアルコール摂取を減ら すことが見出された。しかしながら、サートラリンはアルコール飲用に対する効 果と同時に食物と水の摂取を低下させ、そして体重の全体的な減少を引き起こし た（Ｇｉｌｌ　Ｋ等、　Ａｌｃｏｈｏｌ　５　：　３５５〜３５８゜１９８８； 　１ｌｙｅｒｓ　Ｒ，Ｄ、及びＱｕａｒｆｏｒｄｔ　Ｓ、Ｄ、、Ｐｈａｒａ＋ａ ｃｏｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、　４０：　９２３〜２８．１９９１）。明らか に、サートラリンのアルコール摂取に対する作用は経口消費行動に対するセロト ニン取込み遮断剤の効果と関連しているようである。従って、アルコール飲用の 減少も意外なことではないであろう。さらに、サートラリン処置に続く期間中に 、アルコール摂取は処置前の水準に対して上昇した。従って、乱用障害を治療す るために使用するいっそう特異的且つ有効な薬品が必要である。

〔発明の要約〕

意外なことに、式 Ｒｏ及びＲ２は独立してＨ１炭素原子１〜１０の直鎖又は枝分かれしたアルキル 鎖、炭素原子３〜８のシクロアルキル、炭素原子７〜９のアラルキル、炭素原子 ２〜１０のアルケニル、置換されていない又はハロゲン特にＦ、ＣＩ及びＢｒ、 炭素原子１〜５の低級アルキル、炭素原子１〜５の低級アルコキシから選ばれる １〜３個の基で置換されたフェニル、置換されていないか又は炭素原子１〜５の 低級アルキル基１個又は２個で置換されたアミン、−ＣＦ。

及び−ＣＮ基の群から選ばれる基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ６は独立して Ｈ１炭素原子１〜３の低級アルキル及びフェニルから選ばれる基であり、Ｒ７は 水素、ハロゲン特にＦ、Ｃ４及びＢｒ、炭素原子１〜３の低級アルコキシ及び− ＣＦ、から選ばれ、モしてＸはＯ又はＳである）のジフェニルブチル−ピペラジ ンカルボキサミド及びその医薬的に許容される塩がアルコール依存の抑制に極め て有効且つ特異的であることを見出した。

この発見は薬物、アルコール、ニコチンなどに対する依存症の治療の完全に新し い方法の可能性を開くものである。実際の物質はこれまで薬物依存症の治療用と して提唱されてきた薬品とは化学的及び薬理学的に異なることを見出した。

特に本発明は乱用した薬物又は物質への耽溺の結果束ずる禁断症状の軽減又は予 防、及び／又は乱用した薬物又は物質への依存の抑制に関する。

この物質自体は従来技術で知られており（米国特許第４３０８３８７号参照、こ れは参考として本明細書に組み入れる）、並びにこの物質の他の医薬分野におけ る用途も同様である（米国特許第４４４７４３３号、同第４３８５０５７号及び 同第５０１３７３５各号）。

〔発明の詳細な説明〕

本発明は種々の乱用に苦しむ患者に対して前記で定義したような式Ｉのジフェニ ルブチル−ピペラジンカルボキサミドの治療に有効な量を投与することからなる 物質乱用障害の治療方法に関する。現在好ましい物質はＲ９がメチル、エチル又 はｎ−、イソ−又はシクロプロピルであり、 Ｒ２がＨであり、 Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であるか、又はＲ３及びＲ６が水素であり並び にＲ４及びＲ５がメチルであるか、又はＲ４及びＲ１が水素であり並びにＲ３及 びＲ６がメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲン、好ましくは各々のベンゼン環 上の１つの置換基がＦであり、そして ＸがＯである物質、又はその生理学的に許容される塩である。

現在量も好ましい物質はアンペロシト、又はその生理学的に許容される塩である 。アンペロシトは４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ− エチル−１−ピペラジンカルボキサミドの化学名を持ち、ＢｊＱｒｋＡ、　Ｋ、 　Ｋ、等により開発された向精神化合物であり（米国特許第４３０８３８７号） 、大脳縁辺系領域に対する作用により仲介されて情動行動に優先的に影響する（ Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ　Ｅ。

及びＢｊＱｒｋ　Ａ、、Ｐｈａｒｖａｃｏｌ、Ｔｏｘｉｃｏｌ、６６：５ｕｐｐ １．　Ｉ、　５〜７．１９９０）。アンペロシトが情動行動に影響する機構は未 知のまま残されているが、研究の結果はアンペロシトがセロトニン作動性拮抗質 であること（ＳｖａｒｔｅｎｇｒｅｎＪ、及びＳｉｍｏｎｓｓｏｎ　Ｐ、、　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　６６　：　５ｕｐｐｌ。

１．８〜１１．１９９０）及びさらにセロトニン取込み遮断剤として作用するこ と（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ　Ｅ、、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　４７　：　２１１１〜２ １１７．１９９０）を示している。最近の発見はアンペロシトが学習と記憶に重 要と思われるグルタミン作動性神経伝達も変化させることを示唆している。

Ｅｒ１ｋｓｓｏｎ　Ｅ、による前記文献に、「アルコール乱用を抑制すると思わ れるセロトニン取込み阻害剤、例えばシタロブラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）及 びジメリジンは乱用治療に有用であるかも知れない」との所説が引用されている 。

しかしながら、前記文献にはセロトニン取込み遮断剤が若干の経口消費行動を減 らすことが示されたという事実は述べられていない。明らかに、セロトニン取込 み遮断剤はそれ自身では物質乱用障害の治療における作用の薬理学的特異性の基 礎を構成するものではない。従ってＥｒ１ｋｓｓｏｎ　Ｅ、による前記文献にお ける一般的所説は当業者に対して物質乱用障害の治療に使用するいっそう特異的 且つ有効な薬品に対する必要に適合する物質を選択する基礎を与えるものではな い。

本発明は物質乱用障害の治療用組成物及びその製造のため、式１の物質の治療に 有効な量の使用に関する。

被験者に対するある種の薬品例えばアヘン剤（例えばモルヒネ）、コカイン、ベ ンゾジアゼピン（例えばジアゼパム）、又は乱用物質例えばアルコール又はニコ チンの反復投与はそれらの薬品又は物質に対する肉体的及び／又は精神的依存に 導くことができる。乱用の薬品又は物質を依存症患者から取り上げると、患者に 睡眠及び情緒障害並びに乱用薬品又は物質に対する強い渇望を含むある徴候が現 れる。これらの徴候はひとまとめにして本発明と関連する離脱又は禁断症候群と 説明される。

本発明の薬理学的に活性の化合物を含む処方物は米国特許第４３０８３８７号、 同第４３８５０５７号及び同第５０１３７３５各号に開示されており、これらは 参照として本明細書に組み入れる。物質乱用障害の治療への使用に適しているこ とが期待される処方物の例は下記の通りである。

カプセルの処方物組成（カプセル当たり）活性成分　１０ＩＩｇ 乳　糖　２５０り 殿　粉　１２０菖９ ステアリン酸マグネシウム　５り 錠剤の処方物組成（錠剤当たり） 活性成分　１０リ アビセル　１０８真９ コロイドシリカ　１０諺９ タルク　２０票リ すテアリン酸マグネシウム　２厘。

注射溶液（１００厘！当たり） 活性成分　１０００ク メタジン　１００黛９ ＮａＣ１１００ｍｑ Ｏ０ＩＮのＭＣＩでｐＨ：３．５に調節減菌水で１００ｍ１にする 物質乱用障害の治療に使用する前記で定義した物質例えばアンペロシトの１日当 たり舅９で表される治療に有効な量は約０．１〜約４０８９、好ましくは０．１ 〜２０ｍｇ、そして特に１〜２０１Ｉｇであり、治療する特定の状態、特定の患 者の年齢と体重、及び特定の患者の医薬に対する反応の如何により変動する。従 って正確な個々の投薬量、並びに毎日の投薬量は医師の指示に基づき標準の医学 的原則に従って決定される。下記の動物実験は１日２回の投与が治療効果を示し ており、そしてこれは物質をヒトに投与する場合にも当てはまることが予想され る。

従って本活性成分はそのような治療の必要に応じて通常の投与経路と通常の形態 で患者に投与されると予想される。これらは経口投与のため医薬的に許容される 担体中で調製した溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル及び粉末、又は 非経口投与のための滅菌溶液を含む。

本発明の１つの実施態様においては、活性物質の毎日の用量を実質的に一定の水 準で、所定の時間、例えば注射孔（ｆｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｐｏｒｔ）又は注入用 ポンプにより連続的に投与する。

薬品の安定性又は投与の容易性を増すための種々の添加剤が考えられる。医薬組 成物は組合せ治療のため、本発明の薬理学的活性化合物の外に別の治療に有用な 物質を含ませることもできる。

２０年間の研究は人間によって乱用される薬品は通常実験動物により自己投与さ れることを一貫して証明している。エタノール、アンフェタミン、バルビッール 酸塩、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、オピオイド及びフェンシフリジ ンなどは人間が乱用しそして動物モデルにより自己投与される物質のほんの少数 の例である。

薬物依存性の基礎になる薬理学的及び行動機構を研究するための動物モデルの価 値は繰り返し証明されている。

実際に、動物モデルは薬物要求行動を改善し又は緩和する化合物の研究のための 唯一の頼みとするものである。

これに関連して上述の薬品を乱用する先人的愛好の基礎になる耽溺過程自体の機 構における共通性（ｃｏｍｍｏｎａｌｔｙ）が脳幹中に存在することを支持する 相当な実験的証拠がある。

次の実施例は本発明を例証することを意図するものであり、その範囲を決して限 定するものではない。

実施例１　アンベロシト錠剤の製造 次の組成を持つアンペロシト錠剤を製造した。

アンベロシト塩酸　５．０寓９ 乳糖　１０５．５曹す 微結晶セルロース　１３．Ｏ籾 ナトリウムスターチグリコレート　５．２に酸化ケイ素　０．６５肩９ ステアリン酸マグネシウム　０．６５Ｍ９コア組成物を慣用的な蔗糖剤皮で被覆 して経口用錠剤をつくった。

実施例２　ラットにおけるシアナミド誘導アルコール飲用に対するアンペロシト の効果 前述した実験方法（Ｃｒｉｔｃｈｅｒ　Ｅ、Ｃ，及びＭｙｅｒｓ　Ｒ，Ｄ、。

Ａｌｃｏｈｏｌ　４　二３４７−３５３．１９８７）　！こより一連のシアナミ ドの腹腔内注射により慢性的にアルコールを飲むように誘導した５ｐｒａｑｕｅ −Ｄａｖｌｅｙラットを用いて組織内投与したアンペロシトの効果を試験した。

食物と水の摂取及び体重増加の測定を記録した。

アンペロシトを３日間隔で２．５１１９／ｈｌｉｌ、１日２回の用量を皮下投与 した場合、アルコールの自発的消費が顕著に変化した。アンペロシトの投与に続 いて即時効果が９／＆９で示す絶対量及びアルコールの水に対する比率に現れた 。平均摂取量ｇ／ｋｇは試験前水準のアルコール４．４ｑ／ｂｙから１．６９／ ２１９へ約６０％減少した（Ｐは０．０１以下）。

消費したアルコールの全液体に対する比率は同様に試験前水準から減少した。特 に重要なことは体重又はラットにより消費された食物と水の量における変化の点 で、試験前の水準に比べて処置期間中にアンペロシトによる著しい影響が認めら れなかったという事実であり、この薬品の作用の薬理学的特異性を示している。

特に注目されるのは、アンペロシトを肩甲骨内腔に移植した＾１ｚｅｔ浸透圧ミ ニポンプにより５Ｉ１ｇ／ｋｇ／日を７日間にわたり定常状態用量レジメンで投 与した場合、シアナミド処置ラットにおけるアルコール飲用が絶対値ｑ／ｋｑと アルコールの水に対する比率の両方の点で著しく減少したことである。アルコー ルの絶対摂取量に関しては、平均摂取量９／に９がアンペロシトを供給している 間、アルコール１．０ｑｌｂｙから３．４ｑ／ｋｑに減少した（Ｐは０．０１以 下）。組織内へのアンペロシト投与に続く４日間、すなわちミニポンプによる薬 品供給がおわった後でも、ラットの絶対的摂取量９／に９は抑制されていた。さ らに好ましいものにつき、アンペロシトの供給の中止後３０．７０．１１０及び １４０日間の間隔をおいて再試験したところ低下が持続していた。アルコール飲 用に対する効果と同時に、食物の消費並びに体重の水準はアンペロシトにより影 響されなかった。この結果はアンペロシトにつ（Ｘて異常なアルコール飲用に対 する薬品の持続的作用を証明する最初のものであり、そして実際の化合物が依存 性誘導剤への依存性を予防し又は減少させるために有用であることを明らかに証 明している。

要　約　書 あるジフェニルブチルービベラジン力ルポキサミド、特にアンペロシト、４−［ ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−エチル−１−ピペラジン カルボキサミド及びその塩の物質乱用障害の治療における新しく１使用。詳細に は、この治療は禁断症状の改善及び薬物要求行動の緩和に関する。

国際調査報告 １＋＋＋＋＋ｌｌ＋＋ｌＡ＋−１−、ｔ６−＋＋ｐｒＴ／’；ＦＱ７／ｎｎ１１ １’国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９２１００１８２

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、炭素原子１〜１０の直鎖又は枝分かれしたアルキル 鎖、炭素原子３〜８のシクロアルキル、炭素原子７〜９のアラルキル、炭素原子 ２〜１０のアルケニル、置換されていない又はハロゲン特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、 炭素原子１〜５の低級アルキル、炭素原子１〜５の低級アルコキシから選ばれる １〜３個の基で置換されたフェニル、置換されていないか又は炭素原子１〜５の 低級アルキル基の１又は２個で置換されたアミン、−ＣＦ３及び−ＣＮ基の群か ら選ばれる基であり、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、炭素原子１〜３の低級アルキル及びフ ェニルから選ばれる基であり、Ｒ７は水素、ハロゲン特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、炭 素原子１〜３の低級アルコキシ及び−ＣＦ３から選ばれ、そしてＸはＯ又はＳで ある） を有するジフェニルブチル−ピペラジンカルボキサミド又はその生理学的に許容 される塩の乱用した薬品又は物質に対する耽溺の結果生ずる禁断症状の軽減又は 予防及び／又は乱用した薬品又は物質への依存の抑制のための医薬の製造への使 用。
2. ２．Ｒ１がメチル、エチル又はｎ−、イソ−又はシクロプロピルであり、 Ｒ２がＨであり、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であるか、又はＲ３及びＲ６が水素であり並び にＲ４及びＲ５がメチルであるか、又はＲ４及びＲ５が水素であり並びにＲ３及 びＲ６がメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲン、好ましくは各々のベンゼン環 上の１個の置換基はＦであり、そしてＸがＯである請求項１記載の使用。
3. ３．ジフェニルブチル−ピペラジンカルボキサミドがアンペロジド、４−〔４， ４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカル ボキサミド、又はその生理学的に許容される塩である請求項２記載の使用。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、炭素原子１〜１０の直鎖又は枝分かれしたアルキル 鎖、炭素原子３〜８のシクロアルキル、炭素原子７〜９のアラルキル、炭素原子 ２〜１０のアルケニル、置換されていない又はハロゲン特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、 炭素原子１〜５の低級アルキル、炭素原子１〜５の低級アルコキシから選ばれる １〜３個の基で置換されたフェニル、置換されていないか又は炭素原子１〜５の 低級アルキル基の１又は２個で置換されたアミン、−ＣＦ３及び−ＣＮ基の群か ら選ばれる基であり、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、炭素原子１〜３の低級アルキル及びフ ェニルから選ばれる基であり、Ｒ７は水素、ハロゲン特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、炭 素原子１〜３の低級アルコキシ及び−ＣＦ３から選ばれ、そしてＸはＯ又はＳで ある） を有するジフェニルブチル−ピペラジンカルボキサミド又はその生理学的に許容 される塩を含む、乱用した薬品又は物質に対する耽溺の結果生ずる禁断症状の軽 減又は予防及び／又は乱用した薬品又は物質への依存の抑制のための医薬組成物 。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、炭素原子１〜１０の直鎖又は枝分かれしたアルキル 鎖、炭素原子３〜８のシクロアルキル、炭素原子７〜９のアラルキル、炭素原子 ２〜１０のアルケニル、置換されていない又はハロゲン特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、 炭素原子１〜５の低級アルキル、炭素原子１〜５の低級アルコキシから選ばれる １〜３個の基で置換されたフェニル、置換されていないか又は炭素原子１〜５の 低級アルキル基の１又は２個で置換されたアミン、−ＣＦ３及び−ＣＮ基の群か ら選ばれる基であり、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、炭素原子１〜３の低級アルキル及びフ ェニルから選ばれる基であり、Ｒ７は水素、ハロゲン特にＦ、Ｃｌ及びＢｒ、炭 素原子１〜３の低級アルコキシ及び−ＣＦ３から選ばれ、そしてＸはＯ又はＳで ある） を有するジフェニルブチル−ピペラジンカルボキサミド又はその生理学的に許容 される塩の有効な量をそのような治療が必要な人間に投与することを含む、乱用 した薬品又は物質に対する耽溺の結果生ずる禁断症状の軽減又は予防及び／又は 乱用した薬品又は物質への依存の抑制のための方法。
6. ６．Ｒ１がメチル、エチル又はｎ−、イソ−又はシクロプロピルであり、 Ｒ２がＨであり、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であるか、又はＲ３及びＲ６が水素であり並び にＲ４及びＲ５がメチルであるか、又はＲ４及びＲ５が水素であり並びにＲ３及 びＲ６がメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲン、好ましくは各々のベンゼン環 上の１個の置換基はＦであり、そしてＸがＯである請求項５記載の方法。
7. ７．ジフェニルブチル−ピペラジンカルボキサミドがアンペロジド、４−〔４， ４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカル ボキサミド、又はその生理学的に許容される塩である請求項６記載の方法。
8. ８．アンペロジドを１日当たり０．１〜４０ｍｇの用量で投与する請求項７記載 の方法。