CS182991A3 - Aminobenzodiazepines, process of their preparation and medicaments based thereon - Google Patents
Aminobenzodiazepines, process of their preparation and medicaments based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CS182991A3 CS182991A3 CS911829A CS182991A CS182991A3 CS 182991 A3 CS182991 A3 CS 182991A3 CS 911829 A CS911829 A CS 911829A CS 182991 A CS182991 A CS 182991A CS 182991 A3 CS182991 A3 CS 182991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- infections
- hiv
- formula
- compound
- cells
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- -1 7-chloro-N-methyl-5- (1H-pyrrol-2-yl) -3H-1,4-benzodiazole-2-amine Chemical compound 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWNMORIHKRROGW-UHFFFAOYSA-N Ro 5-3335 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CN1 XWNMORIHKRROGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XRUJJHXKFULRSH-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-3-thione Chemical compound N1=NC(=S)C=CC2=CC=CC=C21 XRUJJHXKFULRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBPYQKBOVPKGL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N1C(=CC=C1)C1C(=NC2=C(C=N1)C=CC=C2)N KDBPYQKBOVPKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RCJNCEREGNKOCQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(1h-pyrrol-2-yl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(N)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 RCJNCEREGNKOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 101150017040 I gene Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- BFVJJLKAJHGXGA-UHFFFAOYSA-J [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].Cl.Cl.Cl.Cl.[Ti+4] Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].Cl.Cl.Cl.Cl.[Ti+4] BFVJJLKAJHGXGA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NZMKIFMOEMHAFW-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl NZMKIFMOEMHAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 101150098170 tat gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002544 virustatic Substances 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká aminobenzodiazepinů, způsobu jejich pří-pravy a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Vynález se týká aminobenzodiazepinů obecného vzorce I
1 kde R představuje vodík, nitroskupinu, halogen, trifluormethyl-skupinu, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinunebo kyanoskupinu a R představuje atom vodíku nebo methylskupi-nu, a jejich farmaceuticky vhodných solí. Předmětem vynálezu jsou tyto sloučeniny, jako takové ajejich použití, jako terapeuticky účinných činidel, zejménapro léčení nebo profylaxi virových infekcí, zejména retroviro-vých infekcí, jako jsou infekce způsobené HIV 1 a/nebo HIV 2,nebo pro ochranu buněk před těmito infekcemi. Předmětem vyná-lezu je také způsob výroby těchto sloučenin a léčiva obsahují-cí některou z těchto sloučenin a popřípadě další protivirovéčinidlo, zejména inhibitor reversní trankriptázy, jako je ddC,AZT, inhibitor HlV-proteázy, alfa-, beta- a/nebo gamma-inter-feron, interleukin-2 a/nebo GM-CSF. Předmětem vynálezu je ipoužití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv, která - 2 - <<'·77ίν<·’.ηΤ.3 ·?Vý;,·>·',·;”Λ se hodí pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, zejménaretrovirových infekcí, jako jsou infekce způsobené HIV 1 a/neboHIV 2, nebo pro ochranu buněk před těmito infekcemi.
Pod pojmem "nižší", v souvislosti s alkylovými nebo alkoxy-lovými zbytky, se rozumějí uhlovodíkové zbytku s přímým neborozvětveným řetězcem, obsahující až do 7 atomů uhlíku, jakoje methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
Jako farmaceuticky vhodné soli přicházejí v úvahu solis organickými kyselinami, například kyselinou mléčnou, kyseli-nou octovou, kyselinou jablečnou nebo kyselinou para-toluen-sulfonovou nebo soli s minerálními kyselinami, jako kyselinouchlorovodíkovou nebo sírovou.
Shora uvedené sloučeniny mohou existovat ve formě stereo-isomerů nebo tautomerů, které všechny spadají do rozsahu toho-to vynálezu. Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou ty, kteréjako r! obsahují atom chloru, zejména 7-chlor-N-methyl-5-(lH-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcíbenzodiazepinthionu obecného vzorce II
kde R má shora uvedený význam nebo odpovídajícího amidu, v případě, že sloučenina místo atomu síry obsahuje atom kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce
R2-NH 2 - 3 - 2 kde R má shora uvedený význam. Reakce se může provádět obvyk-lým způsobem, například reakcí benzodiazepinthionu v tetrahydro- furanu a methanolu při -78°C s amoniakem nebo reakcí odpovídají-2 čího amidu s aminem obecného vzorce R “Ní^ v inertním rozpouš-tědle, jako je tetrahydrofuran, toluen nebo dioxan, v přítom-nosti Lewisovy kyseliny, například tetrachloridu titaničitéhonebo tetrachloridu ciničitého. Benzodiazepinthiony obecnéhovzorce II je možno připravovat reakcí odpovídajícího amidu spentasulfidem fosforečným nebo 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-di-thio-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem (Lawessenovým reakčním či-nidlem) například v tetrahydrofuranu, toluenu, pyridinu nebodioxanu, přednostně při teplotě 50 až 100°C.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají užiteč-nou protivirovou, zejména protiretrovirovou, účinnost, zvláštěproti HIV, což je virus podílející se na rozvoji AIDS a pří-buzných chorob, jako je ARC (AIDS related complex). Tyto slou-čeniny také inhibují replikaci HIV prostřednictvím inhibicetakových důležitých funkcí viru HIV, jako je TAT (transaktivač-ní transkripční aktivita).
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoušeny na inhibiciHIV-cytopathického účinku a redukci virových antigenů spoje-ných s buňkami při pokusu prováděném následujícím způsobem: Zásobní vzorky viru kmene HIV-1 NIT o vysokém titru viruse nechají růst v CD^ + CR1O buňkách v RMPI-1640 mediu (GibcoLaboratories) doplněném 10% sérem z telecího embrya a 0,1 mg/mlgentamicinu. Odebraná média se přefiltrují a virové izolátyse stokrát zkoncentrují a uloží při teplotě -80°C. CD^ + CEMbuňky propagované ve stejném médiu se inkubují po dobu 60 minutpři 37°C se zředěným zásobním virem při multiplicitě infekce(MOI) rovné jedné. Buňky se promyjí solným roztokem tlumeným 5 fosfátovým pufrem a resuspendují v médiu na koncentraci 2 x 10 buněk v jednom mililitru. Přidají se různá množství zkoušených sloučenin v dimethylsulfoxidu. Čtyři dny po infekci se spočí- tají živé buňky pomocí vylučování trypanové modři (Proč. Nati.
Acad. Sci. 83, 1986, 1911). Současně se alikvoty buněk fixují acetonem a označí protilátkami získanými od pacientů s AIDS,načež se provede druhé značení antihumánním IgG z kozy konju-govaným s fluoresceinem (Cappel). Buňky označené fluorescentníprotilátkou se spočítají za použití fluorescenčního mikroskopua výsledky se vyjádří jako procentický podíl celkového počtuspočítaných buněk (J. Med. Virol. 19, 1986, 325). Výsledky vyjádřené jako hodnoty Ιϋ^θ (/UM), tj. koncentra-ce zkoušených sloučenin, které snižují počet imunofluorescenčněpozitivních buněk o 50 %, dosahují 0,5 až 1 ytiM, v případě pro-duktu z příkladu 1 (sloučenina A) a 1 ^uM, v případě produktuz příkladu 2 (sloučenina B). Při zkoušení cytotoxicity se na CEM buňky působí sloučeni-nou obecného vzorce I v podobných koncentracích a toxicita sloučeniny se měří spočítáním živých buněk.
Aktivita sloučeniny A proti HIV je znázorněna na obráz-cích 1 a 2. Na obr. 1 je znázorněn stupeň přežití CEM-buněkinfikovaných HIV 1, léčených sloučeninou A. Obr. 1 také ukazu-je, že léčení buněk se zvyšujícím se množstvím sloučeniny Amá za následek pokles procentického množství buněk, které jsouimunofluorescenčně pozitivní po označení protilátkami protiHIV. Obr. 2 poskytuje srovnání antiHIV účinnosti, měřené pomo-cí přežití buněk a antigenu p24 a množství virové RNA, v pří-padě sloučeniny A a sloučenin AZT a ddC.
Sloučeniny A a B byly rovněž zkoušeny na anti-HIV-TATúčinnost při zkoušce, prováděné v následujících stupních. a) Exprese genu Secreted Alkalin Phosphatase (SeAP) a viral transactivator TAT genu se uvede pod kontrolu LTR HIVpromotoru, responsivního vůči účinku HIV transactivator TAT. b) Kultivované savčí buňky se transfektují plasmidy, kteréobsahují genové konstrukty (a) a způsobují celulární produkcitransaktivačního faktoru TAT a SeAP. 5 c) Přidá se zkoušené činidlo', t j . sloučenina A nebo B,a stanovuje se množství vytvořeného SeAP, měřením enzymatickéaktivity SeAP, přičemž inhibice produkce SeAP koreluje s antiTATinhibiční účinností. Při této zkoušce inhibice SeAP pozitivněkoreluje s antiTAT účinností. Čím větší je schopnost inhibovatSeAP, tím vyšší je jeho antiTAT účinnost.
Specificky, ve vztahu k výsledkům uvedeným dále se stanove-ní antiHIV-TAT provádí takto: 24 hodin po transfekci se přidá 1, 10, 25 a 50 ^uM zkouše-né sloučeniny obecného vzorce I ke kultivačnímu médiu s COSbuňkami traňsfektovanými dvěma plasmidy, z nichž jeden obsahujereporterový gen, který kóduje SeAP, pod kontrolou HIV-LTR, adruhý obsahuje HIV-TAT gen, rovněž pod kontrolou HIV-LTR. Alka-lická fosfatázová aktivita média se zjištuje 48 hodin po přidá-ní zkoušené sloučeniny kolorimetrickým stanovením, za použitíp-nitrofenylfosfátu, jako substrátu. AntiTAT aktivita se měříjako procentická inhibice exprese SeAP genu, pod kontrolou HIV--LTR proti procentické inhibici SeAP genu, pod kontrolou RSV-LTR,který není responsivní vůči TAT. Jako průměrná hodnota ze třínezávislých stanovení, jak se sloučeninou A, tak se sloučeninouB, byla naměřena inhibice vyšší než 60 %.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny A a B jsou specifický-mi inhibitory HIV-TAT regulované exprese genu, bez nespecifickýchcytotoxických účinků.
Specificita sloučenin A a B, jakožto inhibitorů TAT, bylademonstrována paralelním pokusem, při němž se exprese SeAP genuvloží pod kontrolu viru Rous sarcoma (RSV)-LTR, který není res-ponzivní vůči TAT. Toto stanovení tedy eliminuje možnost, abysloučeniny A a B byly bud obecnými cytotoxickými činidly neboinhibovaly aktivitu SeAP.
AntiHIV-TAT účinnost zkoušených sloučenin byla měřena na základě množství alkalické fosfatázy v supernatantu média 6 I buněčných kultur, v nichž byla exprese genu SeAP pod kontrolou I HIV-LTR promotoru. Specifická inhibiční účinnost zkoušených I sloučenin.se vypočítá ze vzorce I 100/(1 - A/B) - (1 - C/D)/ I kde A a B představuje aktivitu alkalické fosfatázy produkovanou I HIV-LTR/SeAP, jednak v přítomnosti a jednak v nepřítomnosti I zkoušené sloučeniny a C a D představuje aktivitu alkalické fos- I fatázy produkovanou RSV-LTR/SeAP, jednak v přítomnosti a jednak I v nepřítomnosti zkoušené sloučeniny. Zkoušené koncentrace leží I v rozmezí od 1 do 50 ^uM. Získané výsledky představují průměrnou I hodnotu alespoň ze tří zkoušek. Zkoušená sloučenina byla přidá-
I na 24 hodin po transfekci buněk plasmidy, když byly již SeAP I specifická mRNA a protein přítomny a protein byl velmi stálý. I Při tomto stanovení by proto nebyla pozorována 100% inhibice. I Výsledky stanovení pro sloučeninu A jsou uvedeny na obr. 3. I Sloučenina A byla také zkoušena na antiHIV-TAT účinnost
I za použití buněčných linií, které konstitutivně exprimují SeAP I gen pod kontrolou HIV-LTR. Z buněk CHO (buněčná linie z vaječ- I níků čínského křečka) se získají buněčné linie 193C, 191F a 199F. Každá linie je klonálního původu a obsahuje HIV-LTR/SeAPa HIV-LTR/TAT sekvence integrované do buněčného chromozomu.Jeden den po přenesení buněk na misky (přibližně 30% konfluen-ce) se ke kultivačnímu médiu přidá v požadované koncentracisloučenina A v dimethylsulfoxidu (0,05% roztok). Buňky se pro-myjí a sloučenina A se po jednom dni nahradí dalším množstvím.SeAP aktivita se stanoví za dva dny od druhého přidání zkouše- né sloučeniny. Výsledky měření cytotoxicity uvedené na obr. 4 - ukazují, že sloučenina A podstatně inhibuje SeAP expresi pod kontrolou HIV-LRT promotoru (jak ukazuje horní soubor křivek), ’ ale nemá žádný cytotoxický účinek na buňky.(jak ukazuje spodní * soubor čárkovaných křivek). j { Při dávkování humánním pacientům infikovaným HIV a pacien- ϊ tům se symptomatickými nebo asymptomatickými infekcemi se za - 7 - antivirově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebojejí soli považuje množství, které je v rozmezí od asi 0,1 doasi 10 mg/kg, přednostně od asi 0,3 do asi 5 mg/kg a nejvýhod-něji do asi 1 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Tato dávkase může podávat parenterálně nebo orálně ve formě jedné nebovíce dílčích dávek v různých časových intervalech během dne.Přednostně se podává orálně jednou denně.
Sloučeniny je také možno podávat v kombinaci s jinými pro-tivirovými látkami a/nebo modifikátory biologické odezvy. Taknapříklad je možno podávat se známými RT inhibitory (inhibi-tory reversní transkriptázy) , jako je ddC, AZT nebo ddl nebojiné inhibitory, které působí proti HIV proteinům, jako pro-teáza, jakož i s biologickými modifikátory, jako je alfa-, be-ta- . a/nebo gamma- interferon, interleukin-2 a/nebo GM-CSF. V případě ddC, je.množství od asi 0,005 do 0,25 mg/kg tělesnéhmotnosti u většiny pacientů virustatické. Předběžné rozmezídávky při orálním podávání je poněkud širší, například 0,001až 0,25 mg/kg, při podávání v jedné nebo více dávkách v inter-valu 2, 4, 6, 8 nebo 12 hodin. V současné době se dává před-nost podávání 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti ddC každých 8 hodin.Při podávání ve formě kombinované terapie se mohou jiné slou-čeniny s účinkem proti HIV podávat ve stejnou dobu jako slou-čenina podle vynálezu nebo se může použít stupňovitého dávko-vání. Dvě nebo více léčiv je také možno spojit do jednoho pří-pravku. Dávky jednotlivých léčiv, při použití v kombinaci, mo-hou být nižší než když se léčiv používá jednotlivě.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat samotnéve formě roztoku. Přednostně se však účinné složky podávajíve formě farmaceutického přípravku. Takové přípravky obsahujíalespoň jednu účinnou sloučeninu, smíchanou s jedním nebo vícefarmaceuticky vhodnými nosiči nebo excipienty. Přípravky mohoupopřípadě obsahovat také jiné terapeuticky vhodné látky, napří-klad inhibitory proteázy. Jako nosiče je možno uvést běžné no-sičové látky vhodné pro orální, rektální, nasální, bukální,sublinguální, vaginální nebo parenterální (jako například sub-kutánní, intramuskulární, intravenosní a intradermální) podání. ·.,. · .·... ·:· *-' '''y . ? . . · /.ν·!'Λ·.·ν- - 8 -
Jako příklady přípravků podle vynálezu je možno uvést roz-toky účinné složky nebo účinných složek, například ve vodě,nebo v solném roztoku; kapsle, například měkké želatinové kap-sle; prášky nebo tablety, které obsahují předem určené množstvíúčinné složky, například ve formě granulí; roztoky nebo suspen-ze ve vodné kapalině nebo v emulzi typu olej ve vodě nebo vodav oleji. Tablety mohou obsahovat jednu nebo více látek zvole-ných ze souboru zahrnujícího laktózu, mikrokrystalickou celu-lózu, koloidní oxid křemičitý, sodnou sůl kroskarmelózy, stea-ran hořečnatý, kyselinu stearovou a jiné excipienty, barvivaa farmakologicky kompatibilní nosiče. Jako prostředky vhodnépro topikální podávání je možno uvést pastilky, obsahující účin-nou složku v ochuceném nosiči, obvykle sacharóze s klovatinounebo tragantem. Jiný druh pastilek může obsahovat účinnou pří-sadu rozptýlenou v inertní základové hmotě, jako například vželatině a glycerinu nebo sacharóze a klovatině. Jako příkladdalších prostředků je možno uvést ústní výplach, obsahujícíúčinnou přísadu ve vhodném kapalném nosiči. Přípravky pro rek-tální podávání mohou být zpracovány jako čípky, v nichž se jakovhodné základové hmoty používá kakaového másla nebo salicylátu.Přípravky vhodné pro vaginální podávání mohou být k dispozicijako pesary, tampóny, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje.Přípravky vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné anevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsa-hovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky,které přípravek činí isotonickým vzhledem ke krvi zamýšlenéhopříjemce. Jako další přípravky přicházejí v úvahu vodné a ne-vodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzní činid-la a zahuštovadla. Tyto přípravky mohou být baleny ve formězásobníků obsahujících jedinou dávku nebo více dávek, napříkladve formě injekcí nebo lahviček, a je možno je skladovat v lyo-filizovaném stavu, přičemž finální přípravek se z lyofilizova-ných přípravků získá přidáním sterilného kapalného nosiče, na-příklad vody pro injekce, těsně před použitím. Injekční rozto-ky a suspenze se mohou dodatečně připravovat ze sterilních práš-ku, granulí a tablet shora popsaného typu. 9 Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Roztok 0,5 g 7-chlor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2-yl)-1,4-benzodiazepin-2-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu se ochladí v láz-ni z ledu a acetonu. Roztokem se probublává methylamin. K vý-slednému roztoku se přikape 0,29 ml tetrahydrochloridu titani-čitého (za míchání) a po 5 hodinách při teplotě místnosti sepřidá dalších 0,2 ml tetrachloridu titaničitého. Po 18 hodináchse k reakční směsi přidá malý kousek ledu, směs se přefiltruje,promyje tetrahydrofuranem a zkoncentruje. Produkt se nechá vy-krystalovat' ze směsi methylenchloridu a methanolu a potom sepřekrystaluje z ethanolu. Získá se 0,25 g (48 %) 7-chlor-N-methyl- 5-(lH-pyrrol-2-yl-3H-l,4-benzodiazepin-2-aminu o teplotě tání251°C. Příklad 2 a) K roztoku 10 g 7-chlor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2-yl)-1,4-benzodiazepin-2-onu ve 400 ml tetrahydrofuranu se za míchánípřidá 10 g Ρ^β^θ a na sm®s se působí ultrazvukem při 40°C. Po 2,5 hodiny se přidá dalších 10 g Ρ^^θ. V reakci se pokračuje po dobu dvou hodin. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnostia přefiltruje. Pevný produkt se promyje methylenchloridem a 80 %rozpouštědla ze spojených filtrátů se odstraní za vakua. Vý-sledný roztok se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného. Vysrážený produkt se odfiltruje, filtrát seextrahuje methylenchloridem a potom se za vakua zkoncentruje.Pevné podíly se překrystalují ze směsi tetrahydrofuran/petrol-ether, přičemž se získá 9,9 g (94 % teorie) 7-chlor-l,3-dihydro- 5-(lH-pyrrol-2-yl)-1,4-benzodiazepin-2-thionu o teplotě táníza rozkladu 258 až 260°C. b) Roztokem 0,5 g produktu z odstavce a) v 5 ml tetrahydrofu-ranu a 200 ml methanolu, ochlazeným na -78°C se probublává amo-niak. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá 10 se dalších 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 7-chlor- 5-(lH-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin ve výtěžku 40 %o teplotě tání za rozkladu 177 až 179°C.
Ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, jakožtoúčinné látky, je možno o sobě známým způsobem vyrobit následu-jící farmaceutické přípravky:
Tablety
Složka mg/tableta účinná přísada 20 mg laktóza 180 mg předželatinovaný škrob 15 mg Orální kapalný př í p r a v e k Složka mg/přípravek účinná přísada 20,0 mg methylparaben 20,0 mg sacharóza q. s. ochucovací činidlo q. s. citrátový pufr q. s. přečištěná voda q. s. 5,0 ml Tablety Složka mg/tableta účinná přísada 20 mg škrob 40 mg Avicel 80 mg laktóza 274 mg stearan hořečnatý 2 mg 416 mg
ethoxylované mastné kyseliny 500 mg PEG 4000 100 mg rostlinné oleje q. s. do 1,0 ml
Claims (7)
- ugd PATENTOVÉ NÁROKY1. Aminobenzodiazepiny obecného vzorce Iί ΑΛΉΓ90VÁZ31Vh \Λ Cód I avgn — l 6 IIX S 0 <□£00 089950kde r! představuje atom vodíku, nitroskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, niž-2 'ší alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu a R představuje atom vodíkunebo methylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R12 představuje atom chloru a R má shora uvedený význam a jejichfarmaceuticky vhodné soli. 3 . 7-chlor-N-methyl-5- (lH-pyrrol-2-yl) -3H-1,4-benzodiaze-pin-2-amin.
- 4. Benzodiazepinthiony obecného vzorce IIkde r! má význam uvedený v nároku 1.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3 pro po-užití jako terapeuticky účinné činidlo určené zejména pro léčenínebo profylaxi virových infekcí, zejména retrovirových infekcí, ΓΊΰ 'Ρ.Γ' t - II - jako infekcí způsobených HIV 1 a/nebo HIV 2 nebo pro ochranubuněk před těmito infekcemi.
- 6. Způsob přípravy aminobenzodiazepinů obecného vzorceI podle nároku 1, vyznačující se tím, žese nechá benzodiazepin obecného vzorce II podle nároku 4 neboodpovídající amid, v němž je místo atomu síry přítomen atomkyslíku, reagovat se sloučeninou obecného vzorce r2-nh2 2 kde R má shora uvedený význam.
- 7. Léčivo, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infek-cí, zvláště retrovirových infekcí, jako infekcí způsobenýchHIV 1 a/nebo HIV 2 nebo pro ochranu buněk proti těmto infekcím,vyznačující se tím, že jako účinnou farmaceu-tickou přísadu obsahuje sloučeninu podle nároku 1, 2 nebo 3.
- 8. Použití sloučenin podle nároku 1, 2 nebo 3 pro výrobuléčiv vhodných pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, ze-jména retrovirových infekcí, jako jsou infekce způsobené HIV 1a/nebo HIV 2 nebo pro ochranu buněk před těmito infekcemi. MP-562-91-HO
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/539,500 US5141735A (en) | 1990-06-18 | 1990-06-18 | Substituted amino-benzodiazepines having anitviral activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS182991A3 true CS182991A3 (en) | 1992-04-15 |
Family
ID=24151485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911829A CS182991A3 (en) | 1990-06-18 | 1991-06-14 | Aminobenzodiazepines, process of their preparation and medicaments based thereon |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5141735A (cs) |
| EP (1) | EP0462522A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04230280A (cs) |
| KR (1) | KR920000746A (cs) |
| CN (1) | CN1057462A (cs) |
| AU (1) | AU7846991A (cs) |
| BR (1) | BR9102489A (cs) |
| CA (1) | CA2044694A1 (cs) |
| CS (1) | CS182991A3 (cs) |
| FI (1) | FI912927L (cs) |
| HU (1) | HUT58069A (cs) |
| IE (1) | IE912061A1 (cs) |
| IL (1) | IL98499A0 (cs) |
| IS (1) | IS3718A7 (cs) |
| LT (1) | LTIP863A (cs) |
| MC (1) | MC2263A1 (cs) |
| MX (1) | MX26267A (cs) |
| NO (1) | NO912346L (cs) |
| NZ (1) | NZ238552A (cs) |
| PT (1) | PT98007A (cs) |
| ZA (1) | ZA914202B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07504654A (ja) * | 1992-03-11 | 1995-05-25 | ナルヘックス リミテッド | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 |
| US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| ATE253050T1 (de) | 1992-03-11 | 2003-11-15 | Narhex Ltd | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| SI9300288A (sl) * | 1992-06-16 | 1993-12-31 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepini |
| JPH08502966A (ja) * | 1992-10-23 | 1996-04-02 | ユニバーシティー・オブ・マサチューセッツ・メディカル・センター | Ｒｎａ／リガンド結合の低分子抑制 |
| US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
| US5578573A (en) * | 1995-01-20 | 1996-11-26 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Viral integrase inhibiting peptides |
| PT935417E (pt) * | 1996-10-16 | 2009-07-17 | Napo Pharmaceuticals Inc | Formulações entéricas de composições poliméricas antidiarreicas de proantocianidina |
| US7015212B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase |
| GB0015904D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Hoffmann La Roche | Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme |
| CN1527721A (zh) * | 2000-09-12 | 2004-09-08 | 基因特罗生物治疗公司 | 含治疗性蛋白混合物的组合物及其生产方法 |
| US20020150541A1 (en) * | 2000-09-12 | 2002-10-17 | Gene Trol Biotherapeutics, Inc. | Compositions comprising mixtures of therapeutic proteins and methods of producing the same |
| US20030129162A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-07-10 | Lau Allan S. | Compositions comprising mixtures of therapeutic proteins and methods of producing the same |
| JP2005089298A (ja) * | 2001-09-18 | 2005-04-07 | Japan Tobacco Inc | ナフタレン化合物及びその医薬用途 |
| JP2005508935A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-04-07 | インターミューン インコーポレイテッド | 肝線維症およびｃ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法 |
| CA2536041A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Angiotech International Ag | Medical implants and fibrosis-inducing agents |
| KR100652975B1 (ko) * | 2005-03-17 | 2006-12-01 | 유해일 | 옥수숫대 반화학 기계펄프의 제조방법 |
| US9446048B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-09-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for treating leukemia and disorders mediated by CBFβ and RUNX1 proteins |
| JP7139323B2 (ja) * | 2016-11-01 | 2022-09-20 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン |
| WO2018093797A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Compositions and methods for the treatment of aberrant angiogenesis |
| WO2019099595A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | NANO-EMULSION OF CBFβ-RUNX1 INHIBITOR FOR OCULAR DRUG DELIVERY |
| EP3710008A4 (en) | 2017-11-14 | 2021-08-25 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | RUNX1 INHIBITION FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE VITREORETINOPATHY AND DISEASES ASSOCIATED WITH EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3267110A (en) * | 1960-06-03 | 1966-08-16 | Smith Kline French Lab | Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketones |
| NL122319C (cs) * | 1961-06-20 | |||
| NL295083A (cs) * | 1962-07-10 | |||
| US3330481A (en) * | 1965-03-18 | 1967-07-11 | Filtra Inc | Dispersant dispenser of an absorbent or adsorbent material |
| CH502354A (de) * | 1967-03-08 | 1971-01-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| ZA698792B (en) * | 1968-12-30 | 1971-03-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Novel antibiotic and derivatives and production thereof |
| JPS4843755B1 (cs) * | 1969-06-26 | 1973-12-20 | ||
| US3778433A (en) * | 1969-04-18 | 1973-12-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing benzodiazepine derivatives |
| US3954728A (en) * | 1972-07-13 | 1976-05-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Preparation of triazolo benzodiazepines and novel compounds |
| DE3619202A1 (de) * | 1986-06-07 | 1987-12-10 | Merz & Co Gmbh & Co | Verwendung von avaron und avarol sowie von derivaten davon zur bekaempfung von aids und arc |
| US4788181A (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 5-substituted-2',3'-dideoxycytidine compounds with anti-HTLV-III activity |
| GB8806449D0 (en) * | 1988-03-18 | 1988-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
-
1990
- 1990-06-18 US US07/539,500 patent/US5141735A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-03 ZA ZA914202A patent/ZA914202B/xx unknown
- 1991-06-14 EP EP91109785A patent/EP0462522A1/en not_active Ceased
- 1991-06-14 CA CA002044694A patent/CA2044694A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-14 NZ NZ238552A patent/NZ238552A/xx unknown
- 1991-06-14 IS IS3718A patent/IS3718A7/is unknown
- 1991-06-14 IL IL98499A patent/IL98499A0/xx unknown
- 1991-06-14 CS CS911829A patent/CS182991A3/cs unknown
- 1991-06-15 JP JP3168954A patent/JPH04230280A/ja active Pending
- 1991-06-17 CN CN91104342A patent/CN1057462A/zh active Pending
- 1991-06-17 HU HU912005A patent/HUT58069A/hu unknown
- 1991-06-17 IE IE206191A patent/IE912061A1/en unknown
- 1991-06-17 KR KR1019910009943A patent/KR920000746A/ko not_active Withdrawn
- 1991-06-17 FI FI912927A patent/FI912927L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-17 BR BR919102489A patent/BR9102489A/pt unknown
- 1991-06-17 NO NO91912346A patent/NO912346L/no unknown
- 1991-06-17 MC MC912193A patent/MC2263A1/fr unknown
- 1991-06-17 PT PT98007A patent/PT98007A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-17 AU AU78469/91A patent/AU7846991A/en not_active Abandoned
- 1991-06-17 MX MX2626791A patent/MX26267A/es unknown
-
1993
- 1993-08-16 LT LTIP863A patent/LTIP863A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI912927A7 (fi) | 1991-12-19 |
| US5141735A (en) | 1992-08-25 |
| NO912346D0 (no) | 1991-06-17 |
| IE912061A1 (en) | 1991-12-18 |
| EP0462522A1 (en) | 1991-12-27 |
| HUT58069A (en) | 1992-01-28 |
| IL98499A0 (en) | 1992-07-15 |
| KR920000746A (ko) | 1992-01-29 |
| PT98007A (pt) | 1992-03-31 |
| MX26267A (es) | 1993-09-01 |
| AU7846991A (en) | 1992-01-02 |
| JPH04230280A (ja) | 1992-08-19 |
| ZA914202B (en) | 1992-03-25 |
| MC2263A1 (fr) | 1993-04-26 |
| CA2044694A1 (en) | 1991-12-19 |
| BR9102489A (pt) | 1992-01-21 |
| IS3718A7 (is) | 1991-12-19 |
| FI912927A0 (fi) | 1991-06-17 |
| NO912346L (no) | 1991-12-19 |
| LTIP863A (en) | 1995-03-27 |
| NZ238552A (en) | 1993-08-26 |
| FI912927L (fi) | 1991-12-19 |
| HU912005D0 (en) | 1991-12-30 |
| CN1057462A (zh) | 1992-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS182991A3 (en) | Aminobenzodiazepines, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| US20070299059A1 (en) | Compostions and methods relating to novel compounds and targets thereof | |
| NO314936B1 (no) | 4,4-disubstituerte-3,4-dihydro-2(1H)-kinazolinoner, farmasöytiske sammensetninger, preparater og farmasöytiske sett til behandling av HIV-infeksjon, samt anvendelse av bestemte kinazolinoner for fremstilling av etfarmasöytisk preparat | |
| SK279262B6 (sk) | Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je | |
| JPH04305578A (ja) | ベンゾジアゼピン、その製造法、及び薬剤としての利用 | |
| US5026726A (en) | Gossylic iminolactones and gossylic lactones and their anti-viral activities | |
| CA2085367A1 (en) | Hiv-transactivators to treat aids | |
| CZ115893A3 (en) | Benzodiazepines, process for preparing thereof and medicaments based thereon | |
| CN100450487C (zh) | 作为细胞增殖拮抗剂和细胞分化诱导剂的逆转录酶非核苷抑制剂 | |
| Halliday et al. | Inhibition of human immunodeficiency virus replication by the sulfonated stilbene dye resobene | |
| IE903879A1 (en) | Use of a benzodiazepine and a phenylpyrrylketone derivative | |
| CZ372792A3 (en) | Pyrrolylbenzodiazepinones, processes of their preparation and medicaments based thereon | |
| US5932570A (en) | 1-(3-aminoindazol-5-yl)-3-phenylmethyl-cyclic ureas useful as HIV protease inhibitors | |
| JP2911956B2 (ja) | ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン―６―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法 | |
| EP0586632A1 (en) | Benzodiazepinones and medicines containing them | |
| US6451999B2 (en) | 1-(3-aminoindazol-5-yl)-3-butyl-cyclic urea useful as a HIV protease inhibitor | |
| US20050026910A1 (en) | Method of treating viral diseases | |
| SK122996A3 (en) | Novel crystal forms of 1-£5-methanesulfonamidoindolyl-2- -carbonyl|-4-£3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl|piperazine | |
| AU5165198A (en) | 1-(3-aminoindazol-5-yl)-3-phenylmethyl-cyclic ureas useful as HIV protease inh ibitors | |
| SI9720071A (sl) | 1-(3-aminoindazol-5-il)-3-butil-ciklična sečnina, uporabna kot inhibitor proteaze HIV | |
| JP2003503455A (ja) | 抗ウイルス治療 | |
| ITMI950811A1 (it) | Pirrolobenzotiadiazepine e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids | |
| LT4676B (lt) | 1-(3-aminoindazol-5-il)-3-fenilmetil-cikliniai karbamidai, naudojami kaip živ proteazės inhibitoriai |