CS224091A3

CS224091A3 - Novel oxazolyl derivatives, process for their preparation and anti-allergic preparations based thereon

Info

Publication number: CS224091A3
Application number: CS912240A
Authority: CS
Inventors: Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen; Ann Christina Joannes Dierckx; Ludwig Paul Cooymans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1991-07-18
Publication date: 1992-02-19
Also published as: MX9100312A; CZ279344B6; RO111768B1; PL297611A1; IL98864A0; PL169361B1; FI930198A0; DE69130255T2; KR100190299B1; AP9100298A0; JPH05508839A; WO1992001687A1; FI930198A7; YU126391A; SK278133B6; PT98365A; PT98365B; AU8214191A; BG97314A; EP0539421A1

Description

β

V ζζ^ο -91 F

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných oxazolylčerivátů,způsobu jejich výroby a antialergických přípravků na jejichbázi.

Dosavadní stav techniky V US patentech č. 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575;4 588 722; 4 835 161; 4 897 401 a v EP-A-0 206 415 a 0 297 661jsou popsány deriváty piperidinu substituované benzimidazolema imidazopyridinem, jakožto antihistaminika a antagonisty sero-toninu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové oxazolylderiváty obecnéhovzorce I N- .A;

L_N )-3¼ U

Χ-,ΟΗ,Λ N-^A4'A ;d a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereocnemicky iso-merní formy, kde -A~=A"-A =A'- představuje uvojmocnv zbyteK ooecneno vzorce (a-r) až (a-7) -CH=CH-CH=CH- (a-1) ; -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3) ; * -CH=CH-N=CH- (a-4) ; -CH=CH-CH=N- (a-5) ; -N=CH-N=CH- (a-6)? -CH=N-CH=N- (a-7) ; přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až(a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkyl-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou; R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku; R·*· představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; B představuje skupinu vzorce NR^, CH2, 0, S, SO nebo S02,kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2 L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaarylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykar-bonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; ne-bo zbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4) -Alk-R (b-1) -Alk-Y-R4 (b-2) -Alk-Z1-C (=X) -Z2-R:> (b-3) -ch2-choh-ch2-o-r6 (b-4) kde 3 R představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytex Het; Λ R představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; r5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; R představuje arylskupinu nebo naftylskupinu; Y představuje kyslík, síru, skupinu NR~ , kde R^ představu-je vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, neboalkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti; 12 Z a Z představuje nezávisle vždy kyslík, siru, skupinu 8 3 z NR nebo přímou vazbu, přičemž R znamená vodík neboalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

9 Q X představuje kyslík, siru nebo skupinu NR , kde R zname-ná vodík, alkylskupinu s 1 až δ atomy uhlíku nebo kyano-skupinu; a

Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku; přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký zbytek obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsoupřítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry; (ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhemprostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku •ΜιΙ:Μμ&· .· a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovanéhokruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklický.kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován /s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným hetero-cyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebojednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž vezbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebodva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, sí-ru a dusík; přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém,může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty;a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může býttento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemžtyto substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen,aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbo-nylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytkua 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylaikylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu,hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Jarylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu,oxoskupinu nebo thioskupinu; přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu,kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono-a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylo-vých zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R3, R4 nebo5 R představuje zbytek Het, může být zbytek Het z části neboúplně nasycený nebo nenasycený. Sloučeniny obecného vzorce I,v nichž zbytek Het je zčásti nasycený nebo nenasycený, a je sub-stituován hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou,mohou existovat v tautomerních formách. Tyto formy sice nejsouexplicitně znázorněny ve shora uvedeném vzorci, nicméně takéspadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Ve shora uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumífluor, chlor, brom a jod; pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomyuhlíku se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým neborozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1,1-di-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl; pod pojmem alkylsku-pina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí shora definované alkylsku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující5 nebo 6 atomů uhlíku; pod pojmem alkylskupiny s 1 až 12 atomyuhlíku se rozumějí alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, definovanéshora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku;pod pojmem cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějícyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; pod pojmemalkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkovézbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednudvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako například 2-propenyl,3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenylapod.; a pokud je alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku substituována na heteroatomu, pak je atom uhlíku této alkenylskupiny ' se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k tomuto heteroatomu,přednostně nasycený; pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku se rozumějí dvojmocné nasycené uhlovodíkové zbytky spřímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomyuhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propan-diyl, 1,4-butandiyl a jejich rozvětvené isomery; pod pojmemalkandiylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí alkandiylsku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou definovány shora, a jejichvyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené isomery.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinamise rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselina-mi, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit.

Tyto solné formy je možno účelně získat tak, že se na sloučeninyobecného vzorce I ve formě bází působí příslušnými kyselinami,jako jsou například anorganické kyseliny, například kyselinyhalogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselinabromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselinadusičná, kyselina fosforečná apod.? nebo organické kyseliny,jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová,2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová,butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutan- diová, 2-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxy-lová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methyl-benzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino--2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Sůl je naopak možno převá-dět působením alkálie na volnou bázi. i

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé vlastnosti,je možno podobně převádět na odpovídající therapeuticky účinné *netoxické adiční soli s bázemi. Jako příklady adičních solí s bá-zemi je například možno uvést sodné, draselné a vápenaté solia také soli s farmaceuticky vhodnými aminy, jako například amo-niakem, alkylaminy, benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydraba-minem a aminokyselinami, jako argininem a lysinem.

Do rozsahu termínu "adiční sůl s kyselinou" spadají takéhydráty a adiční formy s rozpouštědly, které jsou sloučeninyobecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových foremje možno uvést hydráty, alkoholáty apod.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovatve své struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z těch-to chirálních center je možno označit stereochemickými deskripto-ry R a S. Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecnéhovzorce I je možno získat o sobě známými postupy. Diastereomeryje možno oddělovat fyzikálními metodami, například selektivníkrystalizací a chromatografickými technikami, například proti-proudovou distribucí, kapalinovou chromatografií apod. Enantio-mery je možno od sebe separovat o sobě známými způsoby štěpení,například selektivní krystalizací jejich diastereomerních solís chirálními kyselinami. Čisté stereochemicky isomerní formyje také možno získat z odpovídajících čistých stereochemickyisomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu,ře reakce probíhají stereospecificky. Je-li požadován specifickýstereoisomer, přednostně se sloučenina syntetizuje stereoselek-tivními metodami přípravy. Při těchto metodách se s výhodoupoužívá enantiomericky čistých výchozích látek. Stereochemickyisomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spa-dají do rozsahu tohoto vynálezu.

Zbytek Het, definovaný výše, může být zejména zvolen ze sou-boru zahrnujícího pyridinylskupinu, která je popřípadě substituo-vána jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboruzahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylami-noskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu,kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, hydroxyskupinu, alkyIkarbonyloxysku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkylskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a karboxyskupinu; py-ridinyloxidovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou;pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěmasubstituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahr-nujícího halogen, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až6 atomy uhlíku a aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku; pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; pyrazinylskupinu,popřípadě substituovanou halogenem, aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thienylskupinu, popřípadě substituova-nou halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; řurylsku-pinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; pyrrolylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbo-nylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, arylsku-pinou nebo aralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebodvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboruzahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a nitroskupinu; tetra-zolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolylskupinu, popřípadě substituo-vanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; . 5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-ylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydrothiazolylskupinu,<popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atcmv uhlíku;oxazolyIskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 3atomy uhlíku; 4,5-dihvdro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro--2,4-dioxo-3-(2H)-pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidi-nyIskupinu nebo 4,5-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až 3 substituentyzvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu,aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku aalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu; popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; 2-(amino- nebo alkylamino)--3,4-dihydro-3,6-dimethyl-4-oxopyrimidin-5-ylskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2-oxc-3-oxazolidinylskupinu;pyrrolidinylskupinu; piperidinylskupinu; morfolinylskupinu;thiomorfolinylskupinu; dioxanylskupinu, popřípadě substituova-nou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; indolylskupinu, popří-padě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až δatomy uhlíku; chinolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydro-xyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinazolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinoxalinylskupinu, popřípadě substi-tuovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinylskupinu,popřípadě substituovanou halogenem; 1,3-dioxo-lH-isoindol-2-(3H)--ylskupinu; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihyd-ro-1,4-benzodioxinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popří-padě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halo-genem; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranyl-skupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituoványalkylskuipnou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl--2,6-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkyl-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; β-purinyIskupinu a bicvklickýheterocyklický zbytek obecného vzorce (c-1) až (c-8)

i - 10 -

(c4),

(c-5), 10

•N (c-7).

(c-6). (c-8). kde 12 z x X a X nezávisle představuje vždy kyslík nebo siru; R1® nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku valkylovém zbytku, hydroxyalkylskuipnu s 1 až 6 atomyuhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkoxylovém zbytku; R11 nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskuipnu, merkaptoskupinu,alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxykarbonylalkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytkua 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; G1 představuje -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH-nebo -N=CH-NH-; představuje -CH=CH-CH=CH-; -S-(CH2)2-; -s-(ch2)3~, -s-ch=ch-, -ch=ch-o-, -nh-(ch2)2-,-NH-(CH2)3-, -nh-ch=ch-, -nh-n=ch-ch2-, -nh-ch=n-nebo -NH-N=CH-; - 11 - G3 představuje -CH=CH-CH=CH-, -CH2~NH-(CH2)2~, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3“, -n=ch-ch=ch-, -ch=n-ch=ch-, -ch=ch-n=ch-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-; G4 představuje -CH=CH-CH=CH-, -CH2~NH-(CH2)2~, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, N=CH-N=CH nebo -CH=N-CH=N-; G5 představuje -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-; G6 představuje -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-£J=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo -CH=N-CH=N-; přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku v benzenové části zbytkůobecného vzorce (c—2) nebo (c-3) nebo jeden nebo dva atomy vodí-ku ve zbytcích G^, G3, G3, G4, G3 nebo G3 může být nahrazenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halo-genem, pokud je připojen k atomu uhlíku; nebo alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku nebo aralkylovou skupinou s 1 až6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pokud je připojen k atomudusíku; a "aryl" má shora uvedený význam.

Pojmu aryl se v definici R3, R4 a R3 používá zejména pro fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s6 1 až 6 atomy uhlíku. V R se pojmu aryl používá zejména profenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem.

Zvláštní podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří slou-1934 čeniny, v nichž -A =A“-A =A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-1)nebo (a-2); další zvláštní podskupinu tvoří sloučeniny obecnéhovzorce I, kde -A =A -A =A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-3) 12 až (a-5); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích(a-1) až (a-5) mohou být nezávisle nahrazeny alkoxyskupinamis 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami.

Zvláště zajímavými sloučeninami z kterékoliv ze shora uve-dených skupin nebo podskupin jsou sloučeniny, v nichž B předsta- 2 vuje skupinu NR , 0 nebo CL·^; a/nebo L znamená vodík, alkylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce (b-1), (b—2), (b-3) nebo (b-4). Ze zvláště zajímavých sloučenin obecného vzor-’ce I, uvedených shora, jsou ještě zajímavější sloučeniny obecné-ho vzorce I, kde B představuje skupinu NH nebo CH2; a/nebo nznamená číslo 1 nebo 2; a/nebo zbytek 5 D·

-N 3 představuje (2- nebo 4-alkyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 ato-my uhlíku v každém z alkylových zbytků; (2- nebo 5-alkyl-l,3--oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylovýchzbytků; (4- nebo 5-alkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4 atomyuhlíku v každém z alkylových zbytků; 1,3-oxazol-2-yl; 1,3-oxazol--4-yl; 1,3-oxazol-5-yl; (2- nebo 4-hydroxymethyl-l,3-oxazol-5-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; (2- nebo 5-hydro-xymethyl-1,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémzbytku; (4- nebo 5-hydroxymethyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyl s 1 až 4atomy uhlíku v alkylovém zbytku; (2,4-dialkyl-l,3-oxazol-5-yl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; (2,5—-dialkyl-1,3-oxazol-4-yl)alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každémz alkylových zbytků; nebo (4,5-dialkyl-l,3-oxazol-2-yl)alkyls 1 až 4 atomy v každém z alkylových zbytků. Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny 12 3 4 obecného vzorce I, kde -A =A -A =A - představuje dvojmocný zby- tek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); přičemž 13 jeden atom vodíku ve zbytku (a-1) může být nahrazen halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, R představuje Hnebo methylskupinu; R1 představuje vodík, methyl nebo hydroxy-methylskupinu; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje methy-lenskupinu; B představuje iminoskupinu, NCH^, CH2·, 0, S neboSO; n znamená číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkyls 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexyl; propenyl; 3-fenylpropenyl;alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebozbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4) -Alk-R (b-1) ; -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (b-3); -ch2-choh-ch2-o-r6 (b-4); kde Alk nezávisle představuje vždy alkandiyl s 1 až 4 atomyuhlíku; R představuje fenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl s 1 az 4atomy v alkoxylovém zbytku; 3,4,5-trimethoxyfenyl, pyridinyl,thienyl, 2-methyl-5-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH--tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyridazinyl, 2-oxo-3--oxazolidinyl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihydro-3,6--dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl; 3,7--dihydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2--oxo-l-benzimidazolyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a)

kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4~, -S-(CH2)2-,-S-(CH2)3, -S-CH=CH-, -N(CH2)3, -N=C(CH3)-CH2-, -N(CH3)-N==C(CH3)-, -N-(CH3)-CH=CH- nebo -CH=C(CH^)-O-; Y představujeiminoskupinu, atom kyslíku nebo síry; R4 představuje atomvodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenfeny1, 14 pyridinyl, halogenpyridiny1, pyrimidiny1, 1,4-dihydro- 2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinvl, pyri- dazinyl, halogenpyridazinyl, 1-methylimidazolyl, thiazolyl, 2-amino-l,3,4-thiadiazoly1, 6-purinyl nebo imidazo/4,5-c/pyri-12 dinyl; každý ze symbolu Z a Z nezávisle představuje 0, NH5 nebo přímou vazbu; X představuje 0 nebo S, R představuje vodík,alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminofenyl, alkylfenyl s 1 až 4atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyridinyl, aminopyri di-nyl, aminopyrazinyl, 1-methylpyrroly1, furanyl nebo g 1-methylindolyl a R představuje fenyl.

Ze shora uvedených sloučenin jsou obzvláště zajímavé tysloučeniny, kde -A1=A“-A3=A - představuje dvojmocný zbytek vzor-ce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R představujevodík; oxazolylový zbytek má strukturu odpovídající vzorci

B představuje skupinu NH, S nebo GH2; n představuje číslo 1; L představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyls 1 až 4 atomy uhlíku, propenyl, 3-fenylpropenyl nebo zbytekvzorce (b-1) , (b-2) , (b-3-a) nebo (b-3-b) -Alk-R3 (b-1); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-NH-C(=0)-R3_a (b-3-a); -Alk-C(=0)-Z2-R°"° (b-3-b); kde Alk nezávisle oředstavuje alkandiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R představuje fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, áiáíSisii 15 pyridinyl, thienyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH-tetrazolyl,2-oxo-2H-l-benzopyranyl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihydro--3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinyl, 6-purinyl nebo zbytek obecnéhovzorce (c-4-a)

kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH^-, -S-(CH2)2", -S-(CH2)3", -S-CH=CH- nebo N-(CH3)-N=C(CH3)-CH2; Y představuje iminoskupinu nebo kyslík; R4 představuje pyrimidinyl, 5-amino-l,3,4-thiadiazo- lyl, pyridazinyl, imidazo/4,5-c/pyridinyl nebo 1,4-dihydro-4-oxo-5_a -2-pyrimidinyl; R představuje aminopyrazinyl nebo furanyl; 2 5 —fo z představuje kyslík a R3 představuje vodík. Přednostními sloučeninami jsou kterékoliv sloučeniny ze shoradefinovaných skupin, v nichž -A =A -A =A - představuje dvojmocnýzbytek -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2) , kde jeden nebodva atomy vodíku ve zbytcích vzorce (a-1) nebo (a-2) mohou býtnezávisle nahrazeny atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 6atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami; D představuje methylenskupinu;a oxazolylový zbytek připojený ke zbytku D má strukturu odpovída-jící vzorci (R')m a/nebo L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; 3 zbytek vzorce (b-1), kde R představuje aryl nebo zbytek Het;zbytek vzorce (b-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo kyslíka R4 představuje aryl nebo zbytek Het; nebo zbytek vzorce -Alk--NH-CO-Het (b-3-a); kde Het představuje vždy pyridinyl, popřípa-dě substituovaný aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomyuhlíku; pyrimidinyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou neboalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrazinyl, popřípadě substi-tuovaný aminoskupinou; thienyl; furanyl; thiazolyl, popřípaděsubstituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; imidazolyl, 16 popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomyuhlíku; 1,3,4-thiadiazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; oxazolyl, popřípaděsubstituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro--5-oxo-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, popřípadě substituovaný až 3 substi-tuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6atomy uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku; 2-oxo-3-oxazolydinyl; indolyl, popřípadě substituovanýalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinyl; 2-oxo-2H-l-benzo-pyranyl; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl, popří-padě substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinylnebo bicyklický heterocyklický zbytek vzorce (c-1) až (c-8),definovaný shora, kde každý ze symbolů í< a R1 nezávisle předsta-vuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vezbytcích (c-2) a (c-3) představuje X1 atom kyslíku a pod pojmem aryl se rozumí nesubstituovaný fenyl; fenyl substituo-vaný jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávislezvolen ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxyskupinu, nitro-skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupiny s1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemžfenyl může být popřípadě substituován ještě třetím substituentem,zvoleným ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku. Větší přednost se dává těm sloučeninám, v nichž L představuje *atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Dalšími sloučeninami, kterým se dává obzvláštní přednost a které spadají mezi shora uvedené přednostní sloučeniny, jsou „ 3

sloučeniny, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-R 3 (b-1), kde R představuje 4-methoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl; thienyl; 17 thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; oxazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-l-yl; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; thienyl; 2-oxo-2H-l-benzo-3 pyranyl nebo R představuje zbytek obecného vzorce (c-l-a) nebo(c-4-a)

kde , G^ a R4^ mají shora uvedený význam.

Ještě dalšími sloučeninami, kterým se dává obzvláštní před-nost a které spadají mezi shora uvedené přednostní sloučeniny,jsou sloučeniny, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce-Alk-Y-R4- (b-2), kde Y představuje iminoskupinu nebo atom kyslí-ku a R4 představuje thiazolylskupinu, pyridinylskupinu, 1,3,4--thiadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylsku-pinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, pyrimidinyl-skupinu, která je popřípadě substituována aminoskupinou, 6-puri-nylskupinu, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, ftalazinylskupi-nu nebo 3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-ylskupinu. Vůbec nejvýhodnější sloučeninou je 1-/(2-methyl-5-oxazolyl)-methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin. Podoznačením této sloučeniny se rozumějí také její solváty a farma-ceuticky vhodné adiční soli. 18

Pro zjednodušení strukturních vzorců některých ze sloučeninpodle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu se v následujícímpopisu používá pro označení imidazolové skupiny kondenzovanék benzenovému, pyridinovému nebo pyrimidinovému kruhu symbolu Q.

Sloučeniny obecného vzorce Imeziproduktu obecného vzorce II snem obecného vzorce III. se mohou obecně vyrábět reakcípříslušně substituovaným diami- r!~\ /χΙ L-N )—3-^

^(CH^ W

(ID

HN

H?N

N < ^A2\a4:A3 (ΠΙ) (I) V tomto a v následujících reakčních schématech představujeW vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen,například chlor, brom nebo jod; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkylthioskupinu s 1 až δ atomy uhlíku, aroxyskupinunebo arylthioskupinu; a představuje kyslík, síru nebo imino-skupinu.

Deriváty obecného vzorce II, kde 3 představuje methylen-skupinu a W představuje halogen, je možno vytvářet "in šitu"například halogenací odpovídající karboxylové kyseliny thionyl-chloridem, chloridem fosforitým, fosforylchloridem, kyselinou 19 polyfosforečnou a podobnými reakčními činidly. Reakce sloučeninyobecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se můžeprovádět ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci,jako například uhlovodíku, například benzenu, hexanu apod.;etheru, například 1,1'-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod.;ketonu, například 2-propanonu, 2-butanonu apod.; alkoholu, napřiklad methanolu, ethanolu, 2-propanolu, 1-butanolu apod.; haloge-novaném uhlovodíku, například trichlormethanu, dichlormethanuapod.; organické kyselině, například kyselině octové, kyseliněpropanové apod.; dipolárním aprotickém rozpouštědle, napříkladN,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu apod.; nebo směsitakových rozpouštědel. V závislosti na druhu rozpouštědla avýznamu symbolu W, může být vhodné přidávat k reakční směsibázi, jak je to běžné v oboru N-alkylačních reakcí a/nebo jodi-dovou sůl, jako jodid alkalického kovu. Reakční rychlost jemožno povzbudit zvýšenou teplotou a mícháním. V některých případech může při reakci sloučeniny obecnéhovzorce II se sloučeninou obecného vzorce III vzniknout nejprvemeziprodukt ΙΙ-a, který je možno následně cyklizovat na požado-vanou sloučeninu obecného vzorce I, a to bud "in šitu" nebopo případné izolaci a přečištění.

(Π-a)

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získávat reakcímeziproduktů obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorceV o sobě známými substitučními reakčními postupy. V obecnémvzorci IV a ve vzorcích uvedených dále představuje M vodík,pokud B neznamená methylenskupinu, nebo M představuje alkalickýkov nebo kov alkalických zemin, jako například lithium nebohořčík, když B představuje methylenskupinu. 20

R r r\ w-q L-N V—B—M - \-(CH2)n (V) (IV) (I)

Podobně lze sloučeniny obepného vzorce I vyrábět též reakcímeziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorceVII, kde M má shora uvedený význam. V obecném vzorci VI a vevzorcích uvedených dále představuje W vhodnou odstupující sku-pinu, jako například halogen, například chlor, brom apod.; nebosulfonyloxyskupinu, jako například methansulfonyloxyskupinu,4-methylbenzensulfonyloxyskupinu apod.

R

Z /

(VI)

M-B-Q -- (I) (VII)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje methylen-skupinu, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzor-cem I-a, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecnéhovzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX nebo alternativněreakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecnéhovzorce XI. R /

(VIII)

L-N

M CH2)n (X) w!-ch2-q

L—N y—CH;Q V(CH2)n (I-a) (XI)

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obec-ného vzorce V, sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninouobecného vzorce VII, sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce X se slouče-ninou obecného vzorce XI se mohou účelně provádět v rozpouštědle 21 které je inertní vůči reakci, jako je například aromatický uhlo-vodík například benzen, methylbenzen apod.; ether, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran apod.; halogenova-ný uhlovodík, například trichlormethan apod.; N,N-dimethylforma-mid, N,N-dimethylacetamid; nitrobenzen; dimethylsulfoxid; 1-methyl-2-pyrrolidinon apod.; a když M znamená vodík může se jako rozpou-štědla také použit alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, napříkladmethanolu, ethanolu, 1-butanolu apod.; ketonu, například 2-propa-nonu, 4-methyl-2-pentanonu apod. V některých případech, zejménakdyž B představuje heteroatom, může být účelné přidávat vhodnoubázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalickéhokovu, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný apod.;natriumhydrid; nebo organické báze, jako například N,N-diethyl-ethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin a/nebo jodidovousůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možnopovzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami a mícháním. Vhodnoualternativu k reakci meziproduktu obecného vzorce IV, kde -B-Mpředstavuje aminoskupinu -Ní^, s reakčním činidlem obecnéhovzorce V tvoří míchání a zahřívání reakčních složek v přítomnostikovové mědi v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jakojsou shora uvedená rozpouštědla, zejména dipolárním aprotickémrozpouštědle, například N ,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacet-amidu apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu2 vzorce -N-R -, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzorce I-b, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce XII s meziproduktem obecného vzorce VII, kde B-M předsta-2 vuje zbytek vzorce -N-R -H, kterýžto meziprodukt je dále označo-ván obecným vzorcem VlI-a, o sobě známými postupy redukční N-alky-lace.

R

(VlI-a)

L-N

N—Q 22

Reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obec-ného vzorce VlI-a se může účelně provádět tak, že se reakčnísložky míchají ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůčireakci, v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Přednostněse keton obecného vzorce XII nechává nejprve reagovat s mezi-produktem obecného vzorce VlI-a, za vzniku enaminu, který jepopřípadě možno izolovat a dále čistit. V další fázi se tentoenamin redukuje. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést napří-klad vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol,ethanol, 2-propanol apod.; ethery, například 1,4-dioxan apod.;halogenované uhlovodíky, například trichlormethan apod.; dipolár-ní aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.; nebo směsi takovýchrozpouštědel. Jako vhodná redukční činidla je například možnouvést hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů, například natriumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid apod.Alternativně je možno jako redukčního činidla použít vodíku vpřítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladiumna aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí apod. Aby se zabráni-lo nežádoucímu přehydrogenování určitých funkčních skupin vreakčních činidlech a reakčních produktech, může být výhodnépřidávat k reakční směsi vhodný katalytický jed, jako je napří-klad thiofen apod.

Sloučeniny obecného vzorce I-b, v nichž představujevodík, kteréžto sloučeniny je možno reprezentovat obecným vzor-cem I-b-1, je možno vyrábět cyklodesulfurizační reakcí odpoví-dající thiomočoviny obecného vzorce ΙΙ-a, kde X představujesíru, kteroužto thiomočovinu je možno reprezentovat obecnýmvzorcem II-a-1. Tato thiomočovina se může popřípadě tvořit "inšitu" kondenzací isothiokyanátu obecného vzorce XIII s diaminemobecného vzorce III.

Tato cyklodesulfurizační reakce se může provádět reakcísloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným alkylhalogenidem,přednostně jodmethanem, ve vhodném organickém rozpouštědle, 23 které je inertní vůči reakci, jako je alkanol s 1 až 6 atomyuhlíku, například methanol, ethanol, 2-propanol apod. Alterna-tivně se tato cyklodesulfurizačni reakce může také provádětreakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným oxidem nebosolí kovu, jako je například oxid nebo sůl dvojmocné rtuti nebodvojmocného olova, například oxid rtutnatý, chlorid rtutnatý,octan rtutnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý, ve vhodnémrozpouštědle, o sobě známými postupy. V některých případechmůže být účelně přidat k reakčních směsi malé množství síry.

Jako cyklodesulfurizačních činidel se také může používat methan-diimidů, zejména dicyklohexylkarbodiimidu. O

(II-a-1) (I-b-1)

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovatN-alkylací meziproduktu obecného vzorce XV příslušným alkylač-ním činidlem obecného vzorce XIV

(XV) (I)

Tato N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštěd-le, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol apod.; keton, napřklad 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod.; ether, napříkladtetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,11-oxybisethan apod.; dipolární ......-.......-........ 24 aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrroli-dinon apod. nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachyceníkyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, se může používatpřídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhli-čitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid alkalickéhokovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný,hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný,ethoxid sodný, terč.butoxid draselný, natriumhydrid, natrium-amid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý,oxid vápenatý apod.; nebo organické báze, jako je napříkladamin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-pro-panamin, 4-methylmorfolin, pyridin apod. V některých případechse účelně přidává k reakční směsi jodidová sůl, přednostně jodidalkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkudzvýšenou teplotou a mícháním. Kromě toho může být výhodné provádětN-alkylaci pod atmosférou inertního plynu, jako například podatmosférou argonu nebo dusíku, která neobsahuje kyslík.

Alternativně se N-alkylační reakce může provádět o soběznámými reakčními postupy využívajícími katalýzu fázového pře-nosu. Při tom se reakční složky míchají s vhodnou bází a popřípa-dě pod inertní atmosférou, popsanou výše, v přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylafenyl-methylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium- nebotetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobnékatalyzátory.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam než i vodík; v tomto případě se pro symbol L používá označení Lx apro tyto sloučeniny označení I-d, je možno také připravit N-alky-"lácí sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík,což je sloučenina dále označovaná vzorcem I-e, za použití alkv-lačního činidla obecného vzorce XVI. 25

B—Q iJ-W1 (XVI)

B—Q (I-d) (I-e)

Tato N-alkylace se účelně provádí o sobě známými N-alkylač-ními postupy, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravousloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce XIVa XV.

Sloučeniny obecného vzorce I-d, kde L představuje cykloalkyl- skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zbytek vzorce (b-1), (b-2) nebo (b-3), kterýžto zbytek 2 je reprezentován vzorcem L H- a kteréžto sloučeniny jsou repre-zentovány vzorcem I-d-1, je také možno připravovat redukční N- alkylací sloučenin obecného vzorce I-e vhodným ketonem nebo 2 v . 2aldehydem obecného vzorce L =0 (XVII), pricemz sloučenina L =0 2představuje meziprodukt obecného vzorce L H„, v němž jsou dva z 2 geminální atomy vodíku nahrazeny skupinou =0 a L je geminální dvojmocný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího cykloalkyliden- skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou zbytkem R , alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou seskupením R^Y- a alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substi-5 2 1

tuovanou seskupením R -Z -C(=X)-Z

Redukční (I-e) + L2=O --- N-alkylace (XVII)

B-Q (I-d-1)

Tato redukční N-alkylace se účelně provádí postupy popsanýmishora v souvislosti s přípravouu sloučenin obecného vzorce I-bze sloučenin obecného vzorce VlI-a a XII, zejména postupy kataly-tické hydrogenace. 26

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek4 vzorce (b-2) a R představuje arylskupinu nebo zbytek Het, kte- / \z 4 4 a rýzto zbytek R je dále reprezentován symbolem R a kteréžtosloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-2, je také možno připravovat alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L před-4 stavuje zbytek obecného vzorce (b-2) a R představuje vodík,kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-3, s reakčnímčinidlem obecného vzorce XVIII.

B-Q R^-W1 (XVIII)

Podobně i sloučeniny obecného vzorce I-d-2 je možno připra-vovat působením reakčního činidla obecného vzorce XIX na slouče-ninu obecného vzorce I-d-4.

R

R4'a-Y-H

W‘-Alk—N —B-Q \cH2)n (XIX)

R4a-Y-Alk-N ' /-B-Q \CH2)„ (I-d-4) (I-d-2)

Alkylační reakce sloučenin obecného vzorce I-d-3 a XVIIIa I-d-4 a XIX se účelně provádějí v inertních organických rozpouš-tědlech, jako jsou například aromatické uhlovodíky, napříkladbenzen, methylbenzen, dimethylbenzen; ketony, například 2-propanon,4-methyl-2-pentanon; ethery, například 1,4-dioxan, 1,Γ-oxybisethan,tetrahydrořuran; a dipolární aprotická rozpouštědla, napříkladN,N-dimethylformamid, N,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulíoxid,nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon apod. Pro zachycení kyseli-ny, která se uvolňuje v průběhu reakce je možno přidávat vhodnoubázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalickéhokovu, natriumhydrid nebo organické báze, například N,N-diethyl-ethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin. Rychlost reakceje možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou. 27

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek1 2 obecného vzorce (b-3) , Z znamená iminoskupinu, Z má jiný významnež význam přímé vazby a X neznamená zbytek NR9, kteréžto zbytkyZ2 a X jsou označovány symboly Z2 a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označovány vzorcem I-d-5, je možno připravovat reakcí iso-

z 2 2kyanatu (X =0) nebo isothiokyanátu (X =S) obecného vzorce XXI s reakčním činidlem obecného vzorce XX.

R R

R5-Z2'a-H

X2=C=N-Alk—N )—B-Q ^-(CH2)n (XX)

11 rl X

r5_z2-»_c—NH-Alk-N )—B-Q ^-(CH2)n (XXI) (I-d-5)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek2 1 obecného vzorce (b-3), Z znamená iminoskupinu, Z nepředstavu- - x ~ 9 je přímou vazbu a X nepředstavuje zbytek NR , kteréžto zbytkyZ1 a X jsou označovány symboly Z1-a a X2 a kteréžto sloučeninyjsou označeny vzorcem I-d-6, je možno připravovat reakcí iso- x 2 2 kyanatu (X =0) nebo isothiokyanátu (X =S) obecného vzorce XXIIse sloučeninou obecného vzorce I-d-7. /

H-Zl'a-AIk—N

-B-Q (CH2)n r5-n=c=x2

R5—NH-C —Z1-a—Alk—N (XXII) \. (CH^

-B-Q (I-d-7) (I-d-6)

Reakce sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou XXInebo sloučeniny XXII se sloučeninou I-d-7 se obvykle provádíve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jakoje například ether, například tetrahydrofuran apod., halogeno-vaný uhlovodík, například trichlormethan apod. Pro povzbuzeníreakce se může použít zvýšené teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek obecného vzorce (b-3), Z“ představuje přímou vazbu, Z má jiný význam nez význam přímé vazby a X nepředstavuje zbytek NR , 1 1 kteréžto zbytky Z a X jsou označeny symboly Z1 a a X a kteréžto - 28 - sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-8, je možno připravovatreakcí reakčního činidla obecného vzorce XXIII nebo jeho reaktiv-ního funkčního derivátu se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.

R

B-Q X£

R5-C-OH (XXIII) x2 r II /

R5—C-Z1'*—Alk—N (I-d-8)

-B-Q (CH2)n

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninouobecného vzorce I-d-7 se může obecně provádět o sobě známýmipostupy esterifikačních nebo amidačních reakcí. Tak napříkladkarboxylovou kyselinu je možno převést na reaktivní derivát,například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny, kterýse potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.Sloučenina obecného vzorce XXIII a sloučenina obecného vzorceI-d-7 se také mohou nechat reagovat s vhodným reakčními činidlemschopným tvořit amidy nebo estery, například N,N-methantetraylbis-(cyklohexaminem), 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidem apod. Tytoreakce se nejúčelněji provádějí ve vhodném rozpouštědle, jakoje například ether, například tetrahydrofuran, halogenovanýuhlovodík, například dichlormethan a trichlormethan a dipolárníaprotické rozpouštědlo apod. Někdy může být vhodné přidávatbázi, jako například N,N-diethylethanamin apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkandiyl-3 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou zbytkem L , kde 3 5 2 L představuje aryl, Het nebo zbytek vzorce R -Z -C(=X)-, kte-réžto sloučeniny jsou označeny obecným vzorcem I-d-9, je takémožno připravovat adiční reakcí sloučeniny obecného vzorce I-ena příslušný alken obecného vzorce XXIV.

R R

H-N Γί \. (CH2)n (XXIV) (I-e) (I-d-9) L -C2.6 alkendiyl-H /-/

- - L3-C2-6alkandiylN —B—Q \CH2)„ 29

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje 2-hydroxyalky1 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce (b —4) , kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-10, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e s epoxidem obecného vzorce12 XXV, kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 4 atomyθ uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R -O-Cl^-.

H-N

-B—Q (CH^ (I-e) 0

r’2-ZA (XXV) r\

-B—Q (CH£)n

Reakce sloučeniny obecného vzorce I-e se sloučeninou obecné-ho vzorce XXIV nebo XXV je možno provádět tak, že se reakčnísložky míchají a popřípadě zahřívají v rozpouštědle, které jeinertní vůči reakci, jako jsou například ketony, například 2-pro-panon, 4-methyl-2-pentanon, ethery, například tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan, alkoholy, například methanol, ethanol, 1-butanola dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamidN,Ν-dimethylacetamid apod. 3 4 5 x

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R nebo R znamenazbytek Het je také možno připravovat o sobě známými postupypřípravy heterocyklických kruhových systémů nebo analogickýmipostupy. Mnohé z takových cyklizačních postupů jsou napříkladpopsány v US 4 695 575 a v citacích uvedených v tomto patentu,zejména v US 4 335 127, 4 342 870 a 4 443 451.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemněmezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin.Dále je uvedeno několik takových postupů. Sloučeniny obecnéhovzorce I, obsahující kyanosubstituent, je možno převádět naodpovídající aminy tak, že se výchozí kyanosloučeninv míchajía popřípadě zahřívají v prostředí obsahujícím vodík, za přítom-nosti vhodného katalyzátoru, jako je například planina na aktivnímuhlí, Ranevův nikl a podobné katalyzátory. Jako vhodná rozpouštědl, 30 je například možno uvést methanol, ethanol apod. Aminoskupinyje možno alkylovat nebo acylovat o sobě známými postupy, jakonapříklad N-alkylací, N-acylací, redukční N-alkylací a podobnýmimetodami. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinusubstituovanou arylmethylovým zbytkem je možno hydrogenolyzovattak, že se na výchozí sloučeninu působí vodíkem za přítomnostivhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí,platiny na aktivním uhlí, přednostně v alkoholickém prostředí.Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje methylskupinunebo fenylmethylskupinu je možno převádět na sloučeniny obecnéhovzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku, reakcí methyl- nebo fenylmethylderi-vátu s alkoxykarbonylhalogenidy, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy-lovém zbytku, jako je například ethylchlorformiát, ve vhodnémrozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, a v přítomnostibáze, jako N,N-diethylethanaminu. Sloučeniny obecného vzorceI, kde L představuje vodík, je možno získat ze sloučenin obecnéhovzorce I, kde L představuje fenylmethylskupinu nebo alkoxykarbonyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, o sobě známý-mi postupy, jako katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou vkyselém nebo alkalickém prostředí, v závislosti na druhu zbytku L. Při všech shora a dále uvedených preparativních postupechse reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadědále čistit postupy obecně známými v tomto oboru. Některé z meziproduktů a výchozích látek použitých přishora uvedených přípravách, jsou známé sloučeniny, které jemožno připravovat o sobě známými postupy přípravy těchto nebopodobných sloučenin. Některé výchozí látky a meziprodukty jsounové. Dále jsou podrobněji popsány některé z použitelných způso-bů přípravy. Výchozí látky a meziprodukty obecných vzorců II, IV, VI, VIII, X, XII, XIII a XV je možno snadno připravovat postupy, které se podobají postupům uvedeným například v US 4 219 559 31 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161a 4 897 401 a v EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravovat zaromatických výchozích sloučenin s vicinálními halogenovýmia nitrosubstituenty (XXVII) reakcí s vhodným aminem obecnéhovzorce XXVI, po níž se provede o sobě známá redukce nitroslouče-ninv na amin.

redukce

Halo

ON

(XXVH) (III)

Meziprodukty obecného vzorce V, VII, IX a XI je možno připra-vovat z meziproduktů obecného vzorce III o sobě známými postupykonverze aromatických látek s vicinálními aminoskupinami nabenzimidazoly, imidazopyridiny a/nebo puriny.

Sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že vykazujíširoké spektrum antialergického účinku, což dokumentují vyni-kající výsledky dosažené při různých shora citovaných zkušeb-ních postupech. Druhou výhodnou vlastností sloučenin obecnéhovzorce I je, že mají atraktivní farmakologický profil, kterýje možno přizpůsobovat plynule se měnícím okolnostem antialer-gické terapie. Zejména se rychle dostavuj e začátek j ej ich účinkutento účinek trvá vhodnou dobu, která není ani příliš krátká,ani příliš dlouhá. Díky antialergickým vlastnostem jsou sloučeniny obecnéhovzorce I a jejich adiční soli s kyselinami velmi užitečné přiléčení širokého spektra alergických chorob, jako je například 32 alergická rhinitida, alergická konjunktivitis, chronická kopřivka, alergické asthma.

Sloučenin podle vynálezu se jako léčiv obvykle používáve formě různých farmaceutických přípravků, přizpůsobených prozvolený způsob podávání. Při přípravě těchto antialergickýchpřípravků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny ve forměbáze nebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísís farmaceuticky vhodným nosičem, kterýžto nosič může nabývat růz-ných podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podává-ní. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkovýchdávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebopodávání ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravkůpro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutickýchmédií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod.,v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsoususpenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jakojsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činid-la apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledemna snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnějšíorální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřej-mě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterál-ních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, ales-poň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i dalšípřísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztokyje například možno připravovat za použití solného roztoku, rozto-ku glukózy, nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy, jakonosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, v kterýž-to případech se používá vhodných kapalných nosičů suspenzníchčinidel apod. V případě přípravků vhodných pro perkutánní podává-ní, obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšující penetraci a/nebovhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvímijakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škod-livý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávánína pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků.Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, napříkladjako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazání. 33

Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodnýchpřípravků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I,než volné báze.

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpraco-vávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávánía umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednot-ková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí odděle-ná jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždypředem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak,aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku.Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávkovači forma takéfarmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích fo-rem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečenýchtablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky asuspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky. Při léčení alergických chorob se teplokrevným živočichůmpodává antialergicky účinné množství sloučeniny obecného vzorceI nebo její farmaceuticky vhodné soli. Odborníci v tomto oborumohou snadno určit toto účinné množství na základě výsledkůzkoušek uvedených dále. Obvykle se za antialergicky účinné množ-ství považuje množství v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kgtělesné hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do asi 5 mg/kg tělesnéhmotnosti.

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech praktického provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charaktea v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedenojinak, pod díly se vždy rozumějí díly hmotnostní. 34 Příklady provedení vynálezu A. Příprava meziproduktů Příklad 1 a) K suspenzi 25,4 dílu 2-kalium-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu veve 141 dílech N,N-dimethylformamidu se přikape roztok 22 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu ve 141 dílech N,N-dimethyl-formamidu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti apotom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan.Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří.

Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu (2 frakce) . Celkemse získá 24,2 dílu (79,9 %) 2-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/--lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (meziprodukt 1). b) Směs 12 dílů meziproduktu 1 a 100 ml 7N kyseliny chlorovodíkovése 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a 18 hodin přiteplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí určitým množstvím vody azalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje dichlor-methanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získáse 4,3 dílu (76,7 %) 2-methyl-5-oxazolmethanaminu (mezipro-dukt 2) . c) Ke směsi 5,95 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu, 79 dílů ethanolua 4,3 dílu meziproduktu 2 se přidá 3,78 dílu hydrogenuhliči-tanu sodného. Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě zpět-ného toku a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlor-methan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se společně odpaří s methylbenzenem, přičemžse získá 8,4 dílu (95,6 %) N-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-3--nitro-2-pyridinaminu (meziprodukt 3) . 35 d) Směs 8,4 dílu meziproduktu 3; 2 dílů roztoku thiofenu v metha-nolu o koncentraci 4 % a 198 dílů methanolu se za normálníhotlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje v přítomnosti 2dílů palladia na aktivním uhlí (10 %), jako katalyzátoru.

Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátorodfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 7,6 dílu (100 %) N^-/(2--methyl-5-oxazólyl) methyl/-2,3-pyridindiaminu (meziprodukt 4). e) Směs 7,64 dílu meziproduktu 4, 165 dílů tetrahydrofuranu, 8,04 dílu ethyl 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu a94 dílů N,N-dimethylformamidu se 20 hodin míchá při 50°C.Reakční směsi se bez dalšího čištění použije na následujícísyntézu. Teoretický výtěžek: 15,7 dílu (100 %) ethyl 4-((((2--(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)-3-pyridinyl)amino)thio-xomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).

Podobným způsobem se také připraví: - ethyl 4-((((4-(((2-methyl-5-oxazolyl) methyl) amino)-3-pyridinyl)-amino) thioxomethyl) amino)-1-piperidinnkarboxylát (meziprodukt 6) , - ethyl 4-((((4-(((2-methyl-5-oxazolyl) methyl) amino)-5-pyrimidi-nyl) amino) thioxomethyl) amino) -1-piperidinkarboxylát (mezipro-dukt 7) a - ethyl 4-((((3-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) amino)-4-pyridinyl)-amino) thioxomethyl) amino)-1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 8). Příklad 2 a) Ke směsi 795 dílů suchého tetrachlormethanu, 40,1 dílu N-brom-sukcinimidu a několika dílů benzoylperoxidu se přidá 25 dílů2,4,5-trimethyloxazolu pod atmosférou dusíku. Výsledná směsse 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazenív lázni z ledu a soli se reakční směs přefiltruje a filtrátodpaří. Získá se 42,7 dílu (99,9 %) 5-(brommethyl)-2,4-dimethyl-oxazolu (meziprodukt 9). 36 b) Ke směsi 43 dílů meziproduktu 9 ve 423 dílech N,N-dimethyl-formamidu se po částech přidá 23,75 dílu N-formy1-N-natrium-formamidu. Směs se 1 hodinu míchá při 50°C a potom 18 hodinpři teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, přičemž sezíská 41 dílů (100 %) N-/(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/--N-formylformamidu (meziprodukt 10) . c) Směs 41 dílů meziproduktu 10, 152 dílů kyseliny chlorovodí-kové (koncentrované) a 395 dílu ethanolu se 1 hodinu míchápři teplotě zpětného roku a 18 hodin při teplotě místnosti.Reakční směs se přefiltruje a sraženina se promyje ethanolem.Spojené filtráty se odpaří a zbytek se vyjme do ledové vody.Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a pro-dukt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefilt-ruje a odpaří. Získá se 28 dílů (98,6 %) 2,4-dimethyl-5-oxa-zolmethanaminu (meziprodukt 11) . d) Směs 28 dílů meziproduktu 11, 395 dílů ethanolu, 37,7 dílu2-chlor-3-nitropyridinu a 23,85 dílu uhličitanu sodného se6 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs seodpaří a zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (HPLC; silikagel;hexan/ethylacetát, 60 : 40). Z požadované frakce se odpaříeluční činidlo, přičemž se získá 27 dílů (48,3 %) N-/(2,4-di-methyl-5-oxazolyl)methyl/-3-nitro-2-pyridinaminu (meziprodukt12) . e) Směs 26,5 dílu meziproduktu 12, 3 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu a 316 dílů methanolu se hydrogenuje za normálníhotlaku a teploty místnosti v přítomnosti 4 dílů 5% platinyna uhlí, jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množstvívodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získáse 21,8 dílu (100 %) N^-/(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl/-2,3--pyridindiaminu (meziprodukt 13) . 37 Příklad 3 K roztoku 33,63 dílu l-amino-4-methoxy-2-nitrobenzenu ve282 dílech N,Ν-dimethylformamidu se přidá 21,2 dílu uhličitanusodného a roztok 35,2 dílu 5-brommethyl-2-methyloxazolu v 94 dí-lech N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se 20 hodin míchápři teplotě 7 0°C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody ·a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, pře-filtruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií(silikagel; dichlormethan/methanol, 95 : 5) . Z požadované frakcese odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystaluje z petroletheru.Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 30 dílů (57,0 %)N-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-methy1-5-oxazolmethanaminu (mezi-produkt 14) .

Meziprodukt 14 se převede postupem popsaným v příkladu 1 d)a e) na ethyl 4-((((5-methoxy-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-amino)fenyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-piperidinkarboxylát(meziprodukt 15). Příklad 4 a) Ke směsi 412 dílů N,N'-methantetraylbis(cyklohexanaminu) a 2 225 dílů tetrahydrofuranu se za míchání přikape 1 092 dílůsirouhlíku, směs se ochladí na -10°C a potom se k ní po částechpřidá 228 dílů l-methyl-4-piperidinaminu. Výsledná směs se1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zby-tek se překrystaluje z 2,21-oxybispropanu. Produkt se odfiltru-je a vysuší. Získá se 416,6 dílu (100 %) 4-isothiokyanato-l--methylpiperidinu (meziprodukt 16) . b) Ke směsi 28 dílů meziproduktu li ve 395 dílech ethanolu sepřidá 37,7 dílu 2-cnlor-3-nitropyridinu a 23,35 dílu uhliči-tanu sodného. Směs se 6 hodin míchá při teplotě zpětnéhotoku a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje 38 a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silika-gel; hexan/ethylacetát, 60 : 40). Z požadované frakce seodstraní eluční činidlo, přičemž se získá 27 dílů (48,3 %) N-/(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl/-3-nitro-2-pyridinaminu(meziprodukt 17).

Meziprodukt 17 se způsobem popsaným v příkladu ld) a e)převede na N-(2-(((2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl)amino)-3-py-ridinyl)-N ’ - (l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovinu (meziprodukt18) .

Podobným způsobem se také připraví: - N-(4-methoxy-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) amino)fenyl)-N'--(l-methyl-4-piperidiny1)thiomočovina (meziprodukt 19) a - N-(4-fluor-2-(((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)amino)fenyl)-N1 --(l-methyl-4-piperidinyl)thiomočovina (meziprodukt 20). Příklad 5 a) Ke směsi 6,2 dílu ethyl 5-methyl-2-oxazolkarboxylátu a 191 dí-lů suchého tetrachlormethanu se přidá 7,1 dílu N-bromsukcinimi-du a několik dílů benzoylperoxidu pod atmosférou dusíku.Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku.

Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří.Získá se 11 dílů (100 %) ethyl 5-(brommethyl)-2-oxazolkarboxy-látu (meziprodukt 21). b) Ke směsi 11,52 dílu ethyl 4-/(lH-benzimidazol-2-yl)amino/-l-piperidinkarboxvlátu a 235 dílů N,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 1,92 dílu disperze natriumhydridu v minerál-ním oleji (50%) . Směs se 0,5 hodiny míchá a potom se k nípřikape roztok 11 dílů meziproduktu 21 ve 47 dílech N,N-dimethvformamiau, za chlazení ledem. Výsledná směs se 13 hodin mícháa přitom se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Reakční směs 39 se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a 4-methyl-2-pentanon.Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří a zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidloa zbytek se postupně nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanua acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se10 dílů (56,6 %) ethyl 4-((1-((2-(ethoxykarbonyl)-5-oxazolyl)-methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátuo teplotě tání 132,1°C (meziprodukt 22).

Podobným způsobem se také připraví 1,1-dimethylethyl 4-((1- -((2-(ethoxykarbonyl)-5-oxazolyl)methyl) lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylát o teplotě tání 199,8°C (meziprodukt 23). Příklad 6 a) Ke směsi 38,1 dílu 2-chlor-lH-benzimidazolu a 235 dílů N,N-di-methylformamidu se přidá 44 dílů 5-brommethyl-2-methyloxazolu, 26,5 dílu uhličitanu sodného a několik krystalů jodidu drasel-ného. Směs se 18 hodin míchá při 70°C a potom se odpaří.

Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstvase oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se dvakrátpřekrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Získá se 9,01 dílu (14,6 %)produktu. Odpařením spojených matečných louhů se získá dalších10,23 dílu (16,5 %) produktu. Celkový výtěžek činí 19,24 dílu31,1 % 2-chlor-l-/(2-methyl-5-oxazolyl) methyl/-lH-benzimidazoluo teplotě tání 101,0°C (meziprodukt 24). b) Směs 14,73 dílu meziproduktu 24, 5,03 dílu thiomočoviny a 79 dílů ethanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku.Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chroma-tografií (silikagel; methylenchlorid/methanol, 98 : 2). Z poža-dované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vy-krystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší,přičemž se získá 19,33 dílu (99,0 %) 1-/(2-methyl-5-oxazolyl)-methyl/-lH-benzimidazol-2-thiolu o teplotě tání 153,3°C (mezi-produkt 25) . o *U.

K roztoku 18,5 dílu 2,5-dimethyl-4-oxazolmethanolu ve 200 dí-lech trichlormethanu se přikape 21,1 dílu thionylchloridu. Směsse 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytekse společně odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 26,4 dílu(100 %) 4-(chlormethyl)-2,5-dimethyloxazolhydrochloridu (mezi-produkt 2 6). Příklad 8 a) Ke směsi 2,5 dílu tetrahydroboritanu sodného a 87 dílů 1,2-di-methoxyethanu se za míchání přidá 2,82 dílu chloridu lithného a po 1 hodině se přikape 15,5 dílu ethyl 2-methyl-4-oxazolkarbo-xylátu. V míchání se 10 hodin pokračuje při 95°C a 18 hodinpři teplotě místnosti. Potom se přidá trochu ethylacetátua trochu vody a výsledná směs se vlije do 120 dílů ledovévody, okyselené 15 díly chlorovodíku. Vodná vrstva se oddělía postupně extrahuje 2,2'-oxybispropanem, zalkalizuje hydroxi-dem sodným a extrahuje dichlormethanem. Získaný extraktse vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se předestiluje (133 Pa,75°C), přičemž se získá 3,7 dílu (32,7 %) 2-methyl-4-oxazol-methanolu (meziprodukt 27) . b) K roztoku 3,7 dílu meziproduktu 27 ve 133 dílech dichlormetha-nu se přidá 4,1 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Potom se za chlaze-ní ledem přikape 4,14 dílu methansulfonylchloridu a v míchání a chlazení se pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se necháohřát na teplotu místnosti a zředí se vodou. Organická vrstvase oddělí, promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek_se společně odpaří s methylbenzenem, přičemž se získá 5 dílů(79,2 %) methansulfonátu (esteru) 2-methyl-4-oxazolmethanolu(meziprodukt 28).

Podobným způsobem se také připraví: 41 - methansulfonát (ester) 5-methyl-2-oxazolmethanolu (meziprodukt 29) a - methansulfonát (ester) 5-methyl-4-oxazolmethanolu (meziprodukt 30) . B. Příprava konečných sloučenin Příklad 9

Směs 23 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazolu, 57,6 díluethyl 4-/(lH-benzimidazol-2-yl)amino/-l-piperidinkarboxylátu, 26,5 dílu uhličitanu sodného a 470 dílů N,N-dimethylformamiduse 18 hodin míchá při 80°C. Reakční směs se vlije do vody avýsledná směs se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmícháv acetonitrilu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří.Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří elučníčinidlo, přičemž se získá 6 dílů (11,2 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl) amino) -1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 2). Příklad 10 K roztoku 26 dílů 2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-lH-benzimidazolu ve 282 dílech N,N-dimethylformamidu se přidá4,8 dílu disperse natriumhydridu v minerálním oleji (50%) podatmosférou dusíku. Směs se 1 hodinu míchá a potom se k ní počástech přidá roztok 15 dílů 5-(brommethyl)-2-methyloxazoluve 47 dílech N,N-dimethylformamidu, za chlazení v ledové lázni(pod 20°C). Výsledná směs se 18 hodin míchá a potom se necháohřát na teplotu místnosti. Olejovitá vrstva se oddělí a zahodí.N,N-dimethylformamidová vrstva se nalije do vody a vzniklá směsse extrahuje 4-methy1-2-pentanonem (3 x) . Spojené extrakty se - 42 - promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse postupně překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu a acetonitrilu,přičemž se získá 14,31 dílu (42,0 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)--2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-lH-benzimidazoluo teplotě tání 108,6°C (sloučenina 1). Příklad 11

Směs 15,7 dílu meziproduktu 5, 94 dílů N,N-dimethylformamidu,10,2 dílu oxidu rtutnatého a několika dílů síry, se 3 hodinymíchá při 75°C. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu akřemelina se potom promývá N,N-dimethylformamidem tak dlouho,dokud není bezbarvá. Spojené filtráty se odpaří a zbytek serozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí,vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 5,5 dílu (38,2 %) ethyl 4-( (3-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-3H--imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (slou-čenina 94) . Příklad 12 K roztoku 21,8 dílu meziproduktu 13 ve 235 dílech N,N-dimethyl-formamidu se přidá 21,4 dílu ethyl 4-ixothiokyanato-l-piperidin-karboxylátu a po 20hodinovém míchání při 50°C 27,1 dílu oxidurtutnatého a několik dílů síry. V míchání se pokračuje 3,5 hodinypři 75°C. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrátse odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organickávrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se pře-čistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/metha-nol·, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo azbytek se překrystaluje nejprve z 2,21-oxybispropanu a potomz acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 16,62 dílu (41,7 %) ethyl 4-( (3-((2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl) -3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 153). 43 Příklad 13 K roztoku 12,97 dílu ethyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátuv 705 dílech N,Ν-dimethylformamidu se přidá 3,6 dílu dispersenatriumhydridu v minerálním oleji (50%) pod atmosférou dusíku.Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom0,5 hodiny při 40°C. Po ochlazení se přidá 18,6 dílu meziproduk-tu 24, přičemž teplota se udržuje pod 20°C. V míchání se 18hodin pokračuje. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělímezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí aktivním uhlím v metha-nolu. Po odfiltrování uhlí se filtrát odpaří a zbytek přečistísloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol98 : 2). Z požadovaných frakcí se odpaří eluční činidlo, přičemžse získá 23,5 dílu (81,5 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)-methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)oxy)-1-piperidinkarboxylátu (slou-čenina 63) . Příklad 14 a) Tato reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi 8,8 dílu meziproduktu 25 ve 188 dílech N,N-dimethylformamiduse přidá 1,92 dílu 50% disperse natriumhydridu v minerálnímoleji. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potomse k ní přidá 13,33 dílu methansulfonátu (esteru) 1-((4-methylfenyl)sulfonyl)-4-piperidinolu. Výsledná směs se 18 hodinmíchá a potom odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlor-methan. Organická fáze se oddělí, vysuší, přefiltruje a od-paří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel;dichlormethan/methanol, 98 : 2). Z požadované frakce se odpaříeluční činidlo, přičemž se získá 12,4 dílu (71,4 %) 4-((1-((2--methyl-5-oxazolyl) methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)thio)-1-((4-methylfenyl)sulfonyl)piperidinu (meziprodukt 31). 44 b) Směs 10 dílů meziproduktu 31 a 149 dílů kyseliny bromovodíkové(48%) se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. 'Reakčnísměs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklá směs sezalkalizuje vodným hydroxidem sodným a extrahuje dichlorme-thanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol s amoniakem, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaříeluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanonu na cyklo-hexylsulfamátovou sůl (1 : 2). Sůl se odfiltruje a vysuší,přičemž se získá 8,85 dílu (53,7 %) cyklohexylsulfamátu (1 : 2)1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-2-(4-piperidinylthio)-lH-benz-imidazolu o teplotě tání 147,8°C (sloučenina 85). Příklad 15 a) Ke směsi 4,7 dílu meziproduktu 23 a 89 dílů tetrahydrofuranuse přidá 3,5 ml roztoku tetrahydroboritanu lithného v tetra-hydrofuranu (2M) pod atmosférou dusíku. Výsledná směs se 10hodin míchá při teplotě zpětného toku a 24 hodin při teplotěmístnosti. Po ochlazení na ledu se přidá ethylacetát a trochuvody. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpa-ří. Zbytek se překrystaluje nejprve z 2,2'-oxybispropanu a potom z acetonitrilu. Získá se 0,92 dílu (21,5 %) 1,1-dimethylethyl 4- ( (1- ( (2- (hydroxymethyl) -5-oxazolyl) methyl) -lH-benzimida-zol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 132,3°C(sloučenina 141). b) Směs 8,3 dílu sloučeniny 141, 133 dílů 2-propanolu nasycenéhochlorovodíkem a 13,4 dílu methanolu se 1,5 hodiny vaří podzpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se nechávykrystalovat z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší,přičemž se získá 6,1 dílu (72,0 %) 5-((2-(4-piperidinylamino)--lH-benzimidazol-l-yl)methyl)-2-oxazolmethanoltrihydrochlorid-hemihydrátu o teplotě tání 279,5°C (sloučenina 146) . c) Směs 3,4 dílu 1-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzenu, 5,2 dílusloučeniny 146, 3,2 dílu uhličitanu sodného, několika krystalů 45 jodidu draselného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodinzahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří a zbytekse vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem aextrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrysta-luje z acetonitrilu a tak se získá 1,24 dílu (19,9 %) 5-((2- - ((1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4-piperidinyl)amino)-IH-benzimi-dazol-l-yl)methyl)-2-oxazolmethanolmonohydrátu o teplotětání 130,7°C (sloučenina 147). Příklad 16

Směs 6 dílů sloučeniny 2; 10,29 dílu hydroxidu draselnéhoa 66,3 dílu 2-propanolu se 6 hodin míchá při teplotě zpětnéhotoku a 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařía zbytek se společně odpaří s vodou a potom rozdělí mezi malémnožství vody a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií(silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 85 : 15). Z požado-vané frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystalujez acetonitrilu ve dvou frakcích. Celkem se získá 2,21 dílu (45,4 %1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol--2-aminu o teplotě tání 227,2°C (sloučenina 3). Příklad 17

Směs 3,1 dílu sloučeniny 3; 1 dílu polyoxymethylenu, 2 dílůroztoku tniofenu v methanolu (4%) a 119 dílů methanolu se zanormálního tlaku a při teplotě místnosti hydrogenuje v přítomnosti2 dílů platiny na aktivním uhlí (5%), jako katalyzátoru. Pospotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltru-je a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií(silikagel; dichlormethan/methanol 4- amoniak, 95 : 5) . Z požadova-né frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykrystalujez acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá0,82 dílu (24,5 %) 1- (( 2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(l-methyl-4--piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminhemihydrátu o teplotě tání78,2°C (sloučenina 9). 46 Příklad 18

Směs 2,6 dílu 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onmonohydrochloridu, 3,1 dílu sloučeniny 5, 2,1 díluuhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 18 hodinvaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytekse vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extraktse vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltrujea vysuší, přičemž se získá 1,34 dílu (26,7 %) 7-methyl-6-(2-(4--((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)--1-piperidinyl)ethyl)-5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidin-5-onu o teplotětání 173,8°C (sloučenina 14). Příklad 19 a) Ke směsi 11,0 dílu sloučeniny 5, 6,0 dílu triethylaminu a122 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přikape roztok 3,6 dílu chloracetonitrilu v 19 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání při teplotě místnosti se 36 hodin pokračuje. Reakčnísměs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklásměs se extrahuje směsí ethylacetátu a 4-methyl-2-pentanonu (1 : 1) . Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede na (E)-2-butendioátovousůl (2 : 3) ve 2-propanolu. Získá se (E)-2-butendioát (2 : 3) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) -lH-benzimidazol-2-y1)methyl)-1-piperidinacetonitrilu (13,75 dílu, 72,9 %) o teplotě tání189,6°C (sloučenina 18). b) Směs 10 dílů sloučeniny 18 a 237 dílů methanolu nasycenéhoamoniakem se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotěmístnosti v přítomnosti 3 dílů Raneyova niklu. Po spotřebovánívypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrátodpaří. Získá se 9,6 dílu (90,5 %) 4-((1-((-2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinethanaminu(sloučenina 19). - 47 - c) Směs 1,1 dílu 2-chlorpyrimidinu, 3,2 dílu sloučeniny 19, 1,7 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 119 dílů ethanolu se20 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Po ochlazení sereakční směs přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpařía zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel;dichlormethan/methanol + amoniak, 98 : 2 až 9 6 : 4) . Z poža-dované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převedev ethanolu na ethandioátovou sůl (1 : 2). Tato sůl se pře-krystaluje z ethanolu a tak se získá 2,7 dílu (49,1 %) N--(2-(4-((1-((2-methy1-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2--yl)methyl)-1-piperidinyl)ethyl)-2-pyrimidinaminethan-dioátu (1 : 2) o teplotě tání 173,7°C (sloučenina 20). Příklad 20

Směs 2,2 dílu 2-ethenylpyridinu, 3,1 dílu sloučeniny 3 a 81 dílů 1-butanolu se 44 hodin míchá při teplotě zpětného toku.Po ochlazení se reakční směs odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amo-niak, 97 ; 3). Z požadované frakce se odpaří eluční činidloa zbytek se převede v ethanolu na (E)-2-butendioátovou sůl(1 : 1) . Tato sůl se překrystaluje nejprve ze směsi 4-methyl-2--pentanonu a ethanolu a potom z 2-propanolu. Získá se 1,1 dílu(20,6 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) -N-(1-(2-(2-pyridinyl)-ethyl)-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioátu(1 : 1) o teplotě tání 184,6°C (.sloučenina 21) . Příklad 21 a) Směs 6,2 dílu sloučeniny 3 a 119 dílů methanolu se 15 minutmíchá za současného probublávání oxiranem. V míchání se po-kračuje další 3 hodiny a behem tohto období se směsí ještědalších 15 minut probublává oxiran. Reakční směs se odpařía zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel;dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z požadované frak-ce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanolu 48 na (E)-2-butendioátovou sůl (1 : 2). Tato sůl se nejprvepřekrystaluje ze směsi 2-propanolu a ethanolu a potom z 2--propanolu, přičemž se získá 4,06 dílu (31,3 %) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-pipe-ridinethanol-(E)-2-butendioátu (1:2)- 2-propanolátu (1 : 1)·o teplotě tání 201,2°C (sloučenina 36). b) Ke směsi 3,6 dílu sloučeniny 36, 1,2 dílu 2-(di(2-hydroxyethyl)amino)ethanolu a 106,4 dílu dichlormethanu se za míchánípřikapává roztok 1,3 dílu methansulfonylchloridu ve 26,6 dílu dichlormethanu pod atmosférou dusíku. V míchání přiteplotě místnosti se 18 hodin pokračuje. Reakční směs sedvakrát promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získáse 3,6 dílu (100 %) 2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-1H--benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl) ethyl methansulfonátu(ester) (meziprodukt 32). c) Směs 1,1 dílu l-methyl-lH-imidazol-2-thiolu, 3,5 dílu mezi-produktu 32 a 1,4 dílu uhličitanu draselného a 119 dílů 2-pro-panonu se 12 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakčnísměs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan.Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří.Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel;dichlormethan/methanol, 95 : 5). Z požadované frakce se odpa-ří eluční činidlo a zbytek se převede na ethandioátovou sůl (1 : 3) v ethanolu. Tato sůl se překrystaluje z ethanolu,přičemž se získá 1,0 dílu (17,1 %) hemihydrátu ethandioátu(1 : 3) N-(1-(2-((methyl-lH-imidazol-2-yl) thio)ethyl)-4-pipe-ridinyl)-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2--aminu o teplotě tání 195,2°C (sloučenina 68). Příklad 22

Směs 0,7 dílu methylisokyanátu, 3,5 dílu sloučeniny 30 a 134 dílů tetrahydrufuranu se 18 hodin míchá při teplotě míst- nosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou 49 chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5) . Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší.Získá se 2,8 dílu (68,0 %) N-methyl-N'-(2-(4-((1-((2-methyl-5--oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)močoviny o teplotě tání 203,4°C (sloučenina 31). Příklad 23

Ke směsi 2,1 dílu 3-amino-2-pyrazinkarboxylové kyseliny, 2,8 dílu 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu a 266 dílů dichlor-methanu se za míchání přidá 1,5 dílu N,N-diethylethanaminu apo 15 minutách 4,6 dílu sloučeniny 30. V míchání při teplotěmístnosti se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se promyje vodou,vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse překrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysušía tak se získá 1,79 dílu (24,2 %) monohydrátu 3-amino-N-(2-(4--((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)--1-piperidinyl) ethyl)-2-py.razinkarboxamidu o teplotě tání134,2°C (sloučenina 42). Příklad 24

Směs 2,3 dílu l-methyl-lH-indol-2-karbonylchloridu, 3,5 dí-lu sloučeniny 30, 3 dílů N,N-diethylethanaminu a 298 dílů tri-chlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakčnísměs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluč-ní činidlo a zbytek se vykrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produktse odfiltruje a vysuší. Získá se 0,61 dílu (11,9 %) 1-methyl-N--(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl) -lH-benzimidazol-2-yl)-amino)-1-piperidinyl)ethyl)-lH-indol-2-karboxamidu o teplotětání 104,0°C (sloučenina 65). 50 Příklad 25

Ke směsi 1,6 dílu 2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dionu a 37,6 dí-lu Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání a zahřívání na 60°C přika-pe roztok 3,5 dílu sloučeniny 30 ve 28,2 dílu Ν,Ν-dimethylforma-midu. V míchání se pokračuje 4 hodiny při 60°C a 18 hodin přiteplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produktse extrahuje směsí 4-methyl-2-pentanonu a ethylacetátu (1:1)(třikrát). Spojené extrakty- se promyjí vodným roztokem chloridusodného, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak,95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse převede v ethanolu na (E)-2-butendioátovou sůl (1 : 2). Získáse 4,4 dílu (62,3 %) (E)-2-butendioátu (1 : 2) 2-amino-N-(2-(4- -((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)--1-piperidinyl)ethyl)benzamidu o teplotě tání 219,6°C (sloučenina57) . Příklad 26 a) K míchané a chlazené (-10°C) směsi 18 dílů sirouhlíku, 6,2 díluΝ,Ν-methantetraylbis(cyklohexanaminu) a 134 dílů tetrahydrofu-ranu se přidá roztok 10,5 dílu sloučeniny 30 v malém množstvítetrahydrofuranu. Přidávání se děje pod atmosférou dusíku.Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se další hodinu míchá. Reakční směs se odpaří a tak se získá12 dílů (100 %) N-(1-(2-isothiokyanatoethyl)-4-piperidinyl)--1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-aminu(meziprodukt 33). b) Směs 3,3 dílu 3,4-pvridindiaminu, 12 dílů meziproduktu 33a 134 dílů tetrahydrofuranu se 18 hodin vaří pod zpětnýmchladičem. Reakční směsi se jako takové použije na dalšísyntézu. Teoretický výtěžek: 15,2 dílu (100 %) N-(4-amino--3-pvridinyl)-N1 -(2- (4-((1-((2-methvl-5-oxazoiyl)methyl)--lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)thiomočoviny(meziprodukt 34). 51 c) Směs 15 dílů meziproduktu 34, 10,7 dílů oxidu rtutnatého,několika dílů síry a 134 dílů tetrahydrofuranu se 3 hodinyvaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka přefil-truje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol+ amoniak, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří elučníčinidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxibispropanu.Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,54 dílu(3,74 %) hemihydrátu N-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)--lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)-lH-imidazo-/4,5-c/pyridin-2-aminu o teplotě tání 181,8°C (sloučenina 83). Příklad 27 K míchané a chlazené (-70°C) směsi 16,5 dílu bromidu bori-tého v 66,5 dílu dichlormethanu se přikape roztok 6,1 dílu slou-čeniny 13 ve 133 dílech dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchápři teplotě místnosti a potom se nalije do vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného. Výsledná směs se odpaří a zbytek se vyjmedo směsi methanolu a dichlormethanu (10 : 90). Směs se přefiltru-je přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí dvakrátsloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol + amo-niak, 90 : 10); (silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltrujea vysuší. Získá se 4,2 dílu (73,3 %) 4-(2-(4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl) amino)-1-piperidinyl)ethyl)-fenolhemihydrátu o teplotě tání 212,8°C (sloučenina 47) . Příklad 28

Směs 5,8 dílu sloučeniny 163 a 149 dílů kyseliny bromovodí-kové (47%) se jednu hodinu míchá při teplotě zpětného toku.

Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát odpaří. Zbytekse společně odpaří s methylbenzenem a potom trituruje ve 2-propanonu 52 Získá se 4,8 dílu (53,2 %) 4-(2-(4-((1-((2,5-dimethyl-4-oxazolyl)-methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)fenoltri-hydrobromidseskvihydrátuo teplotě tání nad 280,0°C (za rozkladu)(sloučenina 165). Příklad 29

Směs 5,3 dílu sloučeniny 70, 1 dílu 4% roztoku thiofenuv methanolu, 2 dílů oxidu vápenatého a 119 dílů methanolu sehydrogenuje 18 hodin za normálního tlaku a při teplotě místnostiza přítomnosti 2 dílů palladia na aktivním uhlí (10%). Po spotře-bování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltrujea filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií(silikagel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z poža-dované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve2-propanonu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1 : 2). Tato sůlse odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 5,0 dílu (63,3 %) cyklo-hexylsulf amátu (1 : 2) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N-(1-(2--(2-pyridinylamino)ethyl)-4-piperidinyl) -lH-benzimidazol-2-aminuo teplotě tání 212,3°C (sloučenina 71). Příklad 30 K 5,4 dílu sloučeniny 89 se přidá roztok 0,52 dílu hydroxidusodného ve 100 dílech vody. Směs se 3 hodiny míchá při 40°Ca potom se přidá 1,27 dílu koncentrované kyseliny chlorovodíkové.Výsledná směs se extrahuje trichlormethanem. Organická vrstvase zahodí a vodná vrstva se odpaří. Zbytek se vyjme do trichlor-tmethanu a vzniklý roztok se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytekse převede ve 2-propanolu na cyklohexylsulfamátovou sůl (1 : 2) . .Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,92 dílu (9,5 %)cyklohexylsulf amátu (1 2) 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)- -lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinpropanové kyseliny o tep-lotě tání 182,5°C (sloučenina 91). 53 Příklad 31

Ke směsi 2,5 dílu sloučeniny 9 a 70,5 dílu N,N-dimethyl-formamidu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,384 dílu dispersenatriumhydridu v minerálním oleji (50%) a po půlhodinovém míchá-ní při teplotě místnosti a dalším půlhodinovém míchání při 40°Cse přidá 1,14 dílu jodmethanu. V míchání se 18 hodin pokračujepři teplotě místnosti. Přidá se trochu ethanolu a směs se odpa-ří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrst-va se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/methanol +amoniak, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidloa zbytek se ve 2-propanolu převede na ethandioátovou sůl (1 : 2).Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 0,92 dílu (23,0 %)ethandioátu (1 : 2) N-methyl-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N--(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotětání 149,7°C (sloučenina 54). Příklad 32 a) K roztoku 3,3 dílu sloučeniny 85 ve 133 dílech dichlormethanuse přidá 2,18 dílu nahydridu kyseliny bis(1,1-dimethyloethoxy)-mravenčí. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potomse zředí vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silika-gel; dichlormethan/methanol, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 3,4 dílu (79,3 %) 1,1-dimethylethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl) methyl)-lH-benz-imidazol-2-yl)thio)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 86). b) K ochlazenému (lázeň z ledu a soli) roztoku 3,4- dílu sloučeniny86 ve 133 dílech dichlormethanu se přidá 1,38 dílu 3-chlorbenzenperoxouhličité kyseliny. Směs se 1,5 hodiny míchá za stáléhochlazení a potom se její teplota nechá vzrůst na teplotumístnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogen- 54 uhličitanu sodného a vodou, vysuší se, přefiltruje a odpaří. Získá se 4,1 dílu (100 %) 1,1-dimethylethyl 4-((1-((2-methyl--5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl) sulfinyl)-1-piperidin-karboxylátu (sloučenina 87). Příklad 33 a) Směs 14,2 dílu sloučeniny 3, 2 dílů 4% roztoku thiofenu vmethanolu, 5 dílů polyoxymethylenu a 198 dílů methanolu se za normálního tlaku při 50°C hydrogenuje v přítomnosti 2 dílů10% palladia na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočtenéhomnožství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří.Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a hydroxid amonný (zře-děný) . Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje aodpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silika-gel; dichlormethan/methanol + amoniak, 95 : 5). Z požadovanéfrakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se ve směsi 2-propa-nonu a ethanolu převede na trihydrochloridovou sůl přídavkem2-propanolu nasyceného chlorovodíkem. Sůl se odfiltruje avysuší. Získá se dihydrát trihydrochloridu 1-((methyl-5-oxazo-lyDmethyl) -N- (l-methyl-4-piperidinyl) -lH-benzimidazol-2-aminu(12,3 dílu, 56,8 %) o teplotě tání 177,1°C (sloučenina 24). b) 3 díly sloučeniny 9 a 3 díly /R - (RX, Rx )/-2,3-dihydroxy-l,4--butandiové kyseliny se odděleně vaří v acetonitrilu (119dílů a 23,7 dílu). Obě směsi se spojí a výsledná směs senechá krystalovat. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 4,53 dílu (77,5 %) hemihydrátu /R-(RX, Rx)/-2,3-dihydroxybutandioátu (1 : 2) (+)-1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-N- -(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotětání 155,9°C / 0ί/^θ= +14,76° (koncentrace = 1 % v methanolu)(sloučenina 26). c) K míchané a refluxující směsi 3 dílů sloučeniny 9, 39,5 díluethanolu a 79 dílů 2-propanonu se po částech přidá 4,5 dílucyklohexylsulfamové kyseliny. Směs se dále míchá a potom se 55 ochladí a nechá krystalovat. Produkt se odfiltruje a překrysta-luje z 2-propanolu, za vzniku 3,1 dílu (49,7 %) hemihydrátucyklohexylsulfamátu (1 : 2) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)--N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu o teplotětání 199,5°C (sloučenina 33). d) K zahřátému roztoku 40°C 5,04 dílu 2-hydroxy-l,2,3-propantri-karboxylové kyseliny ve 39 dílech 2-propanolu se přidá roztok2,6 dílu sloučeniny 9 ve 156 dílech 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při teplotě místnosti a pomícháve 156 dílech 2-propanolu. Potom se pevná látka vyjme do156 dílů 2-propanolu a k roztoku se přidá roztok 1 dílu 2-hydro-xy-l , 2 , 3-propantrikarboxylové kyseliny ve 2-propanolu. Sůlse odfiltruje a rozmíchá ve 156 dílech 2-propanolu. Získá se2,95 dílu (49,2 %) 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (1 : 2)2-propanolátu (2 : 1) hemihydrátu 1-/(2-methyl-5-oxazolyl)-methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminuo teplotě tání 55,2°C (sloučenina 51). e) 0,294 dílu sloučeniny 9 se nechá vykrystalovat ze směsi aceto-nitrilu a vody (9 : 1). Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemžse získá 0,193 dílu (56,2 %) 1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)--N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrátu o teplotě tání 94,5°C (sloučenina 84). Příklad 34 K roztoku 13 dílů sloučeniny 1 ve 266 dílech dichlormethanu sepřikape 5,45 dílu ethylchlorformiátu v 5,7 dílu N,N-diethylethan-aminu. Výsledná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu17 hodin. Reakční směs se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a od-paří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; di-chlormethan/methanol, 90 : 10). Z požadované frakce se odpaří eluč-ní činidlo, přičemž se získá 11 dílů (89,9 %) ethyl 4-((1-((2-methyl-5-oxazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl) -1-piperidinkarbo-xylátu (sloučenina 4). 56 Příklad 35

Směs 17 dílů methyl (cis + trans)-4-amino-3-methyl-l-piperidin-karboxylátu, 25 dílů meziproduktu 24 a 7 dílů mědi se 6 hodin míchápři 150°C. Po ochlazení se reakční směs vyjme do dichlormethanu avzniklá směs se přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel; dichlormethan/me-thanol + amoniak, 98 : 2) . Z požadované frakce se odpaří eluční či-nidlo, přičemž se získá 15,6 dílu (40,7 %) (i)-methyl (cis + trans) -3-methyl-4-((1-((2-methvl-5-oxazolyl) methyl) -iH-benzimidazol-2-yl)-amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 143). Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6 se připraví způ-soby popsanými v příkladech 13 až 35, jak je to uvedeno ve sloupcioznačeném "Př.č.".

Sl. č. Př. č. B L Fyzikální vlastnosti 1 10 CHo C5H5-CH2- t.t. 108,6’C 2 9 NH C2H5OČO- - 16 NH H t.t. 227,2°C 4 34 ch2 C2H5OCO- - 5 16 ch2 H t.t.23O°C/3/2* 6 18 CHo 3 S .CHa — 0 t.t. 172,9°C i i 13 NH i — 0 t.t. 193,5’C/ I/2H2O i i 3 13 NH 0 t.t.203,2°C ; 9 17 NH CH3 t.t.78,2°C/ 1/2H2O 57

Sl. č. Př. č. B L Fyzikální vlastnosti 10 - 18 NH XS^xZCÍÍ5 H i i t.t. 199,ó3C / 1/2H2O 0 11 18 NH : í i I t.t. 133,0°C /C2H5OH/* y\ck.)— 0 12 18 ch2 S N t 1 i í t · 1.176,13C < N A y\cH,),_ Ó 13 18 NH 4-CH3O-C$H4-(CH2)2- t.t. 134,3°C / 1/2H2O 14 18· ch2 l! i !l t.t. 173,8°C ' YAch,),-0 15 17 CK2 ch3 t.t. 196,l°C/2* 16 18 ch2 1 | II t.t.!82,l°C ks N A V\ch^_ 0 17 18 ch2 4-CH3O-CóH4-(CH2)2- t.t.l44,2°C/3/2* 18 19a ch2 nc-ch2- t.t. 189,ó3C/3/2* 19 19b ch2 H2N-(CH2)2- - 20 19c ch2 N NHHCH-Ji- A A t.t. 173,7°C / 2(COOH)2 aa 21 20 NH X t.t. 184,63C i * kA 1 22 18 NH p O^N—- CH->- t.t. 196,9°C/3/2* H2O i í 1 ! 19a NH nc-ch2- t * ‘Q1 D°C L . L . » w i » V Ν-» ! 2* i 33a NH Cl-H í U.t· / 3HC12H-O 58

Sl. č. Pr. č. B L Fyzikální vlastnosti 25 18 NH 0 JÍ H5C2-N N-(CH;)- — t.t.l31,8°C/1/2H2O 2* N=N 26 33b NH ch3 1.1.155,9°C / 1/2H2O 2** 1%CH3OH = +14-76° 27 18 NH 0 !i t.t.l42,7°C ^Y^N-(CH2)2- H 28 18 NH C6H5-CH=CH-CH2- t.t.l55,0°C/(E)/H2O , 29 18 NH Ν'-λ ch3—^?>-ch2— t.t.203,7°C / 2* 30 19b NH H2N-(CH2)2- - 31 22 NH CH3-NH-CO-NH-<CH2)2- t.t.203,4°C 32 18 NH (CH3)2CH-NH-CO-(CH2)2- t.t.78,5°C/l/2H2O 33 33c NH ch3 t.t. 199,5°C/2*** 1/2H2O 34 18 NH t.t. 188,8°C/H2O 3/2* 35 21a NH CÓH5O-CH2-CH(OH)-CH2- t.t. 173,0°C 36 21a NH HO-(CH2)2- t.t. 201,2°C/2*CH3CH(OH)CH3 37 19c NH Y* N- O-ÍCH^— t.t. 167,4°C/2* 38 18 NH CH3-CH2-O-(CH2)2- t.t. 186,0°C / 2(COOH)2 39 18 NH ch3 N N ,CH3 N" V t.t. 206,3°C/ 5/2* 7 x ji CH·» i 1 — 0 40 17 NH CH3Ov_ CHiO——CH2— ch3o t.t. 112,8°C/H2O ' 59 Př. č. Sl. č. B L Fyzikální vlastnosti 41 . 17 NH c.CóHh- t.t.l08^°C/H2O 42 23 NH N kli o N xC-NH-(CH;h — t.t.l34,2°C/H2O 43 19c NH N NH—(CH?)2— O J t.t.l84,l°C 1 1 <^N 44 18 NH Υγ Y t.t.212,8°C/ 1/2H2O 2* . 45 23 NH /—l 0 <n>-c-nh-<ch,)2- t.t.209^°C/2(COOH)2 ch3 46 17 NH ch3-ch2- t.t.l05,9°C/l/2H2O 47 27 NH 4-HO-C6H4-(CH2)2- t.t.212,8°C/ 1/2H2O 48 18 NH CH3-CO-(CH2)3- t.t.9U5C/l/2H2O 49 22 NH CH3-NH-CS-NH-(CH2)2- t.t.l80,8°C/H2O 2**’ 50 18 NH ch3 N N /CIÍ3 n' y t.t.l88,3°C P_ ň 1 CHy 0 51 33d NH ch3 t.t.85yC/l/2H2O 2**** 1/2CH3CH(OH)CH3 52 18 NH 0 y t.t.204,4°C HNz^N-{CH2)3- w 53 18 NH ch3 v V CH, t.t. 169r53C/H2O Nxf\cH,),- 0 54 31 N'(CH3) ch3 t.t.l49,7°C/2íCOCHb 60

61

Sl. č. Př. č. B L Fyzikální vlastnosti 68 21c NH ch3 N N t.t. 195,2°C / 1/2H2O3(COOH)2 69 20 NH CH3-CO-(CH2)2- t.t. 173,l°C/3HBr 5/2H2O 70 18 NH - Br - 71 29 NH N NH-XCH,)2- t.t. 212.3°C / 2*** 72 18 NH ch3_ o CH3-C—// y-C-íCH^—ch3'—' t.t. 107,l°C/H2O 73 18 NH HN^N NH-{CH>)2 ~ \=N t. t. 230,0°C / H2O 5/2* 74 19c NH N-N H2N-< NH - (CH-J, - t.t. 142,0°C / 1/2H2O 75 19c NH nhhch^- s t.t. l95,0°C/2*** 76 19c NH N-N CH3-<s^-NH-(CH2)2- t.t.90,3°C/l/2H2O 77 23 NH p !-r—C-NH-(CH^ - t.t. 181,2°C 78 18 NH (CH3)2CH- t.t.82,5°C/l/2H2O 79 19c NH 0 an h ii t.t. 177f53C/3/2* H2O N NH-íCHih— H 80 19c NH N-N C!-^ A— XH-(CB,)2- - 81 29 NH N-N NH—(CPU); - t.t.84,53C - 62 -

Sl. č. Př. č. B L Fyzikální vlastnosti 82 -18 NH 0 !l 1 I ~ “ H t.t. 199,7°C/3/2* 83 26 . nh H NH-(CH£H - !l i H N -·Ν t.t. 181,8°C/ 1/2H2O 84 33e NH ch3 t.t.94p=C/3H2O 85 14 S H 9*** 86 32a S (CH3)3CH-O-CO- - 87 32b S(O) (CH3)3CH-O-CO- - 88 15b S(O) H t.t. 172,4°C/3.2* 89 18 NH CH3-CH2-O-CO-(CH2)2- t.t. 173,6°C/2* 90 10 NH ch3 t.t. 133,1°C 91 30 NH HOCO-(CH2)2- t.t. 182,53C/2*’·* 92 17 S ch3 t.t. 184,2°C/2* 93 17 S ch3 t.t.88,7°C/ »·* . : cyklohexylsulfamát ': 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát

Tabulka 2

Sl. č. Př. č. -aUa2-a3=A< L Fyzikální vlastnosti 94 11 -N=CH-CH=CH- CH3-CH2-O-CO- - 95 16 -N=CH-CH=CH- H t.t. 122,5°C/ 1/2H2O 96 17 -N=CH-CH=CH- ch3 t.t. 141,6°C ΐ“· 63

Sl. č. Př. c. -A1=A2-a3=A4- L Fyzikální vlastnosti 97 18 -N=CH-CH=CH- 4-F-C6H4-O-(CH2)3- t.t. 104,0°C/H20 98 18 -N=CH-CH=CH- ch2=ch-ch2- t.t. 92,4°C/ 1/2H2O 99 18 -N=CH-CH=CH- 4-CH3O-C$H4-(CH2)2- t.t. 134,2°C 100 18 -N=CH-CH=CH- CH, Xa? t.t. 177,1°C 101 20 -N=CH-CH=CH- N /(CH2)2- t.t. 110,3°C/3/2H2O M 102 11 -CH=CH-N=CH- CH3-CH2-O-CO- t.t. 123,8°C/3H2O 103 14b -CH=CH-N=CH- H t.t. 204,6°C 104 11 -N=CH-N=CH- CH3-CH2-O-CO- t.t. 187,7°C 105 17 -CH=CH-N=CH- CH3 t.t. 174,6=C/H2O 106 18 -CH=CH-N=CH- 4-CH3O-C6H4-{CH2)2- t.t. 191,53C 107 18 -N=CH-CH=CH- t.t. 88,9°C 108 19a -N=CH-CH=CH- nc-ch2- - 109 19b -N=CH-CH=CH- H2N-(CH2)2- - 110 23 -N=CH-CH=CH- ch3 N 9 C—NH—(CH2)2— t.t., 84,5°C/ 1/2H2O 111 11 -CH=N-CH=CH- CH3-CH0-O-C0- 1'66,7°C/H2O 112 23 -N=CH-CH=CH- 0 r-^-C-NH-CCH^h- t.t. 173,1°C 113 19c -N=CH-CH=CH- 0 Λ t.t. 18O,O°C/5/2* XN^NH-(CH.),— H 114 14b -N=CH-N=CH- H - 115 17 -N=CH-N=CH- CH3 t.t. 148,1°C - 64 -

Sl. č. Př. č. -A1=a2-a3=A4- L Fyzikální vlastnosti 1 ló -13 -N=CH-N=CK- 4-CH3O-C5H4-(CK?p- t.t. 199,3°C ·*! -N=CH-CH=CH- \í NK, aA° C-NH-(CH<- — t.t. 103,5=0 113 19c \f—/""U <,ri- CYK“íc?y'-· t.t. 139,2°C 119 14b -CH=N-CH=CH- H 120 17 -CH=N-CH=CH- ρττ{ ’-Ι'-' t.t.202,2°C/ 1/20Η3Ο4ί0Κ)0Η3 121 21a -N=CH-CH=CH- CáH5O-CH2-C-5(OK)-CH2- --/-31 t.t. 1-6,9°C 122 13 -N=CH-CH=CH- CH,-NH v CH, - t.t.201.-t°C/5/2- N - / : í fCrí-.)-.— ch3 ό 123 13 -N=CH-CH=CH- ch3 1 r” í 1 ' í t.t. 91,3°C / 3/2K2O \f_\f j! rv 3 yz— ch3 o 124- 23 -N=CH-CH=CH- 4^0-(^44-((31--:2)2- t.t. 179,2°C/ 1/2H2O 12^ 13 -N=CH-CH=CH- t.t. !23,3°C / 2H2O <N Λ VYcH;)-_ 0 126 13 -N=OH-CH=CH- N-N G—{/ \—NH-./CH,)-.- j. + ( <0/- t.t. -t-AO v. 13 -CH=N-CH=CH- -t-C43O-CóH4-:CH2)2- t.t.201,9°C, 5/2- 123 —- 9 ' —2—NH—CH-c— t.t.-93,2°O Yk, * : (E)-2-butendioát

Tabulka 3

Cr 65 CH\ Γ\\

N

Rar •4

Sl. č. Př. é. R a T^ar R1 L Fyzikální vlastnosti 129 15a H 1 H CHaOH CH3CH2O-CO- t.t. 178,4°C 130 10 H 0 H CH3 CH3CH2O-CO- t.t. 133,4°C 131 16 H 0 H CK3 H t.t. 188,1°C/2(COOH)2 132 17 H 0 H CH3 CH3 t.t. 217.4°C/I/2C2H5OH2íCCCH)2 133 10 H H CK3 CH3CH2O-CO- t.t. 125,4°C/KC1 1/2H2O 134 16 H 2 H ch3 H 2(COCH)2 135 17 K 2 H CH3 CH3 t.t. 197,7°C/2(COOH)2 136 li T T Λ 6-CH3O- CH3 CH3 t.t. 152,4°C 137 11 H 1 5-CH3O- CH3 CH3CK2O-CO- 138 16 H 1 5-CH3O- CH3 H t.t. 199,2°C/i/2H2O 2* 139 17 XJ X X 1 5-CH3O- CH3 CH3 t.t. 187,4°CZ 1O 23 u X X - 5-H0- CT-Í~. .'"’τ’ X -A t.t. 13i,9°C/?>Ο Ul .2a - » T n CHapH (CHa^CO-CO- t.t. 132,3°C 1-12 1 H ó-F CH3 CH3 t.t. 20-4,ó'C / 5/2* 66

Sl. č. Př. č. R n R2T Rl L Fyzikální vlastnosti 143 35 CK3 1 H ch3 ch3o-co- (cis-rixans) 144 14b ch3 i T T n ch3 H (cisi-crans) 145 17 ch3 l K ch3 ch3 t.t. 163,0°C/(cis-trans) / 2** 146 15b H l H ch2oh H t .t.2-%?Qí3HC1 1/2H2O 147 15c H l K ch2ch 4-^30-^4-(012)2- t.t. 130,7°C/h2o 148 17 H i H ch2oh ch3 t.t. 11S,5°C /h2o * : (E)-2-butendioátcyklohexylsulfamát

Tabulka 4

L-N

Sl. č. Př. č. A1 L Fyzikální vlastnosti 149 10 CH CH3CH2O-CO- t.t.l47.8°C 150 14b CH H t.t.l74.9°C/ 1/2H2O 151 17 CH CH3 t.t.l25.9°C 152 18 CH 4-CH3O-C6H4-(CH2)2- t.t. 138.3°C / 1/2H2O 153 12 N CH3CH2O-CO- t.t.!32.5’C 154 14b N H t.t.l62.9°C 155 - i N ch3 t.t: 1.14 3°C /H2O 156 18 N 4-CH3O-CbH4-:Gí2i2- t.t.ll2.7°C/ H20 157 23 N 4- HC- C^Hd.-' CH2j2- t.t. 143.2°C/H2O 67

Rl-b

Sl. c. Př. č. Al Rl-a Rl-b L Fyzikální vlastnosti 158 11 N CH3 ch3 CK3 t.t. 173.2°C/2* 159 10 CH ch3 ch3 (CH3)3CO-CO- - 160 15b CH ch3 ch3 H t.t. 208,5°C/2* 161 10 CH ch3 H CH3 t.t. 183,4°C/ 1/2H2O / 3/2* 162 10 CH H ch3 ch3 CH3CH(OH)CH3 / 3/2* 163 18 CH CH3 ch3 4-CH3O-CóH4-{CH2)2- t.t. 173,4°C/ 1/2H2O 2* 164 17 CH ch3 ch3 ch3 t.t. 183,9°C/C2H5OH 3/2* 165 28 CH ch3 ch3 4-HO-C6H4-(CH2)2- t.t. >280°C/3KBr3/2H2O 166 10 CH Η Η CH3-CH2-O-CO- 167 16 CH H H H- 168 17 CH Η H ch3 ’ : (E)-2-butendioát C. Farmakologický příklad Příklad 9 Užitečné antialergické a antihistaminické vlastnosti slou- čenin obecného vzorce I je například možno demonstrovat zkouškou "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality" 68 (Ochrana krys před lethalitou indikovanou sloučeninou 48/80),která je popsána v US 4 556 660. Sloučeniny obecného vzorce Ibyly při této zkoušce podávány krysám subkutánně a/nebo orálněHodnota (mg/kg) u sloučenin 3, 9, 12, 14, 15, 16 nebo 17 leží v rozmezí od 0,01 do 0,04 mg/kg.

Claims

PATENTOVÉ

1. Nové substituované oxazolylderiváty obecného vzorce I b, -t—(R1 I I K D<J_N ,1 n \ / L—N V“B““\\ ^(CK^ N- '-A' i z.A3 (I) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky iso-merní formy, kde -A^=A^-A^=A^- představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce (a-1)až (a-7) -CH=CH-CH=CH- (a-1) -N=CH-CH=CH- (a-2) -CH=N-CH=CH- (a-3) -CH=CH-N=CH- (a-4) -CH=CH-CH=N- (a-5) -N=CH-N=GH- (a-6) -CH=N-CH=N- (a-7) přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až (a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkyl-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou; R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku; R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo hydroxyalkvlskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; m představuje číslo 1 nebo 2; D ' představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; II - 2 B představuje skupinu vzorce NR , CR^< °í S, SO nebo SC>2,kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2 L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy vodíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaarylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykar-bonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; ne-bo zbytek obecného vzorce (b-1) až (b-4) -Alk-R (b-1) ; -Alk-Y-R4 (b-2) ; -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (b-3) ; -ch2-choh-ch2-o-r6 (b-4) ; kde 3 R představuje kyanoskupmu, arylskupinu nebo zbytek Het; Λ R* představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituovány arylskupinou nebo zbytkem Het; R·3 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; R° představuje arylskupinu nebo naftylskupinu; Ί představuje kyslík, síru, skupinu NR' , kde R představu-je vodík, alkylskupinu s 1 až δ atomy uhlíku, neboalkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti; III 1 2 Z a Z představuje nezávisle vždy kyslík, siru, skupinu S 8 NR nebo přímou vazbu, přičemž R znamená vodík neboalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; 9 9 X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR , kde R zname-ná vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyano-skupinu; a Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku; (i) (ii) (iii) může přičemž Het představuje vždy popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký zbytek obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatcmv, zvolenéze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsoupřítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry; popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzováns popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhemprostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovanéhokruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklickýkruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzováns popřípadě substituovaným pěni nebo šestičlenným hetero-cyklickým kruhem prostřednictvím dvcu atomů uhlíku nebojednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž vezbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebodva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, sí-ru a dusík; přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém,být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; IV a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemžtyto substituenty j sou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen,aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbo-*nylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytkua 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, hydroxvskupinu, merkaptoskupinu,hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,arylskupinu, aralkvlskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu,oxoskupinu nebo thioskupinu; přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípaděsubstituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenýmize souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu,kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono-a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylo-vých zbytků, karboxy skupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku a alkvlkarbonylskupinu s 1 až 5 atomy *uhlíku v alkylovém zbytku.

2. Deriváty podle nároku 1, kde R představuje vodík, m zna-mená číslo 1 a R1 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6atomy uhlíku.

3. Deriváty podle nároku 1, i o -j d ... z kde -A~=A -A =A‘- představuje avojmocný zov- tek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CR=CH- (a-2); přičemž jeden atom vodíku ve zbytku (a-1) může být nahrazen halogenem, alkoxy-skuoinou s 1 až δ atomy uhlíku nebe hydroxyskupinou,R představuje Hnebo methyl skup i nu; R1 představuje vodík, methyl nebo hydroxy-methvIskupinu; m představuje číslo 1 nebo 2; D představuje methy-lenskupinu; 3 představuje iminoskupinu, NCH^, CH2 / 0, S neboSO; n znamená číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkyls 1 až 4 atomy uhlíku; cyklohexyl; propeny!; 3-fenylpropenyl;alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovem zbytku, nebozbytek obecného vzorce (b-1) až (b—4) -Alk-R (b-1) ; -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-Z1-C(=X) -Z2-R° (b-3); -CH2-CHOH-CH?-O-R° (b-4); kde Alk nezávisle představuje vždy alkandiyl s 1 až 4 atomyuhlíku; R2 představuje fenyl, hydroxyřenv1, alkoxyfenvl s 1 až 4atomy v alkoxylovém zbytku; 3 , 4,5-trimethoxyfenvl, pvridinyl,thienyl, 2-methyl-o-oxazolyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lH--tetrazolyl; 2,3-dihydro-6-methyl-3-oxopyridazinvl, 2-oxo-3--oxazolidinvl, 2-(amino- nebo methylamino)-3,4-dihvdro-3,o--dimethyl-4-oxc-5-pyrimidinyl; 2-oxo-2R-l-benzopvranyl; 3,7--dihydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-yl; 2,3-dihydro-2--oxc-l-benzimidazoly1 nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a) c-4-a)

0 VI

iminoskupinu, atom kyslíku nebo síry; R‘ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenfenyl, pyridinvl, halogenpyridiny1, pyrimidinyl, 1,4-di’nydro- 2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyrimidinv1, pvri- dazinyl, halogenpyridazinyl, 1-methylimidazolyl, thiazolyl, 2-amino-l,3,4-thiadiazoly1, 6-purinyl nebo imidazo/4,5-c/pyri-~ . 1 ? ~ dinyl; každý ze symbolu Z a Z nezávisle precstavuie 0, NH nebo přímou vazbu; X představuje 0 nebo S, R° představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aminofenyl, alkylfenvl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, pyridiny!, aminopvridi- nyl , aminopyrazinyl, 1-methylpyrrolyl, furanyl nebo 6 l-methylindolyl a R představuje fenyl.

4. Deriváty podle nároku 3

ce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2), R představujevodík; oxazolylový zbytek má strukturu odpovídající vzorci -CH2

ch3 · ch3 CH

-Alk-R3 (b-i); -Alk-Y-R4 (b-2); -Alk-NH-C(=0)-R3”a (b-3-a) ; -Alk-C (=0)-Z2-R'>~° (b-3-b); VII kde Alk nezávisle představuje alkandiylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku; R3 představuje fenyl, 4-methoxyfenvl, 4-hydroxyřenyl,pyridinyl, thienyl, 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-lK-tetrazolyl,2-oxo-2H-l-benzopyrany1, 2-(amino- nebo methvlamino)-3,4-dihvdro--3,6-dimethyl-4-oxo-5-pyrimidinvl, 6-purinyl nebo zbytek obecného vzorce (c-4-a)

(c-4-a) kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4--S-CH=GH- nebo N-{CH3)-N=C(CH3)-CH2; Y přednebo kyslík; R4 představuje pyrimidinyl, 5lyl, pyridazinyl, imidazo/4,5-c/pvridiny1 , -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3 stavuje iminoskupinu-amino-1,3,4-thiadiazo-nebo 1,4-dihydro-4-oxo- -2-pyrimidinyl; R3-3 představuje aminopyrazinyl nebo furanyl; Q 5 ““ID Z“ představuje kyslík a R představuje vodík.

5. Derivát podle nároku 1, kterým je 1-/(2-methyl-5-oxazolyl)methyl/-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, jehosolvát nebo farmaceuticky vhodná sůl.

6. Antialergický přípravek vyznačující setím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnousložku antialergický účinné množství sloučeniny obecného vzor-ce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.

7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle kterého-koliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím,že se VIII a) meziprodukt obecného vzorce II, kde W představuje reaktivníodstupující skupinu a X1 představuje kyslík, síru nebo imino-skupinu, nechá reagovat se substituovaným diaminem obecnéhovzorce III

(R1)™ -(W ÍCH^ (ID v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vznikusloučeniny obecného vzorce I nebo případně sloučeniny obecné-ho vzorce Il-a L-N \_ (CHA D I X1 hn II —N A1 X *A2 -(R1^ (Il-a) kterou lze cyklizovat na sloučeninu obecného vzorce I působe-ním alkylhalogenidu, oxidu kovu nebo soli kovu v rozpouštědle,které je inertní vůči této reakci; nebo se b) meziprodukt obecného vzorce IVR /-/ L-N -B—M (CH2)n (IV) kde M představuje vodík a 3 má jiný význam než význam methylen-skupiny nebo, kde M představuje alkalický kov nebo kov alkalic-kých zemin a 3 představuje methvlenskupinu, nechá reagovats meziproduktem obecného vzorce D 1 N N 0 ηι A^ 2X ^A2 w-<\ X Ί N-^ λ4:? (R*)m IX kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, v rozopuštědlekteré je inertní vůči reakci, popřípadě za přítomnosti báze;nebo se c) meziprodukt obecného vzorce VI R Γ l-n 1 χ-w\CH2)„ (VI) kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu, nechá reago-vat s meziproduktem obecného vzorce VII Dl* -N -Á3 (VH) kde M a B mají význam uvedený u obecného vzorce IV v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípadě v přítomnostibáze; nebo se d) N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce XV R H L-N A1 *A2i (XV) \_ (CH^ alkylačním činidlem obecného vzorce XIV -(R1)™ (XIV) -N kde W1 představuje reaktivní odstupující skupinu a ostatnísymboly v obecných vzorcích XIV a XV mají shora uvedený vý-znam, v rozpouštědle, která je inertní vůči této reakci,v přítomnosti báze; nebo se e) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje benzylskupinu,převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde L představujealkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovémzbytku, působením alkylchlorformiátu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo se f) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L představujealkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovémzbytku, ve vodném, kyselém nebo zásaditém prostředí, za vznikusloučeniny obecného vzorce I-e

nebo se g) N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e alkylačním činidlemobecného vzorce L^-W^ (XVI), kde má stejný význam jako L,ale nepředstavuje vodík, v rozpouštědle, které je inertnívůči této reakci, za přítomnosti báze, za vzniku sloučeninyobecného vzorce I-d nebo se -Λ R N

(I-d) h) redukčně N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e reakčním2 2 činidlem obecného vzorce L =0 (XVII), kde L představujegeminální dvojmocný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícíhocykloalkyliden se 3 až 6 atomy uhlíku, alkvliden s 1 až Ϊ2atomy uhlíku, alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaný XI zbytkem R , alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanýzbytkem R4-Y- nebo alkyliden s 1 až 6 atomy uhlíku, substituo-vany zbytkem R^-Z -C(=X)-Z -, v rozpouštědle, které je inertnívůči této reakci, za přítomnosti vodíku a hydrogenačníhokatalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-1; l2h-n \. (ch^ J>0- •(R!k 1 ,^3 a4íA (I-d-1) ; nebo se i) alkyluje sloučenina obecného vzorce I-d-3 -Λ H-Y-Alk-N \_ (CHj)» /va^a2 (I-d-3) reakčním činidlem obecného vzorce R4 a-W^ (XVIII), kde R‘ apředstavuje arylskupinu nebo zbytek Het, v rozpouštědle,které je inertní vůči této reakci, popřípadě v přítomnostibáze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-20 O 7 -N R4’*-Y-AIk—N nebo se (CHi)n N- 4;A3 (I-d-2) ; z. 4—a j) alkyluje meziprodukt obecného vzorce R* -Y-H (XIX) sloučeni-nou obecného vzorce I-d-4 XII Wl-Alk-N /- \. (CH2)n O Ίτ—(R')m D tL-n •nVA^a2 JL -a3 N-^a4'A (I-d-4) ; v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, popřípaděza přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorceI-d-2 .0 D"LL fíť X_ —(R*)m-N /7“\ R4-*-Y-AIk—N )—B—| i n-X,4ía N, -A' \-(CH2)n (I-d-2) ; nebo se k) sloučenina obecného vzorce I-d-7 R , rl· H-Z‘*-AIk—N -{RX (CHjX, bX X * ^A2 t (I-d-7) 5 2 nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce R -N=C=Z2 (XXII), kde Z představuje kyslík nebo síru, v rozpouštědle,které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce I-d-6 II R5—NH-C —Z^-Alk-N \. (CH2)n (I-d-6) ; nebo se 1) sloučenina obecného vzorce I-d-7 nechá reagovat s reakčnímčinidlem obecného vzorce R^-C(=X)-OH (XXIII) nebo jeho re-aktivním derivátem v rozpouštědle, které je inertní vůčireakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-8 - XIII - i »» -N , í2 rl· R5—C—Z * —Alk—N\. (CH2)n >-Á X . a?- (I-d-8) ; nebo se m) sloučenina obecného vzorce I-e nechá reagovat s alkenem obec-3 3 ného vzorce L -alkendiyl-H (XXIV), kde L představuje aryl, 5 2 zbytek Het nebo zbytek vzorce R -Z -C(=X)- a alkendiylovýzbytek sloučeniny obecného vzorce XXIV obsahuje 2 až 5 atomůuhlíku, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-d-9 D<l nebo se L3 -C2-6alkendiyl— N rK / v ^a2 \ Z“3_Á ΐ '3 \cHoA N-^A4''A (I-d-9) ; n) sloučenina obecného vzorce I-e nechá reagovat s epoxidemobecného vzorce XXV O (XXV) o r!2_ZA 12 x kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku6 nebo zbytek obecného vzorce R -O-CH2~, v rozpouštědle, kteréje inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce I-d-10 R12-CHOH-CHi-N /-/- N, \. 11 )m N 1 ^A2 1 ,=Α3 (I-d-10) ; XIV a je-li to žádoucí, převádějí se získané sloučeniny obecnéhovzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I o sobě známýmitransformačními reakcemi funkčních skupin a dále, je-li to žá-doucí, převádějí se sloučeniny obecného vzorce I na své terapeu-ticky účinné netoxické adiční soli působením kyseliny nebo bázenebo se naopak soli těchto sloučenin převádějí na volné bázenebo volné kyseliny působením alkálie nebo kyseliny a/nebo sepřipravují stereochemicky isomerní formy těchto sloučenin. MP-638-91-HO