BG97314A

BG97314A - Нови оксазолилови производни

Info

Publication number: BG97314A
Application number: BG97314A
Authority: BG
Inventors: Frans Janssens; Francois Sommen; Ann Dierckx; Ludwig Cooymans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1993-01-15
Publication date: 1994-01-24
Also published as: FI930198A0; CN1058215A; PT98365B; RO111768B1; IL98864A0; EP0539421B1; IL98864A; AU644202B2; MX9100312A; FI930198A7; HUT64340A; SK278133B6; MY107973A; PL169361B1; TNSN91062A1; HU9300097D0; CN1043640C; PT98365A; NZ238864A; AU8214191A

Abstract

1. Съединение с формулафармацевтично приемливата му сол или стереохимичните му изомери, в която формула А1=А2-А3=А4 представлява бивалентен радикал сформула-СН=СН-СН=СН- (а-1), -N=СН-СН=СН- (а-2), -СН=N-СН=СН- (а-3), -СН=СН-N=СН- (а-4), -СН=СН-СН=N- (а-5), -N=СН-N=СН- (а-6) или-СН=N-СН=N- (а-7);като един или дв водородни атома в изброените радикали от (а-1) до (а-7) могат, всеки един от тях, да бъдат заместени с хало, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, хидрокси или трифлуорметил; R представлява водородили С1-4 алкил; R1 - водород, С1-6 алкил или хидрокси С1-6 алкил; m има стойност 1 или 2; D представлява С1-4 алкандиил; В - NR2, СН2, О, S, SO или SO2, където R2 е водород или С1-4 алкил; n има стойност 0, 1 или 2; L представлява водород, С1-12 алкил, С3-6 циклоалкил, С3-6 алкенил, възможно заместен с арил, С1-6 алкилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил, арилкарбонил, арил С1-6 алкоксикарбонил или радикал с формула-Alk-R3 (b-1);-Alk-Y-R4 (b-2);-Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (b-3) или-CH2-CHOH-CH2-O-R6 (b-4),като R3 представлява циано, арил или Het; R4 е водород, арил, Het или С1-6 алкил, възможно заместен с арил или Het; R5 - водород, арил, Het или С1-6 алкил, възможно заместен с арил или Het; R6 е арилили нафталенил; Y е O, S, NR7, като R7 е водород, С1-6 алкил или С1-6 алкилкарбонил; Z1 иZ2 независимо един от друг са О, S, NR8 или директна връзка, като R8 е водородили С1-6 алкил, Х представлява О, S или NR9, като R9 е водород, С1-6 алкил илициано,като всеки Alk е независимо С1-6 алкандиил, всекиHet представлява:

Description

НОВИ ОКСАЗОЛИЛОВИ ПРОИЗВОДНИ

В [1 до 91 са описани бензимидазолови и имидазопиридинови заместени пиперидинови производни като антихистаминови и серотонични антагонисти.

Настоящето изобретение се отнася до нови оксазолилови производни с формула:

техните' фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимичните им изомери, където

-a¹⁼a²-a³⁼a^u- представлява бивалентен

радикал с формула
-сн=сн-сн=сн-	Ca-1 ).
-N=CH-CH=CH-	C a-2 ),
-CH=N-CH=CH-	C a-3 )>
-CH=CH-N=CH-	Ca-4),
-CH=CH-CH=N-	C a-S )>
-N=CH-N=CH-	Ca-6) или
-CH=N-CH=N-	C a-7 );

където един или два водородни от Са-1) до Са-7) могат всеки атома от въпросните радикали от тях да бъдат заместени с хало, Cj^-цалкил, С₁ ^_ _в ^{алкокси}’ хидрокси или трифлуорметил;

R представлява водород или С^-^алкил;

R¹ представлява водород, С1~Б^алки^л или хидроксиС1^_ _валкил; m е 1 или 2;

D представлява С₁~_цалкандиил;

В представлява NR²» СН₂. 0» S» S0 или S0₂> където R2 е водород ИЛИ Ci^-цЯЛКИЛ;

η е 0, 1 или 2;

L представлява водород; С₁”₁₂ ^ал’^си^л; С₃”_вииклоалкил;

С₃~_Балкенил, възможно заместен с арил; С^вЯДК и лк арбонил; С₁~_валкилоксикарбонил; арилкарбонил;

арилС₁~_валкоксикарбонил; или радикал с формула:

-Alk-R³ СЬ-1Х

-Al k-Y-R^u Cb-2);

-Al k-Z¹-CC=X)-Z²-R^s

Cb-3) или

-CH₂-CH0H-CH₂-0-R^b Cb-4)» където

R³ представлява циано, арил или Het;

R^u представлява водород, арил, Het или С1^_вадкил, възможно заместен с арил или Het;

R^s представлява водород, арил, Het или С1^_ва^лкил, възможно заместен с арил или Het;

R⁶ представлява арил или наФталенил;

γ представлява 0, S» NR⁷; като въпросният R⁷ е водород, С1^_валкил или С^-валкилкарбонил;

Z¹ и Z² са независимо един от друг 0. S> NR⁸ или директна връзка; като R⁸ е водород или С₁“_валкил;

X представлява 0» S или NR⁹ ; като R⁹ е водород, Ci^- _валкил или циано;

като всеки Д| k е независимо Сл^алкандиил;

всеки Het представлява:

C1D възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържаш 1, 2, 3 или 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра или азот, при условие, че в наличност са не повече от 2 кислородни и/или серни атома;

С2) възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържаш 1 или 2 хетероатома подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен пет- или шестчленен пръстен чрез два въглеродни атома или един въглероден и един азотен атом и, съдържаш в останалата част на кондензирания пръстен само въглеродни атоми; или С35 възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържаш 1 или 2 хетероатома подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен чрез два въглеродни атома или един въглероден и един азотен атом и, съдържаш в останалата част на кондензирания пръстен 1 или 2 хетероатома подбрани между кислород, сяра или азот;

където Het е моноциклена пръстенна система, която може да бъде заместена с до 4 заместителя; и където Het представлява бициклена пръстенна система, която може да бъде заместена с до 6 заместителя, като въпросните заместители се подбират между хало, амино, моно- и диССд^а-лкил])амино, арил^-цалкиламино, нитро, циано, аминокарбонил, С₁~в^алкил>С^валкилокси, с1~в^{алкилтио>} С1^_в^{алкилоксика}Р^|^^онил>С1-валкилоксиС1^_валкил, С₁ ^_в^{алкилоксика}Р^^онилС1^_в^алкил» хидрокси, меркапто, хидрокси^^- _валкил, С₁~_валкилкарбонилокси, арил, арилс₁-_валкил, карбоксил, (^^алкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, окco или тио;

Всеки арил е фенил, възможно заместен с 1, 2 или 3 заместителя, всеки от тях независимо подбран между хало, хидрокси, нитро, циано, трифлуорметил, С₁“_в ^алкил» С±-Валкилокси, С1^-в^{алкилтио}> меркапто, амино, моно- и диСС1^_Балкил?амино, карбоксил, С1^_в^{алкилоксика}Р^^{онил и}Сх^— _валкилкарбонил.

В съединенията с формула CI2), където R³,R*,R^S е Het, въпросният Het може да бъде частично или напълно наситен или ненаситен. Съединенията с формула CIZ), в които Het е частично наситен или ненаситен и е заместен с хидрокси, меркапто или амино, могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Тези форми, въпреки че не са подробно описани по-горе се включват в сферата на настоящето изобретение.

В определенията, дадени по-горе хало е най-общо флуор, хлор, бром или йод; Ci-ц. представлява прави и разклонени наситени въглеводородни радикали с 1 до 4 въглеродни атома като, например, метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 1,1-диметилетил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; С₁-_В ^алкилпредставлява Са.-ца-лкилови радикали, дефинирани по-горе и техни по-висши хомолози с 5 или 6 въглеродни атома;

C_± ~ x₂алк ил предсав ляв a C_t-^алк илов и радик али, дефинирани по-горе и техни по-висши хомолози с 5 до 12 въглеродни атома; С₃-_Вциклоалкил е най-общо циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил; С₃-_Валкенил представлява прави или разклонени въглеводородни радикали, съдържащи една двойна връзка и, имащи от 3 до 6 въглеродни атома като, например, 2-пропенил, З-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил,

3-пентенил, З-метил-2-бутенил и други подобни; и, когато С₃-_Валкенилът е заместен при хетероатома, въглеродният атом от споменатия С₃“_В ^{алкенил}> свързан със споменатия хетероатом е за предпочитане заместен; С₁-_Ц ^{алканлиил} представлява прави или разклонени наситени въглеводородни радикали, имащи от 1 до 4 въглеродни атома като, например, метилен, 1,2-етандиил,

1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и техни разклонени изомери; Сд^алкандиил представлява ^-^алкандиилови радикали, дефинирани по-горе и техни по-висши хомолози, имащи 5 или 6 въглеродни атома като, например, 1,5-пентандиил,

1,6-хександиил и техни разклонени изомери.

фармацевтично приемливите присъединителни соли, както е отбелязано по-горе, включват терапевтично активни нетоксични кисели присъединителни соли, които съединенията с формула CID са способни да образуват. Споменатите соли могат удобно да се получат чрез третиране на основната форма на съединенията с формула CID с подходящи киселини като неорганични киселини, например, халогеноводородна, например солна, бромоводородна и други подобни киселини; сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други подобни; или органични киселини като, например, оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова,

2-оксопропанова, етандионова, пропандионова, бутандионова,

C Z) -2-бутендионова, С Е?-2-бутендионова,

2-хидроксибутандионова, 2,3-дихидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2хидроксибензоена и други подобни киселини. Обратно, солите могат да се превърнат в свободна основна форма чрез третиране с алкална основа.

Съединенията с формула CID, които имат киселинни свойства могат да бъдат превърнати по подобен начин в съответните терапевтично активни, нетоксични основни присъединителни соли. Примери за такива основни присъединителни соли са, например, натриевите, калиевите, калциевите соли, както и солите с фармацевтично приемливи амини като, например, амоняк, алкиламини, бензатин, М-метил-О-глукамин, хидрабамин, аминокиселини, например аргинин, лизин.

Терминът кисела присъединителна сол включва също така хидратите и разтворимите присъединителни форми, които съединенията с формула CI? са способни да образуват. Примери за такива форми са, например, хидрати, алкохолати и други подобни.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да имат няколко асиметрични въглеродни атоми в структурата си. Всеки от тези хирални центрове може да се означи със стереохимичните означения R и S.

Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с Формула С12) могат да бъдат получени по известни на специалистите методи. Диастереоизомерите могат да се разделят чрез физични методи като селективна кристализация и хроматографски техники, например противотоково разделяне, течна хроматография и други подобни; енантиомерите могат да се разделят един от друг съгласно известни на специалистите методи за разделяне, например чрез селективна кристализация на техните диастереомерни соли с хирални киселини. Чисти стереохимични изомерни Форми могат също така да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни Форми на подходящи изходни материали, в случаи, че реакциите протичат стереоспециФично. За предпочитане е, ако се желае специфичен стереоизомер, споменатото съединение да се синтезира чрез стереоселективни методи за получаване. Тези методи се използват с предимство при енантиомерно чисти изходни материали. Стереохимичните изомерни Форми на съединенията с Формула CID също се свлючват в сферата на настоящето изобретение.

В частност, радикалът Het, дефиниран по-горе, може да бъде подбран между пиридинил, възможно заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между хало, амино, моно- и диСС₁-_валкил)амино, арилС₁-_валкиламино, нитро, циано, аминокарбонил с₁-_валкил, С₁-_Валкокси, С^-^лкилтио, С₁-_Валкилоксикарбонил, хидрокси, С₁-_Валкилкарбонилокси, арилС^^алкил и карбоксил; пиридинилоксид, възможно заместен с нитро; пиримидинил, възможно заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между хало, амино, С₁-_Валкиламино, арилс₁-_валкиламино, хидрокси, С^-^лкил, СЩ^алкилокси, СЩ-^лкилтио и арилС₁-_валкил; пиридазинил, възможно заместен с С₁-_Валкил или хало; пиразинил, възможно заместен с хало, амино или С^-^алкил; тиенил, възможно заместен с хало или С^-^лкил; Фуранил, възможно заместен с хало или С₁-_Валкил; пиролил, възможно заместен с С₁-_Валкил;

тиазолил, възможно заместен с С₁-_еалкил, С₁-_Валкилоксикарбонил, арил или арилСд^алкил; имидазолил, възможно заместен с един или два заместителя, всеки независимо подбран между С₁-_Валкил, арилс₁-_валкил и нитро; тетразолил, възможно заместен с С₁-_Валкил;

1.3.4- тиадиазолил, възможно заместен с Сд.-_Валкил или амино;

5,6-дихидро-4Н-1,З-тиазин-2-ил, възможно зоместен с Сд^алкил; 4,5-дихидротиазолил, възможно заместен с С_х-_Валкил; оксазолил, възможно заместен с С₁-_Валкил; 4,5-дихидро-5-оксо-1Н-тетразолил, възможно заместен с С_±-_Валкил; 1,4-дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю-пиримидинил, възможно заместен с Сд.-_Валкил; 1,4-дихидро-4-оксопиримидинил,

3.4- дихидро-4-оксопиримидинил или 4,5-дихидро-4оксопиримидинил, споменатите радикали възможно заместени с до 3 заместителя, подбрани между Сд.-_Валкил, амино, Сд.-_Валк иламинокарбониламино, ариламинок арбониламино, арилСд.-_Балкиламино и Сд_-_Валкиламино; 2,3-дихидро-Зоксопиридазинил, възможно заместен с Сд.-Валкил; 2-Саминоили Сд.-!,алкиламино)-3,4-дихидро-З,б-диметил-4-оксопиримидин-5-ил; 2-оксо-З-оксазолидинил; пиролидинил; пиперидинил; морфолинил; тиоморфолинил; диоксанил, възможно заместен с Сд.-_Валкил; индолил, възможно заместен с хидрокси или Сд_-_Валкил; хинолинил, възможно заместен с хидрокси или Сд_-_Валкил; хиназолинил, възможно заместен с хидрокси или Сд^алкил; хиноксалинил, възможно заместен с Сд.-_Валкил; Фталазинил, възможно заместен с хало; 1,3-диоксо-1Низоиндол-2СЗН)-ил; 2,3-дихидро-3-оксо-4Н-бензоксазинил и 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксинил, и двата възможно заместени с Сд.-_Валкил или хало; 2-оксо-2Н-1 -бензопиранил и 4-оксо-4Н1-бензопиранил, и двата възможно заместени с С_±-_Валкил;

3,7-дихидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил, възможно заместен с С₁~_валкил; 6-пуринил, и бицикълен хетероцикличен радикал с Формула

Сс-2}

Сс-3}

Сс-4)

Сс-5}

Сс-7}

Сс-6}

Сс-83 където

X¹ и х² независимо един от друг са 0 или S;

всеки R10 независимо е водород, С_±-_Валкил, арилС_±-_валкил, С₁-_валкилоксиС₁-_валкил, хидроксиС₁-_валкил или С₁-_Валкилоксикарбонил;

всеки R¹¹ независимо е водород, С^-в^лкил, хидрокси, меркапто, С₁-_Балкилокси, С₁-_Балкилтио, хало или С_х-_Балкилок сик арбонилС_±-_валк ил;

G¹ е -С4=С4-С4=С4-; -S-C4=C4- или -N=C4-N4-;

G² θ -С4=С4-С4=С4-» -ССН₂\-> -S-CC4₂^₃-» -S-C4=C4-, -С4=СН-0-» -NH-CCH₂6₂-> -NH-CCH₂6₃-, -nh-ch=ch-> -N4-N=C4-C4₂-, -N4-C4=N ИЛИ -N4-N=C4-;

G³ e -C4=C4-C4=C4-» -C4₂-N4-C C4₂) ₂-« -S-CCH₂3₃-, -S-C4=C4-» -N=C4-C4=C4-> -C4=N-C4=C4-> -CH=CH-N=CH-» -CH=CH-CH=N-» -N=C4-N=CH- или -C4=N-C4=N-;

G^u e -C4=C4-C4=C4-, -C4₂-N4-C C4₂->₂-> -N=C4-C4=C4-» -C4=N-C4=C4-» -C4=C4-N=C4-» -C4=C4-C4=N-» -N=C4-N=C4- или -C4=N-C4=N-;

G^s e -C4=C4-C4=C4-» -N=04-04=04-. -C4=N-C4=C4-» -C4=C4-N=C4-, -C4=C4-C4=N-» -N=C4-N=C4- или -C4=N-C4=N-;

G^B e -04=04-04=04-» -N=04-04=04-» -C4=N-C4=C4-» -C4=C4-N=C4-» -C4=C4-C4=N-» -N=C4-N=C4- или -C4=N-C4=N-; където един или два водородни атома в бензолната част на радикалите с Формула Сс-23 или Сс-33 или един или два водородни атома в споменатите радикали G¹» G²» G³» G¹*» G⁵или G^B може да се замени с С₁-_Балкил, С-^-^лкилтио, С_±-_Валкилокси или хало, когато са свързани с въглероден атом; или с Сл-^лкил, С₁-_Б&лкилоксикарбонил или арилс₁-_валкил, когато са свързани с азотен атом; и арил, както е дефиниран по-горе.

Арилът, както се използва в определенията за R³, R* и R^s, в частност е Фенил, възможно заместен с хало, С^^лкия, хидрокси или С₁-_Балкилокси; арилът, както се използва в определението за R^e в частност е Фенил, възможно заместен с хало.

Специфични съединения са тези съединения с формула С12), в която R представлява водород; m е 1; HR¹ представлява водород или С₁-_Балкил.

Специфична подгрупа сред съединенията с формула CI? включва тези съединения с формула СIZ)» в която -Д¹⁼Д²-Д³=Д^ие бивалентен радикал с формула Са—12) или Са-22; друга специфична подгрупа между съединенията с формула CI3 включва тези съединения с формула С12), в която -Д¹=Д²-Д³=Д^Ц·- е бивалентен радикал с формула Са-33 през Са-52; където един или два водородни атома в споменатите радикали Са-12 до Са-52 могат независимо един от друг да бъдат заменени с С₁-_Балкилокси или хидрокси.

По-специфични съединения са тези съединения от коя да е от предишните групи или подгрупи, в които В ® NR². 0 или СН2; и/или L ^е водород, С1-_Балкил, С₁-_Б ^алкилкарбонил, С₁-_Балкилоксикарбонил, или радикал с формула Сб-12, Сб-22, Сб-32 или С 6-42).

Още по-специфични съединения са тези по-специфични съединения с формула CI2, където В ^е NH или СН₂; и/или η е 1 или 2; и/или частта

е С2- или 4~С₁-_цалкил-1 , З-оксазол-5-илЗ С_±-^алкил; С2- или 5~С₁-₁₍,алкил-1 , З-оксазол-4-илЗ С₁-ц.алкил; С4- или

5-С₁-_ц_алкил-1,3-оксазол-2-ил2 С₁-₁^алкил, 1 , З-оксазол-2-ил;

1,З-оксазол-4-ил; 1,З-оксазол-5-ил; С2- или

4- хидроксиметил-1,3-оксазол-5-ил2 С₁-_Ц.алкил; С2- или

5- хидроксиметил-1,3-оксазол-4-илС₁~_иалкил; С4- или

5-хидроксиметил-1,3-оксазол-2-илЗ С^-^алкил;

С2,4~диС Cj.-!,алкил) -1,З-оксазол-5-ил) С_халкил; С2,5-диС С^-цалкил) -1, З-оксазол-4-ил) С^-^алкил или С 4,5-диС С₁-_иалкил)-1,З-оксазол-2-ил)С_±-_иалкил.

Интересни съединения съгласно настоящето изобретение са тези съединения с Формула CI), в които -Д¹=Д²-ДЗ=д4_ представлява бивалентен радикал с Формула -СН⁼СН-СН=СНСа-ί ) или ^_N⁼CH~CH⁼CH^_ Са~2Ъ в която един водороден атом в споменатия радикал Са-1) може да бъде заменен с хало, С1-еалкилокси или хидрокси; R представлява водород или метил; R¹ представлява водород, метил или хидроксиметил; m е 1 или 2; D представлява СН2; В представлява NH, NCH₃> СН₂> 0. S или S0; π ® 0, 1 или 2; |_ θ водород, С^^алкил, хидроксиС₁~₁₄,алкил, пропенил, З-Фенилпропенил или радикал с Формула

-ΔΙ k-R³ Cb-1 У,

-Al k-Y-R^u Cb-2);

-Al k-NH-CC =0 )-R^{5 α} Cb-3-α) или

-Al k-CC ⁼0 )~Z²~R^{5 Ь} Cb-3“b)> където всеки Д| k θ независимо един от друг С1^_цалкандиил; R³представлява Фенил, хидроксифенил, С-^-^алкилоксифенил, 3,4,5-триметоксиФенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил, 4,5-дихидро-4-етил-5~оксо-1Н-тетразолил,

2.3- дихидро-6-метил-З-ок сопиридаз инил, 2-оксо-З-оксазолидинил, 2-оксо-2Н-1-бензопиранил,

3,7-дихидро-1,3-диметил-2,6-диок со-1Н-пурин-7-ил,

2.3- дихидро-2-оксо-1-бензимидазолил, 2-Самино-или метиламино)-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо~5-пиримидинил, или радикал с Формула:

С с-4-α 3 в която G² представлява -сн=СН-СН=СН-» -ССН₂\-> -S-CCH₂ Z>₂-> -S-CCHP3-, -NCCH₂5₃> -N=CC СН₃5 -CH₂-> -S-CH=CH->

-NC CH₃5 -CH=CH-, CH=CCCH₃5-0- или -NCCH₃ )-N=CCCH₃ )-CH₂~; Y представлява NH, S или 0; R¹* представлява водород, С^-^алкил, халофенил, пиридинил, халопиридинил, пиримидинил,

1.4- дихидро-2,4-диок со-ЗС 2Ю-пиримидинил,

1.4- дихидро-4-оксопиримидинил; 2-амино-1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, халопиризадинил, 1-метилимидазолил, тиазолил, б-пуринил или имидазоС4, З-clпиридинил. Z¹ и Z² независимо един от друг са 0, NH или директна връзка; X представлява 0 или S; R представлява водород, С₁-_иалкил, аминофенил, С₁-₁^алкилФенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпиролил, Фуранил или 1-метилиндолил; и R⁶представлява Фенил.

Особено интересни съединения са тези интересни съединения, където _д1=д2_дЗ=ди_ представлява бивалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН- Са-1) или -N=CH-CH=CH~ Са~2)> R представлява водород; оксазолиловата част има Формула

В представлява ΝΗ, хидроксиС₁ ^_ ₁₍.алкил,

Формула

-Alk-R³

-Д1k-Y-R^u

S или CH₂; η θ 1; L θ водород, с^алкил, пропенил, З-Фенилпропенил или радикал с

С Ь-1 3;

С Ь-2 У

-Al k-NH-CC=O>R^5_a Cb-3-α) или

-Д1 k-CC=O 3”Z²~R^{5 Ь} Cb-3-bD- където всеки Д|k θ независимо един от друг С₁ ^_ ₃алкандиил; R³представлява Фенил, 4-метоксиФенил, 4-хидроксиФенил, пиридинил, тиенил, 4,5-дихидро-4-етил-5-оксо-1Н~тетразолил, 2-оксо-2Н-1-бензопиранил, 2-Самино-или метиламиноЗ-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил, 6-пиринил или радикал с Формула:

^СН₃

С с-4-α 3 в която G² представлява -СН=СН-СН=СН-> -ССН₂\-> -S-CCH₂ 3₂->

-S-CCH₂)₃-, -S-CH=CH-> ИЛИ -NCCH₃>N=CCCH₃>CH₂-; Y представлява NH, или 0; R¹* представлява пиримидинил, 5-амино-1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, имидазо[4,5-сЗпиридинил или

5—α

1,4-дихидро-4~оксо~2-пиримидинил; R представлява

5-Ь аминопиразинил или Фуранил; 1 представлява 0; и R е водород.

Предпочитани съединения са някои съединения с по-горе споменатите групи, в които -А¹⁼А²-А³⁼А**- представлява бивалентен радикал с Формула -СН=СН-СН=СН- Са-1 ) или ~N⁼CH~CH⁼CH^_ Са~2 3; където един или два водородни атома от споменатите радикали Ca-lJ или Ca-2J могат независимо един от друг да бъдат заместени с хало, Сц-валкилокси или радикал свързан е Q да хидрокси; D θ СН₂; и оксазолиловият има Формула П

II-----N радикал е Формула Cb-lJ, в ; и/или която R³

L е водород; С₁-_Б ^алкил;

е арил или Het;

радикал с Формула СЬ-2), в която Y е NH или 0 и R** е арил или Het; или радикал с Формула -Alk-NH-CO-Het Cb-3-aJ; в която всеки Het е пиридинил, възможно заместен с амино или

С₁-_Валкил; пиримидинил, възможно заместен е амино или С₁-_Валкил; пиразинил, възможно заместен с амино; тиенил; Фуранил; тиазолил; възможно заместен е С₁-_еалкил; имидазолил, възможно заместен с С^еалкил; тетразолил, възможно заместен е С₁-_Валкил; 1,3,4-тиадиазолил, възможно заместен е С₁-_Валкил или амино; оксазолил, възможно заместен с С₁-₆алкил; 4,5-дихидро-5-оксо-1Н-тетразолил, възможно заместен с С₁-_Валкил; 1,4-дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю пиримидинил; 3,4-дихидро-4-оксопиримидинил, възможно заместен с до 3 заместителя подбрани между С₁-_Валкил, амино заместен с С₁-_Валкил; фталазинил; 2-оксо-2Н-1-бензопиранил;

3,7-дихидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил, възможно заместен с 6-пуринил, или бициклен хетероцикличен радикал с формула Сс-12 до Сс-82), дефинирани по-горе, в които R¹⁰ и R¹¹ независимо един от друг са водород или С_±-_Валкил и радикалите Сс-2? и Сс-33, X¹ е 0, и;

всеки арил е незаместен фенил; фенил, заместен с 1 или заместителя, всеки независимо подбран между хало, хидрокси, нитро, циано, трифлуорметил, С₁-_Валкил и С₁-_Валкилокси; и по-нататък възможно заместен с трети заместител, подбран между хало, С_±-_Валкил или С₁-_Валкилокси.

По-предпочитани съединения са онези предпочитани съединения, в които L е водород или (^“залкил.

Още по-предпочитани съединения са онези предпочитани съединения, в които L е радикал е формула -Д| k-R³Cb-l}, в която R³ е 4-метоксифенил; 4-хидроксифенил; тиенил; тиазолил, възможно заместен с С^-^лкил; оксазолил;

4,5-дихидро-1Н-тетразолил, възможно заместен с С₁-_Б ^алкил;

2.3- дихидро-2-оксобензимидазол-1-ил;

1.4- дихидро-2,4-диоксо-ЗС 2Ю-пиримидинил; тиенил; 2-OKCO-2H-1-бензопиранил или R³ е радикал с формула

Сс-4-aD

Сс-1 -а} в която G¹, G² и R¹⁰ са дефинирани по-горе.

Още по-предпочитани съединения са онези предпочитани съединения, в които L е радикал с формула -Д| k-Y-R¹*· Cb-23, в която Y е NH или 0 и R^u е тиазолил, пиридинил,

1.3.4- тиадиазолил, възможно заместен с С₁-_Балкил или амино, пиримидинил, възможно заместен с амино, 6-пуринил,

3.4- дихидро-4-оксо-пиримидинил, фталазинил или ЗН-имидазоС 4,5-с]пиридин-2-ил.

Най-предпочитаното съединение е

-[ С2-метил-5-оксазолил2)метил] -N-C1 -метил-4-пиперидинилО -1Нбензимидазол-2-амин, неговите солвати и фармацевтично приемливи присъединителни соли.

За да се опрости структурното представяне на някои от съединенията и междинните съединения в следващите методи за получаване, частта, съдържаща имидазолна група свързана с бензолния, пиридиновия или пиримидиновия пръстен, по-нататък ще бъде представяна със символа Q.

D

-Q

Съединенията с формула CID могат най-общо да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с формула CII3 с подходящо заместен диамин с формула CIIID.

В тази и следващите реакционни схеми W представлява подходяща реакционноспособна напускаща група като, например, хало, например хлор, бром или йод; С^-^лкилокси; С₁-_Валкилтио, арилокси или арилтио; и X¹ означава 0> S или NHПроизводните с Формула CII2, в която В е СН₂ и W е хало могат да се получат in situ, например, чрез халогениране на съответната карбонова киселина с тионилхлорид, Фосфорен трихлорид, ФосФорилхлорид, полиФосФорна киселина и други подобни реагенти. Взаимодействието на CII? и CIII? може да се проведе в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител като, например, въглеводород, например бензол, хексан и други; етер, например, 1,1’-оксибисетан, тетрахидрофуран и други; кетон, например, 2-пропанон, 2-бутанон и други; алкохол, например, метанол, етанол, 2-пропанол, 1-бутанол и други; халогениран въглеводород, например трихлорметан, дихлорметан и други; органична киселина, например, оцетна, пропанова и други; диполярен апротен разтворител, например, Ν,Ν-диметилФормамид, N,N-диметилацетамид и други; или смес от такива разтворители. В зависимост от природата на разтворителя и W, може да бъде подходящо към реакционната смес да се прибави база, обикновено използвана от специалистите за провеждане на реакциите на N-алкилиране и/или йодна сол като йодид на алкален метал. Скоростта на реакцията може да се увеличи при повишаване на температурата и разбъркване.

В някои случаи взаимодействието на CII) с CIIID може най-напред да доведе до получаване на междинно съединение с Формула СП-а?, което след това да се циклизира до желаното съединение с Формула CI?, или in situ, или, ако се желае, след изолиране и пречистване.

Съединенията е Формула CI? могат съшо така да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с Формула CIV? е междинно съединение с Формула CV? по известна на специалистите реакция на заместване. В CIV? и по-нататък в описанието, М е водород, когато В е различно от СН₂> ^или М представлява алкален или алкалоземен метал като, например, литии или магнезий, когато В представлява СН₂19

R

L—Ν В-М —c сн₂ >

CIV3

W—Q .

CV3

CID

По подобен начин, съединенията с формула CI3 могат също да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с Формула CVI3 с междинно съединение с формула CVII3, в която значенията на М са дадени по-горе. Във формула CVI3 и по-нататък в описанието представлява подходяща напускаща група като, например хало, например хлор, бром и други; или сулфонилокси като, например, метансулфонилокси, 4-метилбензолсулфонилокси и други.

R

CVI3

M-B-Q ,

CVII3

CI3

Съединенията с формула СI3, в която В е -СН₂“» ^испоменатите съединения представени с формула CI-аЗ, могат също така да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с формула СVII13 с междинно съединение с формула CIX3, или пък, при взаимодействие на междинно съединение с Формула СХЗ с междинно съединение с формула CXI3.

R

L—N CH₂Q

---CCH₂)n CI-аЗ

Взаимодействията на CIV) ,

С VI) ,

СVIII) и СХ) респективно с CV), CVII), CIX) и СXI3 могат успешно да бъдат проведени в подходящ инертен спрямо реакциите разтворител като, например, ароматен въглеводород, например бензол, метилбензол и други; етер, например

1.1’-оксибисетан. тетрахидрофуран и

1,4·-диоксан, друг и; халогениран въглеводород, например трихлорметан

N,N-диметилформамид; N JI-диметилацетамид; нитробензол диметилсулфоксид; 1-метил-2-пиролидон и други; и, когато М е водород, споменатият разтворител може също така да бъде

С₁-_Балканол. например, метанол, етанол, 1-бутанол и други;

кетон, например, 2-пропанон. 4-метил-2-пентанон и други. В някои случаи, Когато В е хетероатом, подходящо е да се прибави подходяща база като, например, карбонат на алкален метал или въглена киселина, например, натриев карбонат, и други; натриев хидрид; или органична база като, например, N,N-диетилетанамин или

Ν-Cl-метилетил)-2-пропанамин и/или йодид, за предпочитане йодид на алкален метал. Повишените температури и разбъркването могат да ускорят реакцията. Възможен начин за

Езаимодеиствие на междинно с ъединение с Формула CIV) която -В-М представлява МН₂ с реагенти с формула С V) включва реагентите в присъствие на мел в инертен спрямо реакцията разтворител като описаните по-торе.

е частност биполярен апротен разтворител, например N.N-диметилФормамид, N,N-диметиланетамид и други.

Съединенията с Формула CD, в която В θ -NR²-» като споменатите съединения са представени с Формула СI —ЬЗ, могат също така да бъдат получени при взаимодействие на междинно съединение с Формула CXID с междинно съединение с Формула CVID. в която В-М представлява радикал -ΝΗ²-Η> като споменатите междинни съединения са представени с Формула CVIDaD съгласно известни на специалистите методи за редук ционно N-алкилиране.

\—_(Сп_{2 Зг}

CXID

R2 NH -Q стгГЧТ“

Взаимодействието на CXID със С VI Ι-а) може удобно да бъде проведено чрез разбъркване на реагентите в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител с подходящ редуктор. За предпочитане е, кетонът с Формула. CXID най-напред да реагира с междинно съединение с Формула СVIΙ-а) като се образува енамин. който може да се изолира и да се пречисти и след това да се редуцира споменатият енамин. Подходящи разтворители са. например, вода; C^-g^K аноди, например, метанол, етанол, 2-пропанол и други; етери, например 1,4~лиоксан и други; халогенирани въглеводороди, например трихлорметан и други; диполярни апротни разтворители, например, N, N-диметилФормамид, N, М-лиметила.цетамид, диметилсулфоксид и други; или смес на тези разтворители. Подходящи редуктори са. например, метални или комплексни метални хидриди. например, натриеЕ борхидрид, натриев цианборхидрид, литиево-алуминиев хидрид и други. Възможно е, като редуктор да се използва и водородът в присъствие на подходящ катализатор като, например, паладий върху въглен, платина върху въглен и други. За да се предотврати по-нататъшно нежелано хидриране на различни Функционални групи в реагентите и реакционните продукти, към реакционната смес се добавя подходяща катализаторна отрова като, например, тиофен и други.

Съединенията с Формула CI.....Ю, в която R² е Н» като споменатите съединения са представени с формула. CI-b-D, могат също така да бъдат получени при реакция на циклодесулфуриране на подходящ тиокарбамид с формула CII-ah Е Е СЯТО X¹ е S като споменатият тиокарбамид е представен с Формула CII-а-1j, които може да се получи in situ чрез кондензиране на изотиоцианат с Формула СXIII) с диамин с Формула С111J .

Споменатата реакция на циклодесулфуриране може да бъде проведена при взаимодействие на СП-а-1С с подходящ алкилхалогенид, за предпочитане иодметан, в подходящ инертен спрямо реакцията органичен разтворител като С₁-₆алканол, например, метанол, етанол, Й-пропанол и други. Или пък, споменатата реакция на циклодесулфуриране може също така да. бъде проведена при взаимодействие на С11-а-1) с подходящ метален окис или метална сол като, например, HgCIIj или РЬСIIJ окис или сол. например, Hg0‘ НдС!₂> Hg^!OAc^J ₂· РЬО ИЛ 1-1 РЬ‘-ОАс) ₂ в подходящ разтворител по известни на специалистите методи. В някои случаи е подходящо към реакционната смес ла се добави малко количество сяра. Като циклодесулфуриращи агенти могат също така да се използват метандиимиди, по-специално дициклохекси.пкарбодиимид.

R

СХ1П

Съединенията с формула СIJ могат също така да бъдат получени чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула CXV? с подходящ алкилираш агент с формула CXIVX

.0.

< R¹ >

CI) и

D

Споменатата реакция на N-алкилиране може успешно да се проведе в инертен спрямо реакцията разтворител като, например, вода; ароматен въглеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол и други; алканол, например метанол, етанол, 1-бутанол и други; кетон, например 2-пропанон, 4-нетил-2-пентанон и други; етер, например тетрахидроФуран, 1 ,4~лиоксан, 1 ,1 —оксиоисетан и други; бинолярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметилФормамид, N,N-диметилацетанид, диметилсулфоксид, нитробензол, 1 -метил~Й-пиролидинон и други; или смес на такива разтворители. Прибавянето на подходяща база като, например, карбонат на алкален или алкалоземен метал, въглена киселина, алкоксид. хидрид, хидроокис или окис, например, натриев карбонат, кисел натриеЕ карбонат, калиев карбонаг, натриев метоксид, натриев етоксид. трет. калиев бутоксид, натриев хидрид. натриев амид. натриев хидроокис, калциев карбонат, калциев хидроокис, калциев окис и други; или органична база като, например, амин, например N.N—диетилетанамин, N-ί. 1 -метилетил j ·~2·~προ! занамин. 4~етилнорФолин, пиридин и други, води до свързване на киселината, която се отделя през време на реакцията. В някои случаи е подходящо прибавянето на йодна сол. за предпочитане йодид на алкален метал.

Повишените температури и разбъркването могат да ускорят реакцията. Споменатото N-алкилиране може успешно да проведе и в инертна атмосфера като, например, аргон оез слели от кислород или азот.

така, споменатото N-алкилиране проведе при известни на специалистите условия на реакцията на каталитичен Фазов разбъркване на реавентит подходяща база и по възможност в инертна атмосфера, както описано по-горе, в присъствие на подходящ катализатор за Фазов преход като, например.

триалкилфенилметиламониев. тетраалкиламониев,

ТОТр88.ЛК’ И/1Ф¹ ЗСфОНИ^Е TGTp83.pM ЛФССФОНИ^В Хд..ЛОГΘΗΜД , хидроокис, кисел сулфат и други полоони катализатори.

1?- θ Γι И Η θ Н И Я Т 8 С Ф^f- *» р MV ¹1 в която L. е различен от а го L^{1 и} споменатите съединения са представени с Формула CI-cD могат също така да бъдат получени чрез N-алкилиране на съединение с Формула където L е водород.

като споменатото съединение алкилиращ агент с Формула С X VI3

Споменатото N-алкилиране може успешно да бъде проведено съгласно известните на. специалистите методи да N—алкилиране, описани по-горе при получаването на CD от CXIV) и CXVa.

Съединенията с Формула CT-d). в която L е С₃-_еииклоалкил, С₁-₁₂х/^ил, радикал с Формула СЬ-Г),

Cb~23 или С^-ЗЗ, като споменатите радикали са представени като радикалите L²H- и споменатите съединения с формула С1. -rf-l j могат също така да бъдат получени чрез редукционно (ψ-алк илиране на CI-еЗ с подходящ кетон или алдехид с формула L²'=O С XVI13. споменатият L²~0 θ междинно съединение с Формула L²H₂» ^е която два съседни водородни атома са заменени с =0» и L² θ съседен бивалентен радикал включваш С₃-_еииклоалкилиденС₁-₁₂алкилиден, R -С₁-_еалкилилен. р¹⁴--у-С1-Балкилилен и F?⁵-Z²-CC =ХЗ-1¹-С1-_е ^аяк1 ^1ЛИДен· + |_²~0

СХ VI13

Редукционно

N-алкилиране

R

CI.....d-13

Споменатото N-алкилиране може успешно да бъде проведено съгласно методите за получаване на съединения с формула СI—63 от CVTI-аЗ и CXII3, описани по-горе, в частност, съгласно методите за каталитично хидриране.

Съединенията с формула CI3. в която L ^е радикал с формула С Ь~23 и R¹» е арил или НеЬ споменатият R^u е представен като R**·”⁰ и споменатите съединения с Формула С I -d-23 , могат също така да бъдат получени чрез алкилиране на съединение с формула СТ3, в която L ^е радикал с формула Cfc.......23 и R^u е водород, като споменатите съединения са представени с формула СI -d~33 , с реагент с формула СXVII13.

CI-d-3) rU c

По подобен начин съединенията с Формула CI-d-2) мота!'

Д8. ОЪДоТ .ГЮЛуЧ^?НИ Гари) Е 3 ЙИМОД0ИС‘1‘Гз И€? НЗ. СЪ£ДИН€?НИ0 С ФОрНу.Л8.

CI~d-4) с реагент с Формула СXI)О.

R

RU х*~/ ^a-Y-AI k-N >“B-Q

--( СН₂ j !

Реакциите на алкилиране на CI-d-3) с СXVIII) и CXIX) мотат успешно да бъдат проведени в инертен органичен разтворител като, например, ароматен въглеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-г-пентанон; етер, например, 1,4-диоксан, ΐ.V -оксибисетан, тетрахидрофуран; и биполярен апротен раз те орител, например N,N-диметилформамид;

N,N-диметилацетамил; диметилсулФоксид; нитробензол;

1.......метил-3-пиролидинон; и друти. Прибавянето на подходяща оаза като, например, кароонат на алкален метал или въглена киселина, натриев хидрид или органична база като, например М. N-диетилетанамин или М--С1 -метилетил) -2-пропанамин води до поглъщане на отделената през време на реакцията киселина. Повишените температури могат да ускорят реакцията.

Съединенията с Фирмулн СТ). в която |_ е радикал с

Формула < β-З X Z¹ е NH> Z² е различен от директна връзка и X е различен от NR⁹. споменатите Z² и X са представени като

Z^{2 α} и X², а споменатите съединения като ίΙ~ς|-5), могат да бъдат получени при взаимодействие на изоцианат СХ²=0) или изотиоцианат С X²=S) с Формула CXXI) с реагент с Формула <’ у Υ Л

R^s-Z²~^a-H _ί f' V V '·: ^>

L л л

Съединенията c Формула CI), в която L θ радикал с Формула, ο. Z² е ΝΗ> Ζ¹ * различен от директна връзка и X е различен от NR⁹ , споменатите Ζ¹ и X са представени като Ζ¹ ° и X², а. споменатите съединения като С 1-^-6), могат да съдат получени при единодействие на. изоцианат (. Х²=0) или из отжилна нат (. X² S' о Формула СХХПз с реагент с Формула СI-d-7з.

R^S-N⁼C~X²

СХХП)

B-Q

Взаимодействието на СХХ? с CXXI7, или CXXII3 с CI.-d-7’J най-общо може да се проведе в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител като, например, етер, например, тетрахидрофуран и други, халогениран въглеводород, например трихлорметан и други. За ускоряване на реакцията е подходящо да се повиши температурата.

Съединенията е Формула СI?, в която L ^е радикал с Формула С b~3? » Z² е- директна връзка, Z¹ е различен от директна връзка и χ е различен от NR^S, споменатите Z¹ и χ са представени като 2^{1 σ} и χ². а споменатите съединения като С1~с|-81). могат да бъдат получени при взаимодействие на реагент с Формула CXXIIIj или негово реактивоспособно Функционално произволно със съединение с Формула CI-d-ΤΌ.

X²

I!

R⁵—С—ОН

CXXIIIj

Взаимодействието на CXXIIIj с CI-d-73, най-общо, може проведе съгласно следващите известни на специалистите методи на естерифициране и амидиране. Например, кароонова киселина може да се превърне в реактивоспособно производно, например, анхидрид или халогенид на карооновата киселина, който след това взаимодейства с CI-d-73; или при взаимодействие на CXXIIIj и СI-d......7С с подходят реагент, способен да образува амиди или естери, например. N.NметантетраилбисL циклохексамин], 2-хлор-1-метилпиридиниев йодид и други. Споменатите реакции могат най-сполу ч лив о . да дъдат проведени в подходящ разтворител като, например.

D, например, тетрахидрсФуран-. халогениран въглеводород

ГГ.

например, дихлорметан, трихлорметанбиполярен апротен разтворител и други. Подходящо е прибавянето на база като например.. Ν. N-диети летанамин и други.

единенията с формула. СТС, която L е радикал

Формула |_3-С₂-_еалкандиил. споменатият |_³ е арил. Het или и споменатите съединения са представени с

Формула С I-С-9 j , могат също така да бъдат получени чсе:

присъединителна реакпия на съединение с към подходят алкен с Формула СXXIVI

R

L³-C₂-_в ^алк андиил-H

--,

CXXIV)

R

-Λ

0~^с2е^{алканлиил}“М Z'BQ

---CCH₂ ) ci-d-ω

Съединенията c Формула. CIj, в която L θ

2-хидрокси~С₂--_валкил или радикал с Формула СЬ-43, споменатите съединения представени с Формула Cl-d-lCO могат да бъдат получени при взаимодействие на съединение с Формула СI -еЗ с епоксид CXXV), където R¹² е водород, С^-цАлкия или радикал R⁶-O-CH₂R

СI -е')

CXXVJ

R¹²-CH0H-CH₂~N x>~B-Q —ССН₂3

CI -d-1 CO

Взаимодействието на (Ι-е) респективно с CXXIV) и CXXVC може да бъде проведено при разбъркване и, ако се желае, реагентите в инертния спрямо реакцията разтворител да са се подгряват като, например кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-пентанон, етер, например, тетрахидрофуран,

1,1*-оксибисетан, алкохол, например, метанол, етанол, 1-бутанол, биполярен апротен разтворител, например

N -N-диметилФормамид, N.N-диметилацетамид, и друг и.

Съединенията с Формула. CIJ. в която R³, R¹» или R⁵ са Het, могат също така да бъдат получени по известни на специалистите методи за получаване на хетероциклични пръстенни системи или последващи аналогични методи. Редица такива методи за циклизация са описани, например в [41, и в цитираната тук литература, в частност [10—12].

Съединенията с Формула CIJ могат също така да бъдат превърнати едно в друго по известни на специалистите методи за превръщане на Функционалните групи. По-долу са цитирани някои от тези методи. Съединенията, с Формула CID, съдържащи цианов заместител могат да бъдат превърнати в съответни амини при разбъркване и, ако се желае, да се загреят изходните цианови съединения в среда, съдържаща водород в присъствие на подходящ катализатор като, например, платина върху въглен, Ренеи никел и други катализатори. Подходящи разтворители са, например, метанол, етанол и други. Аминогрупите могат да бъдат алкилирани или аиилирани по известни на специалистите методи като, например, N-алкилиране, N-ацилиране, редукционно N-алкилиране и други методи. Съединенията с Формула СТС), съдържащи аминогрупа, заместена с арилметил. могат да бъдат хидрирани чрез третиране на изходното съединение е водород в присъствие на подходящ катализатор, например, паладий върху въглен, платина върху въглен и други, за предпочитане в алкохолна среда. Съединенията с Формула CIJ, в която L е метил или Фенилметил могат да бъдат превърнати в съединения с Формула CIJ. в която L е С₁-_еалкилоксикарбонил при взаимодействие на метилово или Фенилметилово производно с с₁-_валкилоксикарсюнил халогениди като, например, етилхлорформиат в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител и в присъствие на база като N.N-диетилетанамин. Съединенията с формула CI5, в която L е водород, могат да бъдат получени от съединения с Формула CI5, в която L е фенилметил или С₁-_Валкилоксикарбонил по известни на специалистите методи като каталитично хидриране или хидролиза в кисела или алкална среда, в зависимост от прирадата на L.

При всички досега изброени и следващи методи за получаване, реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната смес и, ако е необходимо, да бъдат пречистени съгласно известни на специалистите методи.

Някои от междинните съединения и изходни материали в предишните методи за получаване са известни съединения, които могат да бъдат получени съгласно известни на специалистите методи за получаване на същите или подобни съединения, като другите са нови. Някои от тези методи за получаване са описани по-подробно на следващите страници.

Изходните материали като междинни съединения с формули CIIJ, Civ:/ CVD, CVIII3, СХ5, CXII5 , CXIIIJ или CXV5 могат успешно да бъдат получени по методи подобни на описаните, например, в [1-0,13-151.

Съединенията с формула CIII? могат да бъдат получени от ароматен изходен материал атом и нитрогрупа С XXVII?

със съседни заместители халогенен при взаимодействие с подходящ амин с Ф о р мул a С X X VI ?

по известен на специалистите метод на редукциа на нитро до амин.

.0.

Редукция,.__ _т

--£----->_L III)

CXXVII)

D

Междинните съединения c формули CV), CVII), CIX) и CXI) могат да бъдат получени от междинни съединения с формула СIII) по известни на специалистите методи за превръщане на ароматни вещества с вицинални аминогрупи в бензимидазоли, имидазопиридини и/или пурини.

Съединенията с формула CI), техните фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми притежават полезни фармакологични свойства. В частност, те са активни антиалергични и антихистаминови съединения, чиято активност може ясно да се демонстрира, например, чрез резултатите, получени при тестовете Предпазване на плъхове от Съединение 48/80, предизвикващо леталност СProtection of Rats from Compound 48/80-induced lethality), PCA (пасивен кожен анаФилаксис)- тест за плъхове С PCA Сpassive cutane anaphylaxis)-test in Rats), описани в [161, Предизвикана от хистамин леталност при морските свинчета СHistamineinduced lethality test in Guinea Pigs) и Аскарис алергичен тест при кучетата” C'Ascaris Allergy test in Dogs).

Последните два теста са описани в Е17].

Съединенията съгласно настоящото изобретение успешно показват широк антиалергичен спектър на действие, което се доказва от отличните резултати от различните тестове, цитирани по-горе. Второ предимство на съединенията с формула CI) е фактът, че те имат атрактивен Фармакологичен ефект, адаптиран към дълготрайни променящи се състояния на антиалергичната терапия. В частност, те показват бързо начало на действие и интересно развитие на ефекта, нито много продължителен, нито много кратък.

От гледна точка на антиалергичните им свойства, съединенията с формула CI) и техните кисели присъединителни соли са много полезни при лечение на много и различни алергични заболявания като, например, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, хронична уртикария, алергична астма и други подобни.

Във връзка с полезните си антиалергични свойства, въпросните съединения могат да бъдат приготвени в различни Фармацевтични форми за администриране. За получаването на антиалергични състави съгласно изобретението, ефективно количество от съединението под формата, на кисела или базична сол, като активен ингредиент се смесва в интимна смес с Фармацевтично приемлив носител, които може да бъде в различна

Форма в зависимост от желаната форма за администриране. Желателно е, тези фармацевтични състави да бъдат в подходящо единично дозирана форма за орално, ректално, подкожно или парентерално инжектиране. Например, при получаването на състави, дозирани за орално приложение, може да бъде използвана каква да е фармацевтична среда като, например, вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни в случаите на течни орални състави като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захар, каолин, лубриканти. биндери, дезинтегриращи агенти и други, в случаите на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им администриране, таблетките и капсулите представляват наи-предпочитаната Форма за орално дозиране, в които случаи очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави, обикновено носителите са стерилна вода, в голямо количество, освен другите ингредиенти, които участват, например, за подпомагане на разтворимостта. Инжекционни разтвори могат да бъдат получени с носител, съдържаш салинов разтвор, глюкозен разтвор или смес на двата. Инжекционни суспензии могат да бъдат получени с подходящи течни носители, суспендиращи агенти и други. При съставите, подходящи за подкожно администриране, носителят може да съдържа агент, подобряващ пенетрацията и/или подходящ омокрящ агент, възможно комбиниран с подходящи адитиви с различна природа в малко количество, които адитиви не водят до значителен вреден ефект върху кожата. Тези адитиви улесняват администрирането върху кожата и/или са полезни при приготвянето на съставите. Тези състави могач· да се администрират по различен начин, например трансдермално, върху мястото или под Формата на мехлем. Поради повишената водоразтворимост на базичната форма на киселите присъединителни соли на CIj, те са очевидно по-подходящи за приготвяне на водни състави.

Особено е удобно, приготвянето на гореспоменатите Фармацевтични състави в единично дозирана форма за улесняване на администрирането и еднаквост на дозирането. Единично дозираните Форми, приложени съгласно описанието и претенциите се отнасят до физично дискретни единици, подходящи за единично дозиране като всяка единица съдържа предварително определено количество активен ингредиент, изчислено така, че да предизвиква желания терапевтичен ефект в смес с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такова дозиране в единични Форми са таблетките Свключително със и без покритие), капсулите, хапчетата, праховете.

лепенките, инжекционните разтвори или суспензиите, една чаена лъжичка, една супена лъжица и други.

Настоящото изобретение се отнася също така до метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от споменатите алергични заболявания чрез въвеждането въе въпросните топлокръвни на ефективно антиалергично количество от съединението с формула CI) или негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол.

За запознатите със лечението на алергични заболявайки при топлокръвни животни, не представлява трудност определянето на ефективното количество с помощта на резултатите от тестовете, представени по-долу. Обикновено се счита, че ефективното антиалергично количество е между 0.001 mg/'kg до около 20 mg/kg телесно тегло и за предпочитане между около 0.01 mg/'kg до около 5 mg/'kg.

Следващите по-долу примери илюстрират изобретението без да го ограничават. Освен, ако не е казано обратното, всички части са тегловни части.

А. Получаване на междинните съединения

Пример 1 аЗ Към суспензия на 25.4 части 2-калий-1Н-изоиндол-1,3С2Ю-дион в 141 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавя на капки разтвор на 22 части 5-СбромметилЗ-Ξ-метилоксазол в 141 части Ν,Ν-диметилформамид. След разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил в две фракции като се получават 24.2 части С79. 9%3 2-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]⁵* 1Н-изоиндол-1 ,ЗС2Ю-дион Смежд. съед. 13.

Смес на 12 части междинно съединение 1 и 100 ml 7N солна киселина се разбърква в продължение на 4 часа при кипене и в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода и се прибавя NaOH до алкална реакция. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява като се получават 4.3 части С76.7%3 2-метил-5-оксазолметанамин Смежд. съед. 23.

вЗ Към смес на 5.95 части 2-хлор-З-нитропиридин, 79 части етанол и 4.3 части междинно съединение 2 се прибавят 3.78 части кисел натриев карбонат. След разбъркване в продължение на 6 часа при кипене, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се разделя между дихлорметан и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се изпарява заедно с метилбензол като се получават

8.4 части С95.6ХЗ N-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-З-нитро-2пиридинамин Смежд. съед. 33.

гЗ Смес на 8.4 части междинно съединение 3, 2 части

4%-ен разтвор на тиофен в метанол и 198 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се Филтрува и Филтратът се изпарява като се получават 7.6 части С100Ю N -[ С2-метил-5~оксазолил)метил] -

2,3-пиридинамин Смежд. съед. 4).

д) Смес на 7.64 части междинно съединение 4, 163 части тетрахидрофуран, 8.04 части етил 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилат и 94 части N,N-диметилФормамид се разбъркват в продължение на 20 часа при 50°С. Реакционната смес се използва в този вид при следващите синтези. Теоретичен добив: 15.7 части С100Ю етил 4-[[[Е2-[ЕС2-метил-5-оксазолил)метил!амино!-3-пиридинил!амино!триоксометил!амино!-1-пиперидинкарбоксилат Смежд. съед. 5).

По подобен начин се получават:

етил 4-С[[[4-[[С2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-3-пиридинил] амино]триоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Смежд. съед. 6), етил 4-[[Lί4-[[С2-метил-5-оксазолил)метил]амино]-5-пиримидинил!амино!триоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Смежд. съед. 7) и етил 4-[[[L3-[Е С2-метил-5-оксазолил)метил!амино!-4-пиридинил!амино!триоксометил!амино!-1-пиперидинкарбоксилат Смежд. съед. 8).

Пример 2

а) Към смес на 795 части сух тетрахлорметан, 40,1 части N-бромсукцинимид в няколко части бензоилпрекис се прибавят 25 части 2,4,3-триметилоксазол в атмосфера на азот. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при кипене. След охлаждане в баня от лед и сол, реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява като се получават 42.7 части С99.9%) 5-Сбромметил)-2,4-диметилоксазол Смежд. съед. 9).

б) Към смес на 43 части междинно съединение 9 в 423 части N,N-диметилформамид се прибавят на порции 23.75 части М-формил-И-натриев формамид. След разбъркване в продължение на 1 час при 50°С и в продължение на 18 часа при стайна температура, реакционната смес се изпарява като се получават 41 части С100Ю N-[С2,4-диметил-5-оксазолил)метил!-Ν-φορмилформамид Смежд. съед. 10).

в) Смес на 41 части междинно съединение 10, 152 части солна киселина Сконц.) и 395 части етанол се разбъркват в продължение на 1 час при кипене и в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и утайката се промива с етанол. филтратите се изпаряват и утайката се поставя в ледена вода. След прибавяне на NaOH до алкална реакция, продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява като се получават 28 части С98.6Ю 2,4-диметил-5-оксазолметанамин Смежд. съед. И).

г) Смес на 28 части междинно съединение 11, 395 части етанол, 37.7 части 2-хлор-З-нитропиридин и 23.85 части натриев карбонат се разбъркват в продължение на 6 часа при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография CHPLC; силикагел; хексан/ CH₃COOC₂H_S 60:40). Елуентът от желаната фракция се изпарява като се получават 27 части С48.3Ю N-[С2,4-диметил-5-окса золил)метил]-З-нитро-2-пиридинамин Смежд. съед. 12).

д) Смес на 26.5 части междинно съединение 12, 2 части 4%-ен разтвор на тиофен в метанол и 316 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 4 части 5%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се филтрува и Филтратът се изпарява като се получават 21.8 части С100Ю N -ЕС2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-2,3-пиридинамин Смежд. съед. 13).

Пример 3

Към разтвор на 33.63 части 1-амино-4-метокси-2-нитробензол в 282 части N,N-диметилформамид се прибавят 21.2 части натриев карбонат и разтвор на 35.2 части 5-бромметил-2-метилоксазол в 94 части N,N-диметилформамид.

Разбърква се в продължение 20 часа при 70 С и след това се изпарява. Остатъкът се поставя във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₂/СН₃ОН 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от петролеев етер. Продуктът се филтрува и суши като се получават 30 части С57.0%) Ь1-С4-метокси-2-нитрофенил)-2метил-5-оксазолметанамин Смежд. съед. 14).

Следвайки метода съгласно Пример 1Сг) е Сд), междинно съединение 14 се превръща в етил 4~ЕЕ Е Е5-метокси-2-[ЕС2метил-5-оксазолил)метил]амино]фенил]амино]триоксометил]амино] -1 -пиперидинкарбоксилат Смежд. съед. 15).

Пример 4 а5 Към смес на 41Ξ части N,N’-метантетраилбисЕциклохексанамин] и 2225 части тетрахидрофуран се прибавят на капки и при разбъркване 1092 части серовъглерод и, след охлаждане до -10°С, на порции се прибавят 228 части 1-метил4-пиперидинамин. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура и след това се изпарява. Остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 416.6 части С100/5 4-изотиоиианато1-метилпиперидин Смежд. съед. 165.

Към смес на 28 части междинно съединение 11, в 395 части етанол, се прибавят 37.7 части 2-хлор-З-нитропиридин и 23.85 части натриев карбонат. След разбъркване в продължение на 6 часа при кипене, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се поставя във вода и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, Филтрува и изпарява и остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел; xeKcaH/CH₃C00C₂H_s 60:405. Елуентът от желаната Фракция се изпарява като се получават 27 части С48. 3/5 N-[С2,5-диметил-4-оксазолил5метил]-З-нитро-2-пиридинамин Смежд. съед. 175.

Следвайки метода съгласно Пример 1Сг5 е Сд5, междинно съединение 17 се превръща в N-Е2-[[С2,5-диметил-4~оксазо~ лил!метил]амино]-3-пиридинил]-N’-С1-метил-4~пиперидинил5тиокарбамид Смежд. съед. 185.

По подобен начин се получават и:

N-[ 4-метокси-2-[ί С2-метил~5-оксазолил5метил]амино]Фенил]Ν’-С1-метил-4-пиперидинил5-тиокарбамид Смежд. съед. 195 и Ν-[4-Флуор-2-[[С2-метил-5-оксазолил5метил]амино]Фенил]-Ν’С1-метил-4-пиперидинил5-тиокарбамид Смежд. съед. 205.

Пример 5 а? Към смес на 6. 2 части етил 5-метил-2-оксазолкарбоксилат и 191 части сух тетрахлорметан се прибавят 7.1 части N-бромсукцинимид и няколко части бензоилпрекис в атмосфера на азот. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при кипене. След охлаждане, реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява като се получават 11 части С100%? етил 5-Сбромметил?-2-оксазолкарбоксилат Смежд. съед. 21?.

б? Към смес на 11.52 части етил 4-[С1Н-бензимидазол?2-ил?амино!-1-пиперидинкарбоксилат и 235 части Ν,Ν-диметилформамид се прибавят на порции 1.92 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С50%?. След разбъркване в продължение на половин час, на капки и при охлаждане с лед се прибавя разтвор на 11 части междинно съединение 21 в 47 части N,N-диметилформамид. Сместа се разбърква в продължение на 18 часа като бавно се затопля до стайна температура. Г’еакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и 4-метил-2-пентанон. Органичният слои се суши, филтрува и изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₇С1з^СНзОН 95:5?. Елуентьт от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши като се получават 10 части C56.S/O етил 4-[[1-[[2-Сетоксикарбонил?-5-оксазолил!метил!-1Н-бензимидазол-2-ил!амино!-1-пиперидинкарбоксилат; т.т. 132°С Смежд. съед. 22?.

По подобен начин може да се получи и:

1,1-диметилетил 4-С[ 1 — Е[2-Сетоксикарбонил?-5-оксазолил!метил! -1Н-бензимидазол-2-ил!амино!-1-пиперидинкарбоксилат; т.т. 199.8°С Смежд. съед. 23?.

Пример 6

а) Към смес на 38.1 части 2-хлор-1Н-бензимидазол и 235 части N,N-диметилформамид се прибавят 44 части 5-бромметил2-метилоксазол, 26.5 части натриев карбонат и няколко кристала калиев иодид. След разбъркване в продължение на 18 часа при 70°С, реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан С2 пъти) като се получават 9.01 части С14.6%) продукт. Изпаряването на матерния разтвор води до получаване на общо 10.23 части С16.5Ю продукт. Общ добив: 19.24 части С31.1%) 2-хлор-1-[С2-метил~5-оксазолил)метил11Н~бензимидазол; т.т. 101.0°С Смежд. съед. 24).

б) Смес на 14.73 части междинно съединение 24, 5.03 части тиокарбамид и 79 части етанол се разбъркват в продължение на 4 часа при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ^CHgOH 98:2). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 19.33 части С99. 0%) 1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Но бензимидазол-2-тиол; т.т. 153.3 С Смежд. съед. 25).

Пример 7

Към разтвор на 18.5 части 2,5-диметил-4-оксазолметанол в 200 части трихлорметан се прибавят на капки 21.1 части тионилхлорид. След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура, реакционната смес се изпарява и остатъкът се изпарява заедно с метилбензол като се получават

26.4 части С100Ю 4-Схлорметил)-2,5-диметилоксазол хидрохло рид Смежд. съед. 26).

Пример 8

а) Към смес на 2.5 части натриев тетрахидроборат и 87 части 1,2-диметоксиетан се прибавят 2.82 части литиев хлорид и, след 1 час на капки 15.5 части етил 2-метил-4-оксазолкарбоксилат. Разбъркването продължава 10 часа при 95°С и 18 часа при стайна температура. Прибавят се етилацетат и малко Бода и цялата смес се излива в 120 части ледена вода, подкиселена с 15 части HCL. Водният разтвор се отделя и се екстрахира с 2,2’-оксибиспропан, неутрализира се с NaOH и се екстрахира с дихлорметан. Последният екстракт се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се дестилира С133 Ра, 75°С) като се получават 3.7 части С32.7Ю 2-метил-4-оксазолметанол Смежд. съед. 27).

б) Към разтвор на 3.7 части междинно съединение 27 в 133 части дихлорметан се прибавят 4.1 части N,N-диетилетанамин и, при охлаждане с лед и на капки 4.14 части метансулфонилхлорид. Разбъркването и охлаждането продължават 2 часа. При стайна температура реакционната смес се разрежда с вода. Органичният слои се отделя, измива се с вода, суши се, Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се изпарява заедно с метилбензол като се получават 5 части С79.2%) 2-метил~4оксазолметанол метансулФонат Сестер) Смежд. съед. 28).

По подобен начин се получават:

5-метил-2-оксазолметанол метансулФонат Сестер) Смежд. съед.

29) и

5-метил-4-оксазолметанол метансулФонат Сестер) Смежд. съед.

30) .

Б. Получаване на крайните съединения

Пример 9

Смес на 23 части 5-Сбромметил)-2-метилоксазол, 57.6 части етил 4-[С1Н-бензимидазол-2-ил)амино]-1-пиперидинкарбоксилат, 26.5 части натриев карбонат и 470 части N,N-диметилФормамид се разбъркват в продължение на 18 часа при 80°С. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с 4-метил-2-пентанон. Екстрактът се измива с вода, суши се , Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се разбърква с ацетонитрил. Утайката се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CHoCI •₅ ^/СН<₁0Н 90:10). Елуентът от № № W желаната Фракция се изпарява като се получават 6 части СИ. 2%) етил 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 2).

Пример 10

Към разтвор на 26 части 2-[[1-СФенилметил)-4-пиперидинил]метил]-ΙΗ-бензимидазол в 282 части N,N-диметилФормамид се прибавят 4.8 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С50%) в атмосфера на азот. След разбъркване в продължение на 1 час на порции се прибавя разтвор на 15 части 5-Сбромметил)-2-метилоксазол в 47 части Ν,Ν-диметилФормамид при охлаждане с ледена баня C<20^wC). Разбърква се в продължение на 18 часа и се оставя да се стопли до стайната температура. Масленият слои се отделя и изхвърля. Ν,Ν-диметилФормамидният слои се излива във вода и се екстрахира с 4-метил-2~пентанон СЗ пъти). Екстрактите се измиват с вода, сушат се, Филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел;

CH,Cl,/CH₃OH 90:1 02. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил като се получават 14.31 части С42. 0%2 1-ЕС2метил-5-оксазолил2метил]-2-ЕЕ1~Сфенилметил2-4-пиперидинид]метил]-ΙΗ-бензимидазол; т.т. 108. 6°С Ссъед. 12.

Пример 11

Смес на 15.7 части междинно съединение С52, 94 части Ν,Ν-диметилФормамид, 10.2 части живаченСП2окис и няколко части сяра се разбъркват в продължение на 3 часа при 75°С. Реакционната смес се Филтрува над инфузорна пръст и се измива с Ν,Ν-диметилформамид, докато стане безцветна. Филтратите се събират и изпаряват и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH,CI ,'^zCH₃0H 90:102. Елуентът от желаната Фракция се изпарява като се получават 5.5 части С38.2Ю етил 4-Е Е З-Е С2-метил-5-оксазолил2метил] ЗН-имидазоЕ 4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 942.

Пример 12

Към разтвор на 21.8 части междинно съединение С132 в

235 части Ν,Ν-диметилФормамид се прибавят 21.4 части етил 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилат и, след разбъркване в продължение на 20 часа при 50°С, 27.1 части живаченСП2окис и няколко части сяра. Разбъркването продължава 31/2 часа при 75^иС. Реакционната смес се Филтрува над инфузорна пръст и Филтратът се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ^ОНдОИ 95:53. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и утайката кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 16.62 части С41.75О етил 4-[[3-[С2,4диметил-5-оксазолил)метил]-ЗН-имидазоС4,5-Ь]пиридин-2ил]амино]-1-пиперидинкарбокси- лат Ссъед. 1533.

Пример 13

Към разтвор на 12.97 части етил 4-хидрокси-1-пиперидинкарбоксилат в 705 части Ν,Ν-диметилФормамид се прибавят 3.6 w** части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С 50¾) в атмосфера на азот. Разбърква се в продължение на половин час при стайна температура и на половин час при 40°С. След охлаждане се прибавят 18.6 части междинно съединение 24, като температурата се поддържа под 20°С. Разбъркването продължава 18 часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се обработва с активен въглен в метанол. След Филтруване, Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI,/СНзОН 98:2). Елуентът от желаната Фракция се изпарява като се получават

23.5 части С81.5%) етил 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]1Н-бензимидазол-2-ил1окси!-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед.

63) .

Пример 14

Следващата реакция се провежда в атмосфера на азот. Към смес на 8.8 части междинно съединение С25) в 188 части Ν,Ν49 диметилформамид се прибавят 1.92 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С50%3 и, след разбъркване в продължение на 1 1/2 часа при стайна температура, 13.33 части 1-[С4-метилфенил?сулфонил1-4-пиперидинол метансулфонат Сестер}. Разбърква се в продължение на 18 часа и се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се обработва с активен въглен в метанол. След Филтруване, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₇С1₂ЯСН₃ОН 98:23. Елуентът от желаната фракция се изпарява като се получават 12.4 части С71.4Ю етил 4-[ [ 1 -[ С2-метил-5-оксазолилЗ метил]-1Н-бензимидазол-2-ил1тио]-1-[С4-метилфенилЗсулфонил] пиперидин Смежд. съед. 313.

Смес на 10 части междинно съединение С313 и 149 части бромоводородна киселина С48%3 се разбърква в продължение на 3 часа при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Неутрализира се с воден разтвор на NaOH и след това се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH,CI ₇/CH₃OHCNH _g3 90:103. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в циклохексилсулфамат С1:23 сол в 2-пропанон. Солта се филтрува и суши като се получават 8.85 части С53. 7%3 1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-2-С4-пиперидинил-тиоЗ-ΙΗ-бензимидазол циклохексилсулфамат С1:23; т.т. 147.8°С Ссъед. 853.

Пример 15 аЗ Към смес на 4.7 части междинно съединение С233 и 89 части тетрахидрофуран се прибавят 3. 5 ml 2М разтвор на литиев тетрахидроборат в тетрахидрофуран в атмосфера на азот. Разбърква се в продължение на 10 часа при кипене в продължение на 24 часа при стайна температура. След охлаждане върху лед, се прибавят етилацетат и малко вода. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан и ацетонитрил като се получават 0.92 части С21.5%) 1,1 -диметилетил 4-ЕЕ1[Е2-Схидроксиметил)-5-оксазолил]метил]-1Н-бензимидазол-2ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 141); т.т. 132.3°С.

б) Смес на 8.3 части съединение С141') , 133 части 2пропанол, наситен с НС1 и 13. 4 части метанол се нагряват при кипене в продължение на час и половина. Реакционната смес се изпарява и остатъкът кристализира от 2-пропанол. Продуктът се Филтрува и се суши като се получават 6.1 части С72.0Ю 5[[2-С4-пиперидиниламино)-1Н-бензимидазол-1-ил]метил]-2-оксазолметанол трихидрохлорид полухидрат; т.т. 279.5°0 Ссъед. 1460.

в) Смес на 3.4 части 1-С2-хлоретил)-4-метоксибензол,

5.2 части от съединение С146), 3.2 части натриев карбонат, няколко кристала калиев иодид и 160 части 4~метил~2~пентанон се нагряват при кипене в продължение на 48 часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил като се получават 1.24 части С19.9Ю 5-ЕЕ2-С ΓΙΕ 2-С4-метоксиФенил)етил]-4-пиперидинил]амино]-ΙΗ-бензимида- о

зол-1-ил]метил]-2-оксазолметанол монохидрат; т.т. 130.7 С Ссъед. 147).

Пример 16

Смес на 6 части от съединение С2), 10.22 части калиева основа и 66.3 части 2-пропанол се разбъркват в продължение^ на 6 часа при кипене и 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се изпарява заедно с вода и след това се разделя между малко количество вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1^/СНзОН^NH₃) 85:15). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил в две Фракции като се получават 2.21 части С45. 4%) 1-[С2-метил-5~оксазолил)-метил!-N-C4-пиперидинил)1Н-бензимидазол-2-амин; т.т. 227.2°С Ссъед. 3).

Пример 17

Смес на 3.1 части от съединение СЗ), 1 част полиоксиметилен, 2 части 4%-ен разтвор на тиоФен в метанол и 119 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 2 части 5%-ен катализатор паладий Еърху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂СI з/СНзОНСNH₃^ 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 0.82 части С24.5%) 1-[С2-нетил-5-оксазолил)метил]-N-C1метил-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин полухидрат; т.т. 78.2°С Ссъед. 9).

Пример 18

Смес на 2.6 части 6-С2-хлоретилЗ-7-метил-5Н-тиазол~ [3,2-a]пиримидин-5-он монохидрохлорид, 3.1 съединение С53, 2.1 части натриев карбонат

4-метил-2-пентанон се нагрява при кипене в части от и 160 части продължение на 18 часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се поставя във вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH_?CI

CH,OHCNHP 95:53. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 1.34 части С26.7%3 7-метил-6-[2[4-Е[1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н-бензимидазол~2~ил]метил]-1-пиперидинил]етил]-5Н-тиазол[3,2-а]пиримидин-5-он; т.т. 173.8°С Ссъед. 143.

Пример 19 аЗ Към смес на 11.0 части от съединение С53, 6.0 части триетиламин и 122 части Ν,Ν-диметилФормамид при разбъркване и на капки се прибавя разтвор на 3.6 части хлорацетонитрил в 19 части Ν,Ν-диметилФормамид. Разбъркването при стайна температура продължава 36 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на NaCl и се екстрахира със смес на етилацетат и 4-метил-2~пентанон И: 13. Органичният слои се отделя, промива с вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в СЕЗ-2-бутендиоат С2: 33 сол в 2-пропанол като се получават 13.75 части С72. 9Ю 4-[ [ 1 -[С2-метил-5-оксазолилЗ-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1-пиперидинацетонитрил СЕЗ-2-бутендиоат С2:33; т.т. 189. 6°С Ссъед. 183.

Смес на 10 части от съединение С183 и 237 части метанол, наситен с амоняк се хидрира при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 3 части Ренеи никел. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се Филтрува и Филтратът се изпарява като се получават 9.6 части С90.5%) 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1-пиперидинетанамин Ссъед. 19).

в) Смес на 1.1 части 2-хлорпиримидин, 3.2 части от съединение С19), 1.7 части кисел натриев карбонат и 119 части етанол се разбърква в продължение на 20 часа при кипене. След охлаждане, реакционната смес се Филтрува над инфузорна пръст, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства с помошта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₂ ^ζΟΗ₃ΟΗίΝΗ₃) 98:2 —> 96:4). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат С1:2) сол в етанол. Солта рекристализира от етанол като се получават 2.7 части С49.1%) N-C2-E 4-[ [1 -[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ид]метил]-1-пиперидинил]етил!2-пиримидинамин етандиоат С1:2); т.т. 173.7°С Ссъед. 20).

Пример 20

Смес на 2.2 части 2-етенилпиридин, 3.1 части от ъединение СЗ) и 81 части 1-бутанол се разбъркват в продължение на 44 часа при температурата на кипене. След охлаждане, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI y^zCH₃OHCNH₃) 97:3). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в СЕ)-2-бутендиоат Cl:1) сол в етанол. Солта рекристализира от смес на 4-метил-2пентанон и етанол и от 2-пропанол като се получават 1.1 части С20.6%) 1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-N-E1-C2-C254 пиридинил)етил]-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амин СЕ)-2-бутендиоат Cl:1); т.т. 184. 6°С Ссъед. 21).

Пример 21

а) Смес на 6.2 части от съединение СЗ) и 119 части метанол се разбъркват в продължение на 15 минути при непрекъснато барботиране на етиленов окис. Разбъркването продължава 3 часа, като през това време още 15 минути се пуска да барботира етиленов окис. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1з^СНзОН^NH₃^ 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в СЕ)-Ξ-бутендиоат С1:2) сол в 2-пропанол. Солта рекристализира в смес от 2-пропанол и етанол и от 2-пропанол като се получават 4.06 части С31.3Ю 4-СЕ1-ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинетанол СЕ)-2-бутендиоат С1:2) 2-пропанолат С1: 1) ; т.т. 201.2°С Ссъед. 36).

б) Към смес на 3.6 части от съединение С36), 1.2 части 2-СдиС2-хидроксиетил)амино]етанол и 106.4 части дихлорметан се прибавя при разбъркване и на капки разтвор на 1.3 части «««. метансулфонилхлорид в 26. 6 части дихлорметан в атмосфера на азот. Разбъркването при стайна температура продължава 18 часа. Реакционната смес се промива с вода С2 пъти), суши се, Филтрува се и се изпарява като се получават 3.6 части С100%) 2-Е 4-Е Е1-Е С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2ил]амино]-1-пиперидинил]етил] метансулфонат Сестер) Смежд. съед. 32).

в) Смес на 1.1 части 1-метил-1Н-имидазол-2-тиол, 3.5 части от междинно съединение С32), 1.4 части калиев карбонат и 119 части 2-пропанон се разбъркват в продължение на 12 часа при кипене. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши се, Филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CHoCI -, ΧΗ-,ΟΗ 95:5?. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат С1:3? сол в етанол. Солта рекристализира от етанол като се получава 1.0 част С17.1%? N-[1-[2-[С1-метил-1Н-имидазол-2-ил?тио1етил!-4пиперидинид]-1-[С2-метил-5~оксазолил?метил]-ΙΗ-бензимидао зол-2-амин етандиоат С1:3D полухидрат; т.т. 195.2 С Ссъед. 68? .

Пример 22

Смес на 0.7 части изоцианатометан, 3.5 части от съединение СЗО? и 134 части тетрахидрофуран се разбъркват в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI₂ ^ZCH₃OHCΝΗ₃^ 95:5?. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 2.8 части С68. 0%? М-метил-N’ -[2-[4-[ [ΙΕ С2-метил-5-оксазолил?метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]о

1-пиперидинил]етил]карбамид; т.т. 203.4 С Ссъед. 31?.

Пример 23

Към смес на 2.1 части З-амино-2-пиразинкарбоксилова киселина, 2.8 части 2-хлор-1-метилпиридиниев иодид и 266 части дихлорметан се прибавят при разбъркване 1.5 части Ν,Νдиетилетанамин и, след 15 минути, 4.6 части от съединение

С305. Разбъркването при стайна температура продължава 1 час. Реакционната смес се измива с вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ^/СНзОНСNH₃5 95:55. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 1.79 части С 24. 2/5 З-амино-N-E2-[4-[[1-[С2-метил~5-оксазолил!метил]-1Н-бензимидазод-2-ид]амино]-1-пиперидинил]етил]2-пиразинкарбоксамид монохидрат; т.т. 134.2^иС Ссъед. 425.

Пример 24

Смес на 2.3 части 1-метил~1Н-индол-2~карбонилхлорид,

3.5 части от съединение СЗО5, 3 части N,N-диетилетанамин и 298 части трихлорметан се разбъркват в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се измива с вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1₃ ^ΖΟΗ₃ΟΗ CNH₃5 95: 55. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 0.61 части СИ. 9/5

1-метил-N-C2-С 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил5метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]-1Н-индол-2о карбоксамид; т.т. 104.0 С Ссъед. 655.

Пример 25

Към подгрята С60°С5 при разбъркване смес на 1.6 части 2Н-3,1-бензоксазин-2,4С1Н5-дион и 37.6 части Ν,Ν-диметилФормамид на капки се прибавя разтвор на 3.5 части от съединение С305 в 28.2 части Ν,Ν-диметилформамид. Разбъркването продължава 4 часа при 60°С и 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира със смес на 4-метил-2-пентанон и етилацетат С1:1) СЗ пъти). Екстрактите се промиват е воден разтвор на NaCI, сушат се, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН,С1 ,/СНзОНС NH₃1> 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в СЕ)-2-бутендиоат С1:2) сол в етанол като се получават 4.4 части С62.3%) 2-aMHHO-N-[2-Е 4-Е Е1 - ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино!-1-пиперидинил]етил]бензамид

СЕ)-2~бутендиоат С1:2); т.т. 219. 6°С Ссъед. 57).

Пример 26 η

а) Към охладена С—10 С) смес на 18 части серовъглерод,

6.2 части Ν,N-метантетраилбис[циклохексанамин] и 134 части тетрахидрофуран се прибавя при разбъркване разтвор на 10.5 части от съединение СЗО) в тетрахидрофуран в атмосфера на азот. Сместа се оставя да достигне стайната температура и се разбърква в продължение на още един час. Реакционната смес се изпарява като се получават 12 части ClOOJi) N-E1-C2-H3Oтиоцианатоетил)-4-пиперидинил]-1-ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин Смежд. съед. 33).

б) Смес на 3.3 части 3,4-пиридиндиамин, 12 части от междинно съединение СЗЗ) и 134 части тетрахидрофуран се нагрява при кипене в продължение на 18 часа. Реакционната смес се използва в този вид при по-нататъшната синтеза. Теоретичен добив: 15.2 части C1005O N-С4-амино-З-пиридинил)N’-[2-Е4-Е[1-Е С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]тиокарбамид

Смежд. съед. 34).

е) Смес на 15 части междинно съединение С34), 10.7 части живаченСИЗокис, няколко части сяра и 134 части тетрахидрофуран се нагрява при кипене в продължение на 3 часа. Реакционната смес се Филтрува на горещо над инфузорна пръст и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН₂С1 ₂/СН₃ОН CNH₃) 90: 10). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът кристализира от 2,2’-оксибиспропан. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 0.54 части СЗ.74%)

N-[2-[4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол2-ил]амино]-1-пиперидинил1 етил1-1Н-имидазоС 4,5-с]пиридин-2О амин полухидрат; т.т. 181.8 С Ссъед. 83).

Пример 27

Към охладена С-70°С) смес на 16.5 части бортрибромид в

66.5 части дихлорметан на капки и при разбъркване се прибавя разтвор на 6.1 части от съединение С13) в 133 части дихлорметан. След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура, реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO₃· Сместа се изпарява и утайката се поставя в смес от метанол и дихлорметан С10:90). Реакционната смес се Филтрува над инфузорна пръст и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI₂/СН₃ОНСNH₃) 90:10) Ссиликагел; СН₂С1 сн₃онс NH₃:> 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът кристализира от ацетонитрил. Продуктът се филтрува и суши като се получават 4.2 части С73.3/О

4-С2-[4-[[1-Е Сг-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол~

2-ил]амино]-1-пиперидинил]етил]Фенол полухидрат; т.т.

212. 8°С Ссъед. 47).

Пример 28

Смес на 5.8 части от съединение С1632) и 149 части 48%на бромоводородна киселина се разбърква в продължение на 1 час при кипене. След охлаждане, реакционната смес се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се изпарява заедно с метилбензол и след това се разпрашава в 2-пропанон като се получават 4.8 части С53.2Ю 4-С2-Е 4-[ ί 1 -[ С2,5диметил-4-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ид]амино]-1 пиперидинил]етил]фенол трихидробромид сескихидрат; т.т. >280. 0°С Сразл. ) Ссъед. 165).

Пример 29

Смес на 5.3 части от съединение С70), 1 част 4%-ен разтвор на тиофен в метанол, 2 части калциев окис и 119 части метанол се хидрират в продължение на 18 часа при нормално налягане и стайна температура в присъствие на 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се Филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI ₂ ^ΖΟΗ₃ΟΗ СNH₃> 95:5). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в циклохексилсулфамат С1:2) сол в 2~пропанон. Солта се филтрува и суши като се получават 5.0 части С63.3Ю 1-[ С2-метил-5-оксазолил)метил]-N-~[ 1-[ 2-С2пиридиниламиноЗетил]-4-пиперидинил]-1Н-бензимидазол-2-амин о циклохексилсулфамат С1:2); т.т. 213.3 С Ссъед. 71).

Пример 30

Към 5.4 части от съединение С89) се прибавя разтвор на 0.52 части натриева основа в 100 части вода. След разбъркване в продължение на 3 часа при 40 С се прибавят 1.37 части НС1 Сконц.З. Сместа се екстрахира с трихлорметан. Органичният слои се изхвърля, а водният слои се изпарява. Остатъкът се поставя в трихлорметан и разтворът се суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в циклохексилсулФамат С1.-23 сол в 2-пропанол. Продуктът се филтрува и суши като с® получават 0.92 части С9. 5%3 циклохексилсулфамат на 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-1Н-бензимидазол-2-ил]о амино]-1-пиперидинпропановата киселина С1:23; т.т. 182.5 С Ссъед. 913.

Пример 31

Към смес на 2.5 части от съединение С93 и 70.5 Ν,Νдиметилформамид в атмосфера на азот се прибавят 0.384 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло С5О.%3 и, след разбъркване в продължение на половин час при стайна о

температура и половин час при 40 0, се прибавят 1.14 части иодметан. Разбъркването продължава 18 часа при стайна температура. След това се прибавя малко етанол и сместа се изпарява. Остатъкът се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH,CI ₂/CH₃OHCNH _З3 90:103. Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в етандиоат С1:23 сол в 2-пропанол. Продуктът се филтрува и суши като се получават 0.92 части С23.0%3 Н-метил-1-[С2-метил-5-оксазолилЗметил]-N-C1-метил-4-пиперидинилЗ-1Н-бензимидазол-2-амин етандиоат С1:23; т.т. 149.7°С Ссъед. 543.

Пример 32

а) Към разтвор на 3.3 части от съединение С852 в 133 части дихлорметан се прибавят 2.18 части бисС1,1-диметилетокси?мравчен анхидрид. След разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода. Органичният слои се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН,С1₂/СН₃ОН 90:1 02. Елуентът от желаната Фракция се изпарява като се получават 3.4 части С79. 3°О

1,1-диметилетил 4-Е Е1-Е С2-метил-5-оксазолил2метил]-1Н~бензимидазол-2-ил]-тио]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 862.

Към охладен Сбаня лед/сол2 разтвор на 3.4 части от съединение С862 е 133 части дихлорметан се прибавят 1.38 части 3-хлорбензолкарбопероксониева киселина. Сместа се разбърква в продължение на 1 1/2 часа при охлаждане, след което се оставя да се стопли до стайна температура. Реакционната смес се измиеа с воден разтвор на NaHC0₃ и вода, след което се суши, филтрува и изпарява като се получават 4.1 части С100%2 1,1-диметилетил 4-ЕЕ1-ЕС2-метил5-оксазолил2метил]-1Н~бензимидазол-2-ид]сулфинил]~1пиперидинкарбоксилат Ссъед. 872.

Пример 33 а2 Смес на 14.2 части от съединение С32, 2 части 4%-ен разтвор на тиофен в метанол, 5 части полиоксиметилен и 198 части метанол се хидрират в продължение на 18 часа при нормално налягане и 50°С в присъствие на 2 части 10%-ен катализатор паладий върху въглен. След като се отдели изчисленото количество водород, катализаторът се Филтрува и Филтратът се изпарява. Остатъкът се разделя между дихлорметан и разр. NH_UOH- Органичният слои се отделя, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH₂CI₃ ^ZCH₃OHCNH₃^ 95:5). Елуентът от желаната Фракция се изпарява и остатъкът се превръща в трихидрохлорид сол в смес на 2-пропанон и етанол чрез прибавяне на 2-пропанол, наситен с НС1. Солта се Филтрува и суши като се получават 12.3 части С56.8%) 1-ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]-Ν-Cl-метил-4-пиперидинил)1Н-бензимидазол-2-амин трихидрохлорид дихидрат; т.т. 177.1^иС Ссъед. 24).

б) Три части от съединение С9) и 3 части ER-CR , R )]-

2.3- дихидрокси-1,4-бутандионова киселина поотделно се кипят с 119 части и 23.7 части ацетонитрил, респективно. Двете смеси се събират и цялото количество се оставя да кристализира. Продуктът се Филтрува и суши като се получават 4.53 части С77.5Ю С+)-1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-NС1-метил-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин [R-CR ,R )]-

2.3- дихидроксибутандиоат С1:2) полухидрат; т.т. 155. 9°С;

Е а!²⁰- +14.76°С Сконц. -1% в метанол) Ссъед. 26).

D

в) Към смес на 3 части от съединение С9), 39.5 части етанол и 79 части 2-пропанон при кипене и разбъркване, на порции се прибавят 4.5 части циклохексилсулфаминова киселина. Разбъркването продължава и сместа се оставя да кристализира при охлаждане. Продуктът се Филтрува и рекристализира от 2-пропанол като се получават 3.1 части С49.7%) 1-ЕС2-метил-5-оксазолил)метил]-Ν-Cl-метил-4-пипери динил) -ΙΗ-бенз имидазол -2 -амин циклохексилсулфамат С1: 2) полухидрат; т.т, 199.5°С Ссъед. 33).

о

г) Към нагрят С40 С) разтвор на 5.04 2~хидрокси-1,2,3пропантрикарбонова киселина в 39 части 2-пропанол се прибавя разтвор на 2.6 части от съединение С9) в 156 части 2-пропанол. Утайката се Филтрува, суши се под вакуум при стайна температура и се разбърква в 156 части 2-пропанол.

След това твърдото вещество се поставя в 156 части 2пропанол и се прибавя разтвор на 1 част 2~хидрокси~1,2,3пропантрикарбонова киселина в 2-пропанол. Солта се Филтрува и разбърква в 156 части 2-пропанол като се получават 2.95 части С49. 2Ю 1 -[С£-метил-5-оксазолил)метил]-N-C1 -метил-4пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин полухидрат 2-пропанолат С2:1) 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат С1:2); т.т.

. _ Сз _₄ . _ . .

85.d С Ссъед. 51) .

'W'

д) 0.294 Части от съединение С9) кристализира от смес на ацетонитрил и Еода С9;1). Продуктът се Филтрува и суши като се получават 0.193 части С56.2?Ό 1-[С2-метил~5~ оксазолил)метил]—N—С1-метил-4-пиперидинил)-1 ЬЬбензимидазол2-анин трихидрат; т.т. 94.5°С Ссъед. 34).

Пример 34

Към разтвор на 13 части от съединение С1) в 266 части дихлорметан се прибавят на капки 5.45 части етилхлорФормиат и 5.7 части N,N-диетилетанамин. Пялото количество се w разбърква и се нагрява при кипене в продължение на 17 часа.

Реакционната смес се измива с вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; СН,С1,/СН₃0Н С90:1 0). Елуентът от желаната Фракция се изпарява като се получават 11 части С89.9%) етил 4-[[1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2ид]метил]-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 4).

Е54

Пример 35

Смес на 17 части метил Сcis+trans)-4-амино-3-метил-1пиперидинкарбоксилат, 25 части от междинно съединение 24 и 7 части мед се разбъркват в продължение на 6 часа при 150°С. След охлаждане реакционната смес се поставя в дихлорметан и се Филтрува над инфузорна пръст, филтратът се измива с разр. NaOH и вода, суши, Филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография Ссиликагел; CH,CI ₂/CH₃OHCNH₃) С 98:2). Елуентът от желаната фракция се изпарява като се получават 15.6 части С40.7%) С+)-метил Cci s+trans) -3~метил-4-[ [ 1 С 2-метил-5-оксазолил)метил! -1Нбензимидазол-2-ил!амино!-1-пиперидинкарбоксилат Ссъед. 143).

Всички съединения показани в Таблици 1-6 са получени по методите за получаване съгласно Примери 13-35, отбелязани в колона Пр.No.

В. фармакологичен пример

Пример 36

Полезните антиалергични и антихистаминови свойства на съединенията с формула CI) се демонстрират, например, в теста Предпазване на плъхове от съединение 48/80 предизвикващо леталност, описан в 11!, цитиран в литературата. Съединенията с формула CI) се прилагат подкожно и/или орално при плъховете. Стойността на ED Св mg/kg) за съединения 3, 9, 12, 14, 15, 16 или 17 е между 0. 01 mg/kg и 0. 04 mg/kg.

Т-аблица 1

Съед. No.	Пр. No.	В	L	Физични данни
1	10	сн₂	СбН₅-СН₂-	т« ®108.6^оС
2	9	NH	С₂Н₅ОСО-	-
3	16	NH	н	г..?^27.2°С
4	34	сн₂	С₂Н₅ОСО-	-
5	16	сн₂	н	г.т230°С/3/2*
6	18	сн₂	S N ύτϊ	e.i.172.9°C
			0
7	18	NH	ώφΓ ПЧсн₂)₂- 0	т.т J93.5°C/ 1/2Н₂О
8	18	NH	αχ. 0	т.т203.2°С
9	17	NH	СНз	т.т78.2°С/1/2Н₂О

Съед. No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
10	- 18	NH	m^CHj	Т.Т.199,6°С/ 1/2H₂O
			П ^X(CH₂)₂- 0
11	18	NH	rYf*¹³	i.«433.0°C/C₂H₅OH/*
			0
12	18	CH₂	c μ CH3 С%Ксн₂₎₂_ 0	т,т.176.1°С
13	18	NH	4-СНзО-СбН4-(СН₂)₂-	т.тЛ34.3°С/1/2Н₂О
14	18	CH₂	όΟΓ	т.т,.173.8°С
			Π ^х(сн₂)₂— 0
15	17	CH₂	СНз	ет,196.1°С/2
16	18	CH₂	©χ,_ 0	т.т.182,1°С
17	18	CH₂	4-СН₃О-СбН4-(СН₂)₂-	т.т,144.2°С/3/2*
18	19а	CH₂	NC-CH₂-	т.1,.189.6°С/3/2*
19	19b	CH₂	H₂N-(CH₂)₂-	-
20	19c	CH₂	N NH-(CHahσ	т.т,.173.7°С/2(СООН)₂
21	20	NH	\|^jj-(CH₂)₂-	т.т.184.6°С/*
22	18	NH	0 H	т.т.196.9°С/3/2* Н₂О
			O_N—(СНгЪ-
23	19a	NH	NC-CH₂-	т.т.191,0°С
24	33a	NH	CH₃	т. т.177.1 °C/ЗНС1 2Н₂О

Съед. No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
25	' 18	NH	A N-N	г.т.131.8°С/1/2Н₂О2*
26	33b	NH	CH₃	г.т.155.9°С/1/2Н₂О2**
				1%СН₃ОН ^{= +14}-⁷⁶°
27	18	NH	J?	г.т.142.7°С
			H
28	18	NH	СбН₅-СН=СН-СН₂·	e.i.155.0°C/(E)/H₂O
29	18	NH		г.т^03.7°С/2*
30	19b	NH	H₂N-(CH₂)2-	-
31	22	NH	CH₃-NH-CO-NH-(CH₂)₂-	г. т,203.4^вС
32	18	NH	(CH₃)₂CH-NH-CO-(CH₂)₂-	г.т.78.5°С/ 1/2Н₂О
33	33c	NH	CH₃	г.т.199.5°С/2*** 1/2Н₂О
34	18	NH	^-(СНг)₂-	г.т,188.8°С/Н₂О 3/2*
35	21a	NH	СбН₅О-СН₂-СН(ОН)-СН₂-	г.т.173.0°С
36	21a	NH	HO-(CH₂)₂-	г.т.201.2°С/2*
				СН₃СН(ОН)СН₃
37	19c	NH	A ^-0-(04^-	г.т.167.4°С/2*
			UsJn
38	18	NH	CH₃-CH₂-O-(CH₂)2-	т. т.186.0°С/2(СООН)₂
39	18	NH	CH₃ μ m CH₃ ^NI V У СиЩ 'fi'(^CH2>2— 0	т.т206.3°С/5/2*
40	17	NH	CH₃O	т.т.112.8°С/Н₂О
			CH₃O—ό λ—сн₂
			CH₃O

Съед. No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
41	. 17	NH	c.C^Hn-	т.д? «108.2°С/Н₂О
42	23	NH	N /^NH2 ^w C—NH-(CH₂)₂ — _N NH—(CH₂)₂— ςϊ	т. tJ34.2°C/H₂O
43	19c	NH	T.U84.1°C
44	18	NH	ox ^{V V 4}(CH2)₂ —	т.т212,8°С/ 1/2Н₂О 2*
45	23	NH	I---k 0 N	т. т 209.3°С / 2(СООН)₂
			CH₃
46	17	NH	CH₃-CH₂-	D.J,.105.9^oC/1/2H₂O
47	27	NH	4-НО-СбН4-(СН₂)2-	г..3.212.8^оС/1/2Н₂О
48	18	NH	CH₃-CO-(CH₂)₃-	г»т«91.5°С/1/2Н₂О
49	22	NH	CH₃-NH-CS-NH-(CH₂)₂-	г. т ,18О.8°С /Н₂О 2***
50	18	NH	СНз ⁿ'VV^CH3cib ^N п\сц)₂0	г.т,188.3°С
51	33d	NH	CH₃	т.х«85.2°С/ 1/2Н₂О2****
				1/2СН₃СН(ОН)СН₃
52	18	NH	0 U HN N-(CHt)₃-	т. т 204.4°С
			o
53	18	NH	CH₃ N N z^CH3 П \ch₂)₂— 0	т.т469.5°С/Н₂О
54	31	N(CH₃)	CH₃	т»т449.7°С/2(СООН)₂

Съед. No.	Пр. No.	В	L	Физични данни
55	. 18	NH	o	г .1.177.1°С/
56	18	NH	4-F-C₆H₄-O-(CH₂)3-	т.1^1.3°С/Н₂О
57	25	NH	y^NH2 Ox C—NH-(CH₂)₂-	т. т«219.6°С/2*
58	18	NH	^^Nv^CH3 CHj °'^N'O<^CH2>2-	г.т.180.1°С
59	18	NH	0 \|An-_(CH2)₂- CH₃	г.т.130.8°С
60	23	NH	X ^XC-O—(CH2)2-	г.т.186.5°С/2(СООН)₂
61	18	NH	H₂N N CH₃ CH₃ o	г.т.205.4°С/Н₂О
62	18	NH	CH₃—NH N CH₃ OX ГН П%^СН2>2- CH₃ Q	т.т208.8°С/2*
63	13	O	CH3-CH2-O-CO-	-
64	16	O	H	тТ .160.9°С / 3/2(СООН)₂
65	24	NH	CH₃ 1 0	т.т.104.0°С
			[^^^N^-C-NH-(CH₂)₂-
66	17	0	CH3	т.тЛ66.3°С/2*
67	14b	NH	H	т.т279.6°С/ЗНВг

)ъед. No.	Пр. No.	B	L	Физични данни
68	21c	NH'	CH₃ N ^/ys-CCH^-	?.т.195.2°С/ 1/2H₂O
			3(СООН)₂
69	20	NH	CH₃-CO-(CH₂)₂-	?.т,173.1°С/ЗНВг 5/2Н₂О
70	18	NH	_N NH—(СНг)₂ ., &	-
71	29	NH	_N NH—(CH₂)₂— &	?.т.212,3°С/2***
72	18	NH	CH₃__₄ 0 CH₃-C—C-(ОДз- CH₃ ^X—⁷	?. т.107.1°С/Н₂О
73	18	NH	HN^N o	г.т.230.0°С/Н₂0 5/2*
			NZXy-NHHCifeh-
74	19c	NH	N-N H₂n4( 3—NH-iCHJj-	с.т.142.0°С/1/2Н₂О
75	19c	NH	/—N < 4—NH-iCH^o	е. т.195.0°С/2***
76	19c	NH	N-N CHj-^^VnH-CCHJj-	Е. т ,90.3°С / 1/2Н₂О
77	23	NH	.9 C—NH-(CH^-	г»т.181.2°С
78	18	NH	0 (CH₃)₂CH-	г. т^2.5°С / 1/2Н₂О
79	19c	NH	An	г.т.177.5°С/3/2* Н₂О
			Ck ^N^NH-CCH^z— H
80	19c	NH	N-N кн-чсн^-	-
81	29	NH	N-N (/ V>—NH-CCH^-	т.тМ5°С

Съед. No.	Пр. No.	В	L	Физични данни
82	. 18	NH	0 D^n-ech^- H	_г._г.199.7°С/3/2*
83	26	NH	H ----*N	г.т.181.8°С/1/2Н₂О
84	ЗЗе	NH	CH₃	г.т.94,5°С/ЗН₂О
85	14	S	H	2***
86	32а	S	(CH₃)₃CH-O-CO-	-
87	32Ь	S(O)	(CH₃)₃CH-O-CO-	-
88	15Ь	S(O)	Η	г,т.172.4°С/3.2*
89	18	NH	CH₃-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-	г. т .173.6°С / 2*
90	10	NH	сн₃	г.т.133.1°С
91	30	NH	НОСО-(СН₂)₂-	г.х.182,5°С/2***
92	17	S	сн₃	г.т.184.2°С/2*
93	17	S	сн₃	т.т^8.7°С/

*:(E)-2- бутендиоат **^:(+)-(ЯЧЯ*.К*)1-23--Дихидроксибутандиоат ***^: циклохексилсулфамат *‘**:2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат

Таблица 2

Съед No.	Пр. No.	-А^А^А^А⁴-	L	Фи-зични данни
94	11	-N=CH-CH=CH-	CH3-CH2-O-CO-	-
95	16	-N=CH-CH=CH-	Η	т.т.122,5°С / 1/2Н₂О
96	17	-N=CH-CH=CH-	сн₃	т.т.141.6°С

—η— •	Up. No.	-a!=A²-A3=A⁴-	L	Физични данни
97	18	-N=CH-CH=CH-	^Р-СбНд-ОЧСН^з-	г.Т.104.0°С/Н₂О
98	18	-N=CH-CH=CH-	CH₂=CH-CH2-	е.т.92,4°С/ 1/2Н₂О
99	18	-N=CH-CH=CH-	4-СНзО-СбН4-(СН₂)2-	г»®.134.2°С
100	18	-N=CH-CH=CH-	o -^Нз ch₃ Π \сн₂)2—	г.т.177,1°С
101	20	-N=CH-CH=CH-	_N /(CH2)₂-	г * я .110.3°С / 3/2Н₂О
			u
102	11	-CH=CH-N=CH-	. CH3-CH2-O-CO-	e«t.123.8°C/3H₂O
103	14b	-CH=CH-N=CH-	H	г.т.^04.6°С
104	11	-N=CH-N=CH-	CH3-CH2-O-CO-	т»т.187.7°С
105	17	-CH=CH-N=CH-	CH3	т.т.174.6°С/Н₂О
106	18	-CH=CH-N=CH-	4-СНзО-СбН₄-(СН₂)2-	г.т.191.5°С
107	18	-N=CH-CH=CH-	^XS^X(CH2)₂-	т. i.^8.9°C
108	19a	-N=CH-CH=CH-	NC-CH2-	-
109	19b	-N=CH-CH=CH-	H₂N-(CH₂)2-	-
110	23	-N=CH-CH=CH-	CH₃ N θ ^_C_NH4CH₂)₂-	т.тЛ4.5°С/1/2Н₂О
111	11	-CH=N-CH=CH-	CH3-CH2-O-CO-	166.7^оС/Н₂О
112	23	-N=CH-CH=CH-	0 ^-C-NH-CCH^z-	£.т.173.1°С
113	19c	-N=CH-CH=CH-	0 0 An	т.т 480.0°С/5/2*
			Gl ^XN^NH-(CH₂)₂— H
114	14b	-N=CH-N=CH-	H	-
115	17	-N=CH-N=CH-	CH3	т.т448.1°С

Съед No.	. Пр. No.	-А¹=А²-АЗ=А⁴-	L	Физични данни
116	-18	-N=CH-N=CH-	Д-СНзО-СбНд-ССН^-	г,т.199.8°С
117	23	-N=CH-CH=CH-	N NH₂	г.т.1О3.5°С
118	19с	-N=CH-CH=CH-	r~N	г.т.189.2°С
119	14Ь	-CH=N-CH=CH-	H	-
120	17	-CH=N-CH=CH-	CH₃	г.т_л202.2°С/
				1/2СН₃СН(ОН)СН₃ 3/2*
121	21а	-N=CH-CH=CH-	СбН₅О-СН2-СН(ОН)-СН2-	с.т.146.9°С
122	18	-N=CH-CH=CH-	CH₃-NH _N CH₃ ΥΎ	с.т.201.4°С/5/2*

123	18	-N=CH-CH=CH-	сн₃ N N ^СН3 гГ V У N--N к / у\сн₂)₂- LH₃ Q	г.т.91.8°С/3/2Н₂О
124	28	-N=CH-CH=CH-	д-но-СбЩчсн^г-	г . т..179.2°С/ 1/2Н₂О
125	18	-N=CH-CH=CH-	оХ_ 0	г.т.123.3°С/2Н₂О
126	18	-N=CH-CH=CH-	Ν-Ν а_^/ \у_NH-(Ciy₂-	г.т.214.6°С
127	18	-CH=N-CH=CH-	4-СН₃О-СбН4-(СН2)2-	г.т^01.9°С/3/2*
128	25	-N=CH-CH=CH-	<^A-C-NH-(CH₂)2-	е.т.193.2°С
			'—\ nh₂

*:(Е)-2- бутендиоат

Таблица 3

Съе^ No.	, Пр. No.	R	η	_Rar	R¹	L	Физични дан- ни.
129	15а	Н	1	Η	CH₂OH	СН₃СН₂О-СО-	т.тД78.4°С
130	10	Н	0	Η	сн₃	СН₃СН₂О-СО-	_В<1.133.4°С
131	16	Н	0	Η	СНз	н	т.т.188,1°С/ 2(СООН)₂
132	17	Н	0	Η	сн₃	СНз	т,т217.4°С/ 1/2С₂Н₅ОН 2(СООН)₂
133	10	Н	2	Η	СНз	СНзСН₂О-СО-	т,т,125.4°С/ НС1 1/2Н₂О
134	16	Н	2	Η	СНз	н	2(СООН)₂
135	17	Н	2	Η	СНз	сн₃	т.т Л97.7°С/ 2(СООН)₂
136	11	Н	1	6-CH3O-	СНз	сн₃	т.т.152,4°С
137	11	Н	1	5-СН₃О-	СНз	СН₃СН₂О-СО-
138	16	Н	1	5-CH₃O-	СНз	н	т.т J99.2°C/ 1/2Н₂О 2*
139	17	Н	1	5-СН3О-	сн₃	СНз	т.тЛ87.4°С/ 2**
140	28	Н	1	5-ΗΟ-	СНз	СНз	т.т431,9°С/ н₂о
141	15а	Н	1	Η	СН₂ОН	(СНз)зСО-СО-	г.т„132.3⁰С
142	11	Н	,1	6-F	СНз	СНз	г. т «204.6°С / 5/2*

Зъед No.	Пр. No.	R	n	_Rar	R¹	L	Физ ИЧНИ панни
143	35	CH₃	1	H	CH₃	CH₃O-CO-	(cis+trans)
144	14b	CH₃	1	H	ch₃	H	(cis+trans)
145	17	CH₃	1	H	CH₃	CH₃	f.T.163.0°C/ (cis+trans) / 2**
146	15b	H	1	H	CH₂OH	H	г.т^79,5°С/ 3HC1 1/2H₂O
147	15c	H	1	H	CH₂OH	4-CH₃O-C₆H₄-(CH₂)₂-	г.т.130.7°С/ H₂o
148	17	H	1	H	CH₂OH	CH₃	p.t.118.5°C/ H₂O

* (E)-2-6yt ендиоат циклохексилсулфамат

Съед. No.	Пр. No.	Al	L	Физични данни
149	10	CH	CH₃CH₂O-CO-	т.т.147.8°С
150	14b	CH	H	зит.,174.9°С/ 1/2Н₂О
151	17	CH	CH₃	т. т .125.9°С
152	18	CH	4-СН₃О-СбН₄-(СН₂)₂-	г.т.138,8°С/1/2Н₂О
153	12	N	CH₃CH₂O-CO-	г.т.132.6°С
154	14b	N	H	г.т.162,9°С
155	17	N	CH₃	г./£.114.8°С/Н₂О
156	18	N	4-СН₃О-СбН₄-(СН₂)₂-	г.т.112.7°С/Н₂О
157	28	N	4-НО-СбН4-(СН₂)₂-	г. т.143.2°С/Н₂О

Таблица 5

Съед No.	Пр. No.	Al	Ri-a	Rl-b	L	Физични данни
158	11	N	сн₃	сн₃	сн₃	т.т J73.2°C/2*
159	10	СН	СН₃	сн₃	(СН₃)₃СО-СО-	-
160	15b	СН	сн₃	сн₃	н	т. т 208.5°С / 2*
161	10	СН	сн₃	н	сн₃	т.^183.4°С/ 1/2Н₂О/3/2*
162	10	СН	н	сн₃	сн₃	СН₃СН(ОН)СН₃ / 3/2*
163	18	СН	сн₃	сн₃	4-СН₃О-СбН4-(СН₂)2-	т.тД73.4°С/ 1/2Н₂О2*
164	17	СН	сн₃	сн₃	СН₃	т.тД83.9°С/ С₂Н₅ОН 3/2*
165	28	СН	сн₃	сн₃	4-НО-С₆Н₄-(СН₂)2-	т.т^>280°С/ЗНВг 3/2Н₂О
166	10	СН	н	н	СН₃-СН₂-О-СО-
167	16	СН	н	н	н-
168	17	СН	н	н	сн₃	т.т.155,3°С/3/2* 1/2С₂Н₅ОН / 1/2Н₂О

* (Е)-2- бутендиоат

Claims

π л Τ' ρ ц τ υ τj πορτρμτϊτιττ ί ι μ ί u Π ί ιι Η iii ι_» ι 11 Π u r i rl Ί f*4 4 «R. *Ύ» »4 T^“»T <1 ιΑ «*. Λ»,! Н Г ТТ A j. . ч-осгиЦИметп^ фк>рт_у ую. Фармацевтично приемливата му сол или стереохимичните му изомери, в която -Д1=Д,-Дп=Ди- представлява бивалентен радикал с Формула -сн=сн-сн=сн- r 0-1 ), -№СН-СН=СН- c a-2 ), -CH=N-CH=CH- c Q-3 ), -CH=CH-N=CH- c q-4 ), -CH=CH-CH=N- c a-5 ), -N=CH-N~CH- c Q-S ) или -CH=N-CH=N- c a-7 ); където един или два водородни от Са-1) до Са-7) могат всеки атома от въпросните радикали от тях да бъдат заместени с хало, С1“валкил, С1_(5алкокси, хидрокси или трифлуорметил; R представлява водород или С1~иалкил; R1 представлява водород, С<._валкил или хидроксиС1“валкил; m е 1 или 2; D представлява С1“иалкандиил; В представлява NR5, СН,» 0» S, S0 или S0,, където R’ е водород или Сдацалкил; η е Ο, 1 или 2; L представлява водород; С1~17алкил; С3_вЦиклоалкил; С.,-Валкенил, възможно заместен с арил; С,~еалкилкарбонил; Ct~ валк илок сикарбонил; арилкарбонил; арилС^-^алкоксикарбонил; или радикал с формула: -Alk-R3 СЬ-1 ); -Alk-Y-Ru СЬ-2); -Al k-Z1-^ =Х )-Z7-R5 С Ь-З ) или -CH,-CHOH-CH7-O-Rb СЬ-4)> където R- представлява циано, арил или Het! Ru представлява водород, арил, Het или С1_валкил» възможно заместен с арил или Het; Rs представлява водород, арил, Het или С1“валкил, възможно заместен с арил или Het; RK представлява арил или нафталенил; γ представлява 0» S> NR7; като въпросният R7 е водород, Сг-Валкил или Ct~ валк илк арбонил; Z1 и Z7 са независимо един от друг 0, S, NRS или директна връзка; като R9 е водород или С1~еалкил; X представлява 0, S или NR9; като R9 е водород, С1~калкил или циано; като всеки Д| k е независимо С1_валкандиил; всеки Het представлява: С1) възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържащ 1, 2, 3 или 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра или азот, при условие, че в наличност са не повече от 2 кислородни и/или серни атома; С2) възможно заместен пет- или шестчленен хетероциклен пръстен, съдържащ 1 или 2 хетероатома подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран с възможно заместен

1-метилимидазолил, тиазолил, 2-амино-1,3,4-тиадиазолил,

6-пуринил или имидазо[4,5-с]пиридинил; Z¹ и Z² са всеки независимо един от друг 0» NH или директна връзка; χ представлява 0 или S; R⁵ представлява водород, С₁~_иалкил, аминофенил, С₁“_и ^алкилфенил, пиридинил, аминопиридинил, аминопиразинил, 1-метилпиролил, фуранил или 1-метилиндолил; и re представлява фенил.

1-4-дихидро-4-оксопиримидинил, пиридазинил, халопиридазинил,

1,4-дихидро-2,4-диоксо-ЗС2Ю-пиримидинил,

2 2

С1-е5 с реагент с Формула |_ =0 CXVII5, в която L представлява геминираш бивалентен радикал, съдържаш з

С₃~_вциклоалкилиден, С₁~₁₂алкилиден, R -с₁~_валкилиден,

,2 « 5~Ъ

Z представлява 0; и R е водород.

5. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 1-[С2-метил-5-оксазолил)метил]-N-C1-метил-4-пиперидинил)1Н- бензимидазол-2-амин, солват или фармацевтично приемлива присъединителна негова сол.

6. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и като активен ингредиент ефективно антиалергично количество от съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 5.

7. Метод за получаване на състав, съгласно претенция 6, характеризираш се с интимно смесване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 5 с Фармацевтичен носител.

8. Съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 5, приложимо като лекарствено средство.

9. Метод за получаване на съединение съгласно коя да е от претенции от 1 до 5, характеризираш се с това, че :

а) междинното съединение с Формула СП), в която представлява реакционноспособна напускаща група и X* е 0» S или NH взаимодейства със заместен диамин с Формула <111)>

ί R¹ >

R в инертен разтворител, при което се получава съединение с

Формула CI) или съединение с Формула С11-а)

L—N ^>~Β· —C CH₂ >

X¹ X’

II I I

Cll-a) което може да се циклизира до съединение с Формула CI) при обработка с алкилхалид, метален окис или метална сол в инертен разтворител;

б) междинното съединение с Формула CIV)

R ^~7

L—N )>^В—М CIV)

---С СН₂ >

където И е водород, когато В е различно от СН₂ или М представлява алкален или алкалоземен метал, когато В ® СН₂взаимодейства с междинното съединение с Формула ’W* в която W представлява реакционноспособна напускаща група в инертен разтворител и възможно в присъствие на база;

в) междинното съединение с Формула CVI)

S6 е която представлява реакционноспособна напускаща група взаимодейства с междинното съединение с Формула СVII) в която И и В имат значенията дадени по-горе за Формула

CIV), в инертен разтворител и възможно в присъствие на база;

г) N-алкилиране на междинното съединение с Формула CXV)

R

L—N В —с сн₂ >

с алкилиращ агент с Формула CXIV)

W¹-D^X —CR¹^ в която у/¹ е реакционноспособна напускаща група, в инертен разтворител и в присъствие на база;

д) превръщане на съединението с формула CI), в която |_ представлява бензил в съединение с формула CI), в която |_ представлява С₁-_Балкилоксикарбонил чрез обработка с С₁~_БалкилхлорФормиат;

е) хидролизиране на съединението с формула CI), в която L е С^-^алкилоксикарбонил във воднокисела или базична среда, при което се получава съединениес формула С1-е)

ж) М-алкилиране на съединението с формула CI-е) с

11 1 алкилиращ агент с формула |_ ”W CXVI), в която |_ е дефинирано както |_» но е различно от водород в инертен разтворител и в присъствие на база, при което се получава съединение с формула CI-cD з5 редукционно N-алкилиране на съединението с Формула

2-ОКСО-2Н-1-бензопиранил, 2-Самино-или метиламино)-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил,

6-пиринил или радикал с формула:

х<Н₃

Сс-4-α) в която G² представлява -СН=СН-СН=СН-· -ССН₂)_Ц-» -S-CCH₂)₂-> -S-CCH₂)₃-> -S-CH=CH-> или -ncch₃>n=ccch₃>-ch₂-; Υ представлява NH, или 0; R^u представлява пиримидинил, 5-амино-1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, имидазоЕ4,5-с]пиридинил или 1,4-дихидро-4-оксо-25-а пиримидинил; R представлява аминопиразинил или фуранил;

2.3- дихидро-2-оксо-1-бензимидазолил или радикал с формула:

където G представлява -СН=СН-СН=СН-, -ССН₂\-> -S-CCH₂)₂-> -S-CCH₂)₃-, -S-CH=CH-> -NCCH₂)₃> -N=CCCH₃)-CH₂-» -NCCH₃)-N=CCCH₃>; NCCH₃ )-CH=CH- или CH=CC CH₃ ГО; Y представлява NH> 0 или S; R^u представлява водород, С₁~_иалкил, халофенил, пиридинил, халопиридинил, пиримидинил,

2.3- дихидро-6-метил-З-оксопиридазинил, 2-оксо-З-оксазолидинил, 2-Самино или метиламино)-3,4-дихидро-З,6-диметил-4-оксо-5-пиримидинил, 2-ОКСО-2Н-1-бензопиранил,

3,7-дихидро-1,З-диметил-2,6-диоксо-1Н-пурин-7-ил,

3. Съединение съгласно претенция 1, където -А¹⁼А²-А³⁼А^и- представлява бивалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН- Са-1 ) или -N=CH~CH=CH- Са~2Ь в която един кислороден атом от радикала Са~1 ) може да бъде заместен с хало, С1^_Е^алкилокси или хидрокси; R представлява водород или метил; R¹ представлява водород, метил или хидроксиметил; ш е 1 или 2; 0 представлява СН₂; В представлява NH> NCH₃> СН₂» 0> S или SO; η е 0, 1 или 2; |_ представлява водород; С^алкил; циклохексил; пропенил, 3-фенилпроленил; (^-^алкилоксикарбонил; или радикал с формула:

-Alk-R³ СЬ-1 );

-Al k-Y-R^u Cb-2);

-Al k-Z¹-CC=X)-Z²-R^s Сb-З) или

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R^e Cb-4)> където всеки Д| k е независимо СЦалкандиил; R³ е фенил, хидроксифенил, С₁~_и ^алкилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, пиридинил, тиенил, 2-метил-5-оксазолил,

4-α

R -Y-AI взаимодействие на съединение с формула CI-d-7) < R¹ >

H-Z l-a

-Al k~N

R < CH₂ >

B‘

Cl-d-7)

5 2 c реагент c Формула R -N=C=Z CXXII), където

Z e 0 или S в инертен разтворител, при което се получава съединение с

Формула

CI-d-6)

R^S-NH-C-Z

л) взаимодействие на съединение с Формула CI-d-7) с реагент с Формула R'^>_CC⁼X )^_0Н CXXIID или негово реакционноспособно производно в инертен разтворител, при което се получава съединение с Формула CI-d-8)

и) взаимодействие на съединение з

с Формула L -С₂ ^_ _валкендиил-Н CXXIV),

Формула CI-е) с алкен , з където L представлява

S1

4 “CL

R ~Y~H CXIX) със съединение с формула CI-d-4) в инертен разтворител, възможно в присъствие на база, при което се получава съединение с формула CI-d-2)

4 5 2 1

R -у-С₁ ^_валкилиден или R ~Z “CC-X)^_Z ^_С1^_ _валкилиден в инертен разтворител и в присъствие на водород и хидриращ катализатор, при което се получава съединение с Формула CI-d-15;

и5 алкилиране на съединение с Формула CI-d-35 с реагент с Формула R⁴ CXVIII5, в която R^{4 α} е арил или

Не1» в инертен разтворител, възможно в присъствие на база, при което се получава съединение с Формула CI-d-25

и) алкилиране на междинното съединение с формула

4. Съединение съгласно претенция 3, където -Д¹⁼Д²-А³-Д^и- представлява бивалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН- Са-1 ) или -№СНСН=СН- Cq-2)» R представлява водород; оксазолиловата част има формула

В представлява NH> S или СН₂; η θ 1;

L е водород, С^ца-лкил, хидрок СИС₁~ цЯЛКил, пропемил, 3-фенилпропенил или радикал с

Формула

-Al k-R³

СЬ-1 У

-Alk-Y-R^u СЬ-2);

-Al k-NH-CC “0 )-R~” ^α СЬ-3-α) или

-Al k-CC=0)-Z²R^{J Ь} Cb-3-b)» където всеки Alk ^е независимо един от друг С₁~₃алкандиил; R³представлява фенил, 4-метоксифенил, 4-хидроксифенил, пиридинил, тиенил, 4,5-дихидро-4-етил-5-оксо-1Н-тетразолил,

4,5-дихидро-4-етил-5-оксо-1Н-тетразолил,

5 2 арил, Het или радикал с формула R ~Z ~СС~Х)^_ в инертен разтворител, при което се получава съединение с формула

CI-d-93

L³--С ₁-_еалкандиил нЗ взаимодействие на съединение с формула CI-еЗ с епоксид с формула CXXV3 _г /°Ч CXXV5 където R е водород, С₁~_и ^алкил или радикал с формула <5

R -0“СН₂~ в инертен разтворител, при което се получава съединение с формула CI-d-103

R ·χ.

R¹²-CHOH-CH₂—N В

---ССН,)п и ако се желае превръщане на съединенията с Формула CIJ едно в друго чрез известните реакции за трансформиране на Функционални групи и след това, ако се желае правръшане на съединенията с Формула CI) в терапевтично активна нетоксична присъединителна сол чрез обработка с киселина или база; или обратно превръщане на солите в свободна база или киселина с алкален метал, респективно киселина; и/или получаване на стереохимичните изоперни Форми.