CS225196B1 - Sposob izolácie sodnej soli cefalotínu - Google Patents

Description

Vynález sa týká efektívneho zabezpečenia vysokej čistoty sodnej soli cefalotínu, substancie pre výrobu injekčnej formy tohoto širokospektrálneho antibiotika.

Kyselina 7-aminocefalosporánová je východiskovou surovinou syntetických metod přípravy sodnej soli cefalotínu [3-acetoximetyl-7- (2-tienylacetamido)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo (4,2,0) okt-2-en-2-karboxilanu sodného], Vzhladom na problematická čistotu východzieho materiálu ako aj na citlivost aminocefalosporánovej štruktúry voči operáciám nutným k výrobě cefalotínu syntetické postupy vedu k produktu znečistěnému splodinami rozkladu a nečistotami zo surovin. Běžné čistiace metody v konečnom dósledku nezai-sťujú vždy jednoznačný výsledok alebo sú neekonomické, preto sa problém čistenia cefalotínových solí stal predmetom patentových postupov.

Problém čistenia cefalotínových alkalických solí fa Eli Lilly and Co, Indianopolis, Indiana USA (DT 2 164 399) rieši přečíslováním cefalotínových solí z vodných roztokov vysolovaním chloridom sodným, čím sa -podiel nečistot z 18 mg/g zníži na 2 mg/g cefalotínu, alebo vysolovaním inými solami z vodného roztoku za přídavku nižších alkoholov. Iný postup publikovaný v J. Chem. Soc. 1965, 5015 — 3Í1 volí prečistenie cefa2 lotínu vo formě kyseliny z roztoku v etylacetáte vyzrážaním sodnej soli 10% roztokom 2-etylhexanátu sodného v butanole alebo podlá iných prameňov (Neth. Appl. č. 6 506 818) tou istou sofou z roznych rozpúšťadiel včítane etylacetátu. Účinnost uvedených metod je ohmedzená vzhladom na izoláciu kryštalu solí cefalotínu priamo zo znečistěného prostredia.

Doteraz známe metody čistenia solí cefalotínu nie sú natoíko účinné, že by sa ich aplikáciou dal ekonomicky vyčistit 1'ubovol'ne znečistěný produkt alebo že by sa niektorá z metod dala doporučit ako univerzálna koncovka lubovolnej syntetickej přípravy.

Postupom podl'a vynálezu sa podařilo odstrániť doterajšie nedostatky čistiacich, respektive izolačných metod sodnej soli cefalotínu, dosiahnuť vysokú účinnost a tým ekonomiku i univerzálnost procesu.

Podstata spósobu podlá vynálezu spočívá v spracovaní okyselením vodných roztokov cefalotínu vo formě kyseliny získaných rozpuštěním reakčnej masy obsahujúcej cefalotín vo formě kyseliny alebo sodnú sol cefalotínu, alebo rozpuštěním znečistenej sodnej soli cefalotínu silnou minerálnou kyselinou na pH 1 až 2 a extrakciou kyslého roztoku octanom alkylnatým s počtom uhlí225196 kov 2 až 4 v alkyle a případným přečištěním octanového roztoku aktívnym uhlím s následným krokom, vyznačeným tým, že sa z organického extraktu selektívne izoluje sodná sol' cefalotínu posobením vodného roztoku octanu sodného přítomného v množstve 1 až 1,4 ekvivalentu na cefalotín, vo formě čistého vodného roztoku vhodného na spracovanie niektorým zo známých postupov zrážaním alebo vysolením.

Výhodou postupu podfa vynálezu je možnost podrobit vodný roztok sodnej soli cefalotínu priamo izolácií sterilnej suhstancie bez přídavného čistenia.

Ďalšou výhodou metódy podfa vynálezu okrem, selektívnosti a vysokého výtažku je univerzálnost použitia ako koncovky syntetických postupov, pričom zjednodušuje a zefektivňuje i tie metódy, v ktorých sa v súvislosti s izoláciou používá octan alkylnatý. Ekonomický efekt zvýrazňuje jednoduchá regenerácia octanu alkylnatého obyčajným predestilovaním vzhfadom k faktu, že sa rozpúšťadlo používá vlhké. V prípadoch, kde sa v octane alkylnatom hromadí významnejšia nečistota, naskytuje sa možnost využiť ju, pretože zostáva ako- zbytok po regenerácii rozpúšťadla. Například kyselina pivalová sa získá zo zbytku priamo v kryštalickej formě.

Postup podfa vynálezu demonštrujú příklady prevedenia.

Příklad 1

Ku 120 ml reakčnej zmesi, obsahujúcej 13 až 15 g sodnej soli cefalotínu, 7 g trietylamínhydrochloridu, 4,9 g kyseliny pivalovej, 0,5 g kyseliny tiofenoctovej, 1,7 g chloridu sodného a asi 2 g neidentifikovaných rozkladných produktov a nečistot z východzích surovin a 80 g vody sa přidá 200 ml octanu etylnatého (vlhkého). Za premiešavania sa vodný roztok okyselí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Po okyselení sa zmes mieša 8 minút, na čo sa sústava nechá v kfude. Po rozsadení fáz sa vodná vrstva oddělí a horná organická vrstva sa odloží. Vodná vrstva sa ešte raz extrahuje 80 ml octanu etylnatého a po oddělení extraktu sa organické vrstvy spoja, premyjú 3krát po 100 ml vody do neutrálna. Etylacetátový roztok sa premieša s 4 g aktívneho uhlia a odfiltruje sa. Filtrát sa extrahuje roztokom 3,6 g octanu sodného v 60 ml destilovanej vody počas 10 až 15 min. Potom po dostatočnom rozsadení vrstiev sa vodný roztok dosledne oddělí od etylacetátu a je připravený na izoláciu pevnej sodnej soli cefalotínu.

Do vodného roztoku sa za normálnej teploty pomaly přidává 15 g chloridu sodného za pomalého miešania tak, aby sa chlorid rozpustil. Ku konců pridávania začína kryštalizácia sodnej soli cefalotínu, ktorá je ukončená asi po 30 min. Kryštál sa odfiltruje, premyje 100 až 150 ml acetonu a nechá 24 hodin sušit pri 25 °C za vákua vodnej pumpy. Získá sa 11,5 až 13,5 g čistej sodnej soli cefalotínu (asi 90% výfažok). Meranie absorbancie 10% roztoku pripravenej soli pri 400 nm a 20 až 25 °C dá hodnotu pod 0,3 a analýza metodou kvapalinovej chromatografie potvrdí obsah 90 až 93 %.

P r í k 1 a d 2

Připraví sa 60 ml vodného roztoku podfa příkladu č. 1. Vodný roztok sa zriedi 50 ml izopropanolu, přidá sa 0,03 g citronanu sodného a přefiltruje sa cez mikrobiálny filter. V sterilnomi prostředí sa zmes zriedi 450 ml izopropanolu, krystalizuje 3 hodiny za zníženej teploty. Po izolácii, premytí alkoholom a vysušení sa získá 11 až 13 g sterilnej sodnej soli cefalotínu.

Příklad 3

V 100 ml vody sa rozpustí 15 g znečistenej sodnej soli cefalotínu (absorbancia 2,25, obsah 90 %), přidá sa 250 ml octanu etylnatého, vodný podiel sa okyselí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Krátkou extrakciou a rozdělení fáz sa získá roztok cefalotínu. Z roztoku octanu etylnatého sa izoluje extrakciou 60 ml dest. vody obsahujúcej 3,6 g octanu sodného. Po dókladnom oddělení vodného podielu sa tento spracuje buď podfa příkladu č. 1, alebo sa zriedi 450 ml izopropanolu. Zo vzniklého roztoku sa izoluje sodná sof cefalotínu kryštalizáciou za plynulého ochladzovania na +5 °C v priebehu 3 hodin a následnou separáciou vysušením za vákua. Získá sa 12,5 g produktu vyhovujúcej kvality (absorbencia 0,25, obsah 93 %).

Claims (1)

1. PREDMET

   Spůsob izolácie sodnej soli cefalotínu z vodných roztokov cefalotínu vo formě kyseliny získaných rozpuštěním reakčnej masy obsahujúcej sodnú sol’ cefalotínu či cefalotín vo formě kyseliny alebo rozpuštěním znečistenej sodnej soli cefalotínu, okyselených silnou minerálnou kyselinou, s výhodou zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, extrakciou octanom alkylnatým obsahujúcim alkyl s počtom uhlíkov 2 vynalezu až 4 a dalším zpracováním vzniklého organického roztoku připadne přečištěného aktívnym uhlím, vyznačený tým, že sa z organického extraktu selektívne izoluje sodná sol' cefalotínu působením vodného roztoku octanu sodného přítomného v množstve 1 až 1,4 ekvivalentu na cefalotín, vo formě čistého vodného roztoku, z ktorého sa popřípadě sodná sol' izoluje zrážaním alebo vysolením.