CS230614B1 - Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon - Google Patents
Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon Download PDFInfo
- Publication number
- CS230614B1 CS230614B1 CS825868A CS586882A CS230614B1 CS 230614 B1 CS230614 B1 CS 230614B1 CS 825868 A CS825868 A CS 825868A CS 586882 A CS586882 A CS 586882A CS 230614 B1 CS230614 B1 CS 230614B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pro
- arg
- tle
- leu
- solution
- Prior art date
Links
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKWFWXOVZIATL-NPPUSCPJSA-N 2-[[(2s)-3-(4h-imidazol-4-yl)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1C=NC=N1 VTKWFWXOVZIATL-NPPUSCPJSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710119110 Prolactin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- APBBAQCENVXUHL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCN(CC)CC.OC(=O)C(F)(F)F APBBAQCENVXUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 108010022711 pyroglutamyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/11—Gonadotropin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Tato nová látka /dále jen biologicky účinný nonapeptid/ je syntetickým analogem tzv. releasing faktoru pro luteinisační a folikuly stimulující hormon /LRF/, je použitelná v hu230614 mánní i veterinární medicíně ·při léčbě poruch reprodukčního cyklu, při řízení reprodukce, jako kontraceptivvm .apod. ,
Jak je známo, dochází působením releasing faktoru pro luteinizační a folikuly stimulující hormon /LH-FSH-RF/z hypothalamu na přední lalok hypofýzy k vyplavování LH a FSH. Oba tyto hormony pak ovlivňují hladiny steroidních hormonů, a to u obou pohlaví. Receptory pro LH-FSH-RF byly zjištěny také přímo v oblasti gonád. '
Aggoiiticky působící analogy releasing faktoru se uplatn^í v humánním i veterinárním lékařství při léčbě neplodnosti a ovariálních cyst. Bylo zjištěno, · že zvýšené a protrahované účinky analogů LH-FSH-RF mohou vést také k opačnému efektu, tj. k potlačení ovulace a spermatogeneze.
Přírodní dekapeptid složení
23456789 10 pGJ^l^-H.s-^Trp‘^Se^2rT^3^jrG31--Lu-Ar^<g-roc^-G^li^-Hb^2 je enzymaticky značně rychle odbouráván, štěpí se vazby pGlu-His, Tyr-Gly a Pro-Gly. Byla proto snaha získat sdissitucí aminookyslin v uvedených polohách látky ^^π^δί, které by měly pozměněné nebo vyšší a protrahované účinky.
Ukkzalo se, že změna v poloze 6, tj. substituce Gly různými neproteinogenními aminokyselinami konfigurace D a jejich deriváty, zejména lipofilnějšími, vede k látkám vysoce aktivním. Současnou subssitucí glycinamidu v poloze 10 vhodným alkylem byly připraveny tzv. superaktivní analogy /sem patří i uváděný trrc.cleuciisiý derivát/. --které ze zmíněných látek se uplatňuuí jako antikonceptiva /franc. pat. spis č. 822 310, evropský pat. spis č. 0000764! -SR pat. spisy č. 2 446 005, 2 331 095, USA·pat. Spis č. 4 234 571/. ‘
Suppraktivní analogy LRF v nízkých dávkách mohou sloužit k léčbě ovča-iá^ích poruch, k indukci ovulace v řízeném reprodukčním cyklu u dojnic. Ve vysokých dávkách např. k přerušení estrálního cyklu u jatečných zvířat, ke kontrac^c! /B. Skiuoiszewski a koo.: Anim. Reprod. Sci 4, 269 /1981—2/i BBegquist C. a kol.: Lancet 215 /1979/ a k léčbě některých endokrině závislých tumorů /Sanguy A: Eu. J. Cancer 13, 108 9 /19777/. Při dalším systematickém studiu vztahů mezi struttursi a ú^:ln^c^£^s^:í byly získány analogy RF s vysokým biologickým účinkem a s novými typy strukturních změn, a potenciální klinickou pouiiteliosSÍ.
, Pro subtituci v poloze 6 byla zvolena nová a dosud nepopsaná aIninoOtlsrina konfigurace
D. Její alifatický postranní řetězec je značně I-po^Iíí a značně strrictl náročný. Oba tyto faktory mohou pozitivně biologickou aktivitu analogů. Lze předpokládat, že
D-Tle bude stabilnější než popsaný analog obsahuuící O-tcSitllc·D-serii nebo deriváty s aromatickým postranním řetězcem, například 3-/2ciaftll/D)calaiiii.
Pro su^tHuci v poloze 10 byl vybrán ethylamid ^^vita byla sledována u látek připravených podle příkladů 6 a 7 v dávkách 10 a 200 pg, iyviSávijících agonistictý účinek. Dále bylo zjištěno, že částečně chráněné ρrrкurzsrl LH-FSH-RF a jeho analogů si zachovávání dosti vysoký agosistictý účinek. Rovněž se ukázalo, že příSomiost volného Arg v poloze 7 není signifikantní pro vysokou agonistictoi aktivitu. Toto zjištění imoSňujr používat zejména ve veterinární mmedcíně k vyvolávání žádaného biologického účinku snáze slntrtictl přístupné a tudíž i levnější syntetické meezprodukty. Podobné stutečnosti byly popsány u analogů RF, zvláště s inhibičním· účinkem /USA pat. spisy č. 4 086 219, 4 087 419, 4 093 611, 4 101 538/.
Výsledkem studie bylo získání nového nonapeptidu v úvodu uvedeného obecného vzorce, který je předmětem vynálezu a který při biologických zkoušeních prokázal příznivé a poiužtelné účinky. Biologická aktivita látek byla testována na ovariekOmmovaných jalovicích /Píchová D. a kol.: Záv. správa VÚ -329-32 /197^^7//. RIA stanovení bylo provedeno v homologním systé mu dvojích protilátek /Stupnicki R., Mladéj A.: Endokrinology 68, 6 /1976//. Jako standard pro jodaci byl použit hovězí preparát NIH-LER-1 716-2, citlivost RIA v rozmezí od 100 ^ig. Křížová reakce pro STH a prolaktin 1 %. Výsledky měření jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka 1
Koncentrace LH a FSH po aplikaci 200 ug LRF a analogů
| Látka | nástup FSH /min/ | doba účinku /min/ | 0 koncentrace FSH ng/ml |
| blanc | - | - | 31,2 ± 1,9 |
| LRF | 40 ± 11,5 | 100 ±26,7 | 108,4 ±16,1 |
| VI | 26,7 ± 3,8 | 43±2O,4 | 72,4 ±10,9 |
| VII | 40,0 ± 6,0 | 230 + 32,1 | 11O,9±11,7 |
| nástup LH | doba účinku | 0 koncentrace LH | |
| /min/ | /min/ | ng/ml | |
| blanc | 0,26 ± 0,04 | ||
| LRF | 53,3±13,9 | 12,3 ± 5,0 | 7,43 ± 1,6 |
| VI | 46,6±15,4 | 86,7 ±10,7 | 3,8f8 ± 1,3 |
| VII | 53,3±19,O | 236,7 ±10 | 11,24 ±1,59 |
Terč, leucin s terč, butylovou skupinou v postranním řetězci značně ovlivňuje celkovou konformaci a lipofilizaci peptidů /Smolíková J. a kol.: Coli. Czech. Chem. Commun. 46, 772 /1981//. Byl proto použit pro syntézu modelových peptidů, analogů TRF a neurohypofysárních hormonů /Lebl M. a kol.: Coli. Czech. Chem. Commun. 47, 689 /1982//.
Analogy LRF mající v poloze 6 aminokyseliny konfigurace D s objemným lipofilním nebo aromatickým postranním řetězcem jsou vysoce aktivní /Jing S., Guillemin R.: Nátuře 280, 583 /Х9П31/. Syntetický tosylovaný produkt si zachovává cca 50-70 % aktivity přírodního LRF.
Látka VII byla v obou dávkách /10,200 pg/ velmi aktivní, účinnější než látka VI a také mnohem účinnější než přírodní faktor LRF, který byl testován pro srovnání. Náhrada Gly, D-Tle se projevila značným zvýšením a prodloužením účinku, což bylo patrno také při dávce 10 ^g/zvíře. Bylo zjištěno, že částečně chráněný meziprodukt VI si zachovává značnou aktivitu, což potvrdilo významný vliv substituce v poloze 6 na konformaci peptidů, jež značně převážila negativní vliv změny v poloze 8. Stejným způsobem chráněný přírodní LRF byl prakticky neaktivní.
Pro syntézu nonapeptidu podle vynálezu bylo použito klasické přípravy peptidů v roztoku /Е. Schroeder, K. Lubke, The Peptides, Vol. I а II, Acad. Press, New York, 1965/, ale může být použito i syntézy v pevné fázi /J. M. Stewart, J. D. Young, Solid phase peptides synthesis, W. H. Freeman Comp. San Francisco 1969/.
К dočasnému chránění aminoskupin byl použit benzyloxykarbonylový zbytek, skupiny v postranních řetězcích, s výjimkou argininu, nebyly chtáněny. Pro chránění guanidinové skupiny argininu byla zvolena tosylová skupina. Pro odštěpení této skupiny byl nově použit postup aplikující roztok trifluormethansulfonové kyseliny v trifluoroctové kyselině, v přítomnosti vhodné ochranné látky /například kyseliny thioglýkolové/, jak je uvedeno dále v příkladu provedení. Tento postup umožnil rychlé a šetrné odstranění tosylové skupiny s vyššími výtěžky než u dosud publikovaných postupů.
Po odštěpení chránící skupiny bylo možno látky přímo čistit kapalinovou chromatografii, což umožnilo získat nonapeptid podle vynálezu ve vysoce čistém stavu. Pro čištění byla použita jako stacionární fáze, tzv. reverzní fáze, což je silikagel /velikost částic 10 až 30 дин/, jehož povrch je modifikován chemicky vázanou uhlovodíkovou vrstvou Οθ až c^. Jako mobilní /eluční/ fáze byla s výhodou použita směs methanolu /40 až 60 % obj. podle typu peptidu/ a 40 až 60 % obj. 0,1 až o,5 %, s výhodou 0,2 % vodné kyseliny trifluoroctové. Přítomnost trifluoroctové kyseliny v mobilní fázi byla nezbytná /látka potlačující iontový charakter/ pro účinnou separaci. Takto bylo možno vyčistit látky jedinou operací bez dalšího odsolování.
Kapalinová chromatografie nebyla dosud pro čištění látek uvedeného typu použita. Popsaná mobilní fáze nahrazuje dřívější mobilní systémy používající ke kontrole ionizace čištěných látek pufry o různém pH. Při použití pufrovaných mobilních fází je ovšem nutno látky dále odsolovat, což velmi znesnadňuje a prodlužuje separaci látek.
Bližší podrobnosti přípravy nonapeptidu podle vynálezu jsou patrné z následujícího příkladu provedení, kde Z značí benzyloxykarbonyl, Tos tosyl, DCHA dicyklohexylamin.
Z-Pro-NH-Et /I/ g Z-Pro /0,2 mol/ bylo rozpuštěno ve 170 ml dimethylformamidu bylo přilito 21 ml pyridinu a roztok byl ochlazen na teplotu -40 °C. Pak bylo přidáno 29 ml /0,22 mol/ pivalylchloridu a směs byla míchána 10 minut při teplotě -30 °C. Po ochlazení reakční směsi na -40 °C byl přilit roztok 10 g /0,21 mol/ ethylaminu v 50 ml dimethylformamidu. Po stání přes noc při 0 °C byl dimethylformamid odpařen, odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu, ze kterého vykjryBtaloval. Výtěžek 50 g produktu /91 % teorie/, t. t. 125 až 130 °C.
Z-Arg/Tos/-Pro-NH-Et /II/
4,5 g Z-Pro-NH-Et /16,2 mol/ bylo zbaveno chránící skupiny působením roztoku bromovodíku v kyselině octové. Po 20 min působení při teplotě místnosti byl éterem vysrážen produkt a ten byl ihned rozpuštěn v 30 ml dimethylformamidu.
g Z-ARG/tos/DCHA /17,8 mmol/ bylo rozloženo 2N kyselinou chlorovodíkovou a Z-ARG/Tos/ byl extrahován do ethylacetátu. Po odpaření rozpouštědla byl získán produkt ve formě pěny. Ta byla rozpuštěna v 60 ml dimethylformamidu, roztok byl ochlazen na -40 °C, při této teplotě byly přidány 1,4 ml pyridinu /20 mmol/, 2,2 ml N-ethylpiperidinu s 2,1 ml pivalylchloridu /18 mmol/. Po 20 min míchání při -30 °C byl přilit roztok HBr Pro-NH-Et, pH reakční směsi bylo upraveno na 7,5 N-ethylpiperidinem a reakční směs byla ponechána v lednici přes noc. Těkavé podíly byly odpařeny, odparek byl extrahován do ethylacetátu a ethylacetátový extrakt byl postupně vytřepáván 7krát IN kyselinou chlorovodíkovou a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Potom bylo rozpouštědlo za současného azeotropického sušení oddestilováno. Bylo získáno 6,02 g produktu /63 % teorie/ ve forrfiě pěny; analýza aminokyselinového složení.· Pro 0,91, Arg 1,09.
Z-Leu-Arg/Tos/-Pro-NH-Et /III/ g /8,7 mmol/ Z-Arg/Tos/-Pro-NH-Et bylo bromovodíkem v kyselině octové zbaveno chránící skupiny. Po přesrážení z roztoku éterem byl izolován hydrobromid a ihned rozpuštěn ve 25 ml dimethylformamidu; Následující kondenzace byla opět provedena metodou směsných anhydridů plvaly lchloridovým postupem. Bylo použito 3,72 g Z-LeuDCHA /8,7 mmol/, 1,2 ml /10 mmol/ pivalylchloridu, 0,83 ml /8,7 mmol/ pyridinu, 1,19 ml /8,7 mmol/ N-ethylpiperidinu, jako rozpouštědlo byl použit dimethylformamid. Produkt byl izolován stejně jako látka II. Bylo získáno 4,5 g produktu /73 % teorie/ ve formě pěny, analýza aminokyselinového složení: Leu 0198, Arg 1,09, Pro 0,93.
Z-D-Tle-Leu-Arg/Tos./-Pro-NH-Et /IV/
2,6 g /5,82 mmol/ Z-D-Tle DCHA bylo uvolněno ze soli O,1N kyselinou sírovou a Z-D-Tle byl extrahován do ethylacetátu. Po odpaření rozpouštědla byly získány 2 g olejovitého produktu, který byl rozpuštěn ve 20 ml methylenchloridu.
g /5,7 mmol,/ látky III byly dekarbobenzoxylovány bromovodíkem v kyselině octové. Produkt byl uvolněn z hydrobromidu na sloupci anexu v OH-cyklu v methanolickém roztoku. Bylo získáno 2,9 g Leu-Arg/Tos/-Pro-NH-Et ve formě pěny. Produkt byl elektroforeticky jednotný při pH 2,5 a 5,7 /detekce ninhydrinem/. Získaný volný tripeptidamid byl ihned rozpuštěn v 15 ml methylenchloridu a po ochlazení na -20 °C byl přidán roztok chráněné aminokyseliny, získaný výše a roztok /9,7 mmol/ 2 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml methylenchloridu.
Reakční směs byla ponechána v lednici 4 dny. Pak byla odfiltrována vyloučená dicyklohexylmočovina, roztok byl odpařen a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Produkt byl izolován jako neutrální látka po opakovaném promytí ethylacetátového roztoku IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Bylo získáno 3,9 g /93 % teorie/ peptidů ve formě pěny, jeho čistota byla kontrolována chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v soustavě chloroform-methanol /9:1/, analýza aminokyselinového složení: D-Tle 0,92, Leu 0,98, Arg 1,01, Pro 0,93.
Z-Ser-Tyr-D-Tle-Leu-Arg/Tos/-Pro-NH-Et /V/
Ze 3,6 g látky IV byla odštěpena chránící skupina hydrogenolýzou na paládiovém katalyzátoru. Byly získány 3,0 g /4,4 mmol/ volného tetrapeptidu. Fragmentová kondenzace se Z-Ser-Tyr-N^ byla provedena v bezvodé směsi dimethylformamidu a methylenchloridu při teplotě -30 °C.
Bylo použito 1,9 g Z-Ser-Tyr-ř^H^ 1,5 ml 8N chlorovodíku v dioxanu a 0,9 ml n-butylnitritu. Neutralizace byla provedena N-ethylpiperidinem /pH 8/. Reakční směs byla ponechána 3 dny při O °C v lednici. Těkavé podíly byly odpařeny a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok byl opakovaně promyt IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a po vysušení odpařen. Bylo získáno 4,14 g /76. % teorie/ nekrystalického hexapeptidu. Jeho čistota byla kontro.lována kapalinovou chromatografií /kolona 0,4 x 25 cm, stacionární fáze modifikovaný silikagel, mobilní fáze 70 % obj. methanolu a 40 % obj. fosfátového pufru pH 4,4/, produkt obsahoval 82 % hexapeptidu, analýza aminokyselinového složení: Ser 1,14, Tyr 1,05, D-Tle 0,98, Leu 1,03, Arg 1,04, Pro 1,00.
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tle-Leu-Arg/Tos/-Pro-NH-Et /VI/
Ze 3,8 g předešlého hexapeptidu /V/ byla odštěpena chránící skupina hydrogenolyticky na paládiovém katalyzátoru v methaholickém roztoku. Byly získány 3,2 g látky s obsahem 88 % volného hexapeptidu /kontrolváno kapalinovou chromatografií, kolona a· stacionární fáze jako výše, mobilní fáze 50 % obj. methanolu 50 % obj. pufru trifluoroctové kyseliny-triethylamin, pH 3,9, detekce při 220 nm/.
Azidová kondenzace byla provedena v bezvodé směsi dimethylformamidu s dimethylsulfoxidem /1:1/. Bylo použito 1,6 g pGlu-His-Trp-N2H^, 3,2 g hexapeptidu a 0,5 ml n-butylnitritu, reakce byla provedena při teplotě -20 UC, tvorba azidu 30 min při téže teplotě; pH bylo upraveno triethylaminem na hodnotu 8 až 9 a reakční směs byla ponechána v lednici 4 dny za občasné kontroly pH. Po odpaření rozpouštědel byl к odparku přilit éter. Získaný olej byl rozpuštěn ve 30 ml methanolu a přidáním ethylacetátu byl vysrážen produkt, který byl odfiltrován a promyt směsí ethylacetátu a éteru. Bylo získáno 3,65 g /87 % teorie/ nonapeptidu.
Při kontrole kapalinovou chromatografií /kolona a stacionární fáze jako výše, mobilní fáze 60 % obj. methanolu a 40 % obj. fosfátového pufru, pH 7,0 detekce při 210 nm/ obsahoval produkt 70 % nonapeptidu.
Dále byly identifikovány směsnými nástřiky se standardy peaky výchozích látek, jejichž přítomnost byla také potvrzena aminokkyelinovou analýzou surového nonapeptidu: Glu 1,43, His 1,41, Trp 1,10, Ser 1,09, Tyr 1,20, D-Tle 0,89, Leu 1,00, Arg 0,88, Pro 0,90.
Pro testování biologické aktivity byla látka vyčištěna preparativní cfaromattorrfií za těchto podmínek: kolona 2,5 x 30 cm stacionární iáze preparovaný silikfgel /zrnění 10 ^нл/, 60 % obj. methanolu, 40 % obj. 0,2% trilluoroctové kyseliny, detekce při 210 nm. Z 300 mg surového nonapeptidu /nástřik ve 3 ml mooblní táze/ bylo získáno 148 mg 96% látky: analýza aminokyselinového složení: Glu 1,01, His 1,01, Trp 0,90, Ser 0,95, Tyr 1,01, D-Tle 0,95, Leu 1,00, Arg 0,99, Pro 1,01.
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tle-Leu-Arg-Pro-NH-Et /VII/ mg čištěného produktu VI bylo rozpuštěno v 0,6 ml trifluoroctové kyseliny. K roztoku bylo přilito 0,5 ml thioglykoluvé ^sellny a rakční směs byla ochlazena na 0 °C. Pak tylo přidáno 0,4 ml triflorrmethansllUonové kyseliny a reakční směs byla ponechána 30 min v lednici. Pak byl prodat vysrážen éterem a odfiltrován. Mírně hygroskopický prášek byl rozpuštěn v XM kyselině octové, roztok byl namražen a zlyoiilizován. Bylo získáno 25 mg surového produktu. Ten byl čištěn kapalinovou chrumatourrtií na koloně 2,5 x 30 cm a mcn±£±Ηονaným silkkggelem jako stacionární iáze a 55 % obj. 45% methanolu a 45 % obj. 0,2% vodné tri^^roctové kyseHny jako mooilní řází.
mg látky bylo rozpuštěno v 0,5 ml mooblní iáze, záznam byl registrován při 280 nm. Frakce ПэзаНи^М čistý produkt byly spojlny a po odpaření methanolu ve v^uu při 30 °C byla látka izolována ^o^lizací z 1M kyseliny octové v mooství 10,5 mg, v čistotě 98 %; analýza aminokyselinového složení: Glu 1,03, His 0,94, Trp 0,80, Ser 0,95, Tyr 0,96, D-Tle 0,90, Leu 0,99, Arg 1,06, Pro 1,01.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUAialogy ^leasing faktoru pro lltlioietčoí a ^Ukuly stim^^ící hormon s vysokou gonadotropní aktivitou obecného vzorce1 2345 6789 pG lu -H is-Trp-Ser-Tyr-D-Tle -Leu -A g-Pr o -NH -E E, . X .ve kterém X značí atom volíku nebo chránící skupinu, zejména p-tululoellUonylovuu.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825868A CS230614B1 (en) | 1982-08-06 | 1982-08-06 | Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon |
| AT0271583A AT387026B (de) | 1982-08-06 | 1983-07-26 | Verfahren zur herstellung von neuen lh-fsh-releasingfaktoranaloga |
| SE8304158A SE456345B (sv) | 1982-08-06 | 1983-07-27 | Luteiniserings- och follikelstimulerande hormoner frigorande faktoranaloger med hog gonadotropisk verkan samt ett forfarande for framstellning derav |
| FR8312707A FR2531952B1 (fr) | 1982-08-06 | 1983-08-02 | Analogues a forte activite gonadotrope du facteur liberant l'hormone luteinisante et l'hormone folliculostimulante et leur procede de preparation |
| IT22397/83A IT1165473B (it) | 1982-08-06 | 1983-08-02 | Analoghi,ad elevata attivita' gonadotropa,di fattori che liberano ormone luteinizante e ormone follicolo-stimolante,e processo per la loro preparazione |
| GB08320922A GB2125408B (en) | 1982-08-06 | 1983-08-03 | Luteinizing and follicle-stimulating hormones releasing factor analogs |
| BE0/211294A BE897455A (fr) | 1982-08-06 | 1983-08-03 | Analogues du facteur liberant des hormones luteininsantes et stimulant les follicules ces analogues exercant une haute activite gomadotrope de meme que leur procede de preparation |
| DE19833328235 DE3328235A1 (de) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | Gonadotrop hochwirksame synthetische analoga der releasingfaktoren der hormone lh und fsh und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP58141977A JPS5959654A (ja) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | ホルモン放出因子類似体及びその製造方法 |
| CA000434011A CA1206959A (en) | 1982-08-06 | 1983-08-05 | Luteinizing and follicle-stimulating hormones releasing factor analogs with a high gonadotropic activity and a process for the preparation thereof |
| CH4271/83A CH658662A5 (de) | 1982-08-06 | 1983-08-05 | Gonadotrop hochwirksame luteinierungs- und follikelstimulierungshormon-liberationsfaktoranaloge und verfahren zu deren herstellung. |
| HU832783A HU192962B (en) | 1982-08-06 | 1983-08-05 | Process for producing analogues with strong gonadotripic activity of factor the general formula /i/ of hormone releasing luteinizing and estron-stimulating hormones |
| YU1633/83A YU45144B (en) | 1982-08-06 | 1983-08-05 | Process for making new nonapeptides with high gonadotropic activity |
| US06/521,108 US4512923A (en) | 1982-08-06 | 1983-08-08 | Luteinizing and follicle stimulating hormones and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS825868A CS230614B1 (en) | 1982-08-06 | 1982-08-06 | Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230614B1 true CS230614B1 (en) | 1984-08-13 |
Family
ID=5404451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825868A CS230614B1 (en) | 1982-08-06 | 1982-08-06 | Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4512923A (cs) |
| JP (1) | JPS5959654A (cs) |
| AT (1) | AT387026B (cs) |
| BE (1) | BE897455A (cs) |
| CA (1) | CA1206959A (cs) |
| CH (1) | CH658662A5 (cs) |
| CS (1) | CS230614B1 (cs) |
| DE (1) | DE3328235A1 (cs) |
| FR (1) | FR2531952B1 (cs) |
| GB (1) | GB2125408B (cs) |
| HU (1) | HU192962B (cs) |
| IT (1) | IT1165473B (cs) |
| SE (1) | SE456345B (cs) |
| YU (1) | YU45144B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194280B (en) * | 1985-10-22 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them |
| US4762717A (en) * | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| US5972895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-26 | A. Glenn Braswell | Composition and method for increasing growth hormone levels |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT347054B (de) * | 1973-09-29 | 1978-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten |
| GB1532211A (en) * | 1974-10-25 | 1978-11-15 | Wellcome Found | Lh-rh peptide analogues |
| US4101537A (en) * | 1977-04-07 | 1978-07-18 | Parke, Davis & Company | Octapeptides and methods for their production |
| US4124577A (en) * | 1977-06-13 | 1978-11-07 | Warner-Lambert | Nonapeptides and methods for their production |
| IT1149971B (it) * | 1979-06-11 | 1986-12-10 | Syntex Inc | Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante |
-
1982
- 1982-08-06 CS CS825868A patent/CS230614B1/cs unknown
-
1983
- 1983-07-26 AT AT0271583A patent/AT387026B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 SE SE8304158A patent/SE456345B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-02 IT IT22397/83A patent/IT1165473B/it active
- 1983-08-02 FR FR8312707A patent/FR2531952B1/fr not_active Expired
- 1983-08-03 BE BE0/211294A patent/BE897455A/fr unknown
- 1983-08-03 GB GB08320922A patent/GB2125408B/en not_active Expired
- 1983-08-04 DE DE19833328235 patent/DE3328235A1/de not_active Ceased
- 1983-08-04 JP JP58141977A patent/JPS5959654A/ja active Pending
- 1983-08-05 CA CA000434011A patent/CA1206959A/en not_active Expired
- 1983-08-05 YU YU1633/83A patent/YU45144B/xx unknown
- 1983-08-05 HU HU832783A patent/HU192962B/hu unknown
- 1983-08-05 CH CH4271/83A patent/CH658662A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 US US06/521,108 patent/US4512923A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8322397A1 (it) | 1985-02-02 |
| JPS5959654A (ja) | 1984-04-05 |
| DE3328235A1 (de) | 1984-04-05 |
| YU45144B (en) | 1992-03-10 |
| CH658662A5 (de) | 1986-11-28 |
| GB2125408A (en) | 1984-03-07 |
| ATA271583A (de) | 1988-04-15 |
| IT1165473B (it) | 1987-04-22 |
| YU163383A (en) | 1986-06-30 |
| FR2531952B1 (fr) | 1988-07-22 |
| US4512923A (en) | 1985-04-23 |
| GB8320922D0 (en) | 1983-09-07 |
| CA1206959A (en) | 1986-07-02 |
| SE8304158D0 (sv) | 1983-07-27 |
| IT8322397A0 (it) | 1983-08-02 |
| FR2531952A1 (fr) | 1984-02-24 |
| HU192962B (en) | 1987-08-28 |
| BE897455A (fr) | 1983-12-01 |
| GB2125408B (en) | 1986-06-18 |
| SE8304158L (sv) | 1984-02-07 |
| SE456345B (sv) | 1988-09-26 |
| AT387026B (de) | 1988-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930008095B1 (ko) | Lhrh 길항제로서 유용한 lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 | |
| KR910002550B1 (ko) | Lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 및 이의 제조방법 | |
| US3992365A (en) | Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
| US4317815A (en) | LH-RH Antagonists | |
| FI60553C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
| SE437993B (sv) | Sett att framstella en polypeptid med luliberin-agonist-egenskaper | |
| SI8011553A8 (sl) | Postopek za pripravo nonapeptidnih in dekapeptidnih derivatov hormonov za sproščanje luteinizirajočega hormona | |
| HU213098B (en) | Process for producing decapeptides antagonistic to hormone for releazing lutheinizing-hormone and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0192492B1 (en) | Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain | |
| EP0081877B1 (en) | Lh-rh antagonists | |
| CA1057743A (en) | Lh-rh analogues | |
| CS230614B1 (en) | Analogues of realising factor for luteining and folliculstimulated hormon | |
| AU662496B2 (en) | LHRH-antagonists | |
| US4721775A (en) | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids | |
| Yanaihara et al. | Synthesis and biological evaluation of LH-and FSH-releasing hormone and its analogs | |
| US3888838A (en) | Decapeptide having luteinizing hormone (lh)-and follicle stimulating hormone (fsh)-releasing activity, salts and compositions thereof, a process for preparing same, and intermediates therefor | |
| US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
| HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
| US4111923A (en) | Octapeptides and methods for their production | |
| US4261887A (en) | Peptide compositions | |
| US4948873A (en) | Gonadoliberine analogues of high activity | |
| JP2672677B2 (ja) | Ｌｈｒｈ同族体 | |
| Burov et al. | Synthesis of biologically active analogs of luliberin with shortened amino acid sequences | |
| Sivanandaiah et al. | Improved solid phase synthesis of luteinizing hormone releasing hormone analogues using 9-fluorenylmethyloxycarbonyl amino acid active esters and catalytic transfer hydrogenation with minimal side-chain protection and their biological activities | |
| JPS59501985A (ja) | 生殖腺機能に影響を及ぼすペプチド類 |