CS230691A3 - Process for preparing calcium heparins - Google Patents
Process for preparing calcium heparins Download PDFInfo
- Publication number
- CS230691A3 CS230691A3 CS912306A CS230691A CS230691A3 CS 230691 A3 CS230691 A3 CS 230691A3 CS 912306 A CS912306 A CS 912306A CS 230691 A CS230691 A CS 230691A CS 230691 A3 CS230691 A3 CS 230691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- heparin
- sodium
- calcium
- membranes
- solution
- Prior art date
Links
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 54
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 43
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 claims description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 cation salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960000899 nadroparin Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L calcium sulfite Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])=O GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010261 calcium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007485 conventional hemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229950003543 nadroparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 101150085922 per gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
tz—rw -J'í
-„04· ή}·—* - 1 1
Způsob výroby heparinů vápenatýc
Oblast techniky
„ Vynález se týká přípravy heparinových solí a výrobků odvoze- ných od heparinů, jako jsou frakce s nízkou molekulovou vahou zí- . fy skané extrakcí nebo.částečnou depolymerizacíZpůsob podle vynále-zu je zejména Určen pro přípravu vápenaté Soli heparinů nebo jehoderivátů. - - Stav techniky
Heparin, známý svým protisrážlivým účinkem na krev, se extra-huje ve formě sodné soli /heparin sodný/ z různých zvířecích orgá-nů jako jsou plíce nebo ledviny hovězího dobytka nebo vepře. Tera- peutické použití heparinů sodného se provádí intravenózním podává-ním. Francouzský patentový spis č. FR-2 225 149 popisuje heparinvápenatý, který, dovoluje provádět snadnější heparinizác.í subkután-ním podáváním.
Způsob výroby vápenné soli, používané nejčastěji v průmyslovémměřítku, spočívá v realizování sodno-vápenné výměny v roztoku při <., rozpuštění heparinů sodného v roztoku vápenaté soli. I když. vápník vykazuje větší afinitu na heparin než sodík, jediná výměna, i v pře- & bytku vápníku, nestačí vyloučit zcela sodík, který podle některýchlékopisů smí být přítomen v.množství menší.než 0,1 o/o ve finálním,výrobku. Je tedy třeba vysrážet v alkoholu směs heparinátu sodnéhoa vápenatého získanou při první výměně, po té znovu rozpustit získa-nou sraženinu v novém roztoku bohatém na vápník. Tento pochod musíbýt obnovován několikrát, než obsah sodíku bude dostatečně nízký. „ Vysrážení v alkoholovém prostředí je pomalý pochod, trvající jedenaž dva dny, což má nedostatek v tom, že je dlouhý, náročný na spo-třebu alkoholu a na pracovní sílu. Kromě toho není výtěžek vysrážení100 o/o, ale část heparinů, znovu získávaná ve formě druhotných frak-cí v látkách vyplouvajících na povrch, musí podstoupit další čisticí ; pochody.
Byly navrženy další metody pro realizaci výměny kationtů na he- parinu. První metodou je statická dialýza heparinů sodného s vápena- tými solemi, která je postupem příliš pomalým na to, aby mohl být průmyslově využit. Použití přístroje hemodialyzaČního typu je popsá- no v patentovém spise USA č. 4 409 103. -Η &;·«* v ·' ’ pu'^>-í-·· .*· 4- -fc· -.- -* ’ *’*?.· r!77,;i,í'^-?ít.7.·· - ·
Jinou metodou je použití pryskyřic pro výměnu kationtů, kterávšak má nevýhodu v tóm, že přechází přes heparin ve formě kyselinyheparinové, notoricky nestabilní, protože samočinně rychle hydroly-zuje /viz patentový spis USA č. 4 168 377/. Další metodou je diafil-trace roztokem vápenaté soli, popsaná v patentovém spise USA č. .-4 -409 103-r Používá- ultraf i-ltračních -membrán /neměnících ionty/ . Solijsou unášeny proudem vody, která prochází membránami působením tla-kového spádu. Heparin je zadržován filtračním účinkem, protože veli-kost jeho částic je větší, než je velikost'pórů membrány. Nedostat-kem tohoto postupu je, že pro to, aby byl dostatečně rychlý, musí FW W «. ' » i * použité membrány vykazovat značné propustnosti pro vodu, tedy póryvelkého průměru·, což s sebou nese ztráty heparinu přes membrány. Při pokusech ohledně rozpustnosti různých solí heparinu a chon-droitinsulfátu byly tyto výrobky elektrodialyzovány při použití per-gamenových membrán /E. Jorpes, Biochem. J. 1935, 29, 1817-1830/.
Způsob dávkování není dostatečně přesný a proto autor nezjistuj;e ztrá-ty aktivity před. a po elektrodialýze. Zjištuje však 1 procentní ztrá-.tu počáteční aktivity v anodickém oddělení. Kromě toho se při metoděpopisované E. Jorpesem přechází přes heparin ve formě kyseliny, tedynestabilní látku.
Japonská patentová přihláška zveřejněná pod číslem JP-O1-1498O1/Chemical Abstract 112, 22607 m/ popisuje způsob přípravy eteru modi-fikované. celulózy, zejména solí karboxymetylcelulózy, podle kteréhose podrobuje sodná sůl elektrodialýze přes membránu s výměnou iontůnebo ultrafiltrační membránu pro získání kyselinové formy a pro zpra-covávání takto získané kyseliny hydroxydem nebo solí kationtů pro'získání požadované soli. Tento způsob také přechází přes kyselinovouformu a když je aplikován na heparin sodný, vykazuje ztrátu vyplýva-jící z degradace heparinu ve formě kyseliny. Jé také známo, že je možné oddělovat z roztoku různé kovovéionty a zejména ionty sodíku, vápníku nebo železa /železité/, přivytváření komplexů s Činidlem pro tvorbu chelátů, jako je EDTA, na-,čež se takto získané komplexy podrobí elektrodialýze /Patent Abstractsof Japan. Wol 13 K° 286 /c-613/ /3634/, 29.06.89, JP-1O8O4O8/. .
Elektrodialýza byla také použita pro kontinuelní přípravu roz- toků obsahujících různé minerální soli malé molekulové váhy a zej- ména siřičitan sodný, amonný nebo hořečnatý na základě siřičitanu vápenatého /patentový spis USA č. 4 009 088/.
- Charakteristika vynálezu
Nyní bylo zjištěno, Že při použití střídavého sledu membránpropustných pro anionty /MPA/ a membrán propustných pro kationty/MPC/ v klasickém hemodialyzačním zařízení, přičemž tyto membrány..jsou sestaveny tak,, že dovolují cirkulaci kapalin mezi dvěma vedlesebe ležícími membránami, přičemž se nechá cirkulovat roztok sodné .soli heparinu nebo fragmentů nebo frakcí heparinu a roztok soli váp-.niku použité pro výměnu iontů, se získá přímo odpovídající vápenatásůl, aniž by bylo nutno přecházet přes heparin ve formě kyseliny.
Bylo rovněž zjištěno, že reakce je prakticky kvantitativní—a—že—v—roz-toc-í-eh—so-l-ank-y—tak-,—jak—j-sou-de-f-i-nová-ny—ňí-ž-e-,—a—z--©p-l-aeho— vání elektrod se zjištuje méně než 0,1 o/o počátečního heparinu/nebo jeho frakcí nebo fragmentů/.
Vynález se tedy vztahuje na způsob přípravy vápenaté soli he-parinu nebo jejích fragmentů nebo frakcí ,‘ který se. vyznačuje...tím,.:.'že se nechá, cirkulovat roztok, sodné: soli heparinu: ..nebo; je jích frak-cí nebo fragmentů a roztok ve vodě rozpustné' soli. vápníku v elektro- .:dialyzačním přístroji, obsahujícím membrány propustné pro anionty a membrány, propustné ..pro , kationty v prostřídaném—sledu.,„„dovolujícím..... cirkulaci kapalin...
Jako. výchozích produktů, se. používá, .s výhodou, heparinu sodného. :,nebo jeho frakcí získaných dělením na frakce nebo depolymerizací,zejména nadroparinu známého také pod jménem CY 216 a popsaného v pa-tentovém spisu USA č. 4 686 288 ve formě sodné soli. V tomto posled-ním případě je způsob podle vynálezu obzvláště výhodný,- nebot mole-kulová hmotnost nadroparinu, od okolo 2000 do okolo 8000 daltonůs vrcholem ležícím okolo 4500 daltonů, je výrazně nižší, než je mo-lekulová hmotnost heparinu. Výměna Na-Ca při ultrafiltraci nebo dia-lýze by vyvolala značné ztráty.
Jako výchozí produkty je možné použít heparinu sodného nebo vy-čištěných fragmentů heparinu> jako je nadroparin sodný a které neby-ly' podrobeny konečnému čištěni "a* obsahují'"eventuelně malá" množstvíetanolu, síranu sodného.nebo chloridu sodného. Srovnávací pokusy uká-zaly, že takové produkty, když jsou obsaženy v malých množstvíchve výchozích produktech, neovlivňují kvalitu /čistotu/ heparinuvápenatého nebo fragmentů heparinu ve formě vápenatých solí získá- \ ξ\- "' ' - - - 4 - ných způsobem ppdle vynálezu.. Všechny výchozí produkty se zde nazývají "hepariny", zatímcokonečné produkty se nazývají "hepariny vápenaté". Vápenatá sůl rozpustná ve vodě, s výhodou používaná, je chlo- rid .
Způsob podle vynálezu spočívá zejména v používání membrán pro-pustných pro anionty /MPA/ a membrán propustných pro kationty /MPC/v. klasickém elektrodialyzačním přístroji. Tyto membrány pro výměnuiontů jsou sestaveny v prostřídaném sledu, dovolujícím cirkulacikapalin mezi dvěma vedle sebe ležícími membránami. Způsob spočíváv tom, že se nechává cirkulovat ve sledu membrán roztok obsahujícísodnou sůl heparinu nebo jednu z jeho frakcí nebo fragmentů a sůlrozpustnou ve vodě, obsahující kation vápníku, který se má vyměnitse sodíkem /například chlorid vápenatý CaCl2/.
Membrány mají s výhodou takovou propustnost, že dovolují prů-chod pouze molekulám majícím molekulovou váhu menší, než je okolo500 daltonů.
R
Jako neomezující příklady je možné uvést membrány ASAHI GLASSR AMV/CSV nebo membrány Neo-Septa CM 1 a AM 1 /Tokyama 'Soda, dodava-tel/. Přehled obrázků na výkresech J, . Vynález je blíže vysvětlen v následujícím popise na příkladechprovedení s odvoláním na připojené výkresy, ve kterých znázorňujeobr. 1 schematicky funkci elektrodialyzátoru ve způsobu podle vyná-lezu a obr. 2 schematicky migraci iontů v elektrodialyzátoru v pří-padě přípravy heparinátu vápník /heparinu vápenatého/.
Provedení vynálezu
Do elektrodialyzátoru E /obr. 1/ se zavádí a nechává cirkulo-vat jednak roztok 1, dále označovaný jako "roztokový produkt", ob-sáhující heparin sodný /H , nNa / a sůl vápníku rozpustnou ve vo-dě, například chlorid vápenatý·, a jednak cirkuluje roztok 2, dálenazývaný solanka,'který, na začátku obsahuje pouze malé množstvísoli /například chlorid vápenatý CaCl2/, pro zajištění vodivostia která se po té obohacuje solemi /například chloridem sodnýmNaCl a chloridem vápenatým CaCl2/ a která je během elektrodialyzy * nahražována přidáváním soli vápníku, rozpustné ve vodě /napříkladchlorid vápenatý CaCl2/ v roztokovém produktu ].. Elektrodialyzátor
• -^2' .-l·^ ..'. . . f.
; V E obsahuje sestavu buněk, tvořených každá jednou membránou MPA * a jednou membránou MPC. Počet membrán M, jaký se použije, je od / 30 do 60 a s výhodou od 40 do 50, a membrány jsou použitelné promolekuly menší než okolo 500 daltonů. Elektrody se opláchnou zná-mým způsobem, například roztokem 2 chlorovodíku HC1 /0,5 o/o/ nebochloridu draselného KCl /1 o/o/. Roztokový produkt JL cirkuluje " ;; v'· v jednom ze dvou oddělení, zatímco solanka 2 cirkuluje v ostatníchodděleních /viz obr. 2/. Účinkem stejnosměrného- elektrického pole kolmého na membrány,poskytovaného zdrojem V stejnosměrného proudu, prostupují ionty Na+membránami MPC ve směru £e“katodŠ a' jsou vymezovány v sousedním od-dělení se solankou, protože se zde setkávají s membránou MPA. Ionty,které se mají vyměňovat s ionty Na , například Ca , rovněž prostu-pují membránami MPC směrem ke katodě, a jsou vymezovány v přilehlémoddělení se solankou, nebot jejich migrace je blokována tím, že sesetkají s membránou MPA. Připojené anionty vápenaté soli pro pře-místění sodíku prostupují- membránou MPA směrem k anodě a jsou vyme-zovány v oddělení se solankou, nebot se zde setkávají s membránouMPC. Heparinátové ionty /Hn / migruji k membránám MPA, ale. nemohoujimi projít, neboř. jejich molekulová hmotnost je příliš značná. Ele-trodialyzní membrány jsou-skutečně' propustné pouze pro látky moleku-lové hmotnosti menší než okolo. 500. Heparinátové ionty tedy zůstáva-jí v roztokovém produktu.
Postupně- jak jsou kationty. sodíku a kationty vápníku přenáše-ny do solanky ve formě soli aniontu použitého pro přemístění sodí-ku, s výhodou ve formě chloridu, přidává se do roztokového produktupožadovaný kationt, například vápník tak, aby byl zcela vytlačensodík.
Stačí tedy rekuperovat roztokový produkt vyprázdněním okruhua přidat etanol /nebo jiné srážedlo heparinu/ do tohoto roztoku,aby se vysrážela vápenatá sůl heparinu nebo jedné z jeho frakcí.
Napětí, které je na elektrodách, se může pohybovat od 2 do. 38 .Voltů/cm, s výhodou od. 5 .do 30 Voltů/cm. Postup - se - provádí při-teplotě 0 až 80°C, s výhodou při teplotě místnosti.
Způsob podle vynálezu se dá velmi snadno provádět, je velmirychlý a poskytuje velmi čisté vápenaté soli s obsahem sodíku niž-ším než 0,1 o/o a s velmi dobrými- vlastnostmi z hlediska biologické -ak-ti-v-i-ty-—Kromě—toho—rea-l-i-z-uj-e—způsob—pod-l-e—v-y-ná-l-e-z-u—v-zh-l-edem-lt—jed
>· - ' noduché elektrodialýze, která je odsolovacím postupem, přímou vý-měnu kationtů na aniontové makromolekule. Kromě toho je známo, žemakro-anionty utěsňují povrch elektrodialyzních membrán. Překvapívě se však ukazuje, že při pouhém oplachu mezi dvěma pokusy nebylkonstatován žádný pokles výkonů membrán, jak by se dalo očekávat " _ . podle poznatků známého stavu techniky.” .............- - -
Vzhledem ke známým postupům se vynález vyznačuje výraznýmizlepšeními, zejména Vé vztahu k ultrafiltraci nebo dialýze spoju- je způsob podle vynálezu rychlost a malé ztráty, což je obtížněslučitelné při použití obou výše uvedených metod. Vzhledem k posobě následujícím srážením se značně zmenšuje trvání zpracování,počet manipulací a spotřeba srážecího činidla.
Vynález je blíže vysvětlen na následujících dvou příkladech.Použité materiály v těchto příkladech jsou následující:Elektrodialyzátor SRTI, model Pl.
Membrány ASAHI GLASS AMV/CSV /20 buněk na 69 cm2/. Jedna buňka7·je tvořena jednou membránou MPA a jednou membránou MPC. Elektro-dy alyzátor je tedy celkem tvořen 41 membránami.
Pracovní podmínky jsou následující:
Napětí na elektrodách: 25 V pro příklad I a 30 V pro příklad II.Teplota: teplota místnosti. ; PŘÍKLAD 1: Výrobaheparinu vápenatého.
PŘÍPRAVA A V PŘÍTOMNOSTI NEČISTOT 6 115 g heparinátu sodného /20,6 x 10 jednotek podle lékopisuPharmacopée Européenne, Ed. 1990, str. 333, monografie Heparinátsodný - titrace: V.2.2.6/ se uvede do roztoku v 900 g vody. Přidáse 15g etanolu, 1,2 g síranu sodného Na2S0^ a 170 mg chloridu sod-ného NaCl. Tento roztok se podrobí elektrodialýze, přičemž -iontyjsou postupně předávány do roztoku solanky majícího následující po-čáteční složení: CaCl^ : 5g/H20 : 1 kg. Elektrody přístroje se opla-chují 1,2 litry jednoprocentního chloridu draselného KC1, který ply-nule recirkuluje. Provede se přidání lOOg 38,5 procentního roztokuchloridu vápenatého CaCl^ po 0, 30 a 90 minutách. Nahradí se solankaobohacená solemi 1 kg 0,5 procentního chloridu vápenatého CaCl2 po30 a 90 minutách. Po 150 minutách se získá roztokový produkt vyprázd-něním. Heparin se nyní vysráží v etanolu, mele se, promývá v alkoho-lu, načež se suší v peci pod vakuem.. Získá se 120g práškového pro-duktu, majícího následující vlastnosti: g - biologická aktivita: 20,6 x 10 jednotek /100 procentní efekt/ - obsah sodíku: 0,03 o/o - obsah vápníku: 9,2 o/o Dávkováním do toluidinové modře /J.P. DUCLOS, HEPARINE, Ed.Masson, str. 285/ se zjistí, že roztoky solanky a pro oplach elek-trod obsahují pouze 0,6 o/o výchozího heparinu. To potvrzuje dobře <-téměř úplnou nepropustnost.membrán vůč.i heparinu.
PŘÍPRAVA B PŘI POUŽITÍ ČISTÉHO HEPARINU SODNÉHO g 115 g heparinátu sodného /o 20,6 x 10 jednotek podle léko-pisu Pharmacopée Européenné, Ed. 1990~ str. 33~3, monografie-Hěpa-rinát sodný-titrace: V.2.2.6./ se uvede do roztoku v 900 g vody.Tento roztok se podrobí elektrodialýze, přičemž ionty jsou postup-ně přenášeny do roztoku solanky majícího následující počáteční slo-žení: CaCl^ : 5g, H^O : 1 kg. Elektrody zařízení se o.pláchnou 1,2litry 1 procentního:chloridu draselného,.který plynule recirkuluje.Přidávání 100 g 38,5 procentního roztoku chloridu vápenatého CaC^do produktu se provádí po 0, ·30 a 90 minutách. Solanka obohacenásolemi se nahradí 1. kg 0,5 procentního chloridu, vápenatého CaC^po 30 a .90 minutách.. Po 150 minutách, se vyprázdněním odebere. r.oz-tokový produkt. Heparin se nyní. vysráží. etanolem,. rozemele se, pro-myje v alkoholu a po té se.suší v peci pod vakuem. Získá se 120 gpráškového produktu·, majícího následující charakteristické vlast-nosti: c - biologická aktivita: 20,6 x 10 jednotek /100 procentní efekt/ - obsah sodíku: 0,03 o/o - obsah vápníku: 9,2 o/o PŘÍKLAD II: Výroba vápenaté soli nadroparinu. g 220 g nadroparinu sodného /o 62,1 x 10 jednotek anti-Xapodle Path.Biol. 1988, 36, str.335-337/, získaného jak je popsánov' příkladě 1 patentového' spisu"USA o. '4 686 288 ·, se uvede -do roz-toku v 1860 g'vody 1 Tento.roztok se dělí na dvě stejné části a kaž-dá část se podrobí elektrodialýze /přístroj může zpracovávat najed-nou pouze jeden litr/, přičemž ionty jsou postupně přesouvány doroztoku solanky majícího následující počáteční složení: CaC^ · 5g,H^O : lkg. Elektrody přístroje se plynule oplachují 1,2 litry 0,5 o/o chlorovodíku,. které plynule recirkulují. Přidávání 100 g - 8- - -Ϊ. =. Λ*'*·.' roztoku 38,3 procentního chloridu vápenatého CaCl2 se provádí do produktu po 0, 26 a 47 minutách pro elektrodialýzu první dávky a po 0> 37 a 77 minutách pro elektrodialýzu druhé dávky. Solanka se nahradí 1 litrem 0,5 procentního chloridu vápenatého CaCl9 při < * každém přidávání chloridu vápenatého do roztoku. Hodnota pH rozto-ku se udržuje, mezi 6·a 7 přidáváním Ca/0H/2. Po 83 minutách proprvní elektrodialýzu a po 127 minutách pro druhou elektrodialýzuse získá produkt vyprázdněním a oplachem okruhu, destilovanou vodouNádroparin vápenatý se nyní vysráží v etanolu, mele se, promýváv etanolu a suší se v peci pod valuem. Získá se 220 g prášku mají-cího následující vlastnosti: - biologická aktivita: 62,7 x 106 jednotek anti-Xa /přibližně100 procentní efekt/ - obsah sodíku: 0,08 o/o - obsah vápníku: 9,8 o/o
Pokusem vysrážení v etanolu se odhaduje na méně než 0,01 o/omnožství nadroparinu ztracené prostupem přes membrány.
Claims (6)
- - 9 - PATENTOVÉ NÁROKY • f Μ • Ϊ1· i jft1. Způsob výroby vápenaté soli heparinu nebo jeho fragmentů nebo frakcí, vyznačený tím, že se nechá cirkulovat roztok sodnésoli heparinu nebo jeho frakcí nebo fragmentů a roztok ve vodě roz-pustné soli vápníku v elektrodialyzním přístroji, obsahujícím mem-brány propustné pro anionty a -membrány propustné pro kationty t* v prostřídaném sledu, dovolujícím cirkulaci kapalin.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že se elektrodialýzaprovádí pod napětím od 2 do- 38-V/-cm. __________________3—Způsob_podle-_nároku—l—v_y značený _..tím.,_..ž.e._.s.e.._e.le.ktr.odialýza_______ provádí pod napětím od 5 do 30 V/cm.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačený tím,že použité membrány dovolují průchod výlučně pro molekuly majícímolekulovou váhu nižší, než- okolo 500 daltonů. .
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až. 4 vyznačený tím,že jako vápenaté soli se použije chlorid.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků.1 až 5 vyznačený tím,že se elektrodialýza provádí při teplotě od 0 do 80°C.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že se elektrodialýzaprovádí při .teplotě místnosti.JUDr. Petr KWadvok
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9009653A FR2665163B1 (fr) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | Procede pour la preparation d'heparines calciques. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230691A3 true CS230691A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ280167B6 CZ280167B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=9399192
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0469965B1 (cs) |
| JP (1) | JP3025346B2 (cs) |
| AT (1) | ATE90691T1 (cs) |
| CA (1) | CA2047978C (cs) |
| CZ (1) | CZ280167B6 (cs) |
| DE (1) | DE69100130D1 (cs) |
| ES (1) | ES2057812T3 (cs) |
| FI (1) | FI101383B (cs) |
| FR (1) | FR2665163B1 (cs) |
| HU (1) | HU214027B (cs) |
| IE (1) | IE66120B1 (cs) |
| PL (1) | PL166250B1 (cs) |
| PT (1) | PT98430B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103408676A (zh) * | 2013-07-15 | 2013-11-27 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种那屈肝素钙制备工艺 |
| CN103601820A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-26 | 安徽工贸职业技术学院 | 一种肝素锂的制备方法 |
| CN104072638B (zh) * | 2014-07-07 | 2016-08-31 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种那屈肝素钙的制备方法 |
| CN104072637B (zh) * | 2014-07-07 | 2017-02-08 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种低分子量肝素钙的制备方法 |
| CN107286271A (zh) * | 2017-08-10 | 2017-10-24 | 盐城盛大肠衣食品有限公司 | 一种树脂吸附提取肝素钠装置 |
| CN110894246A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-20 | 湖北亿诺瑞生物制药有限公司 | 一种提高低分子量肝素钙中钙含量的方法 |
| CN113960246A (zh) * | 2021-09-08 | 2022-01-21 | 南京南大药业有限责任公司 | 一种无有机溶剂残留的低分子量肝素钠生产方法及设备 |
| CN117224486B (zh) * | 2023-09-26 | 2024-12-13 | 烟台东诚北方制药有限公司 | 一种稳定型那屈肝素钙注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH586059A5 (cs) * | 1974-11-29 | 1977-03-31 | Yeda Res & Dev | |
| US4009088A (en) * | 1975-03-10 | 1977-02-22 | Rauma-Repola Oy | Process for producing aqueous solutions of sodium, ammonium and magnesium sulphite |
| IT1141263B (it) * | 1980-02-29 | 1986-10-01 | Italfarmaco Spa | Metodo per la preparazione di eparinato di calcio |
| JPS6480408A (en) * | 1987-09-24 | 1989-03-27 | Tosoh Corp | Separation of metal ion by electrodialysis |
-
1990
- 1990-07-27 FR FR9009653A patent/FR2665163B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-12 HU HU912352A patent/HU214027B/hu unknown
- 1991-07-16 IE IE248791A patent/IE66120B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 CZ CS912306A patent/CZ280167B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 EP EP91402067A patent/EP0469965B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 AT AT91402067T patent/ATE90691T1/de active
- 1991-07-24 ES ES91402067T patent/ES2057812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 PT PT98430A patent/PT98430B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 DE DE9191402067T patent/DE69100130D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 PL PL91291244A patent/PL166250B1/pl unknown
- 1991-07-26 JP JP3187309A patent/JP3025346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-26 FI FI913596A patent/FI101383B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-26 CA CA002047978A patent/CA2047978C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE90691T1 (de) | 1993-07-15 |
| FI913596L (fi) | 1992-01-28 |
| JP3025346B2 (ja) | 2000-03-27 |
| HU214027B (en) | 1997-12-29 |
| IE66120B1 (en) | 1995-12-13 |
| CA2047978A1 (en) | 1992-01-28 |
| HUT58769A (en) | 1992-03-30 |
| FR2665163A1 (fr) | 1992-01-31 |
| FR2665163B1 (fr) | 1992-10-16 |
| PT98430A (pt) | 1992-05-29 |
| FI101383B1 (fi) | 1998-06-15 |
| PL291244A1 (en) | 1992-04-06 |
| IE912487A1 (en) | 1992-01-29 |
| ES2057812T3 (es) | 1994-10-16 |
| PL166250B1 (pl) | 1995-04-28 |
| EP0469965B1 (fr) | 1993-06-16 |
| CZ280167B6 (cs) | 1995-11-15 |
| DE69100130D1 (de) | 1993-07-22 |
| EP0469965A3 (en) | 1992-04-08 |
| FI101383B (fi) | 1998-06-15 |
| EP0469965A2 (fr) | 1992-02-05 |
| JPH04233902A (ja) | 1992-08-21 |
| PT98430B (pt) | 1999-01-29 |
| CA2047978C (en) | 2001-02-27 |
| HU912352D0 (en) | 1991-12-30 |
| FI913596A0 (fi) | 1991-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4636295A (en) | Method for the recovery of lithium from solutions by electrodialysis | |
| SI9111886A (sl) | Heparosan-N,O-sulfati, postopek za njihovo pridobivanje in farmacevtski preparati, ki jih vsebujejo | |
| US4170590A (en) | Ion exchanger treatment of citrate-stabilized plasma | |
| CN1566162A (zh) | 一种肝素钠及其制备方法 | |
| KR880701242A (ko) | 화학적으로 명명되고 재생이 가능한 폴리디옥시리보누클레오티드의 제조 방법 | |
| CS230691A3 (en) | Process for preparing calcium heparins | |
| CN106823815A (zh) | 电渗析装置 | |
| JPS6356242B2 (cs) | ||
| CA2470665C (en) | Process for the preparation of glucosamine salts | |
| CN104163878B (zh) | 一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法 | |
| CN101089021B (zh) | 从微生物发酵液中分离提取透明质酸的方法 | |
| CN104804110B (zh) | 一种高纯度那屈肝素钙 | |
| CN108164577A (zh) | 一种p1，p4-二（尿苷-5’-四磷酸）钠盐的工业化制备方法 | |
| JPS6334161B2 (cs) | ||
| CN116041485A (zh) | 一种具有免疫调节活性的糖肽及应用 | |
| CN116179638B (zh) | 一种鱼精蛋白多肽的制备方法及产品 | |
| CN107827977A (zh) | 一种基于离子交换树脂纯化乌司他丁的方法 | |
| JPH0717664B2 (ja) | Ｌ−アスコルビン酸カリウムマグネシウム２−ホスフェートの製法 | |
| CN114907498A (zh) | 一种提高树脂吸附酶解液中肝素钠的工艺 | |
| CA2553733A1 (en) | Process for producing lactoperoxidase | |
| JPS60216884A (ja) | ポリエステル繊維のアルカリ加工廃液から有効成分を回収する方法 | |
| CN110878129A (zh) | 一种氨基葡萄糖肝素盐及其应用 | |
| JPH05285345A (ja) | 海水の処理方法 | |
| CN108383927A (zh) | 硫酸软骨素镁及其制备方法 | |
| JPS60193954A (ja) | 塩化ナトリウム低含有両性界面活性剤の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110723 |