CS230691A3 - Process for preparing calcium heparins - Google Patents
Process for preparing calcium heparins Download PDFInfo
- Publication number
- CS230691A3 CS230691A3 CS912306A CS230691A CS230691A3 CS 230691 A3 CS230691 A3 CS 230691A3 CS 912306 A CS912306 A CS 912306A CS 230691 A CS230691 A CS 230691A CS 230691 A3 CS230691 A3 CS 230691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- heparin
- sodium
- calcium
- membranes
- solution
- Prior art date
Links
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 54
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 43
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 claims description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 cation salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960000899 nadroparin Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L calcium sulfite Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])=O GBAOBIBJACZTNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010261 calcium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007485 conventional hemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229950003543 nadroparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 101150085922 per gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Description
tz—rw -J'ítz — rw -J'í
-„04· ή}·—* - 1 1- "04" or "-" - 1 1
Způsob výroby heparinů vápenatýcProcess for the production of calcium heparins
Oblast technikyTechnical field
„ Vynález se týká přípravy heparinových solí a výrobků odvoze- ných od heparinů, jako jsou frakce s nízkou molekulovou vahou zí- . fy skané extrakcí nebo.částečnou depolymerizacíZpůsob podle vynále-zu je zejména Určen pro přípravu vápenaté Soli heparinů nebo jehoderivátů. - - Stav technikyThe invention relates to the preparation of heparin salts and to products derived from heparins, such as low molecular weight fractions. The process according to the invention is in particular intended for the preparation of calcium salts of heparins or derivatives. - - State of the art
Heparin, známý svým protisrážlivým účinkem na krev, se extra-huje ve formě sodné soli /heparin sodný/ z různých zvířecích orgá-nů jako jsou plíce nebo ledviny hovězího dobytka nebo vepře. Tera- peutické použití heparinů sodného se provádí intravenózním podává-ním. Francouzský patentový spis č. FR-2 225 149 popisuje heparinvápenatý, který, dovoluje provádět snadnější heparinizác.í subkután-ním podáváním.Heparin, known for its anticoagulant effect on blood, is extracted in the form of sodium / sodium heparin / from various animal organs such as lungs or kidney of bovine or swine. Therapeutic use of sodium heparin is by intravenous administration. FR-2 225 149 discloses heparin-calcium which allows easier heparinization by subcutaneous administration.
Způsob výroby vápenné soli, používané nejčastěji v průmyslovémměřítku, spočívá v realizování sodno-vápenné výměny v roztoku při <., rozpuštění heparinů sodného v roztoku vápenaté soli. I když. vápník vykazuje větší afinitu na heparin než sodík, jediná výměna, i v pře- & bytku vápníku, nestačí vyloučit zcela sodík, který podle některýchlékopisů smí být přítomen v.množství menší.než 0,1 o/o ve finálním,výrobku. Je tedy třeba vysrážet v alkoholu směs heparinátu sodnéhoa vápenatého získanou při první výměně, po té znovu rozpustit získa-nou sraženinu v novém roztoku bohatém na vápník. Tento pochod musíbýt obnovován několikrát, než obsah sodíku bude dostatečně nízký. „ Vysrážení v alkoholovém prostředí je pomalý pochod, trvající jedenaž dva dny, což má nedostatek v tom, že je dlouhý, náročný na spo-třebu alkoholu a na pracovní sílu. Kromě toho není výtěžek vysrážení100 o/o, ale část heparinů, znovu získávaná ve formě druhotných frak-cí v látkách vyplouvajících na povrch, musí podstoupit další čisticí ; pochody.The method of producing lime salt, most commonly used in industrial scale, involves the realization of sodium-lime exchange in solution, dissolving sodium heparins in a calcium salt solution. Although. calcium exhibits greater affinity for heparin than sodium, single exchange, even in pre- and amp; It is not sufficient to exclude sodium completely, which according to some of the copolymers may be present in less than 0.1 o / o of the final product. Thus, it is necessary to precipitate in the alcohol a mixture of sodium and calcium heparin obtained at the first exchange, then redissolve the obtained precipitate in a new calcium-rich solution. This process must be renewed several times before the sodium content is low enough. "The precipitation in an alcoholic environment is a slow march, lasting for two days, which is short of being long, consuming alcohol and labor. In addition, the precipitation yield is not 100 o / o, but a portion of the heparins, recovered in the form of secondary fractions in the surface-surfactant, must undergo further purification; marches.
Byly navrženy další metody pro realizaci výměny kationtů na he- parinu. První metodou je statická dialýza heparinů sodného s vápena- tými solemi, která je postupem příliš pomalým na to, aby mohl být průmyslově využit. Použití přístroje hemodialyzaČního typu je popsá- no v patentovém spise USA č. 4 409 103. -Η &;·«* v ·' ’ pu'^>-í-·· .*· 4- -fc· -.- -* ’ *’*?.· r!77,;i,í'^-?ít.7.·· - ·Other methods have been proposed for the realization of cation exchange on heparin. The first method is static dialysis of sodium heparin with calcium salts, which is too slow to be industrially used. The use of a hemodialysis device is described in U.S. Pat. No. 4,409,103 .- " ", " pu " - * '*' * ?. · r! 77, i, í '^ - .7.7. ·· - ·
Jinou metodou je použití pryskyřic pro výměnu kationtů, kterávšak má nevýhodu v tóm, že přechází přes heparin ve formě kyselinyheparinové, notoricky nestabilní, protože samočinně rychle hydroly-zuje /viz patentový spis USA č. 4 168 377/. Další metodou je diafil-trace roztokem vápenaté soli, popsaná v patentovém spise USA č. .-4 -409 103-r Používá- ultraf i-ltračních -membrán /neměnících ionty/ . Solijsou unášeny proudem vody, která prochází membránami působením tla-kového spádu. Heparin je zadržován filtračním účinkem, protože veli-kost jeho částic je větší, než je velikost'pórů membrány. Nedostat-kem tohoto postupu je, že pro to, aby byl dostatečně rychlý, musí FW W «. ' » i * použité membrány vykazovat značné propustnosti pro vodu, tedy póryvelkého průměru·, což s sebou nese ztráty heparinu přes membrány. Při pokusech ohledně rozpustnosti různých solí heparinu a chon-droitinsulfátu byly tyto výrobky elektrodialyzovány při použití per-gamenových membrán /E. Jorpes, Biochem. J. 1935, 29, 1817-1830/.Another method is the use of cation exchange resins, but it has the disadvantage that it passes through heparin in the form of heparin acid, notoriously unstable, because it quickly hydrolyses (see U.S. Pat. No. 4,168,377). Another method is diafilter of the calcium salt solution described in U.S. Pat. No. 4 -409,103-r Use ultrafiltration-membrane membranes (unchanged ions). The salts are carried by the water flow that passes through the membranes under the action of a pressure gradient. Heparin is retained by the filtration effect because its particle size is larger than that of the membrane. The drawback of this procedure is that in order to be fast enough, the FW W has to be. The membranes used exhibit considerable water permeability, i.e., porous large diameter, which entails loss of heparin through the membranes. In experiments on the solubility of various salts of heparin and chonodroitin sulfate, these products were electrodialysed using pergene membranes / E. Jorpes, Biochem. J. 1935, 29, 1817-1830.
Způsob dávkování není dostatečně přesný a proto autor nezjistuj;e ztrá-ty aktivity před. a po elektrodialýze. Zjištuje však 1 procentní ztrá-.tu počáteční aktivity v anodickém oddělení. Kromě toho se při metoděpopisované E. Jorpesem přechází přes heparin ve formě kyseliny, tedynestabilní látku.The method of dosing is not sufficiently accurate and therefore the author does not detect loss of activity before. and after electrodialysis. However, it finds a 1 percent loss of initial activity in the anodic compartment. In addition, the method described by E. Jorpes translates to heparin in the form of an acid, thus a non-stable substance.
Japonská patentová přihláška zveřejněná pod číslem JP-O1-1498O1/Chemical Abstract 112, 22607 m/ popisuje způsob přípravy eteru modi-fikované. celulózy, zejména solí karboxymetylcelulózy, podle kteréhose podrobuje sodná sůl elektrodialýze přes membránu s výměnou iontůnebo ultrafiltrační membránu pro získání kyselinové formy a pro zpra-covávání takto získané kyseliny hydroxydem nebo solí kationtů pro'získání požadované soli. Tento způsob také přechází přes kyselinovouformu a když je aplikován na heparin sodný, vykazuje ztrátu vyplýva-jící z degradace heparinu ve formě kyseliny. Jé také známo, že je možné oddělovat z roztoku různé kovovéionty a zejména ionty sodíku, vápníku nebo železa /železité/, přivytváření komplexů s Činidlem pro tvorbu chelátů, jako je EDTA, na-,čež se takto získané komplexy podrobí elektrodialýze /Patent Abstractsof Japan. Wol 13 K° 286 /c-613/ /3634/, 29.06.89, JP-1O8O4O8/. .Japanese Patent Publication No. JP-O1-1498O1 (Chemical Abstract 112, 22607 m) discloses a process for preparing an ether modified. the cellulose, in particular the carboxymethylcellulose salts, by which the sodium salt of the electrodialysis is subjected to an ion exchange membrane or an ultrafiltration membrane to obtain the acid form and to obtain the desired salt by treatment with the hydroxyde or cation salts. This method also crosses the acid form and, when applied to sodium heparin, exhibits a loss due to degradation of the heparin in the acid form. It is also known that it is possible to separate from the solution various metalions and in particular sodium, calcium or iron (iron) ions, complexing with a chelating agent such as EDTA, whereby the complexes thus obtained are subjected to electrodialysis (Patent Abstractsof Japan) . Wol 13 K ° 286 (c-613) (3634), 29.06.89, JP-108O4O8. .
Elektrodialýza byla také použita pro kontinuelní přípravu roz- toků obsahujících různé minerální soli malé molekulové váhy a zej- ména siřičitan sodný, amonný nebo hořečnatý na základě siřičitanu vápenatého /patentový spis USA č. 4 009 088/.Electrodialysis has also been used for the continuous preparation of solutions containing various small molecular weight mineral salts and, in particular, sodium sulfite, ammonium or magnesium sulfite based on calcium sulfite (U.S. Pat. No. 4,009,088).
- Charakteristika vynálezu- Characteristics of the invention
Nyní bylo zjištěno, Že při použití střídavého sledu membránpropustných pro anionty /MPA/ a membrán propustných pro kationty/MPC/ v klasickém hemodialyzačním zařízení, přičemž tyto membrány..jsou sestaveny tak,, že dovolují cirkulaci kapalin mezi dvěma vedlesebe ležícími membránami, přičemž se nechá cirkulovat roztok sodné .soli heparinu nebo fragmentů nebo frakcí heparinu a roztok soli váp-.niku použité pro výměnu iontů, se získá přímo odpovídající vápenatásůl, aniž by bylo nutno přecházet přes heparin ve formě kyseliny.It has now been found that by employing an anionic alternating sequence of membranes (MPA) and cation-permeable membranes (MPC) in conventional hemodialysis devices, these membranes are designed to allow the circulation of fluids between two adjacent membranes, wherein allowing the sodium salt of heparin or fragments or fractions of heparin to circulate and the calcium salt solution used for ion exchange to give directly the corresponding calcium salt without passing through heparin in acid form.
Bylo rovněž zjištěno, že reakce je prakticky kvantitativní—a—že—v—roz-toc-í-eh—so-l-ank-y—tak-,—jak—j-sou-de-f-i-nová-ny—ňí-ž-e-,—a—z--©p-l-aeho— vání elektrod se zjištuje méně než 0,1 o/o počátečního heparinu/nebo jeho frakcí nebo fragmentů/.It has also been found that the reaction is virtually quantitative — a — that — in —c-e-h — so-l-ank-y — so —, - as — j-sou-de-new — Less than 0.1% of the initial heparin (or its fractions or fragments) is detected in the electrode treatment.
Vynález se tedy vztahuje na způsob přípravy vápenaté soli he-parinu nebo jejích fragmentů nebo frakcí ,‘ který se. vyznačuje...tím,.:.'že se nechá, cirkulovat roztok, sodné: soli heparinu: ..nebo; je jích frak-cí nebo fragmentů a roztok ve vodě rozpustné' soli. vápníku v elektro- .:dialyzačním přístroji, obsahujícím membrány propustné pro anionty a membrány, propustné ..pro , kationty v prostřídaném—sledu.,„„dovolujícím..... cirkulaci kapalin...Accordingly, the invention relates to a process for the preparation of a calcium salt of hexine or fragments or fractions thereof. characterized in that it is allowed to circulate the solution, the sodium salts of heparin or; fractions or fragments thereof and a solution of a water-soluble salt. calcium in an electro-dialysis apparatus comprising membranes permeable to anions and membranes, permeable to cations in an alternating sequence permitting circulation of liquids.
Jako. výchozích produktů, se. používá, .s výhodou, heparinu sodného. :,nebo jeho frakcí získaných dělením na frakce nebo depolymerizací,zejména nadroparinu známého také pod jménem CY 216 a popsaného v pa-tentovém spisu USA č. 4 686 288 ve formě sodné soli. V tomto posled-ním případě je způsob podle vynálezu obzvláště výhodný,- nebot mole-kulová hmotnost nadroparinu, od okolo 2000 do okolo 8000 daltonůs vrcholem ležícím okolo 4500 daltonů, je výrazně nižší, než je mo-lekulová hmotnost heparinu. Výměna Na-Ca při ultrafiltraci nebo dia-lýze by vyvolala značné ztráty.Like. of starting products, with. it preferably uses sodium heparin. or its fractions obtained by fractionation or depolymerization, in particular, the supraparin also known as CY 216, and described in U.S. Pat. No. 4,686,288 as the sodium salt. In this latter case, the process of the invention is particularly advantageous since the molecular weight of the supraparin, from about 2000 to about 8000 daltons, with a peak of about 4500 daltons, is significantly lower than the molecular weight of heparin. The exchange of Na-Ca in ultrafiltration or diazysis would cause considerable losses.
Jako výchozí produkty je možné použít heparinu sodného nebo vy-čištěných fragmentů heparinu> jako je nadroparin sodný a které neby-ly' podrobeny konečnému čištěni "a* obsahují'"eventuelně malá" množstvíetanolu, síranu sodného.nebo chloridu sodného. Srovnávací pokusy uká-zaly, že takové produkty, když jsou obsaženy v malých množstvíchve výchozích produktech, neovlivňují kvalitu /čistotu/ heparinuvápenatého nebo fragmentů heparinu ve formě vápenatých solí získá- \ ξ\- "' ' - - - 4 - ných způsobem ppdle vynálezu.. Všechny výchozí produkty se zde nazývají "hepariny", zatímcokonečné produkty se nazývají "hepariny vápenaté". Vápenatá sůl rozpustná ve vodě, s výhodou používaná, je chlo- rid .Sodium heparin or purified heparin fragments such as nadroparin sodium can be used as starting products and have not been subjected to final purification and contain "possibly small" amounts of ethanol, sodium sulfate or sodium chloride. that such products, when contained in small quantities in the starting products, do not affect the quality / purity / heparin calcium or calcium salt fragments of the calcium salts obtained by the present invention. the products are referred to herein as " heparins ", so far end products are termed " calcium heparins ". The water-soluble calcium salt, preferably used, is a chloride.
Způsob podle vynálezu spočívá zejména v používání membrán pro-pustných pro anionty /MPA/ a membrán propustných pro kationty /MPC/v. klasickém elektrodialyzačním přístroji. Tyto membrány pro výměnuiontů jsou sestaveny v prostřídaném sledu, dovolujícím cirkulacikapalin mezi dvěma vedle sebe ležícími membránami. Způsob spočíváv tom, že se nechává cirkulovat ve sledu membrán roztok obsahujícísodnou sůl heparinu nebo jednu z jeho frakcí nebo fragmentů a sůlrozpustnou ve vodě, obsahující kation vápníku, který se má vyměnitse sodíkem /například chlorid vápenatý CaCl2/.In particular, the process of the invention is based on the use of anionic membranes (MPA) and cation-permeable membranes (MPC / v). electrodialysis apparatus. These exchange exchange membranes are assembled in an alternating sequence, allowing circulation of liquids between two adjacent membranes. The method comprises circulating in the membrane sequence a solution comprising a sodium salt of heparin or one of its fractions or fragments and a salt-soluble in water containing a calcium cation to be exchanged with sodium (e.g. calcium chloride CaCl 2).
Membrány mají s výhodou takovou propustnost, že dovolují prů-chod pouze molekulám majícím molekulovou váhu menší, než je okolo500 daltonů.The membranes preferably have a permeability that only permits passage of molecules having a molecular weight of less than about 500 daltons.
RR
Jako neomezující příklady je možné uvést membrány ASAHI GLASSR AMV/CSV nebo membrány Neo-Septa CM 1 a AM 1 /Tokyama 'Soda, dodava-tel/. Přehled obrázků na výkresech J, . Vynález je blíže vysvětlen v následujícím popise na příkladechprovedení s odvoláním na připojené výkresy, ve kterých znázorňujeobr. 1 schematicky funkci elektrodialyzátoru ve způsobu podle vyná-lezu a obr. 2 schematicky migraci iontů v elektrodialyzátoru v pří-padě přípravy heparinátu vápník /heparinu vápenatého/.Non-limiting examples include ASAHI GLASSR AMV / CSV membranes or Neo-Septa CM 1 and AM 1 / Tokyama Soda membranes, dodava tel. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The invention is explained in more detail in the following description with reference to the accompanying drawings, in which: FIG. 1 schematically illustrates the electrodialyser function of the method of the invention and FIG. 2 schematically the migration of ions in the electrodialyser for the preparation of calcium / heparin calcium heparinate.
Provedení vynálezuEmbodiments of the Invention
Do elektrodialyzátoru E /obr. 1/ se zavádí a nechává cirkulo-vat jednak roztok 1, dále označovaný jako "roztokový produkt", ob-sáhující heparin sodný /H , nNa / a sůl vápníku rozpustnou ve vo-dě, například chlorid vápenatý·, a jednak cirkuluje roztok 2, dálenazývaný solanka,'který, na začátku obsahuje pouze malé množstvísoli /například chlorid vápenatý CaCl2/, pro zajištění vodivostia která se po té obohacuje solemi /například chloridem sodnýmNaCl a chloridem vápenatým CaCl2/ a která je během elektrodialyzy * nahražována přidáváním soli vápníku, rozpustné ve vodě /napříkladchlorid vápenatý CaCl2/ v roztokovém produktu ].. ElektrodialyzátorIn the electrodialyser E / FIG. 1), a solution 1, hereinafter referred to as a "solution product" containing sodium heparin (H, nNa) and a water-soluble calcium salt, for example calcium chloride, is introduced and circulated and the solution 2 circulates. , a dewatered brine, which initially contains only a small amount of salt (e.g., calcium chloride, CaCl 2), to provide conductivity, which is then enriched with salts (e.g., sodium chloride, NaCl, and CaCl 2) and which is replaced by the addition of calcium salt during electrodialysis. in water / for example calcium chloride CaCl 2 / in solution product]. Electrodialyser
• -^2' .-l·^ ..'. . . f.• - ^ 2 '.-L · ^ ..'. . . F.
; V E obsahuje sestavu buněk, tvořených každá jednou membránou MPA * a jednou membránou MPC. Počet membrán M, jaký se použije, je od / 30 do 60 a s výhodou od 40 do 50, a membrány jsou použitelné promolekuly menší než okolo 500 daltonů. Elektrody se opláchnou zná-mým způsobem, například roztokem 2 chlorovodíku HC1 /0,5 o/o/ nebochloridu draselného KCl /1 o/o/. Roztokový produkt JL cirkuluje " ;; v'· v jednom ze dvou oddělení, zatímco solanka 2 cirkuluje v ostatníchodděleních /viz obr. 2/. Účinkem stejnosměrného- elektrického pole kolmého na membrány,poskytovaného zdrojem V stejnosměrného proudu, prostupují ionty Na+membránami MPC ve směru £e“katodŠ a' jsou vymezovány v sousedním od-dělení se solankou, protože se zde setkávají s membránou MPA. Ionty,které se mají vyměňovat s ionty Na , například Ca , rovněž prostu-pují membránami MPC směrem ke katodě, a jsou vymezovány v přilehlémoddělení se solankou, nebot jejich migrace je blokována tím, že sesetkají s membránou MPA. Připojené anionty vápenaté soli pro pře-místění sodíku prostupují- membránou MPA směrem k anodě a jsou vyme-zovány v oddělení se solankou, nebot se zde setkávají s membránouMPC. Heparinátové ionty /Hn / migruji k membránám MPA, ale. nemohoujimi projít, neboř. jejich molekulová hmotnost je příliš značná. Ele-trodialyzní membrány jsou-skutečně' propustné pouze pro látky moleku-lové hmotnosti menší než okolo. 500. Heparinátové ionty tedy zůstáva-jí v roztokovém produktu.; E contains a set of cells, each consisting of one MPA * membrane and one MPC membrane. The number of M membranes used is from 30 to 60 and preferably from 40 to 50, and the membranes are useful molecules of less than about 500 daltons. The electrodes are rinsed in a known manner, for example with a solution of hydrogen chloride HCl (0.5%) or potassium chloride KCl (1%). The solution product JL is circulated in one of the two compartments, while brine 2 circulates in the other compartments (see FIG. 2). The Na + ion transmits the MPCs through the effect of the DC electric field perpendicular to the membranes provided by the DC source. in the ε e 'direction of the cathodes a' are delimited in adjacent brine separation because they meet the MPA membrane. The ions to be exchanged with the Na ions, for example Ca, also pass through the MPC membranes towards the cathode, and they are delimited in the adjacent compartment with brine because their migration is blocked by seeding with the MPA membrane The attached calcium salt anions transfer sodium through the MPA membrane towards the anode and are delimited in the brine compartment as they meet here Heparinate ions / Hn / migrate to MPA membranes but cannot pass through, but their molecular weight is too high Indeed, electrodialysis membranes are only permeable for substances of molecular weight less than about. Heparinate ions thus remain in the solution product.
Postupně- jak jsou kationty. sodíku a kationty vápníku přenáše-ny do solanky ve formě soli aniontu použitého pro přemístění sodí-ku, s výhodou ve formě chloridu, přidává se do roztokového produktupožadovaný kationt, například vápník tak, aby byl zcela vytlačensodík.Gradually - as cations. The sodium cation and calcium cations transferred to the brine in the form of the salt of the anion used to displace sodium, preferably in the form of chloride, are added to the solution product of the desired cation, for example calcium, so that it is completely displaced.
Stačí tedy rekuperovat roztokový produkt vyprázdněním okruhua přidat etanol /nebo jiné srážedlo heparinu/ do tohoto roztoku,aby se vysrážela vápenatá sůl heparinu nebo jedné z jeho frakcí.Thus, it is sufficient to recover the solution product by emptying the circuit to add ethanol / or other heparin precipitant to this solution to precipitate the calcium salt of heparin or one of its fractions.
Napětí, které je na elektrodách, se může pohybovat od 2 do. 38 .Voltů/cm, s výhodou od. 5 .do 30 Voltů/cm. Postup - se - provádí při-teplotě 0 až 80°C, s výhodou při teplotě místnosti.The voltage at the electrodes can range from 2 to. 38 Volts / cm, preferably from. 5 to 30 Volts / cm. The process is carried out at a temperature of 0 to 80 ° C, preferably at room temperature.
Způsob podle vynálezu se dá velmi snadno provádět, je velmirychlý a poskytuje velmi čisté vápenaté soli s obsahem sodíku niž-ším než 0,1 o/o a s velmi dobrými- vlastnostmi z hlediska biologické -ak-ti-v-i-ty-—Kromě—toho—rea-l-i-z-uj-e—způsob—pod-l-e—v-y-ná-l-e-z-u—v-zh-l-edem-lt—jedThe process according to the invention is very easy to carry out, is very large and provides very pure calcium salts with a sodium content of less than 0.1 o / o and very good biological properties. —Rea-lizu-e — method — pod-le-lez-lez-v-zh-l-edem-l-poison
>· - ' noduché elektrodialýze, která je odsolovacím postupem, přímou vý-měnu kationtů na aniontové makromolekule. Kromě toho je známo, žemakro-anionty utěsňují povrch elektrodialyzních membrán. Překvapívě se však ukazuje, že při pouhém oplachu mezi dvěma pokusy nebylkonstatován žádný pokles výkonů membrán, jak by se dalo očekávat " _ . podle poznatků známého stavu techniky.” .............- - -A simple electrodialysis, which is a desalting process, direct cation exchange on an anionic macromolecule. In addition, it is known that micro-anions seal the surface of the electrodialysis membranes. Surprisingly, however, it has been found that with a mere rinse between two experiments, no decrease in membrane performance was expected, as would be expected from the prior art.
Vzhledem ke známým postupům se vynález vyznačuje výraznýmizlepšeními, zejména Vé vztahu k ultrafiltraci nebo dialýze spoju- je způsob podle vynálezu rychlost a malé ztráty, což je obtížněslučitelné při použití obou výše uvedených metod. Vzhledem k posobě následujícím srážením se značně zmenšuje trvání zpracování,počet manipulací a spotřeba srážecího činidla.In view of the known processes, the invention is characterized by significant improvements, in particular in relation to ultrafiltration or dialysis, the process of the invention combines speed and low losses, which is difficult to combine using both methods. Due to the subsequent precipitation process, the processing time, the number of manipulations and the consumption of the coagulant are greatly reduced.
Vynález je blíže vysvětlen na následujících dvou příkladech.Použité materiály v těchto příkladech jsou následující:Elektrodialyzátor SRTI, model Pl.The following two examples illustrate the invention. The materials used in these examples are as follows: SRTI electrodialyser, model Pl.
Membrány ASAHI GLASS AMV/CSV /20 buněk na 69 cm2/. Jedna buňka7·je tvořena jednou membránou MPA a jednou membránou MPC. Elektro-dy alyzátor je tedy celkem tvořen 41 membránami.ASAHI GLASS AMV / CSV / 20 cell membranes at 69 cm 2 /. One cell7 consists of one MPA membrane and one MPC membrane. Thus, the electrode is a total of 41 membranes.
Pracovní podmínky jsou následující:Working conditions are as follows:
Napětí na elektrodách: 25 V pro příklad I a 30 V pro příklad II.Teplota: teplota místnosti. ; PŘÍKLAD 1: Výrobaheparinu vápenatého.Voltage at electrodes: 25 V for example I and 30 V for example II. Temperature: room temperature. ; EXAMPLE 1: Calciumaheparin Production.
PŘÍPRAVA A V PŘÍTOMNOSTI NEČISTOT 6 115 g heparinátu sodného /20,6 x 10 jednotek podle lékopisuPharmacopée Européenne, Ed. 1990, str. 333, monografie Heparinátsodný - titrace: V.2.2.6/ se uvede do roztoku v 900 g vody. Přidáse 15g etanolu, 1,2 g síranu sodného Na2S0^ a 170 mg chloridu sod-ného NaCl. Tento roztok se podrobí elektrodialýze, přičemž -iontyjsou postupně předávány do roztoku solanky majícího následující po-čáteční složení: CaCl^ : 5g/H20 : 1 kg. Elektrody přístroje se opla-chují 1,2 litry jednoprocentního chloridu draselného KC1, který ply-nule recirkuluje. Provede se přidání lOOg 38,5 procentního roztokuchloridu vápenatého CaCl^ po 0, 30 a 90 minutách. Nahradí se solankaobohacená solemi 1 kg 0,5 procentního chloridu vápenatého CaCl2 po30 a 90 minutách. Po 150 minutách se získá roztokový produkt vyprázd-něním. Heparin se nyní vysráží v etanolu, mele se, promývá v alkoho-lu, načež se suší v peci pod vakuem.. Získá se 120g práškového pro-duktu, majícího následující vlastnosti: g - biologická aktivita: 20,6 x 10 jednotek /100 procentní efekt/ - obsah sodíku: 0,03 o/o - obsah vápníku: 9,2 o/o Dávkováním do toluidinové modře /J.P. DUCLOS, HEPARINE, Ed.Masson, str. 285/ se zjistí, že roztoky solanky a pro oplach elek-trod obsahují pouze 0,6 o/o výchozího heparinu. To potvrzuje dobře <-téměř úplnou nepropustnost.membrán vůč.i heparinu.PREPARATION AND PRESENCE 6 115 g sodium heparinate / 20.6 x 10 units according to the Pharmacopoeia Européenne, Ed. 1990, p. 333, monograph Heparin Sodium - Titration: V.2.2.6 / is dissolved in 900 g water. 15 g of ethanol, 1.2 g of Na2SO4 and 170 mg of NaCl are added. This solution is subjected to electrodialysis, wherein the ions are successively transferred to a brine solution having the following initial composition: CaCl 2: 5g / H 2 O: 1 kg. The instrument electrodes are rinsed with 1.2 liters of 1% KCl, which is recirculated. Adding 100g of 38.5 percent calcium chloride CaCl2 solution after 0, 30 and 90 minutes. Replace saline-enriched salts with 1 kg of 0.5 percent calcium chloride CaCl 2 after 30 and 90 minutes. After 150 minutes, the solution product is obtained by evacuation. Heparin is now precipitated in ethanol, milled, washed in alcohol, then dried in an oven under vacuum to obtain 120g of a powdered product having the following properties: g - biological activity: 20.6 x 10 units / 100 percentage effect / - sodium content: 0.03 o / o - calcium content: 9.2 o / o Toluidine blue / JP dosage DUCLOS, HEPARINE, Ed. Masson, p. 285, found that saline solutions and electrolyte rinses contained only 0.6% of the starting heparin. This confirms well-almost heparin-impermeable membranes.
PŘÍPRAVA B PŘI POUŽITÍ ČISTÉHO HEPARINU SODNÉHO g 115 g heparinátu sodného /o 20,6 x 10 jednotek podle léko-pisu Pharmacopée Européenné, Ed. 1990~ str. 33~3, monografie-Hěpa-rinát sodný-titrace: V.2.2.6./ se uvede do roztoku v 900 g vody.Tento roztok se podrobí elektrodialýze, přičemž ionty jsou postup-ně přenášeny do roztoku solanky majícího následující počáteční slo-žení: CaCl^ : 5g, H^O : 1 kg. Elektrody zařízení se o.pláchnou 1,2litry 1 procentního:chloridu draselného,.který plynule recirkuluje.Přidávání 100 g 38,5 procentního roztoku chloridu vápenatého CaC^do produktu se provádí po 0, ·30 a 90 minutách. Solanka obohacenásolemi se nahradí 1. kg 0,5 procentního chloridu, vápenatého CaC^po 30 a .90 minutách.. Po 150 minutách, se vyprázdněním odebere. r.oz-tokový produkt. Heparin se nyní. vysráží. etanolem,. rozemele se, pro-myje v alkoholu a po té se.suší v peci pod vakuem. Získá se 120 gpráškového produktu·, majícího následující charakteristické vlast-nosti: c - biologická aktivita: 20,6 x 10 jednotek /100 procentní efekt/ - obsah sodíku: 0,03 o/o - obsah vápníku: 9,2 o/o PŘÍKLAD II: Výroba vápenaté soli nadroparinu. g 220 g nadroparinu sodného /o 62,1 x 10 jednotek anti-Xapodle Path.Biol. 1988, 36, str.335-337/, získaného jak je popsánov' příkladě 1 patentového' spisu"USA o. '4 686 288 ·, se uvede -do roz-toku v 1860 g'vody 1 Tento.roztok se dělí na dvě stejné části a kaž-dá část se podrobí elektrodialýze /přístroj může zpracovávat najed-nou pouze jeden litr/, přičemž ionty jsou postupně přesouvány doroztoku solanky majícího následující počáteční složení: CaC^ · 5g,H^O : lkg. Elektrody přístroje se plynule oplachují 1,2 litry 0,5 o/o chlorovodíku,. které plynule recirkulují. Přidávání 100 g - 8- - -Ϊ. =. Λ*'*·.' roztoku 38,3 procentního chloridu vápenatého CaCl2 se provádí do produktu po 0, 26 a 47 minutách pro elektrodialýzu první dávky a po 0> 37 a 77 minutách pro elektrodialýzu druhé dávky. Solanka se nahradí 1 litrem 0,5 procentního chloridu vápenatého CaCl9 při < * každém přidávání chloridu vápenatého do roztoku. Hodnota pH rozto-ku se udržuje, mezi 6·a 7 přidáváním Ca/0H/2. Po 83 minutách proprvní elektrodialýzu a po 127 minutách pro druhou elektrodialýzuse získá produkt vyprázdněním a oplachem okruhu, destilovanou vodouNádroparin vápenatý se nyní vysráží v etanolu, mele se, promýváv etanolu a suší se v peci pod valuem. Získá se 220 g prášku mají-cího následující vlastnosti: - biologická aktivita: 62,7 x 106 jednotek anti-Xa /přibližně100 procentní efekt/ - obsah sodíku: 0,08 o/o - obsah vápníku: 9,8 o/oPREPARATION B WHEN USING PURE SODIUM HEPARIN g 115 g sodium heparinate / 20.6 x 10 units according to Pharmacopée Européenné, Ed. 1990, p. 33-3, sodium Hepartinate titration: V.2.2.6./ is dissolved in 900 g of water. This solution is subjected to electrodialysis, the ions being gradually transferred to a brine solution having following initial composition: CaCl 2: 5g, H 2 O: 1 kg. The electrodes of the device are rinsed with 1.2 liters of 1 percent potassium chloride which continuously recirculates. Adding 100 grams of a 38.5 percent CaCl 2 solution to the product is carried out at 0, 30 and 90 minutes. The brine-enriched brine is replaced with 1. kg of 0.5 percent calcium chloride, CaCl2 after 30 and 90 minutes. After 150 minutes, it is removed by evacuation. r.oz-flow product. Heparin is now. precipitates. ethanol ,. it is ground, washed in alcohol and then dried in an oven under vacuum. 120 g of the product are obtained, having the following characteristics: c - biological activity: 20.6 x 10 units / 100 percent effect / - sodium content: 0.03 o / o - calcium content: 9.2 o / o EXAMPLE II: Production of Nadroparin Calcium Salt. g 220 g sodium supraparin / 62.1 x 10 anti-Xapodle Pathol. 1988, 36, p.335-337], obtained as described in Example 1 of the 'US Patent' 4,686,288 ·, is reported to flow into 1860 g of water. the two equal parts and each part are subjected to electrodialysis / the apparatus can only process one liter at a time, wherein the ions are sequentially moved by the brine solution having the following initial composition: CaCl 2 · 5g, H 2 O: 1kg. rinsing 1.2 liters 0.5 o / o hydrogen chloride, which recirculates continuously Add 100 g - 8- - -Ϊ. =. Λ * '* ·.' A solution of 38.3 percent CaCl 2 is made into the product after 0, 26, and 47 minutes for the first dose of electrodialysis, and after 0-37 and 77 minutes for the second dose, with 1 liter of 0.5 percent CaCl 2 at < Each time the calcium chloride is added to the solution, the pH of the solution is maintained between 6 and 7 by adding Ca / OH, 2. After 83 minutes of first electrodialysis and after 127 minutes for the second electrodialysis, the product is obtained by emptying and rinsing the circuit with distilled water. are now precipitated in ethanol, milled, washed with ethanol and dried in a furnace under a rim to obtain 220 g of powder having the following properties: - biological activity: 62.7 x 10 6 anti-Xa / approximately 100 percentage effect / - content sodium: 0.08 o / o - calcium content: 9.8 o / o
Pokusem vysrážení v etanolu se odhaduje na méně než 0,01 o/omnožství nadroparinu ztracené prostupem přes membrány.An attempt to precipitate in ethanol is estimated to be less than 0.01% of the amount of nadroparin lost through the membrane.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9009653A FR2665163B1 (en) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CALCIUM HEPARINS. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230691A3 true CS230691A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ280167B6 CZ280167B6 (en) | 1995-11-15 |
Family
ID=9399192
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0469965B1 (en) |
| JP (1) | JP3025346B2 (en) |
| AT (1) | ATE90691T1 (en) |
| CA (1) | CA2047978C (en) |
| CZ (1) | CZ280167B6 (en) |
| DE (1) | DE69100130D1 (en) |
| ES (1) | ES2057812T3 (en) |
| FI (1) | FI101383B (en) |
| FR (1) | FR2665163B1 (en) |
| HU (1) | HU214027B (en) |
| IE (1) | IE66120B1 (en) |
| PL (1) | PL166250B1 (en) |
| PT (1) | PT98430B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103408676A (en) * | 2013-07-15 | 2013-11-27 | 河北常山生化药业股份有限公司 | Nadroparin calcium preparation technology |
| CN103601820A (en) * | 2013-10-31 | 2014-02-26 | 安徽工贸职业技术学院 | Preparation method of heparin lithium |
| CN104072638B (en) * | 2014-07-07 | 2016-08-31 | 兆科药业（合肥）有限公司 | A kind of preparation method of nadroparin calcium |
| CN104072637B (en) * | 2014-07-07 | 2017-02-08 | 兆科药业（合肥）有限公司 | Preparation method for low-molecular-weight heparin calcium |
| CN107286271A (en) * | 2017-08-10 | 2017-10-24 | 盐城盛大肠衣食品有限公司 | A kind of resin adsorption extracts liquaemin device |
| CN110894246A (en) * | 2019-12-31 | 2020-03-20 | 湖北亿诺瑞生物制药有限公司 | Method for increasing calcium content in low molecular weight heparin calcium |
| CN113960246A (en) * | 2021-09-08 | 2022-01-21 | 南京南大药业有限责任公司 | Method and equipment for producing low molecular weight heparin sodium without organic solvent residue |
| CN117224486B (en) * | 2023-09-26 | 2024-12-13 | 烟台东诚北方制药有限公司 | A stable nadroparin calcium injection and preparation method thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH586059A5 (en) * | 1974-11-29 | 1977-03-31 | Yeda Res & Dev | |
| US4009088A (en) * | 1975-03-10 | 1977-02-22 | Rauma-Repola Oy | Process for producing aqueous solutions of sodium, ammonium and magnesium sulphite |
| IT1141263B (en) * | 1980-02-29 | 1986-10-01 | Italfarmaco Spa | METHOD FOR THE PREPARATION OF CALCIUM HEPARINATE |
| JPS6480408A (en) * | 1987-09-24 | 1989-03-27 | Tosoh Corp | Separation of metal ion by electrodialysis |
-
1990
- 1990-07-27 FR FR9009653A patent/FR2665163B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-12 HU HU912352A patent/HU214027B/en unknown
- 1991-07-16 IE IE248791A patent/IE66120B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 CZ CS912306A patent/CZ280167B6/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 EP EP91402067A patent/EP0469965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 AT AT91402067T patent/ATE90691T1/en active
- 1991-07-24 ES ES91402067T patent/ES2057812T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 PT PT98430A patent/PT98430B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 DE DE9191402067T patent/DE69100130D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 PL PL91291244A patent/PL166250B1/en unknown
- 1991-07-26 JP JP3187309A patent/JP3025346B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-26 FI FI913596A patent/FI101383B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-26 CA CA002047978A patent/CA2047978C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE90691T1 (en) | 1993-07-15 |
| FI913596L (en) | 1992-01-28 |
| JP3025346B2 (en) | 2000-03-27 |
| HU214027B (en) | 1997-12-29 |
| IE66120B1 (en) | 1995-12-13 |
| CA2047978A1 (en) | 1992-01-28 |
| HUT58769A (en) | 1992-03-30 |
| FR2665163A1 (en) | 1992-01-31 |
| FR2665163B1 (en) | 1992-10-16 |
| PT98430A (en) | 1992-05-29 |
| FI101383B1 (en) | 1998-06-15 |
| PL291244A1 (en) | 1992-04-06 |
| IE912487A1 (en) | 1992-01-29 |
| ES2057812T3 (en) | 1994-10-16 |
| PL166250B1 (en) | 1995-04-28 |
| EP0469965B1 (en) | 1993-06-16 |
| CZ280167B6 (en) | 1995-11-15 |
| DE69100130D1 (en) | 1993-07-22 |
| EP0469965A3 (en) | 1992-04-08 |
| FI101383B (en) | 1998-06-15 |
| EP0469965A2 (en) | 1992-02-05 |
| JPH04233902A (en) | 1992-08-21 |
| PT98430B (en) | 1999-01-29 |
| CA2047978C (en) | 2001-02-27 |
| HU912352D0 (en) | 1991-12-30 |
| FI913596A0 (en) | 1991-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4636295A (en) | Method for the recovery of lithium from solutions by electrodialysis | |
| SI9111886A (en) | Heparosan-n,o-sulphates, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4170590A (en) | Ion exchanger treatment of citrate-stabilized plasma | |
| CN1566162A (en) | Heparin sodium and its preparing process | |
| KR880701242A (en) | Chemically Named and Recyclable Polydioxyribonucleotide Production Process | |
| CS230691A3 (en) | Process for preparing calcium heparins | |
| CN106823815A (en) | Electrodialysis plant | |
| JPS6356242B2 (en) | ||
| CA2470665C (en) | Process for the preparation of glucosamine salts | |
| CN104163878B (en) | A kind of method producing nadroparin calcium from heparin sodium crude | |
| CN101089021B (en) | Method for separating and extracting hyaluronic acid from microbial fermentation broth | |
| CN104804110B (en) | High-purity nadroparin calcium | |
| CN108164577A (en) | P1，P4Industrial preparation method of (uridine-5' -tetraphosphate) sodium salt | |
| JPS6334161B2 (en) | ||
| CN116041485A (en) | Glycopeptide with immunoregulatory activity and application thereof | |
| CN116179638B (en) | Preparation method of protamine polypeptide and product | |
| CN107827977A (en) | A kind of method based on ion-exchange resin purification UTI | |
| JPH0717664B2 (en) | Method for producing L-potassium magnesium ascorbate 2-phosphate | |
| CN114907498A (en) | Process for improving adsorption of heparin sodium in enzymolysis liquid by resin | |
| CA2553733A1 (en) | Process for producing lactoperoxidase | |
| JPS60216884A (en) | Method for recovering available component from waste liquid generated in processing polyester fiber with alkali | |
| CN110878129A (en) | A kind of glucosamine heparin salt and application thereof | |
| JPH05285345A (en) | Seawater treatment method | |
| CN108383927A (en) | chondroitin sulfate magnesium and preparation method thereof | |
| JPS60193954A (en) | Production of amphoteric surfactant having low sodium chloride content |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110723 |