CS231391A3 - Process for preparing 6-(substituted amino)-propionyl derivatives of forskolin - Google Patents

Description

fc·

JUDr. Miloš VŠETEČKA firlunfiřÁt 11604 PRAHA 1, Žitná 25

Způsob výroby 6-(substituovanýforskolinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu syntézy 6- P-0 -substi-tuovanýchamino^propionyloxyforskolinových derivátů, sku-piny sloučenin vykazujících farmakologické vlastnosti,zejména kardiovaskulární vlastnosti jako je pozitivníinotropní, antihypertenzní a vasodilatační účinnost, před-stavené obecným vzorcem I

/1/ kde R} a R2 každý představuje vodík, alkyl, aryl, aralkylnebo dialkylaminoalkyl, nebo

Rj + R2 společně a dusíkem ke kterému jsou připojenytvoří heterocykl, který může obsahovat další heteroatom,jako je N, 0, S a může být případně substituován v jednénebo více polohách skupinami jako je alkyl, alkoxy, hy-droxyl, halogen nebo aryl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Takovéto sloučeniny se těší velkému zájmu zejménavzhledem k sloučenině NKH-477, což je 6-substituovaný-aminopropionylforskolinový derivát, který je velmiužitečný při léčení mestnavého srdečního selhání. Výraz alkyl představuje výhodně C^-C^ přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methyl, ethyl, propyl,isopropyl, N n-butyl, terc.butyl nebo n-pentyl. Výraz aryl představuje fenyl, případně substituovanýskupinami jako je C^-C^alkyl, C-j-C^alkoxy, hydroxyl, ha-logen jako je chlor nebo fluor, nitro, kyan nebo tri-fluormethyl. Výraz aralkyl představuje benzyl, kde fenyl mástejné významy, jaké byly výše uvedeny. Výraz dialkylaminoalkyl představuje skupiny jakojsou například dimethylaminopropyl nebo diethylamino-butyl. Výraz heterocykl představuje skupiny jako jsounapříklad morfolino, piperidino, pyrrolidino, piperazinonebo homopiperididino, které mohou být substituoványvýhodně C^-C^ alkylem.

Farmaceuticky’ přijatelné .soli znamenají soli anor-ganických a organických kyselin, jako je kyselina chlo-rovodíkové, kyselina bromovodíková, kyselina sulfonová, - 3 - kyselina fosforečné, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinové, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná a kyselina methansulfonová.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce I náležejí do skupinyve vodě rozpustných aminoacylforskolinových derivátů,které vykazují silné farmakologické vlastnosti. Jsou před-mětem různých přihlášek vynálezů a publikací viz napříkladevropskou patentovou přihlášku číslo 0222413, Synthesis 711,1989, indická přihláška vynálezu číslo 164675, německápřihláška vynálezu č. 3623300-5, japonská přihláška vyná-lezu č. 159638, indická přihláška vynálezu číslo 238/B0M/87,německá přihláška vynálezu č. 3737353.6, Mol. Pharmacol.,32,133 /1987/.

Jsou také popsány způsoby jejich přípravy. Rozdílnépostupy, kterými mohou být sloučeniny obecného vzorce Ipřipraveny, mohou být shrnuty následovně:

- 4 -

OH - 5 -

ococh2ch2nr1r2 - 6 -

Podstata vynálezu Z hlediska vysoké důležitosti sloučenin obecnéhovsorce I pro použití v kardiovaskulární lékové terapiibyly zavedeny různé vynálezecké kroky v postupu jejichpřípravy za použití 1,9-0-isopropylidenové chránící,skupiny ve forskolinu.

První vynálezecký krok: Překvapivě bylo zjištěno, že 1,9-0-isopropylide-nový derivát forskolinu se vytvoří s téměř kvantitativ-ním výtěžkem /96 až 97 reakcí forskolinu s acetonemv přítomnosti chlorovodíku na rozdíl od dřívějšího postu-pu používajícího bezvodý chlorid hlinitý/ether/aceton/srovnej Syn. Synthesis 711-713, 1989/.

Druhý vynálezecký. krok:

Bylo zjištěno, že zpracování 1,9-C-isopropylide-nového derivátu 7-deacetylforskolinu s beta-halogenpro-pionylhalidem, výhodně beta-chlorpropionylchloridem atriethylaminem v toluenu,má za následek tvorbu nového1 ,9-0-isopropylidenového derivátu 7β-akryloyloxyfor-skolinu ve více než 90%ním výtěžku. Třetí vynálezecký krok: Překvapivě bylo zjištěno, žě zpracování 1,9-C--isopropylidenderivátu 7β-akryloyloxyforskolinu s vodnýmroztokem hydroxidu sodného v acetonitrilu má za následektvorbu nového 1,9-O-isopropylidenového derivátu 6β-akrylo-yloxy-7-deacetylforskolinu ve výše než 90%ním výtěžku. »·..v.»·.·,· ... -· způsob přípravy sloučenin pořadí:

Zejména vynález popisuje obecného vzorce I v následujícím.

OH /IV/

/V/

/VI/

OCOCH2CH2NR1nr2/VIII/ /VII/ I/a/ Deprotekce

/VIII/

Podle způsobu tohoto vynálezu roztok forskolinu/11/ v bezvodém acetonu ochlazený na asi 0 až 5 °C, bylpodroben /působení proudu hydrogenchloridu po dobu asi 5až 30 minut, čímž se získal 1,9-C-isopropylidenový deri-vát /111/ ve více než 96%ním výtěžku.

Roztok sloučeniny/III/v alkanolu, například me-thanolu, byl zpracován s alkalickou zásadou napříkladvodným hydroxidem sodným při teplotách v rozmezí od te-ploty místnosti do asi 60 °C po dobu asi 0,2 až 1,0 ho-din, čímž se vytvořil deacetylderivát /IV/ ve více než97%ním výtěžku.

Roztok sloučeniny /IV/ v organickém rozpouštědle,například toluenu, byl zpracován s roztokem výhodněbeta-chlorpropionylchloridu ve stejném rozpouštědle v pří-tomnosti báze, jako je například triethylamin při teplo-tách v rozmezí od asi 0 až 5 °C, rostoucích až k teplotěmístnosti,po dobu asi 1 až 5 hodin, čímž se získal nový7^-akryloylderivát V ve více než 90%ním výtěžku.

Roztok sloučeniny V v organickém rozpouštědle,například acetonitrilu, isopropanolu, acetonu, byl zpra-cován s alkalickou zásadou, například vodným hydroxidemsodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sočný, uhličita-nem draselným, při asi 0 až 5 °C po dobu asi 1 až 5 hodin,čímž se získal ββ -akryloylderivát VI ve více než 90&nímaž 95%ním výtěžku.

Sloučenina VI byla acetylována známým způsobem,například v roztoku ve směsi acetanhydridu/pyridin, čímžse vytvořil, když byla reakční směs ponechána stát přes noc - 10 - 7-acetylderivát VII ve výtěžku více než 93%ním. Jinéacylační prostředky jsou acetylchlorid nebo acetylchlo-rid/pyridin, případně v přítomnosti organického rozpou-štědla jako je methylenchlorid.

Celkový výtěžek“ sloučeniny VII ze sloučeniny IIje asi 70 %.

Sloučenina VII byla zpracována s vhodným aminem,čímž se získala sloučeina VIII. Alternativně sloučeninaVIII byla získána zpracováním sloučeniny VI s příslušnýmaminem, případně za použití organických rozpouštědel kzískání sloučeniny IX a následnou acetylací napříkladsměsí acetanhydridu s pyridinem při teplotě místnosti.

Sloučenina VIII byla pak zbavena chránící skupinyv 1 ,9-polohách, čímž se získala požadovaná sloučenina Inastavením hodnoty pH roztoku na asi 1,0 až 3,5, výhodně1,0 až 1,3, oři teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C přibližně,výhodně 25 až 60 °C po dobu asi 72 hodin, výhodně po dobunižší než 1 hodina až 24 hodin. Alternativně se tentopostup může opakovat, to znamená, nejdříve deprotekcev 1,9-poloze a pak zpracování s vhodným aminem výše popsa-nými postupy.

Také další část vynálezurých postupných kroků při reakcise může zkrátit celkový syntézníkratší sled může být zahrnuje kombinaci někte-v jednom reaktoru tak, žepostup. Například takový

II

IV—> V-> VI-=> VIII-* I Příklady provedení 8 a 9 znázorňují konverzisloučeniny II na sloučeninu IV a sloučeniny VI nasloučeninu VIII. Příklad provedení 11 popisuje část vy-nálezu, kde sloučenina VIII může být současně zbavenachrápicí skupiny a převedena na svou adiční sůl s kyse-linou v jednom krcku zpracováním s příslušnou kyselinou,například kyselinou chlorovodíkovou za použití mocnostikyseliny zajistit pH prostředí nižší než 0,1 až 0,5 přiteplotě od 0 °C až 30 °C po dobu až 5 hodin. Následující sloučeniny jsou výhodnými sloučeninamitohoto vynálezu: 1. 7β-Acetoxy-6β - |j(3-dimethylaminopropionyi)oxy^ --1 , 9oO~dihydroxy-8,1 3-cpoxylabd-1 4-fn-11 -onhydrochlorid. 2. 7^-acetcxy-6β-£( 3-piperidinopropionyl^oxy*]--^,9^ —d ihydroxy-8,1 3-<spoxylabd-1 4ťn-11 -onhydrochlorid-hemihydrat. 3. 7$-Acetoxy-6 β-[(3-Ν -methylpiperazinopropyonyl)-oxyJ-lpO , 9<X/-dihydroxy-8,13-epoxylabd-1 4-€n-1 1 -onhdroehlori< 4. l(h -Acetoxy-6 β-[<3 -morfolinopropionyi)oxy]-1«(/ ,-9<ΛΖ -dihydroxy-S,13-epoxylabd-146n-11-onhydrochlorid. Výtěžek sloučeniny I /NR^Rg = pohle postu-pu tohoto vynálezu je asi 62?éní /vztaženo na forskolin ja-ko výchozí materiál/. Tento výtěžek je vyšší, než jakýkolidříve uváděný výtěžek této sloučeniny. - 12 - Příklady provedeni vynálezu Následující příklady popisují vynález bez omezení jehorozsahu Příklad 1 7 β-Αοεΐοχν-ββ-hydroxy-1,9-O-isopropyliden-S, 1 3-epo-xylabd-1 4-€n-11-on vzorce III.

Forskolin /25 g, 6,9 mmol/ byl rozpuštěn vjé veánébezvodém acetonu /200 ml/. Roztok byl ochlazen v ledovélázni a byl probubláván chlorovodík po dobu 15 až 20 min,Po 0,5 hodině byla reakční směs zředěna vodou /200 ml/.Byla oddělena krystalická tuhé látka, která byla zfiltro-véna, promyta vodou a vysušena, čímž se získalo 26,5 goroduktu a 4 g matečného louhu. Výtěžek: asi 97,5 teplota tání 207 až 209 C. Příklad 2 6p> - 7|5 -dihydroxy-8,1 3-epoxy-1 ,9-0-isoprppyliden-labd-1 4-en-1 1-on /IV/. 7$-Acetoxy-6^-hydroxy-1,9-O-isopropyliden-S,13-epo-xylabd-14€n-11-on /34,4 g, 76,4 mmol·/ byl rozpuštěnv v me-thanolu /600 ml/. Do tohoto roztoku byl přidán vodný roztokhydroxidu sodného /10%ní, 150 ml/. Reakční směs byla míchá-na při teplotě 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs byla ochla-zena . a zředěna asi 400 ml ledové vody. -1

ÍA - 13 -

Produkt byl oddělen filtrací, prorayt do nepřítomnostialkálií a vysušen, čímž se získalo 30,2 g požadovanéhoprotuktu. Dalších 0,7 g bylo získáno z matečného louhu. Výtěžek: 99 %, teplota tání 116 až 117 °C.

Postupně hyly provedeny dvě výše uvedené reakcena 100 g forskolinu, čímž se získalo 104,5 g produktu. Výtěžek: 97 %, teplota tání 116 až 117 °C.

Příklad III 7 P)-Akryloyloxy-6 β) -hydroxy-1,9-0-isopropyliden- 8,13-epoxylabd-14ťn-11-on /V/. 6$>-70> -Dihydroxy-8,13-epoxy-1,9-6-isopropyliden-labd-14fn-11-on /10 g, 24,51 mmol/ byl rozpuštěn v tolu-enu/200 ml/a triethylaminu /20 ml/; /43,5 mmol/.

Do této- směsi byl přidán po kapkách roztok beta-chlor-propionylchloridu /4,5 ml, 56,5 mmol/ v toluenu /20 ml/za ledových podmínek /0 až 5 °C/. Po dokončení přídavkubyla reakční směs míchána při teplotě místnosti /25 až30 °C/ po dobu 3 hodin.

Po dokončení reakce byla reakční směs nalita nasměs ledu a vody /250 ml/. Organická vrstva byla oddělena.Vodná vrstva byla extrahována ethylacetatem. Sloučenéorganické vrstvy byly postupně promyty vodou,2N chloro-vodíkovou kyselinou a solankou. Byly vysušeny bezvodýmsíranem sodným, zfiltrovány slabou vrstvou silikagelu aodpařeny do sucha za vakua. - 14

Zbytek byl vykrystalizován ze směsi ethylacetat:petrol-ether /60 až 80 °C/. Výtěžek: 9,33 g /90 %/, teplota tání 180 - 182 °C. Příklad 4 - Akryloyloxy-7[3k -hydroxy-1,9-0-isopropyliden--8,1 3-epoxylabd-1 4-čn-1 1-on /VI/. 7β-Akryloyloxy-6p -hydroxy-1 ,9-O-isopropyliden-8,13-epoxylabd-1 4-en-1 1 -on /1,0 g, 2,16 mmol/ byl rozpuštěn v acetonitrilu /20 ml/. Tento roztok by ochlazen na 0,5 °Ca pak k němu byl přidáván po kapkách za míchání vodný roz-tok hydroxidu sodného /0,4N, 10 ml/. Reakční směs bylamíchána po dobu 3,5 h. Během této doby byl oddělen produkt.Byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen, čímž se získalo900 mg požadované sloučeniny. Křystalizace ze směsiaceton:petrolet,her /60 až 80 °C/. Výtěžek: 90 %, teplota tání 235 až 236 °C. Příklad 5 7$ -Acetoxy-δβ -akryloyloxy-1,9-0-isopropyliden-8,13-epoxylabd -14-en-11-on /VII/. 7 6β-Akryloyloxy-7^ -hydroxy-1 ,9-6-isopropyliden--8,13-epoxylabd-14-6n-11-on /3,15 g, 6,81 mmol/ byl roz-puštěn ve směsi pyridinu /10 ml/ a acetanhydridu /5 ml/. - 15 Výsledná směs byla ponechána přes noc při teplotě místnosti.Pak byla nalita do směsi ledu a vody a tuhé látka bylashromážděna filtrací. Byla vykrystalizována ze směsimethylenchlorid:petrolether /60 až 80 °C/. Výtěžek: 3,19 g /93 %, teplota tání 155 až 1 58 °C/.

Podobně 6 β- |3-(Dimethylaminopropionyl)oxy]-7f&amp; ~hy-droxy-1,9-0-isopropyliden-8,13-epoxylabd-1 4-en-1 1-on bylacetylován, čímž se získal 7/?)-acetoxy-6(2)-|3-(dimethyl-aminopropionyl)ox^-1,9-C-isopropyliden-8,13-epoxylabd-14--en-11-on jako olej /VIII/. Příklad 6 7p-Acetoxy-6^[3-(dimet&amp;y\Laminopropi onyl)oxy]-1,9-dihydroxy-8,13-epoxylabd-14-en-11 -onhydrochlorid /1, 0^2 = N (CH^g/. 7β-acetoxy-6p>-akryloyloxy-1,9-0-isopropyliden-8,13--epoxylabd-14-en-11-on /5,04 g, 10 mmol/ byl rozpuštěnv toluenu /50 ml/. Roztok byl ochlazen na O až 5 °C a byl/do něj přidán přebytek /40 ml/ 1O%ního roztoku N,N-dimethyl-aminu v toluenu. Byl ponechán stát přes noc, čímž bylareakce dokončena. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku,čímž se získal 7P>-acetoxy-6 fb-t 3-(dimethylaminopropionyl)-oxyJ"1,9-0-isopropyliden-8,13-epoxalabd-14-en-11 -on jakoolej. /VIII/. Byl rozpuštěn v bezvodém ethyletheru a zpra-cován s etherickým roztokem HCl, Čímž byl převeden nachlorovodíkovou sůl. 16

Roztok 7p-acetoxy-6 ji-[3-(a imethylaminopropyl} oxyj--8,13-epoxy-1,9-0-isopropylidenlabd-14-en-11-on hydro-chlorid /586 mg/ ve vodě /20 ml/ a přibližně 5 ml 3N HC1pro udržení pH na hodnotě asi 1,0, bylo mícháno při te-plotě 30 až 40 °C po dobu 3,5 h. Směs pak byla zředěnaledovou vodou, alkalizována 5%ním vodným roztokem NaHCO^a extrahována ethylacetatem. Organická vrstva byla pro-myta vodou, vysušena /bezvodý Na2S0^/, zfiltrována a fil-trát koncentrován, čímž se získal zbytek. Ten byl převedenna hydrochlorid za použití etherického EC1, 484 mg, teplo-ta tání 265 až 267 °0 /methanol-ether/, výtěžek 88 %.Podobně byly připraveny následující sloučeniny. 7β -Acetoxy-6β -£3-{piperidinopropionyÍ) oxy}-8,1 3--epoxy-1vA/ ,9^/J -O-isopropylidenlabd-1 4-en-11 -on byl při-praven a převeden na 7β-acetoxy-δβ-£3-(piperidinopropio-nyl^oxyj-kty94/-dihydroxy-8,13-epoxylabd-1 4-en-1 1-ohhydro-chlorid hemihydrat, teplota tání 237 až 239 °C. Ιβ -Acetoxy-6 β-[< 3-N-methylpiperazinopropionyl} -oxy*]-8,1 3-epoxv-1 ,9-6-isopropylidenlabd-1 4-en-1 1-on bylpřipraven a převeden na 7β-acetoxy-6 β-£^3-N-methyl-piperazinopropionyl}oxyj-1,9-dihydroxy-8,13-epoxylabd--1 4-en-11-on. 7β-Acetoxy-6 β -|\ 3-morfolinopropiony l}oxyJ-8,13--epoxy-1,9-0-isopropylidenlabd-14-en-11-on byl připravena převeden na 7^-acetoxy- 3-morfolinopropionyl)- oxy]-1,9-čihydroxy-8,13-epoxylabd-14-en-11 -onhydrochlorid,t.t. 198 - 200 °C. - 17 - Příklad 7 7β -Hydroxy-6|J>-£3-{dimethylaniinopropionyl)ox^| —8,13—-e$oxy-1,9-0-isopropylidenlabd-1 4-en-11-on /sloučenina IX/.

Byl připravenkladu V 6, část 1,-akryloyloxy-1 ,9-0· stejným způsobem, jaký je popsán v pří-přičemž se vycházelo ze 7^rhydroxy-6^-sopropyliden-8,13-epoxylabd-1 4-en-11-onu. Příklad 8 6 ,7β-Dihydroxy-S,13-epoxy-1,9-0-isopropyliden- labd-14-en-11-on /sloučenina IV/.

Za použití forskolinu /100 g/ byljá/ využit postupjako v příkladu 1. Po vytvoření sloučeniny III místozředění vodou bylo pH reakční směsi nastaveno na 7 přídav-kem 1O%ního vodného roztoku hydroxidu sodného. Aceton bylodstraněn za sníženého tlaku. Výsledná suspenze pak bylazpracována v podstatě jak je popsáno v příkladu, 2, čímžse získala požadovaná sloučenina /104,5/. Výtěžek: 97 Příklad 9 7β -Acetoxy-ββ -|3-(dimethylaminopropionyí) oxyj-1 , 9--o-isopropyliden-8,13-epoxylabd-14-en-1 1-on /sloučeninaVIII/. ββ -Akryloyloxy-7$-hydroxy-1,9-0-isopropyliden-8,13--epoxylabd-14-en-11-on /1,37 g, 2,96 mmol/ byl rozpuštěn - 18 - ve směsi pyridinu /3,5 ml/ a acetanhydridu /0,9 ml/. Výsledný čistý roztok byl ponechán přes noc při teplotěmístnosti. Do této směsi byl přidán vodný roztok dimethyl-aminu /5 ml, 40%ní/. Po 1 hodinovém míchání byla směs nali-ta do směsi ledu a vody.

Tuhá látka byla oddělena a shromážděna filtrací.

Byla promyta vodou a vysušena, čímž se získalo 1,56 g pro-duktu. Výtěžek: 96 %. Příklad 10 6 -Akryloyloxy-7β-hydroxy-1,9-0-isopropyliden-S, 1 3--epoxylabd-14-en-11-on. 7^> -Akryloyloxy-6β-hydroxy-1,9-O-isopropyliden-8,1 3--epoxylabd-14-en-11-on /1,16 g/,/2,51 mmol/ byl rozpuštěnv isopropropanolu /23 ml/. Roztok byl ochlazen na 0°C a byldo něj přidán 2,5/ní roztok vodného hydroxidu sodného /0,29 grozpuštěno v 1 1,6 ml vody/. Reakční směs byla míchána při0.°C po dobu 1,5 h. a pak byla zředěna vodou. Produkt byloddělen filtrací, promyt vodou a vysušen, čímž se získalo 1,12 g. Výtěžek: 96,5%, t.t. 234 až 236 °C.

Podobné výsledky byly získány při výše uvedeném postupusubstitucí isopropanolu acetonem. - 19 -

J Příklad 1 1 7^-Acetoxy-δβ -"|3-(N-dimethylaminopropionyí)oxyj--8,1 3-epoxylabd-14-en-11-onhyórochlorid.

Suspenze 7/5 -acetoxy-6-^3-(N-dimethylaminopropio-nyl)oxy]-8,13-epoxyleted-1,9-0-isopropylidenlabd-14-en-11 --onu /2,20 g, 4,0 mmol/ byla míchána s 2N chlorovodíkovoukyselinau /40 ml/ při teplotě místnosti. Po 0,5 hodiněbyl získán čistý roztok, který po dalším míchání po dobu 2,5 h a zchlazení na 0 °C poskytl požadovaný produktv krystalické formě. Ten byl odfiltrován a vysušen, čímžse získalo 1,98 g. Výtěžek: 91 %, t.t. 265 - 267 °C. - 20 -

Tabulka I Údaje protonové magnetické resonance pro příklady provedení Příklady provedeníPříklad 1 /'sloučenina 111/ PMH /CDC13/: /= 5,86 /a 2 a, Jtrans=i i 10,8 Hz, vinylický H/, 5,24 /d, Jg γ== 4 Hz, Z-CH/, 5,18 ,/d z d, Jtran£= = 17 Hz, JσθΓ, = 2 Hz, vinylický H/,5,49 /d z ď, J'c£s=1C,3 Hz, JgeIp=2 Hz,vinylický HZ, 4,4 /brt, 6-CH/, 4,26/brt, 1p-CH/, 2,98, /d, Jgem=18 Hz,

CIS 12-CH/, 2,6 /a, Jgem = 18 Hz, 12-CH/,J5 <=2 Hz, 5-CH /, 2,14 /s, COCH3/, 1,6, 1,52, 2,2 /d, och3/, 5 x CH3/., 1,32 /s,

ck3 /. CH- Příklad 2 /sloučenina IV/ PLIR /CLC1-/: <f=6,0 /d z d, Jcig = 10,3 Hz, Jtrans=17

Hz,vinylický H/, 5,1 /d z d, Jtrans= = 17 Hz, Jggm = 2 Hz, vinylický H/,4,94 /d z d,\is = 10,8 Hz, Jgem= = 2 Hz, vinylický H/, 4,44 /bs^ 6-CH/,4,26 /bs, 1^-Cíy, 3,96 /d, Jg ?É4 Hz,7-CH/, .2,93 /d, Jgem = 18 Hz, 12-CK/,2,62 /d, Jgem = 18 Hz, 12-CH/, - 21 2,1 /d, J5 6 = 3 Hz, 5-CH/, 1,6, 1,42,Ί,4, 1,08 /s, 5xCH3/, 1 ,3 /s /.

CH 2 Příklad 3 /sloučenina V/ P?.ffi /CDC13/: ď - 6,5-5,7 /m, vinylické 4H./, 5,32 /d, J6j7= 4 Hz, 7-CH/, 5,16 /d z d’ Jtrans=2 Hz, vinylické K/,4,56 /d z d, Jcis=10,8 Hz, Jgem=2Kz,vinylické H/, 4,4 /bs, 6-CH/, 4,24 /'os, φ -CH/, 2,96 /a, J =18Hs, 12-CH/, 2,55 /d, Jgem= 18 Hz, 12-CH/, 2,22 /d, = 3 Hz, 5-CH/,

Příklad 4 /sloučenina VI/ PI® /cdci3/

4,16 /d, J6 ? = 4 Hz, 7-CH/, 3,0 /d,Jgem = 18 12-CH/, 2,64 /d, Jgem = = 18 Hz, 12-CH/, 2,36 /d, J5 6 = 3 Hz, - 22 - 1,6, 1,42, 1,32, 1,08 /s, 5xCH3/, l3 0' 'CH-, 1,32 /s, °x“ /. gem Příklad 5 /sloučenina VII/ FHR /CDCl^/: fit - 6,3-5,7 /m, vinylické 4H/, 5,32 /d, Jg 7 = 4 Hz/, 7-CH/, 5,14 /d z č, Jtrsns = 17 Hz,

Jgem = 1 Hz, vinylický H/, 4?90 /d z d, Jcig= 10,8 Hz, J= 2 Hz, vinylický H/,

4,28 /bs, φ - CH/, 3,02 /d, J = 18 Hz, 12-CH/, 2,62 /1, J= 18 Hz, 12-CH/, 2,0 /s, OCOCHy,1,56, 1,52, 1,44, 1,04, 1,0/s, 5 x CH^/, gem 1,32 /s, O·.

O /. XCH- PMR /CDC13/: Příklad 5/6 /sloučenina VIII/ í= 5,92 /d z d, Jcis = 10,8 Hz,

Jtrans = 17 Hz’ vinylický H/,5,8 /bs, 6-CH/, 5,30 /d, J6j? == 4 Hz, 7-CH/7 5,16 /d z d/,’

Jtrans = 17 Hz> Jgen = 2 Hz>vinylický H/, 4,88 /d z d, Jcig ==10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/4,26 /bs, 1/f- CH/, 3,0 /d, Jgem = 18 Hz, 12-CH/, 2,62 /d, Jgem = = 18 Hz, 12-CH/, 2,7 - 2,5 /m, CH„-CHO/, 2,4 /d, , = 3 Hz,

- 23 - 5-CH/, 2,24 /s,1,50, 1,44, 1,32,0 /s, OCOCH^/ 1,3 /s, N(CH^2, 1,56, 1,0 /s, 5 x CH3/,

Příklad 6 /sloučenina I, HR^R^ = N(cnp2/ PIffl /CDCiy: cT = 5,96 /d z d, Jtrang = 17 Hz,

Jcis = 10,8 Hz, vinylický H/, 5,80 /bt, 6-CH/, 5,48 /d, Jg γ = . = 4 Hz, 7-CH/, 5,06 /d z d, Jtrans= = 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/,4,84 /d z d, Jcis = 10,8 Hz,

Jgem = 2 Hz’ vinylický H/, 4,42/bs, 1/3-CH/, 3,22 /a, Jgem = 18 Hz,12-CH/, 2,30 /3, Jgem = ,8 Hz,12-CH/, 2,84 /8, N (ffi3)2/, 2,52 - 3,02 /ffl, N-CH2/, 1,96 /s,0C0CH3/, 1,60, 1,40, 1,32, 1,02, 0,96 /s, 5xCH3/. - 24 - Příklad 7 /sloučenina IX, NR^R^ = N ( CH^^/ PMR /CDCl-j/: d = 6,02 /a Z a, Jtrans = 17 Hz,

Jcig = 10,8 Hz, vinylický H/, 5,84 /bt, 6-CE/, 5,12 /d z d,J+Tlo,e = 17 Kz, = 2 Hz vinylický H/, 4,90 /d z d, Jcig == 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylickýH/, 4,28 /bs, 1/5 -Cg/, 4,08 /d, J6 ? = 4 Hz, 7-CH/, 3,0 H /d, J£’m = 18 Hz, 12-CH/, 2,62 /d, Jggm = 18 Hz, 12-CH/, 2,7 - 2,5 /m, Cí^-CHy, 2,24 /s,N<CH3>2/, 1,56, 1,5, 1,3, 1,0/s, 5 x CH3/, ,44 /s,

0CH- /. CH-

Claims (9)

25 - -:W JVOr. Miloš VŠETEČKAadvokát „ ít604 PRAHA t>Ztené 25 &amp; ííi $ PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 6 -substituovanýchamino^pro- pionyloxyforskolinových derivátů obecného vzorce I

kde R^ a Rg každý představuje vodík, alkyl, aryl, aralkylnebo dialkylaminoalkyl; nebo R1 a R2 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoříheterocykl, který může obsahovat další heteroatom, jako jeN, O, S a může případně být substituován v jedné nebo vícepolohách alkylem, alkoxylem, hydroxylem, halogenem neboarylem, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím,že /a/ se nechá zreagovat fórskolin /sloučenina vzorce I s OH v poloze 6/ s acetonem v přítomnosti chlorovodíkuk vytvoření 1,9-isopropylidenového derivátu, ^54XX · - 26 - /b/ tento derivát se zpracuje s alkálií k získání7-deacetylderivátu, /c/ tento derivát se zpracuje s beta-halogenpropionylhali-dem v přítomnosti organické báze k vytvoření 1,9-0-iso-propylidenového derivátu 7β -akryloyloxy-7-deacetyl-forskolinu, /d/ tento derivát se zpracuje s alkálií, což vede k 1,9-0--isopropylidenového derivátu 6$-akryloyloxy-7-deacetyl-forskolinu, /e/ který se převede na 7 (¼-acetoxyderivát, který se nechá /f/ zreagovat s aminem vzorce a ^2 výše uvedené významy k vytvoření (3-substituovanéhoami-no^propionyloxyderivátu v poloze 6 a /g/ odstraní se chránění získané sloučeniny v polohách 1,9k získání sloučeniny vzorce I a /h/ převede se, když je třeba, na farmaceuticky přijatelnousůl, přičemž pořadí kroků /e/ a /f/ a také kroků /f/ a /g/ můžebýt změněno.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že v kroku /c/ je beta-halogen propionylhalid beta-chlorpropionylchlorid. - 27 -

3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačený tím, že v kro-ku /f/ je aminem dimethylamin.

4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačený tím, žestupně a/b a stupně e/f se provádějí v jedné reakčnínádobě.

5. 70-akryloyloxy-60-hydroxy-1,9-0-isopropyliden--8,13-epoxylabd-14-en-11-on.

6. 6β -Akryloyloxy-70 -hydroxy-1,9-0“isopropyliden--8,13-epoxylabd-14-en-11-on.

7. 7$-Acetoxy-óPj-akryloyloxy-1 ,9-0-isopropyliden--8,13-epoxylabd-14-en-11-on.

8. 7 /J-Acetoxy-6 β- [3 -(dimethylaminopropionyl^oxy]--1 ,9-0-isopřopyliden-8,13-epoxylabd-1 4-en-11-on.

9. 70 -Hydroxy-60-|3-"(dimethylaminopropionyl}oxyJ--8,13-epoxy-1,9-0-isopropylidenlabd-14-en-11 -on. Zastupuje: JUDr. Miloš Všetečka