SU651704A3 - Способ получени производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных дибензоциклогептена ,которые могут найти примене.ние в фармацевтической промышлейности В органической химии широко известен способ восстановлени  карбонильных соединений гидразингидратом. ИсполЕ зование известного способа при менительно к производным 10,11-дигид- ро-5,10-имино 5н}-дибензо а, d цикло гвптен-11-она позволило получить новые производные дибензоциклогептена, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Предлагаетс  способ П получени  производных дибензоци слогептена, рацеми ческих или оптически активных, общей формулы где R - водород или R ; R - низший алкип, который может быть замещен гидроксилом, низший алкенил или низший алкинип, или группа (CHj )„ COCHj, где n - О или 1,группа СООХ, где X - алкип, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или замещенный фенипом; R - аралкил, содержащий от 7 до 8 атомов углерода, ацил производный от органической карбоновой кислоты, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или R - груВпау ( снр„«.-ыС/, где п,- целое число от 1 до 6j X водород ипи алкип, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, ипи R - группа CH.-pl де Х2 - алкил, содержащий от 1 до 6 томов углерода; и R - одинаковый или различные, воород , атом галогена, алкип, содержаий от 1 до 6 атомов углерода, апкокип , включающий от 1 до 6 атомов углерода , трифторметип,  иалкипаминогруппа , алк шьныв радикалы которой содержат от 1 до 6 атомов углерода, или их солей, заключающийс  в том, что, 10,11 -аигидро-5,1П-имтоо 5Н дибензо а,й айклогептен-11 он общей формулы где R и имеют указанные выше зна R водород ИЛИ R и R - низший алкил, который может быть замещен гидроксилом, аралкйл, содержащий 7 или 8 атомов углерода, аминоалкил ( СН,),.У , имеют указанные выше зна MetvHfl, подвергают босстанотв енгао гндразингидратом в среде этилеигликол  с последующим действием основного агента , например гидрата окиси щелочног о feraллa, полученный целевой продукт об щей формулы ( J ), где RS-R выдел ют в ёийе 6сновани  или соли минерапькой или органической ки(:у1оты, И1и, когда , в виде соли четвертичного аммо нййвогй основаИий. - Под низшим алкилом в приводимых выше формулах ион имеют линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а под НИЗШИМ алкёншом и низшим, алкиййИом - этиленовые или ацетиленовые радикалы, содержащие от 2 до б атомов углерош, которые могут В1и1ючать атом галогена. Под ацилом подразумевают остаток органической карбоновой кислоты, содер жащий от i до 6 атомов углерода, Целевой продукт может быть получен в виде соли с минеральными кислотами например сол ной или серкой, или с органическимн низкомолекул рными карбон&вь Мй кислотами, например уксусной, пропионовой, фумаровой, винной и бензи- Четвертичные соли аммони  - это со ли, полученные алкширо&анием при помоши сложного или галогенида йизщего алкила. Энергичным восстановителей служит, гиДразиНгидрат ,в присутствии гид|эооки си щелочного металла, по способу Киж- нера-Вольфа. Можно также употребл ть смешанный гидрид щелочного металла в присутствии галогенида алюмини  или можно предварительно превратить кетон в:этилентиокеталь и затем это производное восстановить водородом в присутст ВИИ никел  Рене . Исходные d6 -10,11-дигидро-5,10 нмино 5Н дибензо а, d циклогептен- 1-сны общей формулы ( И ) могут быть . получены бромированием .в п тое поло- , жение Ю-бром-Ю, 1-дигидро 5Н ди6eH3o a ,d ииклопентеН 11-юиов, а обра-i зуюшиес  5ДО Дибром-10Д1-дигидро„ 5 Н дибензо а, d J циклогептен- 1-оны подвергают действию соответствующего амина, Приготовление исходных соединений. А. dB 10-Oкcи-lO,ll-дигидpo-5,10 .-имино дибензо а, (ЗД-Циклогептен-11-он и dE - мино-10,11-дигидро-5 ,10-иминo 5H дибeнзo a,d циклогептен-11-ои . Эти исходные продукты получают кон- денсацией 5-бром-10,11 Дигидро 5н1ди6eH3o a ,dJ циклогептен-10,11-диона с аммиакрм. К 200 мл аммиака при -40 С прибавл ют 8 г 5-бpoм-lO,ll-дигидpo |5H дибензо а, сЛциклогептеН-1О,11-диона и перемешивают 1 ч при -40°С, после чего аммиаке, отгон ют. К остатку прибавл ют 150 мл хлористого метилена, затем фильтруют и уцаршают в вакууме. Масл нистый otiVaTOK хроматографируют на силикагеле (элюент- этилацетат:метаНОЛ , 9:1). Получают 10 оксипроизводное с выходом 60% и 10-аминопроизводное с выходом 4О%. 10-Окстроизводное перекристаллизоэтилацетата и получают чисвывают из продукт, Т.Ш1. 214 С.. Найдено, %: С 75,6; Н 4,6; N6,2. Вычислено, %: С 75,3; Н 4,67; N5,90. Температура плавлени  10-аминопроизводного после перекристаллизации из эфира 171°G. Найдено, %: С 76,3; Н 4,9; N11,7. , Вычислено, %: С 76,25; Н 5,12; N 11,86. Приведенные. выше исходные соединени  получают также конденсацией 5-бром-10 ,11-дигидро 5 и дибензо а, d j ииклогептвн-1О ,11- 1ИОна с аммиаком в тет- . parидрофуране.

5

а)lOO МГ 5-бром-.10,11-гДигидро-f5H AH6eH3o (a,d j циклогептен-ЮД - -диена раствор ют в 60 мл тётрагидрофурана при комнатной температуре и через раствор барботируют в течение 7 ч аммиак. Затем реакционную смесь упари вают досуха в вакууме, к остатку приливают 5 мл хлористого метштена, фильтруют и упаривают в вакууме. К остатку прибавл ют эфир, отсасывают и сушат. Получают 78 мг 10-аминопроизводного, идентичного полученному ранее.

б)100.мг 10-аминопроизводного раствор ют в 1,5 мл 1 н. раствора сол ной кислоты, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, подщелачи-. вают аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают во;дой , сушат над сульфатом магниш и упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавл ют эфир, отфильтровывают и сушат . Получают 90 мг Ю-оксипроизводного , т.пл. 212с.,

Кроме того, указанные выше исходные соединени  подучают конденсацией 5-бром-.1О,11-дигидро 5Н дибензо а,:1 циклогепген- 10Д1-диона с аммиаком и гидролизом.

к 250 мл аммиака при 4О°С прибавл ют 1О г Б-бром-ЮД 1-дигидро- 5H дибeнзo a ,d циклагептеи-10,11-диона и перемешивают 1 ч. Аммиак от; гон ют, к остатку прибавл ют 100 мл 5Н раствора сол ной кислоты и выдерживают при 60-65с в течение 30 мин, охлаждают, подщелачивают прибавлением 110 мл гидрата окиси аммони  и экстраггфуют хлористым меТиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магни  и упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают 7,4 г 1О-оксипроизводного с т.пл. 214°С.

Б. dE -Цис-11-окси-1О,11-дигидро-5 ,0-иминo 5H дибeнзo a,d J циклогептен .

К суспензии 16 г алюмогидрида лити  в 400 мл диоксана при 10°С прибавл ют 8 г de -1О-окси-10,11-дигидро ,10-имино 5Н дибензо а,с циклопентен-11-она . Реакционную смесь кип т т в течение 3 дней, прибавл ют 8 г алюмогидрида лити  и кип т т еще 48 ч. После охлаждени  прибавл ют 700 мл тетрагйдрофурана, 150 мл изопропанола, 50 мл воды и 250 мл концентрированной сол ной кислоты. Затем отгон ют тетрагндрофуран и диоксан, прибавл ют

17О4б

1 л хлористого метилена, содержашего 2О% метанола, подщелачивают раствором едкого натра, Экстрагируют хлористым метиленом, включающим 20% метанола,

5 промывают водой, сушат над сульфатом магни  и упаривают досуха. Оставшеес  масло раствор ют ё хлористом ме илетге и промывают 2 и, раствором сол ной кислоты. Кислые промывные воды . шелачивагот раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элю ент-хлороформ:метанол, 92,5:7,5), перекристаллизовывают из хлористого метилена и получают d2 -цис-11-окс1ь -10,11-/Д1П идро-5,10-имино 5Н дибен3o| a ,d циклогептен, т,пл. 2OO°G, а затем 210°С.

Найдено, %: С 80,3; Н 5,7; N 6,6.

Вьпислено, %: С 80,69; Н 5,87;

6,27.

25

В. ,11-Дигидра-5,1б-имино- 5Н дибeнзo a,d J циклогептен-11-он,

К суспензии 5,4 rd -цис-И-окси-10 ,11-дигидро 5,10-имино 5Н дибен3o a ,d} циклогептена в 80 мл хлороформа

30 прибавл ют 2,7 г активной двуокиси марганца , перемешивают 7 ч, а затем прибавл ют 2,7 г двуокиси марганца, после чего через каждые 15 ч добавл ют по 2,7 г двуокиси марганца. Общее вре35 м  перемешивани  96 ч. Осадок отфильтровывают , промывают трижды 2н.раство ром сол ной кислоты и водой. Промывные оды подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Экстракт

40 промывают водой, сушат и упаривают до суха. Остаток хроматографируют на сили . кагеле (элюент-хлороформ гметанол 9:1) и после кристаллизации из эфира получа , ют продукт с т.пл. 10О С.

Этот же продукт можно получить следующим образом.

Claims (1)

1. Смесь 1,5 г d6 -цис-11-окси-1О,11-дигидpo-5|10-иминo 5Hlдибeнзo a ,d 3-циклогептена , 6О мл бензола и 3 г кремниевокислого серебра кип т т 45 мин, затем прибавл ют еще 1,5 г кремииевокислого серебра и кип т т 1 ч, после чего фильтруют в гор чем состо щий и осадок промывают хлористым метиленом . Фильтрат обрабатывают 2 н. раствором сол ной кислоты. Кислый раствор подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт суигат над сулы} том магни  и упаривают. Осадок хроматографируют на силикагепе (элк ент-зслороформ:метанол , 95:5) и получают 780 мг dE -10, 11-Д1.тидро 6,10-т.1кно 5Н дибензо а,3 циклогептен-11-она, г.пл. . Г, dE-12-Meт нt-.10,Ц-дигидpo 5ДO-иминo 5H дибeнзo a , d Зииклогептен-И-он . 5 г 10,11-дигвдро 5Н дибензо а,б1-циклогепген-11-она раствор ют в 60 мл четыреххлористого углерода, охлаждают до , прибавл ют раствор 1,34 мл брома в 10 мл четыреххлористого угле- рода и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем отфильтровывают нерастворимое вещество, упаривают досуха в вакууме и получают 6,6 г сырого продукта, который очищают перекристаллизацией из метанола. По лучают 1О-бром-10,11-дигидро 5Н дибензо а , d j цшслогептен-11-он, т.пл. 82С. 300 мг полученного монобромированного производного раствор ют в 9 мл чётыреххлористого углерода, затем озсла дают до , прибавл ют при освещении 0,22 мл брома в 4 мл четыреххлористо го углерода и перемешивают в течение 7 ч, повыша  температуру до 5ОС. Избыток брома удал ют струей и получают раствор 5,1О-дибром-10,11-аигидро 5 Н дибензо fa, d J циклогептен-11-она . К приготовленному выше раствору ди бромированного производного приливают 1 мл метиламина в хлористом метилене (титр: 31 г/л) и перемешивают ЗО мин затем прибавл ют 25 мл воды, -экстра- гйрукэт хлористым метиленом, органичес кий слой промьтают водой, сушат сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-бензол: этиловый эфир уксусной кислоты, 7:3). Получают 22О мг d8-12-MeTHn-10,ll-aKrHapo-5 j Ю-имино знЗдибеНзо а, d 1 циклогептен-И-она , т.пл. . Пример 1. dC -10,11-Дигидро-5 ,10-имино б Н дибензо а, d j цшшогептен . Смесь 1,55 г дЕ-1О,11-Дигидро-5 ,lO-иминo 5H дибeнзofa,dlциклoгeптен-11-она , 15 мл этиленгпикоп  и О,7 мл гидразингидрата нагревают в течение 1 ч при 100°С, затем прибавл ют 1/25 г едкого кали и нагреванзт 2 ч 30. мин при С. Далее реакционную смесь охлаждают, выливают в .воду , экстрагируют эфиром, промывают во дои, сушат сернокислым магнием и упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавл ют 5 мл эфира, отсасывают и промывают изопропиловым эфиром. 4 г полученного продукта раствор ют в 120 мл эфира при нагревании, фильтруют, концентрируют до 20 мл, дают выкристаллизоватьс  в течение одной ночи при комнатной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром и сушат. Получа-ют 3 г Й6-10,11-дигидро- 5,10-имино 5Н дибензо а ,й циклогептена, т.пл. 12ОС. Найдено, %: С 87,1; Н 6,3; Ss 13 Вычислено , %: С 86,92; Н 6,32; N6,76. ,11-Дигидро-5, 1О-ИМИНО 5Н aH6eH3o a ,d циклогептен можно также получить, как в п. Б, но вместо хроматографии остатка последний сначала переКристаллизовывают из эфира. Получают 1,2 г сырца, который плавитс  при 155-180 С, состо щего из dE-lO,-гДигидро-5 ,1О-имино 5Н дибензо а,сЗ .циклогептана и соогвегствующего цис- -11-оксипроизводного. Эту смесь хроматографируют на силикагеле {элюент-ослороформ:метанол , 92,5:7,5). После перекристаллизации из эфира получают продукт с т.пл. . Пример 2. dE-8-Xлop-12-метил 10 ,11-дигидро-5,10-имино15Н jдибензо а ,3 1циклогептен и его фумарат. В атмосфере азота смешивают 3,35 г dC -8-ХЛОР-12-метил-10,11-Дигидро-5 , 1О-ИМИНО (5Н дибензо {Q,d I циклагептен-11-она , 35 мл этиленгликол  и 1,3 мл гидразингидрата, смесь нагревают 1 ч 15 мин при и прибавл ют к ней 2,55 г едкого кали. Затем реакционную смесь нагревают 2 ч при 175 С, охлаждают , прибавл ют 100 мл воды, экстрагируют хлористым Метиленом, промывают водой, сушат сернокислым магнием и упари1вают досуха в вакууме. Получают 3,5 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле. Элюируют смесью хлороформ-метанол (9:1) и получают 2,35 г dE -8-хлор-12-мётил-1О ,11-дигидро-5,10-имино- 5Н дибензо а, о цшшогептена. К раствору последнего в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты приливают раствор 1 г фумаровой кислоты в 20 мл метанола, затем концентрируют в вакууме и дают кристаллизоватьс . Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат в вакууме. ПолучаютЗДг фумарата dB-8-хлор-12-метил-10, 11-дигйдро-5, lO-HMirao sн дибензо а,йО циклогептена, который перекристалли-. зовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 2,55 г фумарата, т.пл. 14Q-150°C. Найдено, %: С 64,3; И 4,9; Cg 9,5; Ы 3,8. С оН дСгМОд. Вычислено, %: С 64,60; Н 4,88; Ct 9,54; N3,77. Исходный d&-8-xлop-12 мeтил-10, 11-дигвдро-5,10-имш1о 5Н дибензо а,в1 циклогепген-11-oli (т.пл. ) по-, пучают из 8-хлор-1О,11-дигидрс.5Н дибензо а , циклогептен-11-она так же, как в п. Г. Пример 3. вЕ-12-Метип-10, 11-дигидро-5,1Ь-имино 5Н дибензоСа,Д цйклогептен. Смесь 5 г с16-12-метиа-10,11-дигидро-5 ,10-имино 5Н дибензо а логептен-11-она, 50 мл этиленгликол  и 2 мл гидразингидрата выдерживают 1,5 ч при 100-1О5°С, прибавл ют 3,75 г твердого едкого кали и выдерживают 3 ч 165 -170с. Реакционную смесь охлаждают, прибавл ют 100 мл воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магни  и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (эдюент-хлоро- формгметанол, 95:5), продукт раствор ют в 4О мл пентана при нагревании, фильтруют, упаривают до 10 мл и оставл ют на ночь при комнатной температуре . Выпавшие кристаллы отфильтровыва- ЮТ; промывают охлажденным пентаном и сушат. После догголнительной перекристаллизации из пентана получают 2,5 г сЗЕ-12-метил-1О,11-дигидро-5,10-иминo 5H дибeнзo a ,d J цнклогептёна, г.пл. 78°С. Найдено, %: С 87,1; Н 6,7; N6,6. С. Вычислено, %: С 86,84; Н 6,83; N 6.33. Пример 4. Йодметилат dt-12 -метил-10,11-дигидро-5,10-им ино 5 Н дибeнзo a ,d циклогептена. 2,2 г 12-метил-1О,11-Дигидро-5,10 -иминo 5H дибeнзo a,d J циклогептена раствор ют в 30 мл эфира в атмосфере азота, прибавл ют 1 мл йодистого метила в 5 мл эфира и перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем приливают ешеО,5 кш йодистого метила и перемешивают при комнатной температу.ре в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. После перекристаллизации из метанола получают 2,05 г йодметилата d -12-метил-10 ,11-дигидро-5,10-ииино- 5H дибeнзo a ,d циклогептана. Из маточника получают еще 0,26 г продукта. Соединение имеет т.пл. 305-306°С. Найдено, %: С 56,0; Н 4,9; N 3,9; а 34,7. .. Вьпшслено, %: С 56,21; Н 4,99; N 3,85; D 34,94. Формула изобретени Способ полу1ени  производных дибензоциклогептена , рацемических или оптически активных, общей формулы где R - водород или R - низший алкил, который может быть замешен гидроксилом, низший алхеНИЛ или низший алкинил, или группа (СН2)„СОСН, где пгО или 1, группа СООХ, ,где X - алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или замещенный фенилом; R аралкид, содержащий от 7 до 8 атомов углерода, ацип, производный от органической карбоновой кислоты, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или { - группа ( а п-Г-, где п - целое число от 1 до 6; Х водород или , содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R - группа СИ, - РС 2 где X - алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; R и R одинаковые или различные, водород , ато:-« галогена, алкил, содержащий ог 1 до 6 атомов углерода, алкоксил, включающий ог 1 до 6 атомов углерода, трйфторметин, диалкиламиногруппа, алкильиые радикалы которой содержат от 1 да б атомов углерода, оти их солей, отличающийс  тем, что 10, 11-дигидро-5,10-имино 5Н дибензо а.Л цикпогептен-11 он общей формулы Bl(fl) где R и Rg имеют указанные выше значени ; г I-. т-, « R - водород или «и I - низший алкил, который можег быть замешен гидр 6 4 содержащий 7 или 8 оксилом, аралкил, аминоалкил томов углерода, где п и X, имеют указанные выше значений , подвергают восстановленто гидразингиаратом в среде этиленгликол  и последующим действием основного агента, например гидрата окиси щелочного металла , полученный целевой продухст общей формулы (I ), где выдел ют в виде основани  или соли минеральной или органической кислоты, ипи, когда R -R i в виде соли четвертичного аммониевого основани . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгегол, Методы эксперимента в органической химии. М,, ими , 1968, с. 81.