JPH04279577A - ホルスコリンの６−（置換アミノプロピオニル）−誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式Ｉ

【化３】 により示される薬理学的性質、特に陽性変力活性、抗高
血圧活性および血管拡張活性のような心臓血管性を示す
一連の化合物、６−β−（３−置換アミノ）プロピオニ
ルオキシホルスコリン誘導体およびその薬学的に許容し
得る塩の合成法に関するものである。

【０００２】上記式において、Ｒ１およびＲ２は、それ
ぞれ、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはジ
アルキルアミノアルキルを示すか、またはＲ１およびＲ
２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
複素環式基を形成しそしてこの複素環式基は、Ｎ、Ｏ、
Ｓのような追加的な異種原子を含有していてもよくそし
て場合によっては、１または２以上の位置において、ア
ルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンまたはア
リールのような基により置換されていてもよい。このよ
うな化合物は、特に６−置換アミノプロピオニルホルス
コリン誘導体である化合物ＮＫＨ−４７７がうっ血性心
不全の治療に非常に有用であるために、非常に重要な化
合物である。

【０００３】アルキルなる用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３ブチルまたは
ｎ−ペンチルのようなＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ
４の直鎖状または有枝鎖状の基を示す。

【０００４】アリールなる用語は、フェニルを示しそし
てこのフェニルは場合によっては、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
、例えば塩素または弗素、ニトロ、シアノまたはトリフ
ルオロメチルのような基で置換されていてもよい。

【０００５】アラルキルなる用語は、ベンジルを示し、
そしてこのベンジルのフェニルは上述したと同じ意義を
有す。

【０００６】ジアルキルアミノアルキルなる用語は、例
えばジメチルアミノプロピルまたはジエチルアミノブチ
ルのような基を示す。

【０００７】複素環式基なる用語は、例えば、モルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノまたはホモピ
ペリジノ（これらの基は好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキ
ルにより置換されていてもよい）のような基を示す。

【０００８】薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素
酸、スルホン酸、燐酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、メタン−スルホン酸のような無機
酸および有機酸の塩を意味する。

【０００９】

【発明の背景】式Ｉの化合物は、有力な薬理学的性質を
示す一連の水溶性のアミノアシルホルスコリン誘導体に
属す。これらの化合物は、種々な特許出願および文献、
すなわち、ＥＰ出願０２２２４１３、　Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　７１１，　１９８９，　インド特許出願１６４６
７５、　西独特許出願３６２３３００−５、　日本特許
出願１５９６３８、　インド特許出願２３８／ＢＯＭ／
８７、　西独特許出願３７３７３５３．６、　Ｍｏｌ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３２，　１３３　（１９８７
）に記載されている。これらの化合物を製造する方法も
、また、記録されている。式Ｉの化合物が製造される種
々な順序は、以下に示す通り要約することができる。

【００１０】

【化４】

【００１１】本発明の発明工程 心臓血管薬剤治療に使用される式Ｉの化合物の高度に重
要な見地において、ホルスコリンに１，９−Ｏ−イソプ
ロピリデン保護基を使用して、式Ｉの化合物の製造方法
に種々な発明工程が導入される。

【００１２】第１の発明工程：驚くべきことには、無水
の塩化アルミニウム／エーテル／アセトンを使用する初
期の方法（例えば、Ｓｙｎ．　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　７
１１〜７１３，　１９８９）とは著しく異なって、ホル
スコリンを塩化水素の存在下においてアセトンと反応さ
せることによって殆んど定量的収率（９６〜９７％）で
ホルスコリンの１，９−Ｏ−イソプロピリデン誘導体が
形成されるということが見出された。

【００１３】第２の発明工程：驚くべきことには、７−
デアセチルホルスコリンの１，９−Ｏ−イソプロピリデ
ン誘導体を、β−ハロプロピオニルハライド、好ましく
はトルエン中でβ−クロロプロピオニルクロライドおよ
びトリエチルアミンで処理すると、新規な７β−アクリ
ロイルオキシホルスコリンの１，９−Ｏ−イソプロピリ
デン誘導体が＞９０％の収率で形成されるということが
見出された。

【００１４】第３の発明工程：驚くべきことには、７β
−アクリロイルオキシホルスコリンの１，９−Ｏ−イソ
プロピリデン誘導体を、アセトニトリル中で水性水酸化
ナトリウムで処理すると、新規な６β−アクリロイルオ
キシ−７−デアセチルホルスコリンの１，９−Ｏ−イソ
プロピリデン誘導体が＞９０％の収率で形成されるとい
うことが見出された。

【００１５】さらに詳しくは、本発明は、次の順序によ
り式Ｉの化合物を製造する方法に関するものである。

【００１６】

【化５】

【００１７】本発明の方法によれば、約０〜５℃に冷却
した無水のアセトン中のホルスコリン（ＩＩ）の溶液を
、約５〜３０分塩化水素の流れをうけさせて＞９６％の
収率で１，９−Ｏ−イソプロピリデン誘導体（ＩＩＩ）
を得る。

【００１８】アルカノール、例えばメタノール中の化合
物（ＩＩＩ）の溶液を、周囲温度〜約６０℃の範囲の温
度で約０．２〜１．０時間、アルカリ、例えば水性水酸
化ナトリウムで処理して＞９７％の収率で７−デアセチ
ル誘導体（ＩＶ）を得る。

【００１９】有機溶剤、例えばトルエン中の化合物（Ｉ
Ｖ）の溶液を、例えばトリエチルアミンのような塩基の
存在下において、約０〜５℃から周囲温度まで上昇した
範囲の温度で約１〜５時間、同じ溶剤中の好ましくはβ
−クロロプロピオニルクロライドの溶液で処理して＞９
０％の収率で新規な７β−アクリロイル誘導体（Ｖ）を
得る。

【００２０】有機溶剤、例えばアセトニトリル、イソプ
ロパノール、アセトン中の化合物（Ｖ）の溶液を、約０
〜５℃で約１〜５時間、アルカリ、例えば水性水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムで処理して＞９０％〜９５％の収率で新規な６β−
アクリロイル誘導体（ＶＩ）を得る。

【００２１】化合物（ＶＩ）を、既知の方法、例えば酢
酸無水物／ピリジンの混合物中の溶液中（一夜放置）で
アセチル化して、＞９３％の収率で７−アセチル誘導体
（ＶＩＩ）を得る。他のアシル化試薬は、場合によって
は塩化メチレンのような有機溶剤の存在下における塩化
アセチルまたは塩化アセチル／ピリジンである。

【００２２】化合物（ＩＩ）から化合物（ＶＩＩ）の全
収率は、約７０％である。

【００２３】化合物（ＶＩＩ）を、適当なアミンで処理
して化合物（ＶＩＩＩ）を得る。または、化合物（ＶＩ
ＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を、場合によっては有機溶剤
を使用して、適当なアミンで処理して化合物（ＩＸ）を
得そして次に例えば室温で酢酸無水物−ピリジンの混合
物でアセチル化することにより得られる。次に、約０〜
８０℃、好ましくは２５〜６０℃の範囲の温度で約７２
時間まで、好ましくは１時間以下から２４時間まで、溶
液のｐＨ値を約１．０〜３．５、好ましくは１．０〜１
．３に調整することによって、化合物（ＶＩＩＩ）を、
１，９−位において脱保護基化して所望の化合物（Ｉ）
を得る。このようにする代りに、逆の操作、すなわち、
はじめに１，９−位における脱保護基化、そしてそれか
ら上述した操作による適当なアミンによる処理を行うこ
とができる。

【００２４】また、本発明は、全体のより短縮された合
成順序を操作することができるように、若干の工程順序
を１−ポット反応で実施することからなる。例えば、こ
のようなより短縮された反応順序は、次の通りである。 ＩＩ→ＩＶ→Ｖ→ＶＩ→ＶＩＩＩ→Ｉ

【００２５】実施例８および９は、化合物（ＩＶ）への
化合物（ＩＩ）の変換および化合物（ＶＩＩＩ）への化
合物（ＶＩ）の変換を示す。実施例１１は、また、本発
明の一部を記載する。この実施例１１においては、０℃
以下〜３０℃の温度で５時間までの時間、＜０．１〜＜
０．５のｐＨを与えるような酸の強度を使用して、適当
な酸、例えば塩酸で処理することによって、化合物（Ｖ
ＩＩＩ）を１工程で同時に脱保護しそしてその酸付加塩
に変換することができる。

【００２６】次の化合物は、本発明の好ましい化合物で
ある。

【００２７】１．　　７β−アセトキシ−６β−〔（３
−ジメチルアミノプロピオニル）オキシ〕−１α，９α
−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン塩酸塩 ２．　　７β−アセトキシ−６β−〔（３−ピペリジノ
プロピオニル）オキシ〕−１α，９α−ジヒドロキシ−
８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
塩酸塩半水和物 ３．　　７β−アセトキシ−６β−〔（３−Ｎ−メチル
ピペラジノプロピオニル）オキシ〕−１α，９α−ジヒ
ドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オン塩酸塩 ４．　　７β−アセトキシ−６β−〔（３−モルホリノ
プロピオニル）オキシ〕−１α，９α−ジヒドロキシ−
８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
塩酸塩。

【００２８】本発明の操作による化合物Ｉ（ＮＲ１Ｒ２
＝（ＣＨ３）２Ｎ）の収率は、約６２％である（出発物
質としてのホルスコリンを基にして）。この収率は、他
のこれまでに報告された何れの化合物の収率よりも高い
。

【００２９】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものであって、本発明の範囲を限定するものではな
い。 実施例１ ７β−アセトキシ−６β−ヒドロキシ−１，９−Ｏ−イ
ソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン（ＩＩＩ）ホルスコリン（２５ｇ，６
０．９ミリモル）を、無水のアセトン（２００ｍｌ）に
溶解する。この溶液を氷浴中で冷却しそして塩化水素を
１５〜２０分導入する。３０分後に、反応混合物を水（
２００ｍｌ）でうすめる。結晶性の固体が析出する。こ
の固体を濾過し、水で洗浄し次に乾燥して生成物２６．
５ｇを得るそしてまた母液から生成物４．０ｇを得る。 収率：〜９７．５％。融点２０７〜２０９℃。

【００３０】実施例２ ６β，７β−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１，
９−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１
−オン（ＩＶ）７β−アセトキシ−６β−ヒドロキシ−
１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−エポキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オン（３４．４ｇ、７６．
４ミリモル）を、メタノール（６００ｍｌ）に溶解する
。この溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１０％，１
５０ｍｌ）を加える。それを５０℃で０．５時間撹拌す
る。混合物を冷却しそして氷冷水〜４００ｍｌでうすめ
る。析出した生成物を濾過し、洗浄してアルカリを除去
しそして乾燥して所望の生成物３０．２ｇを得る。さら
に、母液から生成物０．７ｇを得る。収率：９９％。融
点１１６〜１１７℃。

【００３１】上述した２つの反応を、ホルスコリン１０
０ｇに対して、引きつづき実施して生成物１０４．５ｇ
を得る。収率：〜９７％。融点１１６〜１１７℃。

【００３２】実施例３ ７β−アクリロイルオキシ−６β−ヒドロキシ−１，９
−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン（Ｖ）６β，７β−ジヒドロ
キシ−８，１３−エポキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリ
デン−ラブド−１４−エン−１１−オン（１０ｇ，２４
．５１ミリモル）を、トルエン（２００ｍｌ）およびト
リエチルアミン（２０ｍｌ，４３．５ミリモル）に溶解
する。 この混合物に、氷冷（０〜５℃）条件下において、トル
エン（２０ｍｌ）中のβ−クロロプロピオニルクロライ
ド（４．５ｍｌ，５６．５ミリモル）の溶液を滴加する
。添加完了後に、反応混合物を、室温（２５〜３０℃）
で３時間撹拌する。

【００３３】反応完了後、反応混合物を氷水（２５０ｍ
ｌ）に注加する。有機層を分離する。水性層を酢酸エチ
ルを使用して抽出する。合した有機層を、順次に、水、
２Ｎ塩酸および食塩水で洗浄する。それを無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、短路シリカゲル床を通して濾過し
次に真空蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル：石油エー
テル（６０〜８０℃）から結晶化する。収率：９．３３
ｇ（９０％）。融点１８０〜１８２℃。

【００３４】実施例４ ６β−アクリロイルオキシ−７β−ヒドロキシ−１，９
−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン（ＶＩ）７β−アクリロイル
オキシ−６β−ヒドロキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリ
デン−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１
−オン（１．０ｇ，２．１６ミリモル）を、アセトニト
リル（２０ｍｌ）に溶解する。この溶液を０．５℃に冷
却しそしてそれに、撹拌しながら、水酸化ナトリウムの
水溶液（０．４Ｎ，１０ｍｌ）を滴加する。この反応混
合物を３．５時間撹拌する。この時間中に、生成物が析
出する。それを濾過し、水で洗浄し次に乾燥して所望の
化合物９００ｍｇを得る。この化合物を、アセトン：石
油エーテル（６０〜８０℃）から結晶化させる。収率：
９０％。融点２３５〜２３６℃。

【００３５】実施例５ ７β−アセトキシ−６β−アクリロイルオキシ−１，９
−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン（ＶＩＩ）６β−アクリロイ
ルオキシ−７β−ヒドロキシ−１，９−Ｏ−イソプロピ
リデン−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１
１−オン（３．１５ｇ，６．８１ミリモル）を、ピリジ
ン（１０ｍｌ）および酢酸無水物（５ｍｌ）の混合物に
溶解する。得られた反応混合物を室温で一夜放置する。 それを氷水に注加しそして固体を濾過により集める。そ
れを塩化メチレン：石油エーテル（６０〜８０）の混合
物から結晶化させる。収率：３．１９ｇ（９３％）。融
点１５５〜１５８℃。

【００３６】同様に、６β−〔３−（ジメチルアミノプ
ロピオニル）オキシ〕−７β−ヒドロキシ−１，９−Ｏ
−イソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オンをアセチル化して、油として７β
−アセトキシ−６β−〔３−（ジメチルアミノプロピオ
ニル）オキシ〕−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８，
１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（Ｖ
ＩＩＩ）を得る。

【００３７】実施例６ ７β−アセトキシ−６β−〔３−（ジメチルアミノプロ
ピオニル）オキシ〕−１，９−ジヒドロキシ−８，１３
−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（
Ｉ、ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ３）２）７β−アセトキシ−
６β−アクリロイルオキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリ
デン−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１
−オン（５．０４ｇ，１０ミリモル）をトルエン（５０
ｍｌ）に溶解する。この溶液を０〜５℃に冷却しそして
それに、トルエン中のＮ，Ｎ−ジメチルアミンの１０％
溶液の過剰（４０ｍｌ）を加える。それを一夜放置して
、反応を完了させる。溶剤を減圧下で蒸発して、油とし
て、７β−アセトキシ−６β−〔３−（ジメチルアミノ
プロピオニル）オキシ〕−１，９−Ｏ−イソプロピリデ
ン−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−
オン（ＶＩＩＩ）を得る。それを無水のエチルエーテル
に溶解しそしてエーテル性ＨＣｌ溶液で処理してそれを
塩酸塩に変換する。

【００３８】水（２０ｍｌ）およびｐＨを約１．０に保
持する３Ｎ　ＨＣｌ約５ｍｌ中の７β−アセトキシ−６
β−〔３−（ジメチルアミノプロピオニル）オキシ〕−
８，１３−エポキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−
ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩（５８６ｍｇ）
の溶液を、３０〜４０℃で３．５時間撹拌する。次に、
この混合物を氷水でうすめ、５％水性ＮａＨＣＯ３で塩
基性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗
浄し、乾燥（無水のＮａ２ＳＯ４）し、濾過し次に濾液
を濃縮して残留物を得る。それを、エーテル性ＨＣｌを
使用して塩酸塩に変換する。４８４ｍｇ。融点２６５〜
２６７℃（メタノール−エーテル）。収率：８８％。

【００３９】同様に、次の化合物が製造される。７β−
アセトキシ−６β−〔３−（ピペリジノプロピオニル）
オキシ〕−８，１３−エポキシ−１α，９α−Ｏ−イソ
プロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オンを製造
しそして７β−アセトキシ−６β−〔３−（ピペリジノ
プロピオニル）オキシ〕−１α，９α−ジヒドロキシ−
８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
塩酸塩半水和物に変換する。融点２３７〜２３９℃。

【００４０】７β−アセトキシ−６β−〔（３−Ｎ−メ
チルピペラジノプロピオニル）オキシ〕−８，１３−エ
ポキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４
−エン−１１−オンを製造しそして７β−アセトキシ−
６β−〔（３−Ｎ−メチルピペラジノプロピオニル）オ
キシ〕−１，９−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オンに変換する。

【００４１】７β−アセトキシ−６β−〔（３−モルホ
リノプロピオニル）オキシ〕−８，１３−エポキシ−１
，９−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１
１−オンを製造しそして７β−アセトキシ−６β−〔（
３−モルホリノプロピオニル）オキシ〕−１，９−ジヒ
ドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オン塩酸塩に変換する。融点１９８〜２００℃。

【００４２】実施例７ ７β−ヒドロキシ−６β−（３−（ジメチルアミノプロ
ピオニル）オキシ〕−８，１３−エポキシ−１，９−Ｏ
−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン
（化合物ＩＸ）この化合物は、７β−ヒドロキシ−６β
−アクリロイルオキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン
−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オ
ンから出発して、実施例６に記載した方法と同様な方法
で製造される。

【００４３】実施例８ ６β，７β−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１，
９−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１
−オン（化合物ＩＶ）ホルスコリン（１００ｇ）を使用
して、実施例１における操作を実施する。所望の化合物
ＩＩＩの形成後、水でうすめる代りに、反応混合物のｐ
Ｈを１０％水性水酸化ナトリウムの添加により７．０に
調整する。アセトンを減圧下で除去する。次に残留懸濁
液を実質的に実施例２に記載したように処理して所望の
化合物（１０４．５ｇ）を得る。収率９７％。

【００４４】実施例９ ７β−アセトキシ−６β−〔３−（ジメチルアミノプロ
ピオニル）オキシ〕−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−
８，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
（化合物ＶＩＩＩ）６β−アクリロイルオキシ−７β−
ヒドロキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３
−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（１．３
７ｇ，２．９６ミリモル）を、ピリジン（３．５ｍｌ）
および酢酸無水物（０．９ｍｌ）の混合物に溶解する。 得られた透明な溶液を、室温で一夜放置する。この混合
物に、ジメチルアミン水溶液（５ｍｌ，４０％）を加え
る。１時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注加する。 析出した固体を濾過により集める。それを水で洗浄し次
に乾燥して生成物１．５６ｇを得る。収率９６％。

【００４５】実施例１０ ６β−アクリロイルオキシ−７β−ヒドロキシ−１，９
−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン７β−アクリロイルオキシ−
６β−ヒドロキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８
，１３−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（
１．１６ｇ，２．５１ミリモル）を、イソプロパノール
（２３ｍｌ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却しそし
てそれに水性水酸化ナトリウムの２．５％溶液（水１１
．６ｍｌに０．２９ｇを溶解）を加える。反応混合物を
、０℃で１．５時間撹拌しそして次に水でうすめる。析
出した生成物を濾過し、水で洗浄し次に乾燥して生成物
１．１２ｇを得る。収率：９６．５％。融点２３４〜２
３６℃。イソプロパノールをアセトンで置換することに
よって、上記方法において同様な結果が得られる。

【００４６】実施例１１ ７β−アセトキシ−６β−〔３−（Ｎ−ジメチルアミノ
プロピオニル）オキシ〕−８，１３−エポキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン塩酸塩７β−アセトキシ−６
β−〔３−（Ｎ−ジメチルアミノプロピオニル）オキシ
〕−８，１３−エポキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデ
ン−ラブド−１４−エン−１１−オン（２．２０ｇ，４
．０ミリモル）の懸濁液を、室温において、２Ｎ塩酸（
４０ｍｌ）と一緒に撹拌する。３０分後に、透明な溶液
が得られる。これを、さらに２．５時間撹拌し次に０℃
に冷却して結晶性の形態で所望の生成物を得る。それを
濾過しそして乾燥して生成物１．９８ｇを得る。収率：
９１％。融点２６５〜２６７℃。

【００４７】上述した実施例に対するＰＭＲデータ

【実
施例】実施例１（化合物ＩＩＩ） ＰＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ＝５．８６　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，
　ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　５．２
４　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ），　５
．１８　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジ
ェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　５．４９　（ｄの
ｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ
，　ビニル−Ｈ），　４．４　（ｂｒｔ，　６−ＣＨ）
，　４．２６　（ｂｒｔ，　１β−ＣＨ），　２．９８
，　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），
　２．６　（ｄ，Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ
），　２．２　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５−Ｃ
Ｈ），　２．１４　（ｓ，　ＣＯＣＨ３），　１．６，
　１．５２，　１．４，　１．０４　（ｓ，　５　×　
ＣＨ３），　１．３２　（ｓ，　イソプロピリデンジオ
キシ）。

【化６】

【００４８】実施例２（化合物ＩＶ） ＰＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ＝６．０　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　
Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　５．１　
（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），４．９４（ｄのｄ，　Ｊシス
＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−
Ｈ），　４．４４　（ｂｓ，　６−ＣＨ），　４．２６
　（ｂｓ，　１β−ＣＨ），　３．９６　（ｄ，　Ｊ６
，７＝４Ｈｚ，　７−ＣＨ），　２．９８　（ｄ，　Ｊ
ジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２．６２　（
ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２．
１　（ｄ，　Ｊ５，６＝３　Ｈｚ，　５−ＣＨ），　１
．６，　１．４２，　１．４，　１．０８　（ｓ，　５
　×　ＣＨ３），　１．３　（ｓ，イソプロピリデンジ
オキシ）。

【００４９】実施例３（化合物Ｖ） ＰＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ＝６．５−５．７　（ｍ，　ビニル−４Ｈｓ），　５
．３２　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ），
　５．１６　（ｄのｄ，Ｊトランス＝２　Ｈｚ，　ビニ
ル−Ｈ），　４．８６　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８
　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　４
．４（ｂｓ，　６−ＣＨ），　４．２４　（ｂｓ，　１
β−ＣＨ），　２．９６　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈ
ｚ，　１２−ＣＨ），　２．５８　（ｄ，　Ｊジェム＝
１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２．２２　（ｄ，　Ｊ
５，６＝３　Ｈｚ，　５−ＣＨ），　１．６８，　１．
６４，　１．４８，　１．２，　１．０　（ｓ，　５　
×　ＣＨ３），　１．３６　（ｓ，　イソプロピリデン
ジオキシ）。

【００５０】実施例４（化合物ＶＩ） ＰＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ＝６．４−５．７　（ｍ，　ビニル−４　Ｈｓ），　
５．１　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジ
ェム＝２　Ｈｚ，ビニル−Ｈ），　４．９２　（ｄのｄ
，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，
　ビニル−Ｈ），　４．２８　（ｂｓ，　６−ＣＨ），
　４．１６　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ
），　３．０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２
−ＣＨ），　２．６４（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，
　１２−ＣＨ），　２．３６　（ｄ，　Ｊ５，６＝３　
Ｈｚ，　５−ＣＨ），１．６，　１．４２，　１．３２
，　１．０８　（ｓ，　５　×　ＣＨ３），　１．３２
　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５１】実施例５（化合物ＶＩＩ）ＰＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）： δ＝６．３−５．７　（ｍ，　ビニル−４Ｈｓ），　５
．３２　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ），
　５．１４　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　
Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　４．９０　（
ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　
Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　４．２８　（ｂｓ，　１β−
ＣＨ），　３．０２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，
　１２−ＣＨ），　２．６２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８
　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２．０　（ｓ，　ＯＣＯＣ
Ｈ３），　１．５６，　１．５２，　１．４４，　１．
０４，１．０　（ｓ，　５　×　ＣＨ３），　１．３２
　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５２】実施例５／６（化合物ＶＩＩＩ）ＰＭＲ　
（ＣＤＣｌ３）： δ＝５．９２　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，
　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　５．８
　（ｂｓ，　６−ＣＨ），　５．３０　（ｄ，　Ｊ６，
７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ），　５．１６　（ｄのｄ，
　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　
ビニル−Ｈ），　４．８８　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０
．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），
　４．２６　（ｂｓ，　１β−ＣＨ），　３．０　（ｄ
，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２．６
２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），
　２．７　−　２．５　（ｍ，　ＣＨ２−ＣＨ２），　
２．４　（ｄ，　Ｊ５，６＝３　Ｈｚ，　５−ＣＨ），
　２．２４　（ｓ，　Ｎ（ＣＨ３）２，　１．５６，　
１．５０，　１．４４，　１．３，　１．０　（ｓ，　
５　×　ＣＨ３），　２．０　（ｓ，　ＯＣＯＣＨ３）
，　１．３　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５３】 実施例６〔化合物Ｉ、ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ３）２〕Ｐ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ＝５．９６　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，
　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　５．８
０　（ｂｔ，　６−ＣＨ），　５．４８　（ｄ，　Ｊ６
，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ），　５．０６　（ｄのｄ
，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，
　ビニル−Ｈ），　４．８４　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１
０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）
，　４．４２　（ｂｓ，　１β−ＣＨ），　３．２２　
（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２
．３０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ
），　２．８４　（ｓ，　Ｎ（ＣＨ３）２），　２．５
２−３．０２　（ｍ，　Ｎ−ＣＨ２），　１．９６　（
ｓ，　ＯＣＯＣＨ３），　１．６０，　１．４０，　１
．３２，　１．０２，　０．９６　（ｓ，　５　×　Ｃ
Ｈ３）。

【００５４】 実施例７〔化合物ＩＸ、ＮＲ１Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ３）２〕
ＰＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ＝６．０２　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，
　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　５．８
４　（ｂｔ，　６−ＣＨ），　５．１２　（ｄのｄ，　
Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビ
ニル−Ｈ），　４．９０　（ｄのｄ，Ｊシス＝１０．８
　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ），　４
．２８　（ｂｓ，　１β−ＣＨ），　４．０８　（ｄ，
　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ），　３．０　（ｄ
，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），　２．６
２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ），
　２．７−２．５　（ｍ，　ＣＨ２−ＣＨ２），　２．
２４　（ｓ，　Ｎ（ＣＨ３）２），　１．５６，　１．
５，　１．３，　１．０　（ｓ，　５×　ＣＨ３），　
１．４４　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）　　ホルスコリン（６−位にＯ
   Ｈを有する式Ｉの化合物）を、塩化水素の存在下におい
   てアセトンと反応させて１，９−イソプロピリデン誘導
   体を得、（ｂ）　　この誘導体を、アルカノール中でア
   ルカリで処理して７−デアセチル誘導体を得、（ｃ）　
   　この誘導体を、有機塩基の存在下においてβ−ハロプ
   ロピオニルハライドで処理して７β−アクリロイルオキ
   シ−７−デアセチルホルスコリンの１，９−Ｏ−イソプ
   ロピリデン誘導体を形成させ、（ｄ）　　この誘導体を
   、アルカリで処理して６β−アクリロイルオキシ−７−
   デアセチルホルスコリンの１，９−Ｏ−イソプロピリデ
   ン誘導体を得、（ｅ）　　この誘導体を、７β−アセト
   キシ誘導体に変換し、（ｆ）　　この誘導体を、式 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は後述する意義を有す）のアミ
   ンと反応させて６−位の（３−置換アミノ）プロピオニ
   ルオキシ誘導体を形成させ、（ｇ）　　得られた化合物
   を、１，９−位において脱保護して式Ｉの化合物を得、
   そして（ｈ）　　必要に応じて、この化合物を薬学的に
   許容し得る塩に変換する（工程（ｅ）および（ｆ）そし
   てまた工程（ｆ）および（ｇ）の順序は交換することが
   できる）ことからなる一般式Ｉ 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、アルキル
   、アリール、アラルキルまたはジアルキルアミノアルキ
   ルを示すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合し
   ている窒素原子と一緒になって複素環式基を形成しそし
   てこの複素環式基はＮ、Ｏ、Ｓのような追加的な異種原
   子を含有していてもよくそしてさらに場合によっては、
   １または２以上の位置においてアルキル、アルコキシ、
   ヒドロキシル、ハロゲンまたはアリールにより置換され
   ていてもよい）の６β−（３−置換アミノ）プロピオニ
   ルオキシホルスコリン誘導体およびその薬学的に許容し
   得る塩の製法。
2. 【請求項２】　　工程（ｃ）において、β−ハロプロピ
   オニルハライドがβ−クロロプロピオニルクロライドで
   ある請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　工程（ｆ）において、アミンがジメチ
   ルアミンである請求項１および２記載の方法。
4. 【請求項４】　　工程（ａ）／（ｂ）および工程（ｅ）
   ／（ｆ）を１−ポット反応で実施する請求項１〜３記載
   の方法。
5. 【請求項５】　　７β−アクリロイルオキシ−６β−ヒ
   ドロキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−
   エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン。
6. 【請求項６】　　６β−アクリロイルオキシ−７β−ヒ
   ドロキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−
   エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン。
7. 【請求項７】　　７β−アセトキシ−６β−アクリロイ
   ルオキシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−８，１３−
   エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン。
8. 【請求項８】　　７β−アセトキシ−６β−〔３−（ジ
   メチルアミノプロピオニル）オキシ〕−１，９−Ｏ−イ
   ソプロピリデン−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−
   エン−１１−オン。
9. 【請求項９】　　７β−ヒドロキシ−６β−〔３−（ジ
   メチルアミノプロピオニル）オキシ〕−８，１３−エポ
   キシ−１，９−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４−
   エン−１１−オン。