CS232791A3 - Phenylacetyl derivatives of (4-amino-2,6-dimethylphenylsulfonyl) nitromethane, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Phenylacetyl derivatives of (4-amino-2,6-dimethylphenylsulfonyl) nitromethane, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
CS232791A3
CS232791A3 CS912327A CS232791A CS232791A3 CS 232791 A3 CS232791 A3 CS 232791A3 CS 912327 A CS912327 A CS 912327A CS 232791 A CS232791 A CS 232791A CS 232791 A3 CS232791 A3 CS 232791A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
acetyl
methoxy
hydrogen
nitromethane
Prior art date
Application number
CS912327A
Other languages
English (en)
Inventor
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Morris
John Preston
Linda Slater
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS232791(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS232791A3 publication Critical patent/CS232791A3/cs
Publication of CZ280642B6 publication Critical patent/CZ280642B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fenyiacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfo-ny±/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutickékompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylacetamidových derivá-tů, které jsou inhibitory enzymu aldoza-reduktázy a kteréjsou například použitelné při léčení některých periferníchúčinků cukrovky nebo galaktosemie. Vynález rovněž zahrnujezpůsob léčení uvedených periferních účinků za použití uve-dených acetamidových derivátů a farmaceutických kompozic,které tyto acetamidové deriváty obsahují. Kromě toho sevynález týká také způsobů přípravy uvedených nových acet-amidových derivátu a léčiv, které tyto deriváty obsahuji.
Dosavadní stav techniky z
Enzym aldoza-reduktáza je zodpovědný za katalytic-kou konverzi aldóz, jako například glukózy a galaktozy,na odpovídající alditoly, například na sorbitol a galakti-tol, v teplokrevných živočiších, například v rámci metabo-lismu člověka. Uvedené alditoly jen velmi málo pronikajíbuněčnými membránami a jakmile se jednou vytvoří, zpravid-la se odstranjí pouze dalším metabolismem. Následkem tohomají alditoly sklon hromadit se uvnitř buněk, což má zanásledek zvýšení vnitřního osmotického tlaku buněk, cožmůže zase způsobit likvidaci nebo zhoršení funkce uvede-ných buněk. Kromě toho zvýšená hladina alditolů může mítza následek abnormální hladinu jejich metabolitů, kterésamotné mohou poškodit nebo zhoršit uvedenou funkci buněk.Enzym aldóza-reduktáza má relativně nízkou afinitu k sub-strátu a je obecně účinná pouze v přítomnosti relativně z * vysokých koncentrací aldoz. Takové vysoké koncentrace aldo-zy jsou přítomné při klinických stavech cukrovky /nadby-tečné množství glukózy/ a galaktosemie /nadbytečné množst- 2 ví galaktózy/. V důsledku toho jsou inhibitory aldóza-re-duktázy použitelné při omezení nebo při prevenci uvedenýchperiferních účinků cukrovky nebo galaktosemie, které mo-hou být částečně důsledkem hromadění sorbitolu nebo galak-titoiu ve tkáních, například ve tkáních očí, nervů a led- A vin. Uvedené periferní účinky zahrnují například skvrnový edém, šedý zákal čočky oční, retinopatie /onemocnění sít- » nice z oběhových poruch/, neuropatii a zhoršené neutrální stavy. I když byla objevena a klinicky vyzkoušena celářada inhibitorů enzymu aldoza-reduktáza, stále existujepoptávka po dalších alternativních inhibitorech. V evrops-ké patentové přihlášce zveřejněné pod číslem 304,190 jepopsána řada /fenylsulfonyl/nitromethanových derivátů po-užitelných jako inhibitory enzymu aldoza-reduktáza. Nyníbyla nově nalezena specifická skupina nových fenylacetami- z dových derivátů, které jsou potentnimi inhibitory aldoza-reduktázy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové fenylacetylové deri-váty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu obec-ného vzorce I
R° a R1 nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano-skupinu 4» - 3 nebo trifluormethylovou skupinu nebo dohromady tvo-ří alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku neboR společně s R přilehlého benzenovéhu kruhu Atvoří methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu,oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, methy-lenoxymethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu,trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou sku-pinu , a na benzenovém kruhu A jedeV dva nebo tři z dostup-ných R^, r\ r4, p5 Q p6 jsou ne2ávisle zvoleny ze skupiny za-hrnující atom vodíku, atom halogenu, trifluormethy-lovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovouskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, přičemž zbytek z Raž R° znamená atom vodíku, nebo přilehlý pár z dostupných R^, r\ R4, R^ a R° tvoří /společně s přilehlými atomy uhlíku/ další benzenový kruh, který muže sám případně nést substi- tuent tvořený atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alko-2 xylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jiný z R ažR^ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluorme-thylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alko-xylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbytek z 2 6 ά až R° znamená atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Je samozřejmé, že podle charakteru jednotlivýchsubstituentú /například podle charakteru Ru a R / mohousloučeniny obecného vzorce I obsahovat jedno nebo několikchirálních center a mohou existovat a být izolovány vjedné nebo více racemických a enantiomerních forem. Je te-dy samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou z těchto fo-rem, které mají využitelnou účinnost ve funkci inhibitoruenzymu aldóza-reduktáza, přičemž je dobře známo, jak při- 4 pravit takové individuální enantiomery /například synté-zou z chirálních meziproduktů nebo štěpením racemickýchforem, například chromatograficky na sloupci nebo vrstvěchirálního nosiče/ a jak vyhodnotit jejich účinnost jakož-to inhibitorů enzymu aldóza-reduktáza /například dále po-psanými testy/.
Generický výraz "alkylová skupina” zde zahrnujevšechny isomerní možnosti, což znamená, že tento výrazzahrnuje alkylové skupiny s přímým i rozvětveným uhlíko-vým řetězcem. Nicméně individuální názvy skupin, jako na-příklad "propylová skupina" se týkají pouze takto speci-fikované skupiny, v daném konkrétním případě tedy propylo-vé skupiny s přímým uhlíkatým řetězcem. V případě, že sebude jednat o rozvětvené konkrétní skupiny, bude to v kaž-dém konkrétním případě vyznačeno odpovídajícím názvem. 0 1
Znamená-li R nebo R alkoxylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, potom konkrétními skupinami uvedenýchobecných substituentů jsou například methoxylova skupina,ethoxylová skupina nebo isopropoxylová skupina, přičemžzejména požadovanou skupinou je methoxylova skupina.
Konkrétní požadované kombinace obecných substituen-tu rQ a R^ jsou například:a/ R° = R1 = atom vodíku; b/ Βθ = atom vodíku a R^ = methylová skupina; c/ R = atom vodíku a R^ = ethylová skupina; d/ R = atom vodíku nebo methylová skupina a R1 = kya- no-skupina;
Q e/ R = atom vodíku nebo trifluormethylová skupina a R^ = methoxylova skupina nebo ethoxylová skupina af/ rO a R1 dohromady = ethylenová skupina.
Tvoří-li Εθ a R^ dohromady alkylenovou skupinu se2 až 6 atomy uhlíku, potom je takovou skupinou zejménaethylenová skupina, 1 ,1-dimethylethylenová skupina, tri-methylenová skupina nebo pentamethylenová skupina.
Obzvláště vhodnými významy výše uvedených generic-kých substituentů na benzenovém kruhu jsou : pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylováskupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylo-vá skupina a isobutylová skupina; pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru a atom bromu;peo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxylo-vá skupina a ethoxylová skupina.
Vhodným významem pro případný substituent, kterýmůže být přítomen na druhém benzenovém kruhu v·případě,že pár obecných substituentu z ά až R° vytváří uvedenýdruhý benzenový kruh, je například atom fluoru, atom chlo-ru, methylová skupina nebo methoxylová skupina.
Specifickou skupinubi- nebo tricyklické amidy sloučenin podle vynálezu tvoříobecného vzorce Ta
/Ia/ ve kterém Q znamená methylenovou skupinu, ethylenovou sku-pinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, vinyle-novou skupinu nebo trimethylenovou skupinu a obecné substi-tuenty R^ až R^ na benzenovém kruhu A mají výše uvedenývýznam, a jejich farmaceuticky přijatelná soli.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu jsou slou-čeniny obecného vzorce II
R
CO.NH
so2ch2no2 /11/ 6 ve kterém R a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, methy-lovou skupinu, ethylovou skupinu nebo kyano-skupinu nebojeden z Rg a R^ znamená atom vodíku nebo trifluormethylo-vou skupinu a druhý znamená methoxylovou skupinu, ethoxy-lovou skupinu nebo isopropoxylovou skupinu a benzenovýkruh 3 je zvolen ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, 2-'nalogenfenylovou skupinu /zejména 2-fluorfenylovou sku-pinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu/, 2-alkylfenylovouskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomyuhlíku /zejména 2-methylfenylovou skupinu/, 2-alkoxyfeny-lovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4atomy uhlíku /zejména 2-methoxyfenylovou skupinu/, 4-alko-xyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje1 až 4 atomy uhlíku /zejména 4-methoxyfenylovou skupinunebo 4-ethoxyfenylovou skupinu/ a 2,4,6-tri/_ aikyl_/í‘enylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až4 atomy uhlíku /zejména 2,4,6-trimethylfenylovou skupinu,a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další obzvláště zajímavou skupinu sloučenin podlevynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ha
Acyl-NH
/Ila/
Obecný substituent Acyl je zvolen z množiny zahrnu-jící fenylacetylovou skupinu, /2,4,6-trimethylfenyl/ace-tylovou skupinu, /2-methylí'enyl/acetylovou skupinu, fá-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /2-chlorfenyl/acetylovouskupinu, /2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, 1-/4-chlor-fenyl/-l-cyklopropankarbonylovou skupinu, 1-/fenyl/-1-cykiopropankarbonylovou skupinu, /4-ethoxyfenyl/acetylovouskupinu, /R,S/-2-/fenyl/propionyiovou skupinu, /4-methoxy/ - 7 fenyl/acetylovou skupinu, /κ,S/-benzocyklobutankarbonylo-vou skupinu, /2-bromfenyl/acetylovou skupinu, /2-nitrofe-nyl/acetylovou skupinu, 2z/4-chlorfenyl/-2-methylpropio-nyiovou skupinu, /4-methoxy-3-methylfenyl/acetylovou sku-pinu, /3-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /ti, S/-2-methoxy- 2-/2-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /2-trifluormethylfe-nyl/acetylovou skupinu, /3,4-difluorfenyl/acetylovou sku-pinu, /á , 6-oichlorfenyl/acetylovou skupinu, /4-trifluor-methylfenyl/acetylovou skupinu, /4-chlorfenyl/acetyiovouskupinu, /3-methylfenyl/acetylovou skupinu, /3-methoxyfe-nyl/acetylovou skupinu, 1-fenylcyklopentankarbonylovouskupinu, 1-/4-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, 1-fenylcyklo-pentankarbonylovou skupinu, 1-/4-methoxyfenyl/cyklopropan-karbonylovou skupinu, /2-naftyl/acetylovou skupinu, /k,S/-1 -/4-chlorfenyl/cyklobutankarbonylovou skupinu, /1-naftyi/-acetylovou skupinu, /2-methyl-6-nitrofenyl/acetylovou sku-pinu, /4-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /3,4-dichlorfenyl/-acetylovou skupinu, /2,4-dichlorfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/4-isobutylfenyl/propionylovou skupinu, /R/-3,3,3-trifiuor-2-methoxy-2-fenylpropionylovou skupinu, /3/-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-i'enylpropionylovou skupinu, /H,5/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, /S/-2-methoxy- 2-fenylacetylovou skupinu, /R,S/-1,2,3,4-tetrahydro-1-naf-toylovou skupinu, /K/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu,/ti,S/-2-methoxy-2-f enylacetylovou skupinu, /ti, S/-2-/2-chior-fenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /a,S/-2-/2-chlorfenyl/- 2-isopropoxyacetylovou skupinu, 3-indenylkarbonylovou sku-pinu, /a, S/-1 -indanylkarbonylovou skupinu, /ti, S/-2-/3-ftuor- 2-methylfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difiuorfenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /2,6-difiuor-fenyl/acetylovou skupinu, /1-isochromanyi/karbonyiovouskupinu, /R,S/-2-kyano-2-/fenyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu, /ti, S/-2-/2,3-dirluorfenylovou skupinu, /S/-2-f enylpropio-nylovou skupinu, /K/-2-fenylpropionyiovou skupinu, /K,S/- 2-/2-methylfenyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-fenylbu-tyrylovou skupinu, /R,S/-2-ethoxy-2-/fenyl/acetylovou skupí- 8 nu a /R,S/-2-ethoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinua jejich farmaceuticky přijatelné šóli.
Ještě další skupinu sloučenin podle vynálezu tvořísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Ha, ve kterémje obecný substituent Acyl zvolen z množiny zahrnující/R/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/ačetylovou skupinu, /R,S/- 2-ethoxy-2-/2-fluoríenyl/aceeylovou skupinu, 2-/2,3-dime-thylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2,6-dimethylfenyl/acety-lovou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difluorfenylpropionylovou sku-pinu, /S/-2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/4-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/2-fluorfenyl/pro-pionylovou skupinu, 2-/2,4-dimethylfenyl/acetylovou sku-pinu, /R/-1,2,3,4-tetrahydro-1-nařtoylovou skupinu, /8/- 1,2,3,4-tetrahydro-1-nařtoylovou skupinu, /E/-2-methoxy-r2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu a /S/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetylovou skupinu a jejich farmaceutickypřijatelné soli.
Konkrétní sloučeniny podlevynálezu jsou uvedeny vdále zařazených příkladech a to i ve formě farmaceutickypřijatelných solí těchto sloučenin. Obzvláště zajímavouskupinou sloučenin uvedených v příkladech je skupina slou-čenin· z příkladů 1 až 12, 19, 37 až 44, 47 až 48, 50 až52, 60 až 68 a 71 až 74 a jejich farmaceuticky přijatelnésoli. Zejména výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny zpříkladů 2, 3, 37 až 40, 52, 58, 60, 71 a 73 a jejich far-maceuticky přijatelné soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obec-ného vzorce I zahrnují například soli odvozené od alkalic-kých kovů /například draselné nebo sodné soli/, od kovůalkalických zemin /například vápenaté nebo hořečnaté soli/,amonné soli a hlinité soli, jakož i soli s organickýmibázemi poskytujícími fyziologicky přijatelné kationty, na-příklad soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylami-nem, piperidinem a morfolinem.
Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být získánystandardními postupy průmyslu organických sloučenin, které - 9 - jsou již známé pro přípravu strukturně analogických slou-čenin, například postupy, popsanými ve výše uvedené evrops-ké patentové přihlášce. Tyto postupy rovněž spadají do rozsahu vynálezu a jsou ilustrovány v následující části1 0 popisu, kde R , R , benzenový kruh A a připadne substituen-ty tohoto kruhu mají výše uvedený význam.
a/ /4-Amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan se acy-luje reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
Rv
c-C02H
R /111/ nebo s reaktivním acylačním činidlem odvozeným od tétokyseliny, jakým je její halogenid, azid, anhydrid nebo smí-šený anhydrid. V případě, že se použije volná kyselina obecnéhovzorce III, potom se reakce provádí v přítomnosti vhodné-ho kondenzačního činidla, jakým je například karbodiimid,zejména 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbo-diimid nebo 1-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimid,případně společně s N-hydroxytriazolem, jakým je N-hydro-xytriazol tvořený 1-hydroxybenzotriazolem, a ve vhodmémrozpouštědle nebo ředidle, například v methylenchloridunebo v dimethylformamidu, a při teplotě v teplotním roz-mezí například od -dO do 35 °C, výhodně při teplotě okolínebo při teplotě blízké teplotě okolí. V případě, že sejako kondenzační činidlo použije 1-ethyl-3-/j-dimethylami-nopropyl/karbodiimid, potom se s výhodou použije ve í*orméhydrohalogenidové /například hydrochloridové/ soli a svýhodou v přítomnosti vhodné organické báze, například - 1 υ - v přítomnosti triethyíaminu.
Kyselina obecného vzorce lil může být rovněž vhod-né použita ve formě soli odvozené od alkalického kovu, na-příklad ve formě lithne, sodné nebo draselné soii. V těch-to připadechse výhodné použije kondenzační činidlo tvoře-né zejména karbodiimidem případně společně s M-hydroxytri-azoiem. Jestliže se vsak v tomto případě použije jako kon-denzační činidlo 1-ethyl-3-/j-dimethylaminopropyi/karbodi-imid, potom již není zapotřebí přidávat organickou bázi.
Obzvláště vhodným reaktivním derivátem kyselinyobecného vzorce III je například haiogenid uvedená kyseli-ny, například chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny /kte-rý může být získán například reakci odpovídající kyselinys thionylchloridem nebo thionylbromidem/, smíšený anhydriduvedené kyseliny s alkanovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku /jakou na například kyselina mravenčí/ nebo semialkyi-karbonát, kde alkyiová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlí-ku /který může být například připraven reakcí uvedené ky-seliny s příslušným alkanoylhalogenidem , resp. s alkyl-chlorformiátem /například s isobutylchiorformiátem/, kdealkyiová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku/ nebo aziduvedené kyseliny /který může být například získán reakcíuvedené kyseliny s difenylfosforylazidem a triethylaminemnebo z odpovídajícího hydrazidu uvedené kyseliny reakcis alkyidusitanem, jakým je například terč.butyldusitan ne-bo amyldusitan, v přítomnosti silné kyseliny/. V případě, že se při postupu a/ použije reaktivníderivát kyseliny obecného vzorce III, potom je výhocněrovněž přítomna vhodná báze, jakou je uhličitan kovu, na-příklad uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitanlithný, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý nebo uhliči-tan hořečnatý /výhodně uhličitan vápenatý/, nebo organickábáze, jakou je triethylamin, N-methylmorfolin, N-methyl-piperidin nebo 4-/dimethylamino/pyridin, a reakce se pro-vádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je dioxan,Ν,Ν-dimethylformamid nebo methylenchiorid, při teplotě v 11 teplotním rozmezí například od 0 do 40 °C, výhodně přiteplotě okolí nebo při teplotě blízké teplotě okolí. Vpřípadě, že je žádoucí ziskat sloučeninu obecného vzorceI v opticky aktivní formě, potom může být kyselina obec-ného vzorce ITI nebo její reaktivní derivát použita, resp.použit v jedné z enantiomerních forem. Výchozí /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitro-methan může být připraven některou z obecných metoa popsa-ných ve výše uvedené evropské patentové přihlášce nebo způ-sobem popsaným v připojených příkladech. Výchozí karboxy-lové kyseliny obecného vzorce III qsou obecně dobře zná-mými sloučeninami, které jsou v mnoha případech komerčnědostupné. Alternativně mohou být tyto kyseliny získányjiž známými postupy pro přípravu strukturně analogickýchkarboxylových kyselin, jak je to například uvedeno v při-pojených příkladech.
b/ Thioether obecného vzorce IV
se oxiduje.
Vhodná oxidační činidla pro tuto reakci zahrnujíoxidační činidla, která jsou známá pro převedení thio-sku-piny na sulfonylovou skupinu a která jscu kompatibilní spřítomností acylaminové skupiny a methylové skupiny, kte-ré jsou rovněž přítomné jako substituenty na benzenovémzbytku. Tak mohou být například použity peroxid vodíku,organická peroxokyselina /například kyselina perbenzoová/ 12 nebo octan olovičitý. Alternativně může být použit jodis-tan alkalického kovu /jako například metajodistan soaný/,peroxodvojsíran /například peroxodvojsíran draselný/ nebomanganistan /například manganistan draselný/ anebo plynnýkyslík v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je na-příklad platina. Uvedená oxidace se s výhodou provádí vevhodném konvenčním rozpouštědle nebo ředidle obvykle po-užívaném při takové oxidaci, jakým je například kyselinaoctová nebo kyselina propionová, při teplotě například 0až 80 °C. V některých případech může být vytvořen [jako izolo-vatelný meziprodukt odpovídající sulfoxidový derivát thio-etheru obecného vzorce IV. Způsob podle vynálezu rovněžzahrnuje oxidaci takového suifoxidového meziproduktu nasulfon obecného vzorce I, například reakcí s manganista-nem alkalického kovu /například s manganistanem draselným/ve vhodném rozpouštědle, jakým je kyselina octová, při te-plotě 20 až 80 °C.
Výchozí thioethery obecného vzorce IV mohou býtzískány konvenčními postupy známými v organické chemii,například z draselné nebo sodné soli odpovídajícího thio-fenolu obecného vzorce V
konverzí na odpovídající kyselinu thioctovou obecnéhovzorce VI 13
/nebo na její alkylester, ve kterém alkylová skupina obsa-huje 1 až 4 atomy uhlíku, například na její methylesternebo ethylester/ reakcí s kyselinou chlor- nebo bromocto-vou /nebo s jejím alkylesterem, ve kterém alkylová skupinaobsahuje 1 až 4 atomy uhlíku/ v přítomnosti vhodné báze.Kyselina obecného vzorce VI /nebo její alkylester, ve kte-rém alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku/ se po-tom uvede v reakci s alkylnitrátem, ve kterém alkylováskupina obsahuje 1 až 5 atomu uhlíku, a s alkyl/alkalickýmkovem/, například s propylnitrátem a butyllithiem /alkylováskupina v alkyl/alkalickém kovu/ obsahuje 1 až 6 atomůuhlíku/ za vzniku soli alkalického kovu odpovídající kyse-liny 2-nitrooctové obecného vzorce VII
/nebo jejího alkylesteru, ve kterém alkylová skupina obsa-huje 1 až 4 atomy uhlíku/. Kyseliny obecného vzorce VIIjsou nestabilní a snadno dekarboxylují a převedení na ky-selinu alkalického/soli kovu kyseliny obecného vzorce VIIumožňuje isolaci thioetheru obecného vzorce IV. Ester kyse-liny obecného vzorce VII může být hydrolyzován, například 14 ·» vodnou bází, na kyselinu obecného vzorce VII a potom oky-selen za vzniku thioetheru obecného vzorce IV.
Thiofenoly obecného vzorce V mohou být vhodně zís-kány K-acylací 4-amino-2,6-dimethylbenzenthiolu za použitípostupu, který.je analogický s postupem uvedeným při pro-cesu a/. Samotný 4-amino-2,6-dimethylbenzenthiol může býtzískán například reakcí 3,5-dimethylanilinu s thiodikya-nem /připraveným in šitu z rhodanidu olovnatého a bromuv metnylacetátu/ nebo s rhodanidem mědnatým za vzniku 4-amino-2,6-dimethylfenylisothiokyanátu, který se potom re-dukuje, například natriumborohydridem v ethanolu za vznikupožadovaného thiolu. c/ Beakce soli alkalického kovu kyseliny 4-N-acylamino-
2,6-dimethylbenzensulfinové obecného vzorce VIII
s nitromethanem a jodem v přítomnosti alkoxidu alkalickéhokovu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku, jakým je napříkladterc.butoxid draselný nebo methoxid sodný.
Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhod-ného polárního rozpouštědla, jakým je například 1,3-dime-thyl-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/-pyrimidinon /DMPU/ nebo N,N-dimethylformamid /které jsou výhodnými rozpouštědly/ neboN-methyl-2-pyrrolidon, při teplotě například -30 až 20 °C,výhodně při teplotě v blízkosti 0 °C. Uvedený nitromethanje obecně přítomen v přebytku. Výchozí sůl alkalického kovu může být získána na-příklad z odpovídající kyseliny sulfinové obecného vzorce 15 VIII reakcí s vhodným hydroxidem alkalického kovu nebo alkoxidem alkalického kovu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakým je například methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid sodný a ethoxid draselný. Samotná kyselina sulfinová muže být získána reakcí 3,5-dimethylanilinu s příslušnou kyse- linou fenyloctovou obecného vzorce III /nebo s jejím re- % aktivním derivátem, jakým je například chlorid, bromidnebo anhydrid/ za podmínek, které jsou analogické s pod- * mínkami použitými při výše uvedeném acylačním procesu a/,za vzniku odpovídajícího N-acyl-3,5-dimethylanilinu. Tatoacylace se obecně provádí za použití přebytku acylačníhočinidla v přítomnosti báze, jakou je triethylamin, ve vhod-ném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například terc.bu-tylmethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě například10 až 40 °C, výhodně při teplotě okolí nebo při teplotěblízké teplotě okolí. Získaný N-acyl-3,5-dimethylanilinse potom chiorsulfonuje reakcí s kyselinou chlorsulfonovouza vzniku /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenyl/sulfonylchlori-du, který se potom redukuje, například vhodným siřičita-nem /jakým je například siřičitan sodný/ v přítomnostivhodného pufru /jakým je například hydrogenuhličitan sodný/při teplotě například 60 až 90 °C za vzniku kyseliny /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenyl/suifinové.
Alternativně muže být uvedený sulfonylchlorid zís-kán například z odpovídajícího 4-N-acylamino-z,6-dimethyl-fenylisothiokyanátu reakcí s chlorem ve vodě za použitipodmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanýmiJohnson-em a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61 , 2548.
Samotný isothiokyanát může být získán například reakcípříslušného 3,5-dimethyl-N-acylanilinu s thiodikyanem /při-praveným in šitu z rhodanidu olovnatého a bromu v methyl-acetátu/ nebo s rhodanidem mědnatým v methyiacetátu neboethylacetátu. V případě, že je žádoucí získat farmaceuticky při-jatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, potom se slou-čenina obecného vzorce I uvede v reakci s příslušnou bázímající fyziologicky přijatelný kationt. 1b Předmětem vynalezu je rovněž farmaceutická kompo-zice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo jejífarmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceutickypřijatelným ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutické kompozice poale vynálezu mohou býtformulovány v různých konvenčních galenických formách.
Tyto farmaceutické kompozice mohou mít formu vhodnou properorální podání /například formu tablet, pastilek, měkkýchnebo tvrdých kapslí, vodných nebo olejových suspenzí, emul-zí, dispergovatelných prášků nebo granuli, sirupu neboelixírů/, pro topické podání /například formu krému, mastí,gelů nebo vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí/ nebo pro parenterální podání /například formu sterilních/ vodných nebo olejových roztoku pro intravenozní, subku-tánní, intramuskulární nebo intravaskulární aplikaci/ ane-bo pro rektální aplikaci /čípky/.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou býtzískány obvyklými postupy za použiti konvenčních- farmaceu-tických pomocných látek. Farmaceutické kompozice určenépro perorální podání mohou například obsahovat alespoňjedno barvící, siadicí, aromatizující a/nebo konzervačníčinidlo a mohou mít formu tvrdých želatinových kapslí /to-bolek/, ve kterých je účinná látka smíšena s inertním pev-ným ředidle, například s uhličitanem vápenatým, fosforeč-nanem vápenatým nebo kaolinem. Farmaceutické kompozicepro perorální podání mohou mít rovněž formu měkkých žela-tinových tobolek, ve kterých je účinná látka smíšena s vo-dou nebo olejem, jakým je například arašídový olej, kapal-ný parafin nebo olivový olej.
Vhodná farmaceuticky přijatelná pomocné látky propoužití v tabletových formulacích zahrnují například inert- z t ní ředidla, jako například laktozu, uhličitan socny nebo.uhličitan vápenatý, granulační a desintegrační činidla,jako například kukuřičný škrob nebo kyselinu alginovou,pojivá, jako například želatinu nebo škrob, maziva, jakonapříklad stearát hořečnatý, kyselinu stearovou nebo ta- 17 lek, konzervační činidla, jako například ethyl- nebo pro-pyl-p-hydroxybenzoát, a antioxiaační přísady, jako napří-klad kyselinu askorbovou. Uvedené tabletové formulace mo-hou být neovrstvené nebo ovrstvené buď za účelem modifika-ce jejich desintegrace a následné absorpce účinné látkyzažmvacím traktem nebo za účelem zlepšení jejich stabilitya/nebo vzhledu, přičemž v obou těchto případech se k ovrstve-ní tablet používají konvenční techniky a konvenční zapouz-dřovací činidla.
Vodné suspenze budou obecně obsahovat účinnou lát-ku ve formě jemného prášku s alespoň jedním suspendačnímčinidlem, jakým je například natriumkarboxymethylceluloza,methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný,polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a arabská guma, dis-pergačním nebo smáčecím činidlem, jakým je například leci-tin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými ky-selinami /například polyoxyethylenstearát/ nebo kondenzačníprodukty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhýmřetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kon-denzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvo-zenými od mastných kyselin a hexytolu, například polyoxy-ethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethy-lenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyse-lin a hexitolanhydridú, například polyethylensorbitanmono-oleát. Vodné suspenze budou rovněž typicky obsahovat ales-poň jedno konzervační činidlo /jako například ethyl- nebopropyl-p-hydroxybenzoát/, antioxidační činidlo /napříkladkyselinu askorbovou/, barvící činidlo, aromatizující či-nidlo a/nebo sladící činidlo /například sacharózu, sacha-rín nebo aspartam/.
Olejové suspenze mohou být formulovány suspendová-ním účinné látky v rostlinném oleji /například v arašído-vém oleji, olivovém oleji , sezamovém oleji nebo kokosovémoleji/ nebo v minerálním oleji /například v kapalném para-finu/. Olejové suspenze mohou rovněž obsahovat zahuštovad-la, jakými jsou například včelí vosk, pevný parafin nebocetýlalkohol. Za účelem získání chutných perorálních for- 18 mulací mohou být přidána sladidla, která již byla specifi-kována v předcházejícím textu, a aromatizující přísady.
Tyto kompozice mohou být konzervovány přídavkem antioxi-dační přísady, jakou je například kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípra-vu vodných suspenzí přidáním vody obecně obsahují účinnoulátku společně s dispergačním nebo smáčecím činidlem, sus-pendačním činidle a s alespoň jedním konzervačním činidlem.Vhodné příklady dispergačních nebo suspendačních nebo smá-Čecích činidel již byly uvedeny v předcházejícím textu.Rovněž mohou být přítomné další pomocné látky, jako napří-klad sladidla, aromatizační činidla a barvící činidla.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou býtrovněž ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fázemůže být tvořena rostlinným olejem, například olivovýmolejem nebo arašídovým olejem, nebo minerálním olejem,jakým je například tekutý parafin, nebo libovolnou směsíuvedených olejů.
Vhodnými emulgačními činidly mohou například býtpřírodně se vyskytující gumy, jako například arabská gumanebo tragantová guma, přírodně se vyskytující fosfatidy,jako například sója, lecitin nebo estery nebo parciálníestery odvozené od mastných kyselin a hexitolanhydridů/například sorbitanmonooleát/ a kondenzační produkty uve-dených parciálních esterů s ethylenoxidem, například poly-oxyethylnsorbitanmonooleat. Emulze mohou rovněž obsahovatsladící, aromatizační a konzervační činidla.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladící-mi Činidly, jakými jsou například glycerol, propylenglykol,sorbitol, aspartam nebo sacharóza, a mohou rovněž obsahovattišící, konzervační, aromatizační a/nebo barvicí činidla.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou býtrovněž ve formě sterilních injikovatelných vodných neboolejových suspenzí, které mohou být formulovány známýmipostupy za použití alespoň jednoho dispergačního nebo smá-čecího činidla nebo suspendačniho činidla, která již byla 19 uvedena v předcházejícím textu, sterilní injikovatelnýpřípravek může být rovněž tvořen sterilním injikovatelnýmroztokem nebo suspenzí v netoxickém parenterámě přijatel-ném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok v 1,3-butandiolu. ' Cípkové formulace mohou být připraveny smíšenímúčinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který jepři obyčejné teplotě tuhý a který se stává kapalným přizavedení do rekta, kdy uvolňuje účinnou látku. Vhodné exi-pienty zahrnují například kakaové máslo a poiyethyiengly-koiy.
Topické formulace, jakými jsou například krémy,masti, želé a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze,mohou obecně být připraveny formulováním účinné látky skonvenčním topickým vehikulem nebo ředidlem za použitíznámých koncenčních technik. Topické formulace pro podánído očí budou obecně ve formě masti, želé nebo sterilníhoroztoku, pudrovaného na oftalmicky přijatelné pH, napříkladna pH v rozmezí 7,0 až 7,6.
Množství účinné látky, které je sloučené s alespoňjedním excipientem a tvoří tak jednotkouvou dávkovači for-mu, bude záviset na léčeném pacientovi a na způsobu apli-kace účinné látky. Tak například formulace určená pro per-orámí podání lidem bude obecně obsahovat například 0,5 až1000 mg účinné látky sloučená s příslušným a vhodným množst-vím pomocných látek, které se může měnit od asi 5 do asiy8 procent, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Jed-notkové dávkovači formy budou obecně obsahovat asi 1 mgaž asi 500 mg účinné látky.
Jak již bylo uvedeno výše, inhibuji sloučeniny po-dle vynálezu enzym aldóza-reduktázu a jsou tedy použitel-né při léčení těch onemocnění a stavu, které jsou způso-beny nadměrným množstvím produktů /například sorbitoiu/,vytvořených v těle procesy katalyzovanými právě uvedeným z enzymem aldoza-reduktázou.
Schopnosti inhibovat enzym aldóza-reduktáza mohou být in vivo demonstrovány následujícím standardním labo-ratorním testem:
Krysám se indukuje cukrovka /což se projevuje pro-kázanou akutní glykosurií/ dávkováním streptozotocinu. Po-kusným zvířatům se potom denně podává rezultujlcí testo-vaná sloučenina po dobu jednoho, dvou nebo pěti dnů. Dvěaž šest hodin po poslední dávce se pokusná zvířata utratí,načež se jim odejmou oční čočky a/nebo ischiatické nervy.
Po standardním zpracováni se v každé tkání stanoví plyno-vou chromatografii reziduální hladina sorbitolu po konverzi z na poiytrimethyisilyiové deriváty. Inhibice enzymu aldoza-reduktáza in vivo může být potom vyhodnocena srovnánímreziduámích hladin sorbitolu ve tkáních diabetických krys,kterým byla podávána testovaná sloučenina s reziduálnimihladinami sorbitolu ve tkáních diabetických krys, kterýmnebyla podávána testovaná sloučenina, a s reziduálnimihladinami sorbitolu ve tkáních normálních nediabetickýchkrys, kterým nebyla podávána testovaná sloučenina. Při jedné variantě výše uvedeného testu se diabe-tickým krysám podává fixní denní perorálni dávka po dobupěti dnů a potom se krysi utratí šest hodin po poslednídávce, načež se vyhodnotí sníženi hladiny sorbitolu v ischiatickém nervu ve srovnáni se skupinou kontrolních pokusnýchzvířat. Z z v
Schopnost inhibovat enzym aldoza-reduktaza múzebýt rovněž demonstrována in vitro. Při takové standardní z testovací metodě se částečné vyčištěná aldoza-reduktázaizoluje známým způsobem z bovinních očních čoček. Inhibi-ce /vyjádřená v procentech/ schopnosti tohoto enzymu invitro katalyzovat redukci aidóz na polyfunkční alkoholya zejména redukci glukzy na sorbitol, způsobená testová-,nou sloučeninou, může být stanovena σ3 použití standard-ních spektrometrických metod.
Obecné většina sloučenin podle vynálezu způsobujevýrazné snížení hladiny sorbitolu v ischiatickém nervu přidávce 5 mg/kg nebo při dávce ještě nižší při jednom z výše - kl - uvedených testu ιη vivo a vykazuje Ι0ΚΊ Dři výše uvedeném-8 -7 testu m vitro asi 10 Mazlí) Pí. Pro ilustraci lze uvést, že sloučenina z přikladu 1 způsobuje 83Ž& snížení hladiny sorbitoiu v ischiatickém nervu po 5 denních orálních dáv-o kách j mg/kg a má inhibiční koncentraci IC^q 11,8 x 10?'.
Sloučenina obecného vzorce I /nebo její farmaceu-ticky přijatelná sůl/ může být zpravidla podávána systemic-ky /obecne ušty/ teplokrevným živočichům za účelem vytvo-ření terapeutického nebo prorylaktického faktoru zprostřed-kujícího inhibici enzymu aldóza-reduktáza, například vdenní dávce v rozmezí od 1 do '40 mg/kg. U člověka se před-pokládá, že bude podávána celková denní dávka v rozmezínapříklad od 15 do 800 mg, které může být v případe potřebypodána v několika dílčích dávkách. Nicméně přesné dennímnožství podávané sloučeniny se bude přirozeně měnit v zá-vislosti například na věku a pohlaví pacienta a na závaž-nosti a stupni pokročilosti léčeného onemocnění.
Sloučenina obecného vzorce I /nebo její farmaceutic-ky přijatelná sůl/ může být rovněž podávána topicky, na-příklad přímou topickou aplikací do tkáně nebo orgánu, vekteré, resp. ve kterém má být dosaženo inhibice uvedenéhoenzymu, například do oka. Přesné množství podávané slou-čeniny bude nezbytně záviset na použitém typu formulace.
Tak například, jestliže se podává roztok, potom bude obec-ně použita koncentrace účinné sloučeniny až 0,01 % hmot-nosti. Obdobně, jestliže bude podávána mast, potom budeobecně použita koncentrace účinné sloučeniny až 2 % hmot-nosti. Topické formulace sloučeniny obecného vzorce I mo-hou být podávány do očí živočicha, například člověka nebopsa, vyžadujícího léčení a/r.ebo prevenci šedého zákalu očníčočky diabetického původu nebo retinopatie, a to konvenč-ním způsobem, například za použití kapátka nebo oční va-ničky.
Sloučenina podle vynálezu může být výhodně podává-na současně nebo přibližně ve stejnou dobu jako jedno nebovíce činidel, o kterých je známo, že jsou účinné při léče-ní cukrovky nebo galaktosemie, a jejichž příklady jsou hypoglykemická činidla jako tolbutamid, chlorpropamid neboglybenclamid. V kompzici podle vynálezu může být jakododatečná účinná látka obsazeno jedno nebo více z těchtočinidel.
Jakkoliv se očekává, že sloučeniny podle vynálezubudou použity při léčení nebo profylaxi lidských nebo zví-řecích onemocnění a stavů, které jsou alespoň částečně způsobené zvýšenou hladinou sorbitolu ve tkáních, mohou býtsloučeniny podle vynálezu rovněž použity všude tam, kde z
Oe žádoucí inhibovat enzým známý jako aldoza-reduktáza ato bud in vitro /například při výzkumném programu prová-děném za účelem nalezení nových terapeutických přípravků/nebo in vivo /například u rostlin, kde je žádoucí modifi-kovat jejich vývoj ovlivněním metabolismu zahrnujícího z aldozy/. V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které všakmají pouze ilustrativní charakter a které vlastní rozsahvynálezu, vymezený formulací patentových nároků, nikterakneomezují. V těchto příkladech, pokud není výslovně uve-deno jinak: a/ se rozpouštědla odstraňují ve vakuové rotačníodparce za použití vyhřívací lázně s teplotou40 až 50 °C; b/ všechny operace se provádí při pokojové teplotě,což konkrétně činí 18 až 26 °C; c/ sloupcová a mžiková chromatografie se provádína silikagelu /Merck Art. 7736/ a středotlakákapalinová chromatograf ie /K1PLC/ se provádí nasilikagelu /Merck Art. 9385/> přičemž oba tytoprodukty jsou komerčně dostupné u firmy E Merckand Co., Darmstadt, Spolková republika Německo; d/ všechny koncové produkty jsou charakterizoványelementární mikroanalýzou a nukleární magnetic-korezonanční spektroskopií; - 23 - e/ výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a ne- představují vždy maximální výtěžky dosažené při dokonalém a pečlivém izolačním procesu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K míchané suspenzi uhličitanu vápenatého /1,0 g, 10,0 mlví/ a /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitrometha-nu /1,22 g, 5,0 mil/ v bezvodém tetrahydrofuranu /20 ml/se přidá fenylacetylchlorid /1,16 g, 7,5 mM/. Peakční směsse míchá po dobu 16 hodin, přičemž v proběhu této dobydochází k mírnému uvolňování oxidu uhličitého. Ke směsise potom přidá ethanoi /1 ,u ml/ a smés se míchá ješté podobu jedné hodiny za účelem rozložení přebytečného fenyi-acetylchloridu. Potom se ke směsi přidá ethylacetát /1 00ml/ a nerozpustný podíl se odstrani filtrací. Filtrát senejprve promyje vodou /50 ml/ obsahující 2M kyselinu chlo-rovodíkovou /^,0 ml/ a potom nasyceným vodným roztokemchloridu sodného /2 x 40 ml/, načež se vysuší nad síranemhořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystali-zuje z ethylacetátu. Pevný produkt se promyje etherem avysuší na vzduchu, načež se po rekrystalizaci z ethanoluzíská /2,6-dimethyl-4-/ fenylacetamido_/fenylsulfonyl/nitro-methan ve formě bílých krystalů. Výtěžek produktu: 54 %; teplota tání: 158-159 °C.
Elementární analýza: c,7h,8h2o5s C/$/ H/%/ N/%/ nalezeno 56,7 5,0 7,7 vypočteno 56,4 5,0 8,0. Výchozí aminoderivát může být získán následujícímzpůsobem: ^4 1/ M-Acetyl-3,5-dimethylaniiin /získaný jako pevnýprodukt tající při 1 _}8 °C acetyiací 3 > 5-dimethylanilinu/se uvede v reakci s přebytkem kyseliny chlorsulfonové přiteplotě 60 °C za použití postupu, který je analogický spostupem popsaným v Organic Syntheses, Coll. sv.I, str.85,za vzniku 4-acetamido->,6-dimethylbenzensuifonylchioriduve formě pevného produktu / chromatografie na tenké vrstvěHf = asi 0,47 /SiU^, ethylacetát/hexan 1:1 objemově/_/ve výtěžku 90 %, který se použije bez sušení a určenífyzikálních vlastnosti. 2/ Výše uvedený sulfonylchiorid /10,95 g, 50 mmolů/se po částech přidá k intenzivně míchanému roztoku hydro-genuhiičitanu sodného /8,4 g, 100 mmolů/ a bezvodého si-řičitanu sodného /14 g, 95 mmolů/ ve vodě /50 ml/ při te-plotě 70 až 80 °C. Teplota se udržuje na 70 až 80 °C občasným zahřívání. Když je průběh adice úplný směs se za mí-chání zahřívá na teplotu 70 až 80 °C po dobu jedné hodiny.Keakční směs se potom nechá vychladnout na pokojovou te-plotu v průběhu 4 hodin, načež se okyselí 4K kyselinouchlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací,promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá kyse-lina 4-acetamido-2,6-dimethylbenzensuifonová ve formě pev-ného produktu. Výtěžek produktu: asi 80 v chromatograf ie na tenké vrstvě: Rf = asi 0,04 /silika,ethylacetát/.
Tato kyselina se převede na je^í sodnou sůl přidá-ním roztoku methoxidu sodného /1 ekvivalent/ v methanolua odpařením rezultujícího roztoku. Tato sodná sůl se po-užije bez čištění a stanovení fyzikálních vlastností. 3/ K míchanému roztoku methoxidu sodného /3,01 g, 55,8mM/ v N,N-dimethylformamidu /'450 ml/, chlazenému na ledovélázni na teplotu 0 °C se přidá nitromethan /6,74 ml, 144mM/. Když je přídavek ukončen, v míchání se pokračuje ješ-tě po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se ke směsipřidá sodná sůl kyseliny 4-acetamido-2,6-dimet’nylbenzensulfinové /11,59 g, 56 mmolů/ a dále ještě jod /7,4! g, 48,3 ^5 mmolu/. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin, na-čež se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Za účelem částeč-ného odbarvení reakční směsi se přidá koncentrovaný roztoksiřičitanu sodného ve vodě a reakční směs se potom nalijedo vody /asi 1 litr/ a okyselí 2M kyselinou chlorovodíko-vou. Vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Sloučenéextrakty se promyjí vodou a solankou a vysuší naa síranemhořečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením a zbytekse přečisti středotlakou kapalnou chromátografií /IviPLC/ nasilikagelu, přičemž se Qako eluční soustava použije směsoctanu ethyinatého a hexanu v objemovém poměru 1:10, kterýpostupně roste až na 1:5· Získá se /4-acetamioo-2,6-oime-thyifenylsulfonyl/nitromethan, ve formě teplota tání: 179-180 °C /po přečištěnínolem/; výtěžek produktu: 21 %; nukleární magnetickorezonanční spektrum /d, -Di.'Su, zoo IZHz/c ’ pevneho produktu,rozetřením s metha- z, OS / JH, s/ , ^,54 /6H, s/ , b ,42 /zH, s/, 7,51 /zH, s/, 10,2b /1H, s/; N/5&/ y,7. elementární analýza: C|1Ki4íJ2o5s C/%/ H/#/ vypočteno 4b, 15 4,9 nalezeno 4b, z 5?0 4/ /4-Acetamino-z,b-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan/11 ,5 g, 40 ηϊνί/ se přidá v jediné dávce k vroucí směsi koncen-trované kyseliny chlorovodíkové /2z ml/, vody /110 ml/ aethanolu /45 ml/, weakční směs se míchá při teplotě zpět-ného toku až do okamžiku, kdy se vytvoří čirý roztok /asi20 minut/ a potom ještě 10 minut. Horká reakční směs sepotom nalije do přebytku ledově chladného nasyceného vod-ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se po-tom extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjísolankou, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se - 26 odstraní odpařením, přičemž se získá /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan ve formě pevného produktu.Teplota tání: 132-133 °C /po rekrystalizaci z ethanolu/;výtěžek: 73 %; nukleární magnetickorezonanční spektrum: /dg-DMSO, ^00 MHz/ 2,3y /6H,s/, 6,19 /4H,s/, 6,36 /2H,s/; elementární analýza: C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 44,3 4,9 11,5 nalezeno 44,5 4,9 11,6. Příklady 2 až 59
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž sevšak vždy použije příslušný acylchlorid. Tímto způsobemse získají následující /4-N-acylamino-2,6-dimethylfenyl-sulfonyl/nitromethany podle vynálezu: Příklac 1 K-acylová skupina Teplota tání /°C/ Rekrysta- lizační rozpouš- tědla Výtěžek/ /6/ 2 /2,4,6-trimethylfe-nyl/acetyl 203-204 & t, U fl 72 3 /2-methylfenyl/acetyl 188-190 Et^O £9 4 /2-fluorfenyl/acetyl 183-184 zt„o 84 5 /2-chlorfenyl/acetyl 188-190 Et2O 80 6 /2-methoxyfenyl/acetyl140-142 EtOH 28 7 1-/4-chlorfenyl/-1-cyklopropankarbonyl 150-151 EtOH 68 - 27
Tabulka /pokračování/ 8 1-/fenyl/-1-cyklopro-pankarbonyl 127-128 Et2O/hexan 69 9 /4-ethoxyfenyl/acetyl 124-126 Et,.0/hexan 78 1 0 /R,S/-2-/fenyl/pro- pionyl 175-176 EtOH 71 1 1 /4-methoxyfenyl/ace-tyl 182-18j Et^O 99 12 /R,S/-benzocyklobutan-karbonyl 193-154 EtOH 80 13 /2-bromf enyl/acetyl 185t19 0 t 0 H 79 14 /2-nitrofenyl/acetyl 218-220 Et2O 46 15 2-/4-chlorfenyl/-2-me t hy 1 pr o p i o ny 1 197-198 Et^O 75 1 6 /4-methoxy-3-methyl-fenyl/acetyl 143-144 EtOH/hexan 69 17 /3-fluorfenyl/acetyl 139-141 Et20 73 18 /R,S/-2-methoxy-2-/2-fluorfenyl/acetyl 1 54-1 55 toluen 35 19 /2-trifluormethylfe- nyl/acetyl 194-196 Et2'0 79 20 /3)4-difluorfenyl/ace-tyl 180-182 Rt2O 82 21 /2,6-dichiorfenyi/ace- tyi 210-212 Et2O 75 22 /4-trifluormethylf e-nyl/acetyl 182-183 st2o 38 23 /4-chlorfenyl/acetyl 190-191 st2o 96 24 /3-methylfenyl/acetyl 168-170 Et?O 63 25 /3-methoxyfenyl/acetyl 140-142 EtOH 28 26 1-fenylcyklopentan-karbonyl 119-120 EtOH 35 27 1-/4-methoxyfenyl/-cyklopropankarbonyl 178-179 EtOH 52 28 /2-naftyl/acetyl 174-175 Et20/hexan 53 29 /R,8/-1-/4-chlorfe- EtOH 36 nyl/cyklobutankarbonyl 147-148 - 28 -
Tabulka /pokračování/ 30 /1-naftyl/acetyl 213-214 EtOH/Et.,0 56 31 /2-methyl-o-nitrofe-nyl/acetyl 205-207 75 32 /4-fluorfenyl/acetyl 161-162 Et20/hexan 90 33 /3,4-dichlorfenyl/ac etyl 199-200 EtOH 60 34 /2,4-dichlorfenyl/-acetyl 190-192 EtOAc/hexan 69 35 /R,S/-2-/4-isobutyl- fenyl/propionyl 116-118 St2O/hexan 23 36 /R/-3,3,3-trifluor-2 - methoxy-2-fenylpropio- nyl 106-108 KeOH/H^ 60 37 /S/-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropio- nyl 110-112 KeOH/H2O 66 38 /R,S/-2-methoxy-2-/2- methylfenyl/acetyl 176-177 EtOAc 87 39 /S/-2-methoxy-2-ferylacetyl 120-122 EtOAc 62 40 /R,S/-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naftoyl 120-122 EtOAc 62 41 /R/-2-methoxy-2-fe- nylacetyl 140-141 EtOAc/Et2O 64 42 /R,S/-2-methoxy-2-fe-nylacetyl 169-170 EtOAc/hexan 73 43 /R,S/-2-/2-chlorfenyl/2-methoxyacetyi 171-173 toluen 76 44 /R,S/-2-/2-chlorfenyl/2-isopropoxyacetyl 18u-l81 Iče OH 1 0 45 j-indenylKarbonyl 222-224 Ke OH 4 4b /R,S/-1-indanylkarbo- nyl 181-18J EtOAc 9 47 /R,S/-2-/j-fluor-2- methylfenyl/-2-metho-xyacetyl/ 174-17b Et O 61
I
Tabulka /pokračováni/ 48 /ti, S/-k-/k, b-difluor- fenyi/-k-methoxyacetyl1 b5-1 67 Rt 0 k7 49 /k,b-difluorfenyl/-acetyl 195-197 kt.,U 67 50 /1-isochromanyl/karbo- nyl 1bk-lb3 ktUAc/hexan 31 51 /ti, S/-k-kyano-k-/fe- nyi/propionyl 12J-121 toluen 25 52 /ti, S/ -k-methoxy-k-/k-methoxyfenyi/acetyl 177-178 kt^U 87 53 /R,S/-k-/2,3-difluor- kt.^O/hexan bb fenyl/-k-methoxyac e tyl 132-133 54 /S/-k-fenylpropionyi 133 — 1,34 kt 0/hexan bk 55 / p/ -k -f e nyl pr o p i ony 1 137-138 kt.^U/hexan 53 5b /ti, S/-k-/k-methylfe-nyl/propionyl 142-143 kt b/hexan 7b 57 /K,S/-k-fenylbutyryi 140-141 kt U/hexan 49 58 /ti, S/-k-ethoxy-k-fe- nylacetyl 135-136 kt.^U 50 59 /H,S/-k-ethoxy-k-/k- methylfenyi/acetyl I7k-173 kt^U b9
Poznámky: 1/ pro rozpouštědla byly použity následující zkratky:kt^U = ether,ktUH = ethanol,ktUAc = ethylacetát,
MeUH = methanol, H^U = voda; k/ kde jsou jako rozpouštědla uvedeny ether nebo ether/he-xan, tam bylo místo rekrystalizace použito uvedenýchrozpouštědel k vyloučení původně izolovaného reakč-ního produktu ve formě pevného produktu; 3/ +/ reakční produkt byi nejdříve Čištěn mžikovou chromatografil na silikagelu za použiti elučnihočinidla tvořeného dichiormethanem. - 30 Výchozí acylchloridy nohou být získány za použitíkonvenčního postupu z odpovídajících kyselin, které jsouvelmi dobře známými sloučeninami a které jsou z větší čás-ti komerčně dostupné. Avšak kyseliny pro použití v příkla-dech 38, 43, 44, 47, 48, 52, 53, 58 a 5y byly získány obec-ným postupem, popsaným F.eeve-m a kol. v Synthesis, 197l,str. 133 a zahrnujícím reakci příslušného benzaldehydu sbromoformem, hydroxidem draselným a přebytkem methanolu/s výjimkou příkladu 44, ve kterém je použit 2-propanola příkladů 58 a 5y, ve kterých je použit ethanoi/ při te-plotě asi 0 až 5 °C. Kyselina pro použití v příkladu 40se získá postupem popsaným Dauben-em a kol. v J. Amer.
Chem. Soc., 1951, 1399· Kyselina pro použití v příkladu46 byla získána postupem popsaným v Synthesis, 1987, 845·Kyselina pro použití v příkladu 50 byla získána postupempopsaným v Arch. Pharm., I9bo, 2y9, 931 a kyselina pro po-užití v přikladu 51 byla získána postupem popsaným v Arch.Pharm., 197k, 305, 54- Příprava acylchioridú je ilustrována následujícípřípravou /r, S/ -2-methoxy-2-/fenyl/ace tyl chloridu: K míchanému roztoku kyseliny /R,S/-2-methoxy-2-/fe-nyl/octové /3,3'4 g, k0 πώ!/ v dichiormethanu /10 ml/ sepřidá oxalylchlorid /2,2 ml, 25 ml·!/. Ke směsi se potompřidá bezvodý N,N-dimethylformamic /1 kapka/ za účelem ka-talyzování reakce a směs se míchá po dobu 16 hodin, roz-pouštědlo se potom odežene odpařením, přičemž se získá/R,S/-2-methoxy-2-/fenyl/acetylchlorid ve formě světle-žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění. Přiklad 60 K roztoku /á, β-dimethyl/ -4-/’_2-/2-methylfenyl/-acet-amido_7f enylthio/nitromethanu /A/ /0,5 g, 1,45 mmolu/ vchloroformu /25 ml/ se při teplotě okolí přidá kyselina3-chlorperbenzoová /55-601, 1 ,u g, 2,9 nm/. Reakční směsse zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin, - 31 načež se nechá vychladnout. Sraženina kyseliny 3-chlor-benzoové se odstraní filtrací. Filtrát se promyje vodnýmroztokem metahydrogensiřičitanu sodného /2 x 50 ml/. Orga-nická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlose odežene odpařením. Získaný krémově zbarvený pevný pro-dukt se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs ethylacetátu ahexanus gradientem 0 až 20% % objemových. Získá se /2,6-dimethyl- 4-/ 2-/2-methyifenyl/acetamido_7fenylsuifonyl/nitromethanve formě pevného krémově zbarveného produktu. Výtěžek produktu: 55 teplota tání: 18S-190 °C /196-199 °C po rekrystalizaci zetheru/; nukleární magnetickorezonanční spektrum: /200 Miz, dg-DMSU/ 2,29 /s, 3H/, 2,55 /s,6Hz,3,31 /s,2H/, 6,44 /s,2H/, 7,l-7,5/m,4H/, 7,52 /s,2H/, 10,5 /s, 1 H/ . Výchozí fenylthio-deriváty /A/ mohou být získánynásledujícím způsobem: 1/ K suspenzi 2,6-dimethyi-4-£ 2-/2-methylfenyl/-acet-amido_/fenylthiokyanátu /B/ /5,0 g, 16 mK/ v ethanolu/100 ml/ chlazené na lázně led-voda se po částech přidánatriumborohydrid /2,5 g, 66 mM/. ro dvou hodinách se kčirému žlutému roztoku přidá voda /200 ml/. Reakční směsse potom okyselí na pH 4 2M kyselinou chlorovodíkovou aextrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjívodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhoa vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraníodpařením, přičemž se získá 2,6-dimethyl-4-/ 2-/2-methyl-fenyl/acetamido_/benzenthiol ve formě krémově zbarvenéhopevného produktu. Výtěžek produktu: 4,S9 gramu. - 32
Tento produkt se použije bez stanovení jeho charakteristik. 2/ Výše uvedený thiol /4,89 g, 17,16 mV/ se přidá kmíchanému roztoku hydroxidu sodného /1,4 g, 35 ní»’./ ve vodě/50 ml/ pod kyslíkem. Po 10 minutách se po kapkách přidánitromethan /0,93 ml, 17,2 mmolu/. Směs se potom chladíza použití ledové lázně a po 10 minutách se ke směsi přidároztok ferrikyanidu draselného /5,7 g, 17,3 mE/ ve vodě/30 ml/. Přídavek ferrikyanidu se provádí po částech. Směsse potom míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny.
Potom se přidá další podíl nitromethanu /0,31 ml, 5,7 mZi/,přičemž po 10 minutách se zase přidá roztok ferrikyanidudraselného /1,9 g, 5,7 mlv'/ ve vodě /20 ml/. Po 30 minutáchse vodná směs extrahuje ethylacetátem. Sloučené extraktyse promyjí vodou /2 x 50 ml/, vysuší nad síranem horečna-tým a zbaví rozpouštědla odpařeníip. Získaný pevný produktse rozetře s ethylacetátem a pevný podíl se odstraní.
Filtrát se odpaří, přičemž se získá /2,6-dimethyl-4-/ 2-/2-methylfenyl/acetamido_7fenylthio/nitromethan /A/ veformě světlehnědého pevného produktu: Výtěžek produktu: 62 %; nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CDC13, 200 MHz/ 2,28 /s,2H/, 2,4 /s,6H/, 3,65 /s,2H/, 5,6 /s,2H/, 7,1-7,22 /m,4H/, 7,42 /s,2H/, 10,14 /s,1H/. Výchozí thiokyanát /3/ může být získán následujícímzpůsobem: 3/ K míchanému roztoku 3>5-dimethylanilinu /7,6 ml, 62,2 mM/ v ethylacetátu /150 ml/ se přidá rhodanid mědna-tý /28 g, 155,6 mlvl/. Směs se potom zahřívá na teplotu 60 °Cpo dobu 2,5 hodiny, načež se’ochladí na teplotu okolí avyloučený pevný produkt se odstraní filtrací přes lože infu-soriové hlinky. Zbytek se dobře promyje ethylacetátem.Purpurový filtrát se potom promyje 5% vodným roztokem hy- - 33 drogenuhličitanu sodného. Světležlutá organická vrstvase oddělí, postupně promyje vodou a nasyceným roztokemchloridu sodného a vysuší nad síranem horečnatým. Rozpouš-tědlo se odežene odpařením a získaný pevný zbytek se ro-zetře s etherem, přičemž se získá 4-amino-2,6-dimethylfe-nylthiokyanát ve formě krémově zbarveného pevného produktu.Výtěžek produktu: 65 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37 /s,6H/, 6,43 /s,2H/. 4/ 2-/2-iIethylfenyl/acetylchlorid /9,9 g, 58,8 mk/ sepřidá k míchané suspenzi uhličitanu vápenatého /7,87 g, 78,7 mM/ a 4-amino-2,6-dimethylfenylthiokyanétu /7 g, 39,3'mlv'/ v bezvodém tetrahydrofuranu /153 ml/. Směs se míchápo dobu jedné hodiny. Potom se ke směsi přidá voda. Směsse okyselí na pH 4 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahujeethylacetátem. Sloučené extrakty se promy^í vodou a potomnasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nadsíranem hořečnatým. Rozpouštědlo se potom odežene odpaře-ním. Získaný světlezelený pevný produkt se rozetře s ethe-rem, přičemž se získá 2,6-dimethyi-4-/ 2-/2-methylfenyl/-acetamido_7fenylthiokyanát /3/ ve formě krémově zbarvenéhopevného produktu. Výtěžek produktu: 83 nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CLCl3, 200 MHz/ 2,47 /s,3H/, 2,49 /s,6H/, 3, by /s,2H/, 7,14-7,17 /m,4H/, 7,55 /s,zH/, 10,27 /s,1H/.
Alternativně mohou být stupně 1/ a 2/ modifikoványpro přípravu fenylthio-derivátu /A/ následujícím způsobem: K míchané suspenzi 2,6-dimethyl-4-/. 2-/2-methylfe-nyl/acetamido_/fenylthiokyanátu /0,5 g, 1,6 mM/ v ethanoiu/<ť0 ml/ se po částech přidá natriumborohydtid /0,24 g, 34 6,3 mi'/. Po 33 minutách se přidá aceton /0,47 ml, 6,4 ml,7za účelem odstranění přebytku natriumborohydridu a směsse míchá po dobu 10 minut, přičemž se získá čirý žlutýroztok obsahující 2,6-dimethyl-4-/ 2-/2-methylfenyl/-acet-amido_/benzenthiol. Potom se přidá nitromethan /0,09 ml, 1,6 ml:/, načež se po 10 minutách přidá roztok ferrikyani-du draselného /0,53 g, 1,6 mM/ ve vodě /10 ml/. Průběhreakce byl sledován standardní chromatografickou analýzouna tenké vrstvě. Po jedné hodině zbývá ještě nesreagovanýthiol a tak byl přidán další podíl nitromethanu /0,45 ml,0,8 mm/ a roztok ferrikyanidu draselného /0,27 g, 0,8 ml//ve vodě /5 ml/. Po asi další jedné hodině již nebylo možnédetekovat chromatografickou analýzou na tenké vrstvě žád-ný thiol. Keakční směs se okyselí na pH 4 zM kyselinouchlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vy-suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Lep-kavý oranžový pevný produkt se rozetře s etherem. Oranžovýfiltrát se oddělí a pevný zbytek se zlikviduje. Filtrátse potom odpaří, přičemž se získá /z, 6-dimethyl-4-/_ 2-/2-methyli'enyl/acetamido_/fenyithio/nitromethan ve formě oran-žově-hnědého pevného produktu. Výtěžek produktu: 2 0 teplota tání: 1 5z °C /za rozkladu/.
Tento produkt se použije bez čištění. Přiklad 61 K míchanému roztoku methoxidu sodného /2,7 g, 49 mM/v Μ,Μ-dimethyiformamidu /z50 ml/ ochlazenému na asi 0 °Cse přidá nitromethan /5,4 ml, 98 mm/. Když je přídavekúplný, v míchání směsi se pokračuje po dalších jO minutpři teplotě asi 0 °C. Ke směsi se potom přidá sodná sůlkyseliny 4—/Λ—/_ 2-trií'luormethylf enyl_7acetamido/-2,6-di-methylbenzensulfinové /16,9 g, 43 mM//nukleární magneticko-rezonanční analýzou stanovena čistoa nepřevyšující 50 %/ abezprostředně potom ještě joo /6,J5 g, 49 mM/. bměs se míchá - 35 po dobu 16 hodin a nechá se ohřát na pokojovou teplotu.
Za účelem částečného odbarvení reakční směsi se potom kesměsi přidá koncentrovaný roztok siřičitanu sodného vevodě a směs se nalije do vody /asi 1 litr/. Vodná směs seokyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethyl-acetátem. Sloučené extrakty se promyjí vooou a potom na-syceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad sí-ranem horečnatým, rozpouštědlo se odežene odpařením a zby-tek se přečistí vakuovou mžikovou chromatografií na sili-kageiu 60H, přičemž se jako eluční soustava použije směsethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:|3, který sepostupně změní až na 1:5· Získá se /4-/._2-/2-trifluorme-thylfenyl/acetamido_/-2,6-dimethylfenyisulfonyl/nitrome-than ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 10 %; teplota tání: 20J-204 °C /po krystalizaci ze směsi ethyl-acetátu a hexanu/; nukleární magnetickorezonanční spektrum: /d^-DMSU, i33 MHz/ z,55 /6H,s/, 3,8 / 2 H, S/ , 6,45 /kH,s/, 7,55 /4H,m/, 7,7 /^H,d/, 10,56 /IH,s/; elementární analýza: C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 50,2 3,ys 6,51 nalezeno 50,3 4,0 6,4· Výchozí kyselina sulfinová může být získána násle-dujícím způsobem: 4-/2-/_ 2-Trifluormethylfenyl_/acetyl/-3,5-dimethyl-anilin /získaný jako pevný produkt tající při teplotě 168 °Creakcí 2-/2-trifluormethylfenyl/acetylchloridu s 3,5-oi-methylanilinem v tetrahydrofuianovém roztoku v přítomnostiuhličitanu vápenatého/ se uvede v reakci s přebytkem kyse-liny chlorsulfonové při teplotě 60 °C za použití postupu, - J6 - který je analogický s postupem popsaným v Organic Synthe-sis, Coli, sv.l, str.85, přičemž se získá 2-trifluor methylfenyl_7acetamido/-2,6-dimethylbenzensu±fonylchloridve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: asi 47 #.
Tento prooukt se použije bez čištění. <L/ Výše uvedený sulfonylchiorid /17,4 g, 43 mlč/ sepo částech přidá k intenzivně míchanému roztoku hyórogen-uhličitanu sodného /7,9 g, 46 mí,!/ a bezvodého siřičitanusodného /11,5 g, 92 ml'/ ve vodě /92 ml/ při teplotě 70 až80 °C. Teplota 70 až 80 °C se udržuje občasným zahřátím.Když je přídavek ukončen, směs se míchá při teplotě 70 až80 °C ještě dauší jednu hodinu. Směs se potom nechá vychiadnout během 4 hodin na pokojovou teplotu, načež se okyselí2M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený pevný podíl seoddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, při-čemž ze získá surová.kyselina 4-/2-/_ 2-trifluormethylfe-nyl_7acetamido/-2,6-dimethylbenzensulf inc-vá ve formě pev-ného produktu s nízkou teplotou tání znečištěného síranemsodným a odpovídající kyselinou sulfonovou. Tato kyse-lina se převede na její sodnou sůl přídavkem roztoku metho-xidu sodného v methanolu k dosažení pH 9 a odpařením rezul-tujícího roztoku. Tato sodná sůl se použije bez čištění aa bez stanovení fyzikálních charakteristik. Příklady 62 až 74 . Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž sevšak namísto fenylacetylchloridu použije příslušný výchozíacylchlorid. Tímto způsobem se získají následující /4-N-acylamino-2,6-dimethylíenylsulfonyl/nitromethany podlevynálezu. - 37 Příklad N-acylová skupina Teplota tání Rekrysta- lizační Výtěže] /%/ /°C/ rozpouš- tědla 62 /+/-2-methoxy-2-/2-methylf enyl/acetyl 1 52-1 53 EtOAcpozn.a/ 84 63 /R,S/-2-ethoxy-2-/2-fluorfenyl/acetyl 132-133 £> "t, 2 61 64 2-/2,3-dimethylřenyi/- acetyl 210-211 Et2O 27 65 2-/2,6-dimethylfenyl/- acetyl 213-215 Et2O 45 66 /R,S/-2-/2,6-difluor-fenyl/propionyl 82-84 EtOAc/hexan 20 67 /-/-2-methoxy-2-/2- 163-164 EtOAc 79 methylfenyl/acetyl pozn.b/ 68 2-/4-methylf enyl/ace-tyl 163-164 Et2O 85 69 2-/2-fluorfenyl/-pro-pionyl 111-113 EtOAc/hexan 15 70 2-/2,4-dimethylfenyl/- acetyl 173-174 EtOAc/hexan 78 71 /-/-1,2,3)4-tetra-hydro-1-naftoyl 180-181 EtOAcpozn.c/ 60 72 /+/-1,2,3 i4-tetrahy- 178-180 EtOAc 50 dro-1-naftoyl pozn.d/ 73 /-/-2-me thoxy-2-/2- 138-139 Et2O 87 methoxyfenyl/acetyl pozn.e/ 74 /+/-2-methoxy-2-/2- 139-141 Et20 86 methoxyfenyl/acetyl pozn.f/
Poznámky: 1/ Pro jednotlivé výše uvedené enantiomery byly v so-díkové čáře D přibližně při 20 °C /c =1 , v rozpouštědletvořeném ethanolem nebo ethylacetátem/ získány následující - 38 - optické otáčivosti:
Poznánka Rozpouštědlo a/ +71° EtOAc b/ -69° EtOAc c/ -42° EtOAc d/ +40° EtOAc e/ -80° EtOH f/ +77° EtOH 2/ Výchozí acylchloridy mohou být získány z odpovída-jících karboxylových kyselin konvenčními postupy, napří-klad postupem, který byl výše popsán pro /R,S/-2-methoxy- 2-/fenyl/acetylchlorid. Výchozí karboxylové kyseliny jsouobecně již známými látkami nebo mohou být získány známýmikonvenčními postupy.
Například kyselina 2-ethoxy-2-/2-fluorfenyl/octovámuže být získána následující způsobem: K míchané směsi 2-fluorbenzaldehydu /10,0 g, 60,5mlVí/ a bromoformu /24,3 g, 6,0 mM/ v ethanolu /40 ml/ mají-cí teplotu 0 °C se v průběhu tří hodin přidá roztok hydro-xidu draselného /2Z,4 g, 42,8 mivl/ v ethanolu /88 ml/. Re-akční směs se potom nechá ohřát na teplotu okolí a mícháse přes noc. Potom se ke směsi přidá voda /100 ml/ a 50%/obj./obj./ roztok chloridu sodného /30 ml/. Směs se extrahuje etherem a extrakty se likvidují. Vodná fáze se zahře-je za účelem odehnání stop etheru, okyselí na pH 3 2M ky-selinou chlorovodíkovou a potom extrahuje ethylacetátem/2 x 100 ml/. Extrakty se sloučí, promyjí nasyceným rozto-kem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zba-ví rozpouštědla odpařením. Získá se kyselina 2-ethoxy-2-/2-fluorfenyl/octová ve formě světlehnědého oleje, kterýse použije bez dalšího čištění při přípravě odpovídajícíhochloridu kyseliny. 3/ Separátní enantiomery kyseliny /k,S/-2-methoxy-2- /k-methoxyfenyl/octové mohou být získány následujícím sté- - jy - picím postupem:
Kyselina /H,S/-2-methoxy-2-/2-methoxy±’enyl/octová/20,75 g, 105,y niv”/ se rozpustí v horkém ethanoiu /53 mi /a takto získaný roztok se rychle přidá k intenzivně mícha-nému horkému roztoku /1S,2K/-/+/-efedrinu /17,5 g, 1 05,ymM/ v ethanoiu /50 ml/. Směs se potom nechá vychladnoutna okolní teplotu. Získaný bílý pevný produkt se oddělífiltraci a rekrystalizuje z ethanoiu, přičemž se získákrystalické efedrinová sul /15,b5 g/. Tato sól se rozpustíve vodě /150 mi/. Získaný roztok se okyselí přidáním jed-noho ekvivalentu 1KÍ kyseliny chlorovodíkové /43 mi/ a po-tom extrahuje ethyiacetátem /á x 100 ml/. Extrakty se pro-myji vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného,vysuší nad síranem horečnatým a zbaví rozpouštědla odpaře-ním, přičemž se získá kyselina /+/-2-methoxy-2-/2-methoxy-fenyi/octová ve formě oleje, který pomalu krystalizuje.Výtežek produktu: S gramu; / 0C/n = +1 51 ,8° /c =optická čistota: 97,8 1, EtuH/; _/ stanovena nukleární magneticko-rezonančni analýzou, přičemž jakočinidlo ΝλίΗ posunu bylo použito /K/-/-/-TKAL· 7.
Za použití analogického postupu se přidáním /1H,2S/-/-/-efedrinu ke kyselině /K, S/-2-methoxy-2-/2-methoxyí’enyi/octové získá kyselina /-/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/octo-vá ve formě bílého krystalického produktu.
Celkový výtěžek: 3b,5 21 _ _ /00./ = -15S,y° /c = 1 , ktuH/;optická čistota: y9,5 stanovena nukleární magneticko- rezonančni analýzou, přičemž jakočinidlo NMK posunu bylo použito/H/-/-/-TFAk 7. 4/ Separátní /K/- a /S/-enantiomery kyseliny /K,S/- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftoové mohou být získány v podstatěstejným postupem, jaký byl popsán Westman-em v Arkiv í’tlrKemi, iy58, 12/17/, 1 b 1 . - 40 5/ Separátní /H/- a /S/-enantiomery kyseliny /P,S/-k- methoxy-k-/k-methylfenyl/octové mohou být získány štěpí-cími postupy, které jsou analogické s postupem, popsanýmve výše uvedené poznámce j/ a mají následující vlastnosti:/+/-í'orma: teplota tání: 6y-7U °C; - o /_ cúy +145 /c = 1 , ethylacetat/; optická čistota: yy,5 /. stanovená.nukleární magneticko- rezonanční analýzou, přičemž jakočinidlo KMH posunu bylo použito /h/-/-/-tfae__7; /-/-forma: teplota tání: b6-b8 °C; - - o /_ cC_/—1 jy /c = 1 , ethylacetat/; optická čistota: 98, J /. stanovená nukleární magneticko- rezonanční analýzou, přičemž jakočinidlo wliíh posunu bylo použito/P/-/-/-TFAF 7. Přiklad 75 K roztoku /k, b-dimethyl-4-/. k-methoxy-k-/k-methoxy-fenyl/acetamido_/fenylsulfonyl/nitromethanu /k mK/ v me-thanolu /50 ml/ se přidá roztok methoxidu sodného /k,Q5 mM/v methanolu /jO ml/ ochlazený na asi 5 °C. Směs se míchápo dobu 10 minut, načež se rozpouštědlo odstraní odpaře-ním, přičemž se získá sodná sul /k,6-dimethyi-4-/ k-metho-xy-k-/k-methoxyfenyl/acetamido_/fenylsulfonyl/nitromethanuve formě navlhlého pevného zbytku v podstatě v kvantita-tivním výtěžku. Přiklad 7b V tomto přikladu jsou ilustrovány příkladné farma-ceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzor-ce I, popsanou v některém z předcházejících přikladu /nebo - 41 její farmaceuticky přijatelnou sul/ a použitelné pro te-rapeutickou nebo profylaktickou aplikaci u člověka: a/ Tableta I mg/tableta Sloučenina obecného vzorce I 1 00 Laktóza Ph.Eur. 182,75 Natriumkroskarmelóza 12,0 Pasta kukřičného škrobu /51/ 2,25 Stearát hořečnatý i,0 b/ Tableta 11 mg/tableta Sloučenina obecného vzorce I 50 z Laktoza Ph.Eur 22J,75 Natriumkroskarmelóza b, 0 Kukuřičný škrob 1 b, 0 Polyvinylpyrrolidon /5# pasta/ 2,25 Stearát hořečnatý J,0 c/ Tableta III mg/tabieta Sloučenina obecného vzorce I 1,0 Laktóza Ph. pur 93,25 Natriumkroskarmelóza 4,0 Pasta kuicuřičného škrobu /5%/ 0,75 Stearát hořečnatý 1,0 d/ Kapsle mg/kapsle
Sloučenina obecného vzorce I 10
Laktóza Ph.Eur 488,5
Stearát horečnatý 1,5. Výše uvedené formulace mohou být získány dobře zná-mými konvenčními postupy. V případě potřeby mohou být ta-blety a/ až c/ entericky zapouzdřeny, například do povlaku z z acetátftalátu celulózy.

Claims (11)

PATENTOVÉ M ANO
1. Eenylacstylové deriváty /4-amino-z, b-dimetnylfe- nyisulfonyi/nitromethanu odpovídající obecnému vzorci I 4
H' ~0 r> -CO.NK -1 JH — so2ch2no2 , /VÁ3 ve kterém0 1 R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano-skupinu nebo trifluormethylo- vou skupinu nebo dohromady tvoří alkylenovou sku-1 2 pinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo R společně s Rpřilehlého benzenového kruhu A tvoří methylenovouskupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou sku-pinu, ethylenoxy-skupinu, methylenoxymethylenovouskupinu, vinylenovou skupinu, trimethylenovou sku-pinu nebo tetramethylenovou skupinu, a na benzeno-vém kruhu A, jeden, dva nebo tři z dostupných R^,R^,R^,r5 a jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnu-jící atom vodíku, atom haloge..u, trifluormethylo-vou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbylé substituentyz ti až R° znamenají atom vodíku, nebo přilehlýpár z dostupných R^,R^,R^,R^ a R^ tvoří společně - 43 s přilehlými atomy uhlíku další benzenový kruh, který může případně nést substituent tvořený atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 6 v 7 další z R až R znamená atom vodíku, atom haloge-nu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu,kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku a zbývající z R až R ku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné znamenají atom vodí- soli. 0 1
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R a R jsou zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, kyano-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo R^ a R^ společně tvoří ethylenovou skupinu, 1,1 -dimethylethy- lenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetraměthyleno- vou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu, nebo R1 spo-2 léčně s R přilehlého benzenového kruhu A tvoři methyle-novou skupinu, ethylenovou skupinu, oxyethylenovou skupi-nu, ethylenoxy-skupinu, methylenoxymethylenovou skupinu,vinylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetra-methylenovou skupinu, a na benzenovém kruhu A jeden, dvanebo tři z dostupných R2,R^,R^,R^ a R^ jsou nezávisle zvo-leny z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atomchloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, iso- butylovou skupinu, methoxylovou skupinu a ethoxylovou2 6 skupinu a zbývající z R až R znamenají atom vodíku,nebo přilehlý pár z dosažitelných R2,r\r\r5 a R^ tvoříspolečně s přilehlými atomy uhlíku další benzenový kruh,který muže případně nést atom fluoru, atom chloru, methy-lovou skupinu nebo methoxylovou skupinu jako substituent,jiný z R až R° znamená atom vodíku, atom fluoru, atomchloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro- - 44 skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobu- tylovou skupinu, methoxylovou skupinu a ethoxylovou sku-f 2 6 pinu a zbývající z ic až R° znamenají atom vodíku. 0 1
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R a R znamenají jednu z následujících kombinací a/ až f/: 0 1 . ,a/ R a R oba znamenají atom vodíku, 0 1 b/ R znamená atom vodíku a R znamená methylovou skupinu,0 1 c/ R znamená atom vodíku a R znamená ethylovou skupinu,d/ R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R1 znamená kyano-skupinu, e/ R° znamená atom vodíku nebo tnfluormethylovou skupinua R1 znamená methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou sku-pinu nebo 0 1 f / R a R dohromady tvoři ethylenovou skupinu.
4. Bi- nebo tricyklický amid odpovídající obecnémuvzorci ia
ve kterém Q znamená methylenovou skupinu, ethylenovou sku-pinu, oxyethylenovou skupinu, ethylenoxy-skupinu, vinyie-novou skupinu nebo trimethylenovou skupinu a substituentyR·^ až r6 na benzenovém kruhu A mají význam podle nároku 1nebo 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
5 Sloučenina obecného vzorce II - 45
ve kterém Rq a jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnu-jící atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu a kyano-skupinu nebo jeden z K a R, znamená atom vodíku3 o nebo trifluormethyiovou skupinu a druhý znamená methoxylo-vou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo isopropoxylovou sku-pinu a benzenový kruh B je zvolen z množiny zahrnujícííenylovou skupinu, k-haiogení’enylovou skupinu, k-alkylfe-nylovou skupinu, ve které alkyiový zbytek má 1 až 4 atomyuhlíku, k-alkoxyfenyiovou skupinu, ve které alkoxylovýzbytek má 1 až 4 atomy uhlíku, 4-alkoxyí‘enylový zbytek,ve kterém alkoxyiová skupina má l až 4 atomy uhlíku a k,4,b-tri/alkyl/ienylovou skupinu, ve které má každý alkyiovýzbytek 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přija-telné soli.
6. Sloučenina obecného vzorce ila Acyl-NH
SUkCHkWUk /11a/ ve které je Acyl zvolen z množiny zahrnující fenylacety-lovou skupinu, /k,4,6-trimethylí'enyi/acetylovou skupinu,/k-methylí'enyi/acetylovou skupinu, /k-i'luorťenyl/acetylo-vou skupinu, /k-chlorí'enyl/acetyiovou skupinu, /k-methoxy-ťenyl/acetylovou skupinu, 1-/4-chlorí'enyl/-l-cyklopropan-karbonylovou skupinu, 1-/renyl/-l-cyklopropankarbonylovou - 46 skupinu, /4-ethoxyťenyi/acetylovou skupinu, /H, S/-2-/í'enyl/-propionylovou skupinu, /4-methoxyí’enyl/acetylovou skupinu,/R,S/-benzocyklobutankarbonylovou skupinu, /2-bromfenyl/-acetylovou skupinu, /2-nitroi'enyl/acetyiovou skupinu, 2-/4-chlorfenyl/-2-methylpropionylovou skupinu, /4-methoxy-j-metbylfenyl/acetylovou skupinu, /j-1'luorťenyl/acetylovouskupinu, /K,S/-2-methoxy-2-/2-í'luorí'enyl/acetylovou skupi-nu, /2-trifluormethyifenyl/acetylovou skupinu, /J,4-difluor-fenyi/acetyiovou skupinu, /2,b-dichlorfenyl/acetylovouskupinu, /4-trií'luormetbylfenyi/acetylovou skupinu, /4-cblorfenyl/acetylovou skupinu, /J-methylťenyl/acetylovouskupinu, /j-methoxyrenyl/acetylovou skupinu, 1-1'enylcyklo-pentankarbonylovou skupinu, 1-/4-methoxyí‘enyl/cyklopropan-karbonylovou skupinu, /2-naftyl/acetylovou skupinu, /r,S/- 1- /4-cblorí'enyi/cyklobutankarbonylovou skupinu, /1-naí’tyl/-acetyiovou skupinu, /2-methyi-b-nitroi'enyl/acetylovou sku-pinu, /4-l'luorí”enyl/acetylovou skupinu, /j,4-dichlorí'enyl/-acetylovou skupinu, /2,4-dichlorí'enyl/acetylovou skupinu, /R,S/-2-/4-isobutyifenyl/propionylovou skupinu, /R/~3,J,j-trifluor-2-methoxy-2-í'enylpropionylovou skupinu, /S/-3,j,j-trifluor-2-methoxy-2-í’enylpropionylovou skupinu, /h,S/-2-methoxy-2-/2-methyifenyi/acetylovou skupinu, /S/-2-methoxy- 2- fenylacetylovou skupinu, /R,S/-1,2,J,4-tetrahydro-1-naťto-yiovou skupinu, /R/-2-methoxy-2-fenylacetylovou skupinu,/R,S/-2-methoxy-2-ťenylacetylovou skupinu, /K,S/-2-/2-chlor-í‘enyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/-2-/2-chlort'enyl/- 2-isopropoxyacetylovou skupinu, 3-indenylkarbonylovou sku-pinu, /R,S/-1-indanylkarbonylovou skupinu, /R,S/-2-//j-l'luor-k-methyirenyl/-2-methoxyacetylovou skupinu, /R,S/- 2-/2,6-dit'luorí'enyl/-2-me thoxyacetylovou skupinu, /2,b-di-fluorfenyl/acetylovou skupinu, /1-isochromanyl/karbonylovouskupinu, /R,S/-2-kyano-2-/fenyl/propionylovou skupinu, /R, S/-2-methoxy-2-/2-metboxyfenyl/acetylovou skupinu, /R,S/- 2-/2 , j-dil'luorrenyl/-2-me thoxyacetylovou skupinu, /S/-2-l‘e-nylpropionylovou skupinu, /R/-2-l'enylpropionylovou skupinu,/r,S/-2-/2-methylí'enyl/propionylovou skupinu, /R,S/-2-re-nylbutyrylovou skupinu, /R,S/-z-ethoxy-2-/l'enyl/acetyiovouskupinu a /R,S/-2-ethoxy-k-/2-methyifenyl/acetylovou skupinu - 47 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina podle nároku b obecného vzorce Iia, vekterém je Acyi zvolen z množiny zahrnující /r,S/-2-ethoxy-'2-/2-fluorf enyl/acetylovou skupinu, 2-/2,3-dimethyifenyi/-acetylovou skupinu, 2-/2,b-dimethylfenylacetylo vou skupinu, /R,S/-2-/2,6-difluorfenylpropionylovou skupinu, /S/-2-me-thoxy-2-/2-methylfenyl/acetylovou skupinu, 2-/4-methylfe-nyl/acetylovou skupinu, 2-/2-fluorfenyl/propior.ylovou sku-pinu, 2-/2,4-dimethylfenyl/acetylovou skupinu, /K/-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoylovou skupinu, /S/-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftoylovou skupinu, /R/-2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/-acetylovou skupinu a /S/-2-methoxy-/2-methoxyfenyl/acety-lovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I zvolenáz množiny zahrnující /2, b-dimethyl-4-/ 2-/2,4,6-trimethylfenyl/acetamido__/fe-nylsulfonyl/nitromethan, /2,6-dimethyl-4-/ 2-/2-methylfenyl/acetamido_7fenylsulfo-nyl/nitromethan, /3/-/2,6-dimethyl-4-/ 3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpro-pionamido_7fenylsulfonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-/ 2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acet-amido_7fenylsulfonyl/ni tromethan, /S/-/2,6-dimethyl-4-/_ 2-methoxy-2-fenylacetamido_7fenylsul-fonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-/ 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoylamino_/-fenylsulfonyl/ni trome than, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-/ 2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acet-amido_/fenylsulfonyl/nitromethan, /R,S/-/2,6-dimethyl-4-/. 2-ethoxy-2-fenylacetamido_7fenyl-sulf onyl/nitromethan, /+/-/2,6-dimethyl-4-/ 2-methoxy-2-/2-methylfenyl/acetamido_7-fenylnitromethan, - 48 - ^•íSxSISSHOSíSifts»’·'t'η£ ;<!$·<A’·/ (·. >’.-.· » /-/-/2,6-dimethyl-4-/ 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoyiamino_7-fenylsulfonyl/nitromethan a /-/-/2,6-dimethyl-4-/. 2-methoxy-2-/2-methoxyfenyl/acetami- do_7fenylsulfonyl/nitromethan nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
9. Farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z ná- roků 1 až 8, kterou je sůl odvozená od alkalického kovu,kovu alkalických zemin, amonná sůl nebo hlinitá sůl nebosůl s organickou bázi poskytující fyziologicky přijatelnýkationt.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, Ia, II nebo Hanebo její farmaceuticky přijatelnou sál podle některého zpředcházejících nároků společně s farmaceuticky přijatel-ným ředidlem nebo nosičem.
11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, v y -značený tím, že se a/ /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethan acy-luje reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
nebo s reaktivním acylačním činidle odvozeným od uvedenékyseliny; b/ thioether obecného vzorce IV - 49
CH ' a SCH2NO2 /IV/ CH3 se oxiduje; nebo c/ alkalická sůl kyseliny 4-N-acylamino-2,6-dimethyl- benzensulfinové obecného vzorce VIII
R .C R
so2h /VIII se uvede v reakci s nitromethanem a jodem v přítomnostialkoxidu alkalického kovu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku,přičemž Ηθ, R^ a benzenový kruh A a substituenty na tomtokruhu mají některý z významů podle nároků 1, 2 nebo 3,načež v případě, že je žádoucí připravit farmaceutickypřijatelnou sůl, se sloučenina obecného vzorce I uvede vreakci s příslušnou bází mající fyziologicky přijatelnýkationt, a v případě, že sloučenina obecného vzorce I obsa-huje chirální centrum, potom se postup a/, b/ nebo c/ pro-vádí s vhodným optickým aktivním výchozím materiálem obec-ného vzorce III, IV nebo VII, nebo se sloučenina obecnéhovzorce Iv racemické formé rozštěpí. Zastupuje:
CS912327A 1990-08-02 1991-07-24 Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují CZ280642B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS232791A3 true CS232791A3 (en) 1992-03-18
CZ280642B6 CZ280642B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=10680064

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (cs)
EP (1) EP0469887B1 (cs)
JP (1) JP2930452B2 (cs)
KR (1) KR920004342A (cs)
CN (1) CN1036389C (cs)
AP (1) AP261A (cs)
AT (1) ATE115560T1 (cs)
AU (1) AU646273B2 (cs)
BG (1) BG60316B2 (cs)
CA (1) CA2048325A1 (cs)
CZ (1) CZ280642B6 (cs)
DE (1) DE69105856T2 (cs)
DK (1) DK0469887T3 (cs)
ES (1) ES2067874T3 (cs)
FI (1) FI913706A7 (cs)
GB (2) GB9016978D0 (cs)
HK (1) HK1000965A1 (cs)
HR (1) HRP931326B1 (cs)
HU (2) HU210057B (cs)
IE (1) IE65870B1 (cs)
IL (1) IL98908A (cs)
JO (1) JO1696B1 (cs)
MY (1) MY109594A (cs)
NO (1) NO175528C (cs)
NZ (1) NZ239124A (cs)
PH (1) PH31572A (cs)
PL (2) PL168026B1 (cs)
PT (1) PT98529B (cs)
RO (1) RO109645B1 (cs)
RU (1) RU2068409C1 (cs)
SI (1) SI9111318A (cs)
YU (1) YU131891A (cs)
ZA (1) ZA915783B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
GB2338235B (en) * 1997-04-15 2001-11-14 Csir Appetite suppressing plant extracts
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
CZ299018B6 (cs) * 1997-10-20 2008-04-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rychlerozpustný farmaceutický prípravek
EP2583675A1 (en) * 1998-02-02 2013-04-24 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
ES2206868T3 (es) * 1998-07-15 2004-05-16 Merck Sante Comprimidos que comprenden una combinacion de metformin glibenclamida.
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
WO2002043763A2 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
RU2191012C1 (ru) * 2001-06-20 2002-10-20 Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
BRPI0609421B1 (pt) * 2005-04-28 2021-06-01 Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. Processos para produção de um composto 1,1-bis-alquil sulfonila, para produção de um composto aldeído, e para produção de um derivado de hidrazona
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
EP2848252A3 (en) 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
WO2012088525A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (cs) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
DE3578454D1 (de) * 1984-02-01 1990-08-02 Baxter Int Klinisches analysesystem und verfahren.
DE3768352D1 (de) * 1986-06-30 1991-04-11 Merck & Co Inc Alkansulfonamide als antiglaucoma-mittel.
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU131891A (sh) 1994-06-10
NO175528C (no) 1994-10-26
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
GB2247678B (en) 1994-07-27
IL98908A (en) 1995-03-30
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
FI913706A7 (fi) 1992-02-03
PH31572A (en) 1998-11-03
IL98908A0 (en) 1992-07-15
PT98529B (pt) 1999-01-29
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
GB9016978D0 (en) 1990-09-19
AU8123391A (en) 1992-02-06
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
AP261A (en) 1993-06-03
SI9111318A (en) 1997-10-31
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
PL291312A1 (en) 1992-09-21
KR920004342A (ko) 1992-03-27
HU210883A9 (en) 1995-09-28
MY109594A (en) 1997-03-31
GB2247678A (en) 1992-03-11
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
CN1059517A (zh) 1992-03-18
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
IE912529A1 (en) 1992-02-12
HU912482D0 (en) 1991-12-30
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
IE65870B1 (en) 1995-11-29
US5270342A (en) 1993-12-14
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
HU210057B (en) 1995-01-30
JO1696B1 (en) 1992-12-15
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13
NO913008L (no) 1992-02-03
CN1036389C (zh) 1997-11-12
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
NO175528B (no) 1994-07-18
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
AU646273B2 (en) 1994-02-17
US5430060A (en) 1995-07-04
PT98529A (pt) 1992-06-30
NZ239124A (en) 1994-04-27
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
HUT59088A (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS232791A3 (en) Phenylacetyl derivatives of (4-amino-2,6-dimethylphenylsulfonyl) nitromethane, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
KR880002298B1 (ko) 술포네이트 유도체의 제조법
HK1000965B (en) Acetamide derivatives
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
IE912554A1 (en) (p-Carbonylaminophenyl)-sulphonyl-nitromethane derivatives
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
EP0469888B1 (en) Amidobenzenes
RU2066680C1 (ru) Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе
MC2277A1 (fr) Derives d&#39;acetamides