ES2206868T3 - Comprimidos que comprenden una combinacion de metformin glibenclamida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una pastilla que comprende una composción de metformina y gibenclamida en la que la dimensión de la glibenclamida es tal que a lo sumo un 10% de las partículas son inferiores a 2 {mi}m y a lo sumo un 10% de las partículas son mayores que 60 {mi}m

Description

Comprimidos que comprenden una combinación de metformin y glibenclamida.

La presente invención se refiere a comprimidos para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina.

La diabetes no dependiente de insulina es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia, que se presenta como consecuencia de deficiencia en insulina, resistencia a la insulina y menor tolerancia a la glucosa.

Existen dos grupos principales de fármacos antidiabéticos orales disponibles: se trata de las sulfonilureas y de las biguanidinas. Las sulfonilureas actúan estimulando la liberación de insulina y, por tanto, únicamente son eficaces con alguna actividad residual en células beta pancreáticas; ejemplos de sulfonilureas disponibles son glibenclamida, gliclazida, tolbutamida, glipizida, tolazamida, gliquidona y clorpropamida. Las biguanidinas, tal como metformin, actúan disminuyendo la gluconeogenesis y aumentando la utilización periférica de glucosa y, dado que requieren insulina endógena, las mismas son únicamente eficaces con alguna actividad residual en células de islotes pancreáticos.

El tratamiento inicial de la diabetes no dependiente de insulina implica un control de la dieta y ejercicio. Unicamente después de haberse demostrado que dicho tratamiento es inadecuado, se emplean fármacos antidiabéticos orales y solo para complementar el efecto de la dieta y no para sustituirlo. La monoterapia con un antidiabético oral puede ser un tratamiento eficaz durante muchos años. Sin embargo, la eficacia puede disminuir con el tiempo. Debido a que las sulfonilureas y las biguanidinas tienen modos de acción complementarios, la terapia combinada es ahora una forma establecida para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina.

Dado que el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina reside más en el control que en la curación, la complacencia por parte del paciente resulta crítica. De este modo, para mejorar la complacencia del paciente sería ventajoso utilizar un comprimido combinado. La presente invención se relaciona con comprimidos que comprenden una combinación de metformin y glibenclamida. La WO 97/17975 describe una combinación de glibenclamida y metformin en una relación particular que permite obtener un efecto terapéutico óptimo.

Es posible producir un comprimido combinado empleando procedimientos galénicos estándar. Sin embargo, cuando se emplea glibenclamida genérica estándar en el comprimido combinado, se puso de manifiesto una menor biodisponibilidad en comparación con la situación de la prescripción conjunta. Se ha comprobado, empleando ensayos in vitro e in vivo, que la menor biodisponibilidad está relacionada con el tamaño de partícula y con la distribución del tamaño de partícula de la glibenclamida. Se ha comprobado que las partículas que son demasiado pequeñas se traducen en altos niveles de glibenclamida en sangre con el consecuente riesgo de hipoglicemia y que las partículas que son demasiado grandes no se pueden disolver de un modo suficientemente rápido a partir de la matriz del comprimido de metformin para obtener una biodisponibilidad comparable con la situación de la prescripción conjunta. Por tanto, es necesario disponer de una distribución del tamaño de partícula estrechamente definida de la glibenclamida en el comprimido combinado.

La selección de una fracción específica de tamaños de la glibenclamida permite la producción de un comprimido combinado que exhibe una biodisponibilidad de la glibenclamida comparable a la de los comprimidos administrados de forma conjunta, tal como se juzgó por el área existente bajo la curva del análisis in vivo.

La presente invención proporciona un comprimido que comprende una combinación de metformin y glibenclamida que exhibe una biodisponibilidad de la glibenclamida comparable a la de los comprimidos administrados de forma conjunta.

El comprimido según la invención contiene una combinación de glibenclamida y metformin en donde el tamaño de la glibenclamida es tal que como máximo el 10% de las partículas son menores de 2 \mum y como máximo el 10% de las partículas son mayores de 60 \mum. Preferentemente, el tamaño de la glibenclamida es tal que como máximo el 10% de las partículas son menores de 3 \mum y como máximo el 10% de las partículas son mayores de 40 \mum. Este intervalo específico del tamaño de partícula de la glibenclamida se puede obtener mediante tamizado o mediante molienda con chorro de aire.

El metformin se puede emplear como una sal de metformin, tal como hidrocloruro, fumarato, hidrobromuro, p-clorofenoxiacetato o embonato. La relación en peso de sal de metformin a glibenclamida deberá ser preferentemente de 50/1 a 250/1.

El comprimido según la presente invención se puede obtener mediante un procedimiento que comprende:

a) formar gránulos mediante granulación en húmedo de una mezcla de metformin y glibenclamida;

b) mezclar los gránulos con un auxiliar para la formación de comprimidos y con un diluyente; y

c) comprimir la mezcla así obtenida para formar comprimidos.

Convenientemente, la mezcla usada para formar los gránulos comprende un ligante de granulación. Este ligante de granulación es en particular una polivinilpirrolidona, tal como, por ejemplo, una polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 45.000. La polivinilpirrolidona se puede emplear en una proporción de 2 a 4% en peso con respecto al comprimido final.

Después de la etapa de granulación, los gránulos pueden ser tamizados y secados.

Los gránulos se mezclan entonces con un diluyente y con un auxiliar para la formación de comprimidos. El diluyente puede ser cualquier material normalmente empleado para producir comprimidos, tal como celulosa microcristalina. El auxiliar para la formación de comprimidos puede ser cualquier material normalmente usado para la preparación de comprimidos, tal como estearato de magnesio.

Los comprimidos así obtenidos pueden ser entonces revestidos con un polímero hidrófilo de celulosa y con talco. El polímero hidrófilo de celulosa puede ser 2-hidroxipropilmetilcelulosa.

Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento para la preparación de los comprimidos.

Ejemplo 1

Se ha preparado un comprimido de metformin/glibenclamida del siguiente modo:

Se mezclan 66,6 g de polivinilpirrolidona con 246 g de agua purificada con un agitador. En un granulador se mezclan 1500 g de hidroclururo de metformin, 7,5 g de glibenclamida (del 10 al 90% de la cual presenta un intervalo de tamaños comprendido entre 2 y 60 \mum), 42 g de croscarmelosa sódica y 284,4 g de celulosa microcristalina. Se añade la solución de polivinilpirrolidona al granulador y se granula la masa húmeda. Los gránulos son extruídos a través de una malla de 1 mm. Los gránulos son vertidos al interior de un secador de lecho fluidificado, precalentado y los gránulos se secan. Se mezclan 97,5 g de celulosa microcristalina en los gránulos empleando un mezclador de tamboreo. Se añaden 12 g de estearato de magnesio al mezclador de tamboreo y se mezcla. La mezcla de gránulos es transformada en comprimidos empleando una prensa de comprimidos adecuada. Los comprimidos se revisten con un revestimiento de hidroxipropilmetilcelulosa al 2% en una máquina de revestimiento.

Ejemplo 2

Se ha preparado un comprimido de metformin/glibenclamida del siguiente modo:

Se mezclan previamente 5,83 g de glibenclamida (del 10 al 90% de la cual presenta un intervalo de tamaños comprendido entre 2 y 60 \mum) con 32,67 g de croscarmelosa sódica. Se mezclan 46,67 g de polivinilpirrolidona con 93,33 g de agua purificada usando un agitador. La mezcla de glibenclamida-croscarmelosa sódica se mezcla con 1166,6 g de hidrocloruro de metformin en un granulador. Se añade la solución de polivinilpirrolidona al granulador y se granula la masa húmeda. Los gránulos son vertidos al interior de un secador de lecho fluidificado precalentado y se secan los gránulos. El tamaño de partícula de los gránulos se reduce haciéndolos pasar a través de una malla de 1 mm. Se mezclan 131,83 g de celulosa microcristalina en los gránulos presentes en el granulador. Se añaden 16,3 g de estearato de magnesio al granulador y se mezcla. La mezcla de gránulos se transforma en comprimidos empleando una prensa adecuada para la formación de comprimidos. Los comprimidos se revisten con una capa de hidroxipropilmetilcelulosa al 2% en una máquina de revestimiento.

Se llevaron a cabo ensayos de la biodisponibilidad in vivo usando los comprimidos preparados como se ha descrito en el Ejemplo 2, y empleando dos lotes de glibenclamida. Los dos lotes presentan los siguientes intervalos de tamaño de partícula en el margen del 10 al 90%:

lote A: 3,47-38,08 \mum

lote B: 15,63-91,6 \mum

La distribución del tamaño de partícula de los lotes A y B se ofrece en la figura 1.

Los dos lotes de comprimidos fueron administrados a pacientes sanos en comparación con la administración conjunta de glibenclamida (comercializada con el nombre registrado Daonil) y de hidrocloruro de metformin (16 pacientes por cada grupo).

En las figuras 2 y 3 se muestran, respectivamente, las concentraciones comparativas de glibenclamida en un comprimido que comprende una combinación de metformin y respectivamente el lote A y el lote B de glibenclamida y con la administración conjunta.

El área por debajo de la curva (AUC) es como sigue:

	AUC (ng/ml/h)
combinación con lote A	790,5
combinación con lote B	353,0
administración conjunta	869,3

Se deduce que con la combinación según la invención con el lote A, el valor AUC es sustancialmente el mismo que en el caso de la administración conjunta, mientras que con la combinación con el lote B, el valor AUC resulta más claramente diferente.

Claims (4)

1. Comprimido que comprende una combinación de metformin y glibenclamida, en donde el tamaño de la glibenclamida es tal que como máximo el 10% de las partículas son menores de 2 \mum y como máximo el 10% de las partículas son mayores de 60 \mum.

2. Comprimido según la reivindicación 1, en donde el tamaño de la glibenclamida es tal que como máximo el 10% de las partículas son menores de 3 \mum y como máximo el 10% de las partículas son mayores de 40 \mum.

3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, en donde el metformin está presente como una sal de metformin y la relación en peso de sal de metformin a glibenclamida es de 50/1 a 250/1.

4. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, obtenido mediante un procedimiento que comprende:

a) formar gránulos mediante granulación en húmedo de una mezcla de metformin y glibenclamida;

b) mezclar los gránulos con un auxiliar para la formación de comprimidos; y

c) comprimir la mezcla así obtenida para formar comprimidos.