CS235175B1 - 4-(3-Alkylamíno-2-hydroxypropoxy)-3-(alkoxymethyl)aceíofenóny a sposoby ich přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález sa týká nových l-aryloxy-3-amino-2-propanolov všeobecného vzórca I 2 OH CH^CH-CH~HH-R2 .ch^o-r'1 Oέ co-cw3 íl) kde R1 a R2 je alkyl a 4 sposoboch přípravy týchto zlúčenín. Připravené látky vykazujú betalytickú a antiarytmickú účinnost. U vyšších analógov bola zistená povrchová lokálno anestetická a antimikróbna aktivita.

Description

3 4 233175

Vynález sa týká nových l-aryloxy-3-ami-no-2-propamolov všeobecného vzorca I,

OH Q-CHj-CH-CH-NH-R2-CHrO-R1 Ό" * CO-CH^ (I) kde R1 je lineárny aleho rozvětvený alkyls 1 až 9 uhlíkmi a R2 znamená rozvětvenýalkyl s 3 aleho 4 atómami uhlíka, najma izo-opyl alebo izobutyl. Vynález sa týká tiež solísubstituovaných aryloxyaminopropanolovvšeobecného vzorca I, ako i spůsobov, kto-rými možno deriváty aryloxyaminopropano-lov všeobecného vzorca I připravit.

Na základe literárnej rešerže áko i pa-tentovej literatúry zlúčeminy uvedené podvšeobecným vzorcom I sú originálně, dote-raz v literatuře nepopísané látky, ktoré vy-kazujú typické účinky betalytik ako je tou aryloxyaminopropanolov iným spůsobomsubstituovaných (čs. pat. 128 471, US. pat.3 466 376, DOS 26 45 710, 2 106 209, CH. pat.451 114, 453 363). Študované látky vykazujú antiizoprenalí-novú a antiarytmickú aktivitu.

Pri hodnotení antiizoprenalínovej aktivityna stimulovanú kontraktilitu 1'avej predsie-ne morčiat sa zistilo, že testované látky súvýznamné účinné v závislosti na; dávke. Lát-ka č. 21, uvedená ďalej, vykazovala aktivituvyššiu ako standart atenolol. Pri hodnoteníantiizoprenalínovej aktivity na spontánnětepajúcich predsieňach morčiat sa ako vý-znamné účinné ukázali níže uvedené látkyč. 5, 6 a 19.

Pri hodnotení antiadrenalínovej arytmo-genity látka č. 5 vykazovala aktivitu zrov-natelmú s atenololom. U analógov s vyššímpočtom uhlíkov ako 5 v alkoxyskupine boTazistená povrchová lokálno anestetická a do-teraz u podobných látok neznáma antimik-róbna aktivita.

Orientačně hodnotenie akútnej toxicity s.c. aplikovaných vodných roztokov· študova-ných látok ukázalo, že LDso týchto látok sapohybuje v rozmedzí 300 až 600 mg/kg, čozodpovedá toxicitě v klinickej praxi použí-vaných beta-adrenolytík, například Trime-pranolu. 4- (3-alkylamlno-2-hydroxypropoxy )-3-( al-koxymetyljacetofenóny všeobecného; vzor-ca I je možné podlá vynálezu připravit růz-nými spůsobmi například tak, že sa necháreagovat

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

OH

I O-CHrCH-CHrClCH-O-R1

CO-CH* 3 (II) v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorciI, s primárným amínom všeobecného vzorcaNH2R2, v ktorom R2 znamená to isté ako vovzorci I,

b) zlúčenina všeobecného; vzorca III

co-ch3 (III) v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorciI, s primárným amínom všeobecného vzorcaNH2R2, v ktorom R2 znamená to isté ako vovzorci I,

c) zlúčenina všeobecného vzorca IV

OH

CO-CH3 (IV)

v ktorom R1 znamená to isté ako; vo vzorciI, s l-al'kylamino-2,3-epoxypropánom všeo-becného- vzorca V

CH/ CH-CHrNH-R\\Z 0 (V) v ktorom R2 znamená to isté ako vo vzorci I, d) zlúčenina všeobecného vzorci IV,

v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorci I,s l-alkylamino-3-chlór-2-propanolom vše-obecného vzorca VI

Cl—CHa—CH—CHa—NH—R2 Π

OH (VI) 5 235173 v ktorom R2 znamená to isté ako 'vo vzorei I.

Pri přípravě podlá vynálezu prebieha re-akcia medzi obidvoma východiskovými zlož-kami v sposoboch a) a b) v prostředí alko-holu s 1 až 3 atomami uhlíka pri teplote va-ru reakčnej zmesi. V sposoboch c) ad) pre-bieha reakeia v prostředí vody za kataly-tického účinku hydroxidu alkalického kovu,například hydroxidu sodného pri teplotomiestncsti.

Po· skončení reakcie sa reakčná zmesspracuje po oddestilovaní organického roz-púšťadla vytrepaním bázy do éteru. Z tohtoroztoku je možné pripraviť priamo sol', kto-rú je možné ďalej čistit kryštalizáciou z or-ganického rozpúšťadla alebo zo zmesi roz-púšťadiel. Z připravených solí sa ako vhod-né ukázali soli s organickými kyselinami na-příklad fumarát, citrát, šťavelan, vínan atď.Podrobnosti přípravy sú uvedené v nasledu-júcich príkladoch: Příklady Příklad 1 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)- -3- (propoxymetyl) acetof enón (FA33) K roztoku 0,04 mol 4- (2-hydroxy-3-chlór-propoxy) -3- (propoxymetyl) acetof enónu v50 ml izopropylalkoholu sa přidá 0,05 molizopropylamínu. Reakčná zmes sa zahrieva24 hodím pri teplote varu reakčnej zmesi.Po vychladnutí reakčnej zmesi sa rozpúšfa-dlo a nezreagovaný amin vákuovo oddesti-lujú, odparok sa rozpustí v zriedenej kyse-lme chlorovodíkovej, pretrepe trikrát éte-rom a z vodnej oddelenej vrstvy sa alkalizá-ciou uvolní báza, ktorá sa vytrepe do éteru.Po vysušení bezvodým síranom horečnatýmsa z filtrátu éterického roztoku kyseliny fu-marovej vylúči fumarát, ktorý sa prekryš-talizuje z etylacetátu (t. t. 120 až 122 °C). Příklad 2 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)- -3- (metoxymetyl) acetof enón (FA13) K roztoku 0,06 mol 4-(2,3-epoxypropoxy)--3- (metoxymetyl) acetof enónu v 100 ml etyl-alkoholu sa přidá 0,016 mol izopropylamínu.Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri tep-lotě 30 QC a 4 hodiny pri teplote varu reakč-nej zmesi. Po ukončení reakcie sa etylalko-hol a nezreagovaný amin vákuovo oddestilu-jú, k odparku sa přidá 50 ml vody a báza satrikrát vytrepe do éteru. Po vysušení bezvo-dým síranom horečnatým sa z filtrátu přidá-ním éterického roztoku kyseliny fumarovejvylúči fumarát, ktorý sa prekryštalizuje zizopropylalkoholu (t. t. 150 až 152 °C).Příklad 3 4-(3-izopropylatnino-2-hydroxypropo?i;y)--3- (hexyloxymetyl) acetof enón (FA63)

Roztok 0,02 mol 3-hexyloxymetyl-4-hyd-roxyacetofenónu, 3 ml 1-terc.butylamino--2,3-epoxypropánu a 20 ml vody s 0,2 mlkonc. roztoku hydroxidu sodného sa mieša6 hodin pri teplote miestnosti. Z vytvorenejolejovitej vrstvy sa příslušná báza získá vy-trepaním reakčnej zmesi éterom. Po vysu-šení éterického roztoku bezvodým síranomhorečnatým sa z filtrátu přidáním éterickéhoroztoku kyseliny fumarovej vylúči fumarát,ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu (t. t.123 až 125 °C). Příklad 4 4- (3-ter c.butylamimo-2-hydr oxypropoxy) --3- (propoxymetyl [acetofenón (FA34) K 0,02 mol 3-propoxymetyl-4-hydroxyace-tofenónu, 0,02 mol hydrochloridu 1-chlór--3-terc.butylamlno-2-propanolu sa přidá 60ml 4 % roztoku hydroxidu sodného. Reakč-ná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24hodin. Příslušná báza sa vytrepe z reakčnejzmesi do éteru. Po vysušení bezvodým sí-ranom horečnatým sa z filtrátu přidáníméterického roztoku kyseliny fumarovej vy-lúči fumarát, ktorý sa prekryštalizuje z etyl-acetátu (t. t. 183 až 18-4 °C). S použitím uvedených metod boli připra-vené tieto nové látky: 1. 4- (3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy) --3-(metoxymetyl) acetofenón fumarát, t.t. 150 až 152 °C (izopropylalkohol) (FA13) 2. 4- (3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy)--3-metoxymetyl [acetofenón fumarát, t. t. 188 až 189 °C (etanol-éter) (FA 14) 3. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (etoxymetoxy) acetofenón fumarát, t. t. 140 až 142 CC (etanol-éter) (FA 23) 4. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropo-xy)-3-etoxymetyl)acetofenón fumarát,t. t. 170 až 172 °C (etylacetát-etamol) (FA 24) 5. 4- (3-izopropylamino-2-hydr oxypropoxy) --3- (propoxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 120 až 122 °C (etylacetát (FA 33) 6. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3-(propoxymetyl)acetofenón fumarát, t. t, 183 až 184 °C (etylacetát) (FA34) 7. 4- (3-izopropylaminQ-2-hydroxypropoxy )--3- (izopropoxymetyl) acetofenón fumarát’t. t. 150 až 151 °C (etylacetát] (FA3i3) 8. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (izopropoxymetyl) acetofenón fuma-rát, t. t. 193 až 194°C (etylacetát(FA3i4) 9. 4- (3-izopropylamino-2-hydr oxypropo-xy)-3- (butoxymetyl)acetofenón fumarát,t. t. 117 až 120 1C (etylacetát) (FA43) 10. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropo-xy )-3-( butoxymetyl) acetof enón fumarát,t. t. 172 až 173 °C (etylacetát) (FA44) 11. 4- (3-izopropylamimo-2-hydroxypropoxy) --3- (izobutoxymetyl) acetofenón fumarát, 1.1.150 až 153 QC (etylacetát) (FA4i3)

Claims (5)

1. 235175 20. 7 12. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (izobutoxynietyl) acetofenón fumarát,t. t. 197 až 198 °C (izopropylalkohol(FA414) 13. 4- (3-izopr opylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (sek. butoxymetyl) acetof enón fumarát,t. t. 1(37 až 140 °C (etylacetát) (FA4s3) 14. 4- (3-terc.butylaimino-2-hydroxypropoxy)--3- (sek.butoxymetyl) acetofenón fumarát,t. t. 187 až 189 °C (izopropylalkohol)(FA4s4) 15. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (pentyloxymetyl) acetofenón, fumarát,t. t. 135 až 137 °C (etylacetát) (FA53) 16. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (pentyloxymetyl) acetof enón fumarátt. t. 179 až 181CC (etylacetát) (FA54) 17. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (izopentyloxymetyl) acetofenón fuma-rát, t. t. 131 až 132 °C (etylacetát) (FA513) 18. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxyproipoxy)--3- (izopentyloxymetyl) acetofenón fuma-rát, t. t. 182 až 185 ° (izopropylalkohol)(FA514) 19. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (hexyloxymetyl) acetofenón fumarát,t. t. 123 až 125 °C (etylacetát) (FA63) 8 4-(3-terc.butylaminO'-2-hyd'roxypropoxy)--3-(hexyloxymetyl)acetofenón fumarát,t. t. 170 až 171 °C (etylacetát) (FA-64) 21. 4-(3-izopropylamIno-2-hydroxypropoxy)--3- (heptyloxymetyl) acetof enón fumarát,t. t. 124 až 126 °C (etylacetát) (FA73) 22. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (heptyloxymetyl) acetofenón fumarát,t. t. 170 až 173°C (etylacetát) (FA74) 23. 4- (3-izopr opylamino-2-hydroxypropoxy )--3- (oktyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 115 až 117 °C (etylacetát) (FA 83) 24. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3-(oktyloxymetyl)acetofenón fumarát, t. t. 1:66 až 168 CC (etylacetát) (FA 84) 25. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)--3- (nonyloxymetyl) acetofenón fumarát,t. t. 112 až 113 °C (etylacetát) (FA 93) 26. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)--3-(nonyloxymetyl)acetofenón fumarát, t. t. 159 až 161 °C (etylacetát) (FA94). Připravené fumaráty sú v pomere báza : : kyselina fumarová 2 : 1. Štruktúra připrave-ných zlúčenín bola overená elementárnouanalýzou (uhlík, vodík, dusík) a vyhodnote-ním ultrafialových, infračervených, ’Η-ΝΜβ.a hmotnostných spektier. PREDMET VYNALEZU 1. 4- (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy) -3- - (álkoxymetyl) acetof enóny všeobecnéhovzorca I OH O-CH^-CH-CH-N H-RZ.CHrO-R1 co-cw3 (I) v ktorom R1 je alkyl s 1 až 9 atómami uhlí-ka a R2 je rozvětvený alkyl s 3 alebo 4 ató-mami uhlíka.
2. 2. Spósob přípravy 4-(3-alkylamino-2-hyd-roxypropoxy) -3- (álkoxymetyl) acetof enónovvšeobecného1 vzorca I podlá bodu 1 vyznaču-júci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčeni-na všeobecného vzorca II, OH I O-CH^CH-CH^-Ct (ofCH*0R CO-CH. J (II) v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorciI, s primárným amínom všeobecného vzor-ca HaNR2, v ktorom R2 znamená to isté akoVO' vzorci I, v prostředí alkoholu s 1 až 3atómami uhlíka pri teplote varu reakčnejzmesi.
3. 3. Spósob přípravy 4-(3-alkylamino-2-hyd-roxypropoxy) -3- (álkoxymetyl) acetof enónovvšeobecného vzorca I podlá bodu 1, vyznaču-júci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčetninavšeobecného vzorca III

   v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorci I,s primárným amínom všeobecného vzorcaH2NR2, v ktorom R2 znamená to isté áko vovzorci I, v prostředí alkoholu s 1 až 3 ató-mami uhlíka pri teplote varu reakčnej zme-si.
4. 4. Spósob přípravy 4-(3-alkylamino-2-hyd-roxypropoxy) -3-alkoxymetyl) acetof enónovvšeobecného vzorca I podlá bodu 1 ivyzna-čujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúče-nima všeobecného vzorca IV 235175 9 10 OH φ- CHr°-#7 CO~Chl3 (IV) v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorciI, s l-alkylamino-2,3-epoxypropáinom vše-obecného vzorca V O CH^CH- CH-NH-R (V) v ktorom R2 znamená to isté ako vo vzorci I,v prostředí vody za katalýzy hydroxidom al-kalického kovu, s výhodou hydroxidom sod-ným.
5. 5. Spósob přípravy 4-(3-alkylamlno-2-hyd-roxypr-opoxy)-3-alkoxymetyl) acetof enónovvšeobecného vzorca I podlá bodu 1 vyzna-čujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúče-nina všeobecného vzorca IV, v ktorom R1znamená to isté ako vo- vzorci I, s 1-alkyl-amino-3-chlór-2-propainolom všeobecnéhovzorca VI Cl—CH2—CH—CH2—NH—R2 OH (VI) v ktorom R2 znamená to isté ako vo vzorci I,v prostředí vody za katalytického účinkuhydroxidu alkalického kovu pri laboratórnejteplote.