CS235175B1 - 4-(3-Alkylamíno-2-hydroxypropoxy)-3-(alkoxymethyl)aceíofenóny a sposoby ich přípravy - Google Patents

Description

Vynález sa týká nových l-aryloxy-3-amino-2-propanolov všeobecného vzórca I

OH

CH^CH-CH~H H-R² .ch^o-r'¹

Oέ co-cw₃ íl) kde R¹ a R² je alkyl a 4 sposoboch přípravy týchto zlúčenín. Připravené látky vykazujú betalytickú a antiarytmickú účinnost. U vyšších analógov bola zistená povrchová lokálno anestetická a antimikróbna aktivita.

Vynález sa týká nových l-aryloxy-3-amino-2-propanolov všeobecného vzorca I,

OH

Q-CHj-CH-CH-NH-R²CHrO-R¹

Ό *

CO-CH^ (I) kde R¹ je lineárny· alebo rozvětvený alkyl s 1 až 9 uhlíkmi a R² znamená rozvětvený alkyl s 3 alebo 4 atómami uhlíka, najma izoopyl alebo· izobutyk Vynález sa týká tiež solí substituovaných aryloxyaminopropanolov všeobecného· vzorca I, ako i spůsobov, ktorými možno deriváty aryloxyaminopropanolov všeobecného vzorca I pripraviť.

Na základe literámej rešerže áko i patentovej literatúry zlúčeniny uvedené pod všeobecným vzorcom I sú originálně, doteraz v literatúre nepopísané látky, ktoré vykazujú typické účinky hetalytik ako je to u aryloxyaminopropanoloiv iným spósobom substituovaných (čs. pat. 128 471, US. pat. 3 466 376, DOS 26 45 710, 2 106 209, CH. pat. 451 114, 453 363).

Študované látky vykazujú antiizoprenalínovú a antiarytmickú aktivitu.

Pri hodnotení antiizoprenalínovej aktivity na stimulovanú kontraktilitu l'avej predsiene morčiat sa zistilo, že testované látky sú významné účinné v závislosti na· dávke. Látka č. 21, uvedená dalej, vykazovala aktivitu vyššiu ako standart atenolol. Pri hodnotení antiizoprenalínovej aktivity na spontánně tepajúcich predsieňach morčiat sa ako významné účinné ukázali níže uvedené látky č. 5, 6 a 19.

•Pri hodnotení antiadrenalínovej arytmogenity látka č. 5 vykazovala aktivitu zrovnatelmú s atenololom. U analógov· s vyšším počtom uhlíkov ako 5 v alkoxyskupine bola zistená povrchová lokálno anestetická a doteraz u podobných látok neznáma antimikróbna aktivita.

Orientačně hodnotenie akútnej toxicity s. c. aplikovaných vodných roztokov· študovaných látok ukázalo, že LDso týchto látok sa pohybuje v rozmedzí 300 až 600 mg/kg, čo zodpovedá toxicitě v klinickej praxi používaných beta-adrenolytík, například Trimepranolu.

4- (3-alkylamino-2-hydroxypropDxy )-3-( alkoxymetyl jacetofenóny všeobecného: vzorca I je možné podlá vynálezu pripraviť róznymi sposobmi například tak, že sa nechá reagovat aj zlúčenina všeobecného vzorca II

OH

I

O-CHrCH-CHrCl CH-O-R¹

CO-CH* ³ (II) v ktorom· R¹ znamená to isté ako vo· vzorci I, s primárným amínom všeobecného vzorca NH2R², v ktorom R² znamená to isté ako vo vzorci I, bj zlúčenina všeobecného· vzorca III

co-ch₃ (ll I) v ktorom R¹ znamená to isté ako vo vzorci I, s primárným amínom všeobecného vzorca NH2R², v ktorom R² znamená to isté ako vo vzorci I,

c) zlúčenina všeobecného vzorca IV

OH

CO-CH3 (IV) v· ktorom R¹ znamená to isté ako· vo vzorci I, s l-al'kylamino-2,3-epoxypropánom všeobecného· vzorca V

CH/ CH-CHrNH-R \\Z ⁰ (V) v ktorom R² znamená to isté ako vo vzorci I, d) zlúčenina všeobecného vzorci IV, v ktorom R¹ znamená to isté ako· vo· vzorci I, s l-alkylamino-3-chlór-2-propanolom všeobecného vzorca VI

Cl—CHa—CH—CHa—NH—R²

Π

OH (VI)

235173 v ktorom R² znamená to isté ako 'vo vzorei I.

Pri priprave podlá vynálezu prebieha reakcia medzi obidvoma východiskovými zložkami v spósoboch a) a b) v prostředí alkoholu s 1 až 3 atómami uhlíka pri teplote varu reakčnej zmesi. V spósoboch cj a dj prebieha reakcia v prostředí vody za katalytického účinku hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného pri teplote miestnosti.

Po· skončení reakcie sa reakčná zmes spracuje po oddestilovaní organického rozpúšťadla vytrepaním bázy do éteru. Z tohto roztoku je možné pripraviť priamo sol, ktorú je možné ďalej čistiť kryštalizáciou z organického rozpúšťadla alebo zo zmesi rozpúšťadiel. Z připravených solí sa ako vhodné ukázali soli s organickými kyselinami například fumarát, citrát, štavelan, vínan atd. Podrobnosti přípravy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch:

Příklady

Příklad 1

4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy}-3- (propoxymetyl) acetof enón (FA33)

K roztoku 0,04 mol 4- (2-hydroxy-3-chlórpropoxy) -3- (propoxymetyl) acetof enónu v 50 ml izopropylalkoholu sa přidá 0,05 mol izopropylamínu. Reakčná zmes sa zahrieva 24 hodin pri teplote varu reakčnej zmesi. Po vychladnutí reakčnej zmesi sa rozpúšfadlo a nezreagovaný amin vákuovo oddestilujú, odparok sa rozpustí v zriedenej kyselme chlorovodíkovej, pretrepe třikrát éterom a z vodnej oddelenej vrstvy sa alkalizáciou uvolní báza, ktorá sa vytrepe do éteru. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa z filtrátu éterického roztoku kyseliny fumarovej vylúči fumarát, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 120 až 122 °C).

Příklad 2

4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxyj-3- (metoxymetyl) acetof enón (FA13)

K roztoku 0,08 mol 4-(2,3-epoxypropoxyj-3- (metoxymetyl ) acetof enónu v 100 ml etylalkoholu sa přidá 0,016 mol izopropylamínu. Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 30 ^QC a 4 hodiny pri teplote varu reakčnej zmesi. Po ukončení reakcie sa etylalkohol a nezreagovaný amin vákuovo oddestilujú, k odparku sa přidá 50 ml vody a báza sa trikrát vytrepe do éteru. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa z filtrátu přidáním éterického roztoku kyseliny fumarovej vylúči fumarát, ktorý sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu (t. t. 150 až 152 °C). Příklad 3

4-(3-izop^i,ópyla«iino-2-hydroxypropo?i;y)-3- (hexyloxymetylj acetofenón (FA63 j

Roztok 0,02 mol 3-hexyloxymetyl-4-hydroxyacetofenůnu, 3 ml 1-terc.butylamino-2,3-epoxypropánu a 20 ml vody s 0,2 ml konc. roztoku hydroxidu sodného sa mieša 6 hodin pri teplote miestnosti. Z vytvorenej olejovitej vrstvy sa příslušná báza získá vytrepanim reakčnej zmesi éterom. Po vysušení éterického roztoku bezvodým síranom horečnatým sa z filtrátu přidáním' éterického roztoku kyseliny fumarovej vylúči fumarát, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 123 až 125 °C).

Příklad 4

4- (3-ter c.butylamino-2-hydr oxypropoxy) -3- (propoxymetyl) acetof enón (FA34 j

K 0,02 mol 3-propoxymetyl-4-hydroxyacetofenónu, 0,02 mol hydroehloridu 1-chlór-3-terc.butylamino-2-propanolu sa přidá 60 ml 4 % roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodin. Příslušná báza sa vytrepe z reakčnej zmesi do éteru. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa z filtrátu přidáním éterického roztoku kyseliny fumarovej vylúči fumarát, ktorý sa prekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 183 až 184 °C).

S použitím uvedených metod boli připravené tieto nové látky:

1. 4- (3-izopropylam,ino-2-hydroxypropoxy j -3- (metoxymetyl) acetof enón fumarát, t. t. 150 až 152 °C (izopropylalkohol j (FA13)

2. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-metoxymetyl jacetof enón fumarát,

t. t. 188 až 189 °C (etanol-éter J (FA 14]

3. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxyj-3- (etoxymetoxy) acetof enón fumarát,

t. t. 140 až 142 ^CC (etanol-éter) (FA 23)

4. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-etoxymetyl)acetofenón fumarát, t. t. 170 až 172 °C (etylacetát-etanol) (FA 24)

5. 4- (3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy) -3- (propoxymetyl) acetofenón fumarát,

t. t. 120 až 122 °C (etylacetát (FA 33)

6. 4-(3-terc.Uutylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(propoxymetyl)acetofenón fumarát,

t. t. 183 až 184 °C (etylacetát) (FA34)

7. 4- (3-izopropylaminQ-2-hydrO'Xypropoxy )-3- (izopropoxymetyl) acetofenón fumarát’ t. t. 150 až 151 °C (etylacetát) (FA3i3)

8. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3- (izopropoxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 193 až 194°C (etylacetát (FA314)

9. 4- (3-izo'propylamino-2-hydroxypropoxy) -3- ( butoxymetyl)acetofenón fumarát, t. t. 117 až 120 IC (etylacetát) (FA43)

10. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-( butoxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 172 až 173 °C (etylacetát) (FA44)

11. 4- (3-izopropylamlno-2-hydroxypropoxy) -3- (izobutoxymetyl) acetofenón fumarát,

1.1.150 až 153 ^QC (etylacetát) (FA4i3)

20.

12. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxyj-3- (Izobutoxymetylj acetofenón fumarát, t. t. 197 až 198 °C (izopropylalkohol (FA414)

13. 4- (3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(sek.butoxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 1(37 až 140 °C (etylacetát) (FA4s3)

14. 4- (3-terc.butyilaimino-2-hydroxypropoxy)-3- (sek.butoxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 187 až 189 °C (izopropylalkohol) (FA4s4)

15. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3- (pentyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 135 až 137 °C (etylacetát) (FA53)

16. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxyj-3-(pentyloxymetyl)acetofenón fumarát 1.1. 179 až 181^CC (etylacetát) (FA54)

17. 4-(3-lzopropylamlno-2-hydroxypropoxy)-3- (izopentyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 131 až 132 °C (etylacetát) (FA513)

18. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3- (izopentyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 182 až 185 ° (izopropylalkohol) (FA5i4)

19. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3- (hexyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 123 až 125 °C (etylacetát) (FA63)

4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(hexyloxymetyl)acetofenón fumarát, t. t. 170 až 171 °C (etylacetát) (FA64)

21. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3- (heptyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 124 až 126 °C (etylacetát) (FA73)

22. 4- (3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy )-3- (heptyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 170 až 173°C (etylacetát) (FA74)

23. 4- (3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy )-3- (oktyloxymetyl) acetofenón fumarát,

t. t. 115 až 117 °C (etylacetát) (FA 83)

24. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(oktyloxymetyl) acetofenón fumarát,

t. t. 1:66 až 168 ^CC (etylacetát) (FA 84)

25. 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3- (nionyloxymetyl) acetofenón fumarát, t. t. 112 až 113 °C (etylacetát) (FA 93)

26. 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(nonyloxymetyl) acetofenón fumarát,

t. t. 159 až 161 °C (etylacetát) (FA94).

Připravené fumaráty sú v pomere báza :

: kyselina fumarová 2 : 1. Štruktúra připravených zlúčenín bola overená elementárnou analýzou (uhlík, vodík, dusík) a vyhodnotením ultrafialových, infračervených, ’Η-ΝΜβ. a hmotnostných spektier.

Claims (5)

1. PREDMET

   VYNALEZU

   1. 4- (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy) -3- (álkoxymetyl) acet of enómy všeobecného vzorca I

   OH

   O-CH^ČH~CH-NH-R^z .CHrO-R¹ co-cw₃ (I) v ktorom R¹ je alkyl s 1 až 9 atómami uhlíka a R² je rozvětvený alkyl s 3 alebo 4 atómami uhlíka.
2. 2. Spósob přípravy 4-(3-alkylamino-2-hydroxypropoxy) -3- (álkoxymetyl) acetof enónov všeobecného¹ vzorca I podfa bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II,

   OH

   I

   O-CH^CH-CH^-Ct (of^CH*^0R

   CO-CH.

   ^J (II) v ktorom R¹ znamená to isté ako vo vzorci I, s primárným amínom všeobecného vzorca HaNR², v ktorom R² znamená to isté ako VO' vzorci I, v prostředí alkoholu s 1 až 3 atómami uhlíka pri teplote varu reakčnej zmesi.
3. 3. Spósob přípravy 4-(3-alkylamlno-2-hydroxypropoxy) -3- (álkoxymetyl) acetof enónov všeobecného vzorca I podfa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčetnina všeobecného vzorca III v ktorom R¹ znamená to isté ako vo vzorci I, s primárným amínom všeobecného vzorca HzNR², v ktorom R² znamená to isté áko vo vzorci I, v prostředí alkoholu s 1 až 3 atómami uhlíka pri teplote varu reakčnej zmesi.
4. 4. Spósob přípravy 4-(3-alkylamino-2-hydroxypr opoxy j -3-alkoxymetyl) acetof enónov všeobecného vzorca I podfa bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenima všeobecného vzorca IV

   OH (úr^CHX co~ch₃ (IV) v ktorom R¹ znamená to isté ako vo vzorci I, s l-alkylamino-2,3-epoxypropánom všeobecného vzorca V

   CH^CH- CH-NH-R (V) v ktorom R² znamená to isté ako vo vzorci I, v prostředí vody za katalýzy hydroxidom alkalického kovu, s výhodou hydroxidom sodným.
5. 5. Spósob přípravy 4-(3-alkylamiino-2-hydroxypropoixy)-3-alkoxymetyl)acetofenónoiv všeobecného vzorca I podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom R¹ znamená to isté ako vo- vzorci I, s 1-alkylamino-3-chlór-2-propanolom všeobecného vzorca VI

   Cl—CHa— CH—CH2— NH—R²

   OH (VI) v ktorom R² znamená to isté ako vo vzorci I, v prostředí vody za katalytického účinku hydroxidu alkalického kovu pri laboratorně) teplote.