CS235223B1 - Sposob přípravy dicitranu tripiperazínia - Google Patents
Sposob přípravy dicitranu tripiperazínia Download PDFInfo
- Publication number
- CS235223B1 CS235223B1 CS330782A CS330782A CS235223B1 CS 235223 B1 CS235223 B1 CS 235223B1 CS 330782 A CS330782 A CS 330782A CS 330782 A CS330782 A CS 330782A CS 235223 B1 CS235223 B1 CS 235223B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- piperazine
- citric acid
- tripiperazine
- ethanol
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 7
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDHUROHDHPVIO-UHFFFAOYSA-N Piperazine citrate Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1.C1CNCCN1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O JDDHUROHDHPVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- RGETWGKWQRVURQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-piperazin-1-ylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)C(C(O)=O)N1CCNCC1 RGETWGKWQRVURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDXALWLRYIJHK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O SWDXALWLRYIJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNSTGCNKVUQIL-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NC(=CC(=C1)N(CCN(C)C)C)C1=C(C=CC(=C1)CCCCCCCCCCCC)OC)OC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NC(=CC(=C1)N(CCN(C)C)C)C1=C(C=CC(=C1)CCCCCCCCCCCC)OC)OC AYNSTGCNKVUQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960000718 piperazine citrate Drugs 0.000 description 1
- -1 piperazinic acid citrate Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týká sposobu přípravy neutrál* nej piperazíniovej soli s kyselinou citrónovou, ktorá sa móže používat ako anthelmintikum v humánnej a veterinárnej praxi vo formě substancie i na přípravu bekových foriem.
Účinok piperazínu pri liečbe helmintóz sa zistil v roku 1951. Piperazín vo formě hexahydrátu je hygroskopický, roztékajúci sa, silné bázický. Je to krystalická látka s nízkou teplotou topsnia a aminovým zápachom. Pre tieto nevhodné vlastnosti hexahydrátu piperazínu vznikla potřeba připravit vhodnejšie, nejma stabilnejšie soli piperazínu pre používanie v medicíně. Z viacerých piperazíniových solí, ktoré je možné použiť na tento účel, sa doteraz najviac používajú citrát, adipát, fosfát, tartrát a menej často sulfát a chlorid.
Existujú tri možnosti tvorby soli piperazínu s kyselinou citrónovou, a to v molových pomeroch 1 : 1,1: 2, 3 : 2. Do liekopisov prenikla a prakticky sa osvědčila len jediná sol', kde piperazín a kyselina citrónová sú v ekvivalentných pomeroch, to znamená 3 moly piperazínu a 2 moly kyseliny citrónovej. Táto sol' má najvyšší obsah piperazínu a jej vlastnosti najviac vyhovujú v humánnej a veterinárnej praxi.
' Přípravou tejto soli sa zaoberali Hefferren J. J.;Schrotenber G. a Wolman W.; J. Amer. Pharm. Assoc., 44, 1955, 678. Vypracovali dve obecné metody. V prvej z nich zmiešavali roztoky piperazín hexahydrátu a kyseliny citrónovej v bezvodých organických rozpúšťadlách (acetón, metanol, izopropylalkohol). Nevýhodou uvedeného postupu bola potřeba relativné velkého množstva organického rozpúšťadla, jeho poměrně vysoká toxicita (metanol) a nízká teplota varu. Nízká teplota varu a velké zriedenie reakčnej zmesi spósobujú vel'ké straty rozpúšťadla, a tak bránia využitiu vo vetkom meradle. Podta druhej metody sa vodné roztoky piperazín hexahydrátu a kyseliny citrónovej za chladenia zmiešajú. Z vodného roztoku sa dicitran tripiperazínia vyzráža postupným přidáváním organického rozpúšťadla miešatetného s vodou (metanol, etanol, aceton). Nevýhodou tohoto je takisto nutnost použitia velkého množstva organického rozpúšťadla, nakolko rozpustnost dicitranu tripiperazínia stúpa so vzrastajúcim obsahom vody v organickom rozpúšťadle. Ďalšou nevýhodou tohoto postupu sú nízké výtažky (cca 88 %).
Příprava neutrálnej piperazíniovej soli kyseliny citrónovej (t. j. dicitranu tripiperazínia j je aj predmetom patentového spisu NSR 1 046 057. Táto sol' s kyselinou citrónovou sa připravuje zmiešanlm akvimolárnych množstiev hexahydrátu piperazínu a monohydrátu kyseliny citrónovej, připadne s prídavkom vody. Voda sa odpaří pri 45 až 50 °C za zníženého tlaku alebo rozprašovacím sušením. Nevýhodou uvedeného spósobu je najmá konečná časť, a to sušenie. Odstránenie vody zo sirupovitej hmoty je značné obtiažne, energeticky náročné a zřejmé konečné rozpráškovanie vysušenej hmoty je problematické.
Ďalšou nevýhodou tohoto postupu je požiadavka na vysokú čistotu použitých surovin, pretože možné nečistoty východiskových surovin zostávajú v konečnom produkte. Patentový spis uvádza, že zmiešaním etanolických roztokov piperazínu a kyseliny citrónovej nie je možné pripraviť dicitran tripiperazínia. Reakciou v etanolickom roztoku vznikne vždy len kyslý citran piperazínia í v případe, keď sa použije prebytok piperazínu. Tento nie je vhodný pre terapeutické použitie vzhladom na nízký obsah piperazínu.
Fodla sposobu přípravy uvádzanom v predloženom spise však neutrálny citran piperazína je připravíte Iný aj z etanolických roztokcv a navrhovaný spósob odstraňuje zároveň aj ďalšie nevýhody.
Podstata vynálezu spočívá v tom, že roztok kyseliny citrónovej v etanole sa přidává k miešanému a chladenérnu roztoku piperazínu v etanole takou rýchlosťou, aby vznikajúci dicitran tripiperazínia sa z roztoku rovnoměrně vylučoval a teplota reakčnej zmesi sa pohybovala v rozmedzí 5 až 30 °C, pričom etanol použitý do reakcie je vodný etanol s obsahom 85 až 99,8 % objemových etanolu, s výhodou 99,8 % objemových. Počas pridávania etanolického roztoku kyseliny citrónovej k etanolickému roztoku piperazínu sa uvolňuje neutralizačně teplo, ktoré je třeba odvádzaf chladením.
Prekročenie maximálnej teploty reakčnej zmesi nad 30 °C vedie k produktu, ktorý nezodpovedá zložením neutrálnej soli piperazínu a kyseliny citrónovej. Rovnako pri přidávaní etanolického roztoku piperazínu k etanolickému roztoku kyseliny citrónovej sa dostane produkt najskór lepkavej konzistencle, ktorý časom zatvrdne a zložením nezodpovedá neutrálnej soli piperazínu a kyseliny citrónovej.
Použitý piperazín hexahydrát a kyselina citrónová zodpovedajú kvalitě světových liekopisov ((U. S. Ρ. XIX; Β. P. 73, DAB 7 i CsL 3). Rovnako možno do reakcie použiť piperazín bezvodý kvality U. S. Ρ. XX. Počas pridávania etanolického roztoku kyseliny citrónovej k etanolickému roztoku piperazínu sa vylučuje dicitran tripiperazínia, ktorého parametre odpovedajú United States Pharmacopoeia XIX a British Pharmacopoeia 1973.
Spósob podlá vynálezu značné skracuje dobu sušenia bez použitia energeticky náročných spósobov sušenia ako je vakuum, elektrická energia a rozprašovanie. Použitie rozpúšťada v uvedenej koncentrácii umožňuje takmer úplné vyzrážanie dicitranu tripiperazínia. Odpadný etanol je možné po regenerácii znova použiť, čo ekonomizuje přípravu piperazíniovej soli kyseliny citrónovej.
Příklad 1
900 g piperazín hexahydrátu sa rozpustí za miešania a mierneho vyhriatia na 40 °C v 2600 ml etanolu 99,8 % objemových. Vznikne 3400 ml etanolického roztoku piperazínu. 593,5 g bezvodej kyseliny citrónovej sa za miešania a vyhriatia na 40 °C rozpustí v 1750 mililitroch etanolického roztoku kyseliny citrónovej. Kvalita použitých surovin odpovedá popredným světovým liekopisom (U. S. P. XIX, B. P. 73, DAB 7, ČSL 3). Roztok kyseliny citrónovej sa za miešania pomaly přidává k roztoku piperazínu, ktorého teplota chladením sa udržuje do 30 °C. Rýchlosť pridávania roztoku kyseliny citrónovej sa volí tak, aby vylučovanie dicitranu tripiperazínia bolo rovnoměrné. Po přidaní celého množstva kyseliny citrónovej sa zmes zmieša 30 minút a nechá stát do druhého dňa. Vylúčený produkt sa odsaje. Sušením pri teplote 70 až 80 °C sa získá 1080 g substancie s obsahom 10 % vody a 98,5 % tripiperazín dicitrátu, čo představuje výťažok 97,4 °/o.
Príklad 2
2800 g monohydrátu kyseliny citrónovej sa za miešania a vyhriatia rozpustí v 8500 ml etanolu 90 % objemových. 3900 g piperazín hexahydrátu sa rozpustí za miešania a vyhriatia vil 500 ml etanolu 90 % objemových. Kvalita použitých surovin odpovedá popredným světovým liekopisom (U. S. P. XIX, B. P. 73, DAB 7 a ČSL 3). Roztok kyseliny citrónovej sa za miešania pomaly přidává k roztoku piperazínu. Po přidaní 4500 ml roztoku kyseliny citrónovej začne z reakčnej zmesi vypadávat dicitran tripiperazínia. Rýchlosť pridávania zvyšného roztoku kyseliny citrónovej sa volí tak, aby sa dicitran tripiperazína vylučoval z reakčnej zmesi rovnoměrně. Teplota reakčnej zmesi chladením sa udržuje na teplote do 30 °C. Po přidaní celého množstva kyseliny citrónovej sá zmes mieša ešte 30 minút. Vylúčený produkt sa odsaje a suší pri teplote 70 až 80 °C. Získá sa 4750 gramov produktu s obsahom vody 10 % a 98,0 % tripiperazín dicitrátu, čo představuje výťažok 98,4 %.
Claims (1)
- PREDMETSposob přípravy dicitranu tripiperazínia, vyznačujúci sa tým, že roztok kyseliny citrónovej v etanole sa přidává k miešanému a chladenému roztoku piperazínu v etanole takou rýchlosťou, aby vznikajúci dicitran tripiperazínia sa z roztoku rovnoměrně vyluYNÁLEZU čoval a teplota reakčnej zmesi sa pohybovala v rozmedzí 5 až 30 °C, pričom etanol použitý do reakcie je vodný etanol s obsahom 85 až 99,8 % objemových etanolu, s výhodou 99,8 % objemových etanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS330782A CS235223B1 (sk) | 1982-05-07 | 1982-05-07 | Sposob přípravy dicitranu tripiperazínia |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS330782A CS235223B1 (sk) | 1982-05-07 | 1982-05-07 | Sposob přípravy dicitranu tripiperazínia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235223B1 true CS235223B1 (sk) | 1985-05-15 |
Family
ID=5372733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS330782A CS235223B1 (sk) | 1982-05-07 | 1982-05-07 | Sposob přípravy dicitranu tripiperazínia |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235223B1 (sk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103159700A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 康普药业股份有限公司 | 一种枸橼酸哌嗪的制备工艺 |
-
1982
- 1982-05-07 CS CS330782A patent/CS235223B1/sk unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103159700A (zh) * | 2011-12-09 | 2013-06-19 | 康普药业股份有限公司 | 一种枸橼酸哌嗪的制备工艺 |
| CN103159700B (zh) * | 2011-12-09 | 2016-03-16 | 康普药业股份有限公司 | 一种枸橼酸哌嗪的制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69826734T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Adefovir Dipivoxil | |
| JPH09503002A (ja) | 水溶性ニメスリド塩およびその製造、この塩を含む水溶液、ニメスリドを主体とする配合物およびそれらの使用 | |
| KR900001422B1 (ko) | 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥신돌-1-카복스아미드의 무수 결정성 나트륨 염 | |
| DE69219020T2 (de) | Lösliche Ibuprofen- und Naproxensalze mit N-(2-Hydroxyethyl)-Pyrrolidine und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0445158B1 (de) | Zubereitungen des oxipurinols und/oder seiner alkali- oder erdalkalisalze | |
| US3657327A (en) | Prostaglandin salts of tris(hydroxymethyl)aminomethane | |
| CS235223B1 (sk) | Sposob přípravy dicitranu tripiperazínia | |
| CH681724A5 (sk) | ||
| DE69509091T2 (de) | Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen | |
| Fulton | The constitution of photostilbamidine, the irradiation product of stilbamidine | |
| US3703544A (en) | Process for preparing the tris(hydroxymethyl)-aminomethane salt of pge2 | |
| EP0029990B1 (de) | Diphenylmethanderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel | |
| EP0253293B1 (de) | Neue Guanidiniumasparaginate | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| JP2004091442A (ja) | 水溶性クエン酸マグネシウム含水塩およびその製法 | |
| AT311332B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen | |
| DE2606298A1 (de) | Derivate der 2-imino- und 2-thioxo- 5-carboxyalkylbarbitursaeure, ihre salze, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische mittel | |
| AT371804B (de) | Verfahren zur herstellung von s-methyl-methionin- sulfonium-salzen | |
| DE2636346C2 (de) | Wasserfreies acetylsalicylsaures Natrium in Form von plattenartigen Kristallen, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel, welche dieses enthalten | |
| DE3514641C2 (sk) | ||
| DE3218757C2 (sk) | ||
| Allen et al. | Thiocyanatocobaltous Acid and its Alkali Salts | |
| SU792835A1 (ru) | Способ получени о-иодбензойный кислот или их производных,меченных радиоизотопами иода | |
| DE1795680C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(1 - Alkyl-2-pyrrolidinylmethyi) -3methoxyindol-2-carboxamiden | |
| DE3005868A1 (de) | Isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |