JPH09503002A

JPH09503002A - 水溶性ニメスリド塩およびその製造、この塩を含む水溶液、ニメスリドを主体とする配合物およびそれらの使用

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Publication number: JPH09503002A
Application number: JP8501408A
Authority: JP
Inventors: ベルナールピロト; ジェラルディンピエル; フィリプネブン; デルヌーヴィルイザベル; ジェジージョゼフ
Original assignee: ユーロファーマシューティカルズソシエテアノニム
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1995-06-16
Publication date: 1997-03-25
Also published as: DK0714386T3; CZ79296A3; HU9600654D0; UA42734C2; BE1008307A3; SK35696A3; MX9600642A; HUT76475A; DE69508192D1; EP0714386B1; SK281496B6; AU2708595A; ATE177421T1; PL313031A1; DE69508192T2; ES2132678T3; US5756546A; AU693901B2; NZ288150A; CA2169747A1

Abstract

(57)【要約】ニメスリドとL-リシンとの反応から得た生成物を含む水溶性ニメスリド塩、この塩の製造、この塩を含む水溶液、ニメスリドを主体とするシクロデキストリンとの会合物、およびこれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】水溶性ニメスリド塩およびその製造、この塩を含む水溶液、ニメスリドを主体とする配合物およびそれらの使用本発明は、水溶性ニメスリド(nimesulide)塩およびその製造、この塩を含む水溶液、シクロデキストリンを含むニメスリドを主体とする配合物、ならびに上述のニメスリド塩、水溶液およびニメスリドを主体とする配合物の使用に関する。知られているように、ニメスリドは、またＮ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミドまたは４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリドの名称でも知られており、例えば、リウマチ性疾患および急性炎症のような炎症性疾病または疾患の治療に用いるよく知られた薬物である。しかし、この薬物は水に極めてわずかしか溶けないという欠点を有し、このことは、この薬物が、いくつかのガレン製薬用途、例えば、飲用および注射用溶液、ならびにいくつかの他の経口調製物、例えば、沸騰錠剤または顆粒に用いられるのを妨害する。さらに、これまでに知られている溶液中のニメスリド塩、特にナトリウム塩は、比較的アルカリ性のpHを強要し、これらを注射用の形態で配合する際に、このことを考慮する必要がある。さらに、ニメスリドのナトリウム塩は、可溶性であるが、その手段ではナトリウムイオンを放出する欠点を有し、ナトリウムイオンは禁忌であることが多い。また、国際特許出願公開第WO 91/17774 号および第94/02177号には、ニメスリドをシクロデキストリンと錯体化させることができることが知られているが、実際、後者は塩の形態でないニメスリドの水中での溶解度を適度に上昇させるにすぎず、すなわち、約0.05mg／ml（溶解度曲線により決定した値）の程度で、ニメスリドの溶解度（0.01mg／ml）の５倍である。本発明の目的は、これらの欠点を克服することにあり、水によく溶けるニメスリド塩を提供し、この塩は、特にニメスリドの飲用溶液または注射用溶液を製造するために用いることができる一方、酸性ニメスリドの医薬としてのおよび／または治療上の抗炎症用途を保つことができる。このために、本発明において、この塩は、ニメスリドとL-リシンとの反応生成物からなる。この塩は、１モルのニメスリド当たり約１モルのL-リシンを含有するのが有利である。有利な例では、前記ニメスリドの塩の水溶液を、L-アルギニンと組合わせて提供するが、このニメスリド塩のL-アルギニンに対する重量比は、約１／１が有利である。また、本発明は、ニメスリド−L-リシン塩と比較すると、ニメスリドの水溶性をさらに著しく増加させるための、ニメスリドを主体とする配合物に関する。このことを考慮して、本発明では、ニメスリドとL-リシンを、少なくとも１種のシクロデキストリンと、これら化合物の混合物の形態で、ニメスリド−L-リシン塩のシクロデキストリンとの混合物の形態で、L-リシンと混合したニメスリド −シクロデキストリン錯体の形態で、あるいはニメスリド−L-リシン−シクロデキストリン錯体の形態で混合する。本発明の他の有利な例では、シクロデキストリンをα−、β−およびγ−シクロデキストリン、それらの水和物、それらの誘導体、およびそれらの混合物を含む群から選択する。最後に、また、本発明は、上述のニメスリド塩の製造、およびニメスリド塩の用途、ならびにニメスリド塩を含む水溶液の用途および上述の配合物の用途に関する。一例によると、ニメスリドとL-リシンとをメタノール中に溶解させ、このようにして得た混合物から、蒸発による濃縮のような通常の方法により、次いで濾過することにより、メタノールを除去し、この場合、ニメスリドを溶かすのに用いるメタノールは、その沸点近くの温度にまで加熱するのが好ましく、54〜64℃の温度まで加熱するのが有利である。上述したように、本発明の水溶性ニメスリド塩は、ニメスリドと塩でない一水和物の形態のアミノ酸のL-リシンとの反応生成物からなる。このニメスリドとL- リシンとの塩、またはニメスリド−L-リシン塩は、１モルのニメスリドに対し１モルのL-リシンを含む。ニメスリドとL-リシンとのモル対モル比に従い、メタノール性溶液中でこの塩を製造するのが有利である。その理由は、この範囲を離脱すると、酸−塩基反応における任意の過剰ないずれかの相手が、最終製品の汚染の原因となるからである。ニメスリド−L-リシン塩を製造するための酸−塩基反応は、次の反応式による：上述の反応の操作条件を次に示す。このニメスリドをメタノール中で加熱しながら溶かすが、メタノールの沸点近くの温度が好ましく、54〜64℃の温度が有利である。このL-リシンは、それ自体も、メタノールに溶け、また、54〜64℃の温度に加熱したメタノールが好ましいが、このことは必須ではない。実際に、環境温度で、L-リシンのメタノール性溶液の製造が考えられ、次いでこの溶液をニメスリドの熱いメタノール性溶液に注ぐ。とにかく、熱いメタノールは、酸性ニメスリドとL-リシンとの双方を溶かすことができる。結果として、この酸（ニメスリド）と塩基（L-リシン）との間の反応を、２つの溶液を接触させるか、または混合することにより行い、ニメスリド−L-リシン塩の溶液を得、濃縮して低温で放置した後に、求める塩を結晶化させる。この結晶をフィルタ上に収集し、次いでメタノールで洗浄することができ、このメタノールにより、この塩の異物（未変化の過剰の酸性ニメスリド、または逆に、未変化の過剰なリシン）がこのメタノールを用いた洗浄により除去されると考えることができる。その理由は、これらがメタノール中で比較的溶けやすいからである。２種のメタノール性溶液を接触させる持続時間の程度に関し、この時間は極端に短い。その理由は、原則として、酸−塩基反応が瞬間的に起こるからである。本発明によれば、また、ニメスリド−L-リシン塩をL-アルギニンと組み合わせることにより、水中でのニメスリド−L-リシン塩の溶解度を実質的に改善することができる。特に、満足な結果は、ニメスリド塩のL-アルギニンに対する重量比が１／１程度のニメスリド−L-リシン塩の水溶液を用いる場合に得られる。 L-リシンとシクロデキストリンの同時使用により、本発明では、ニメスリドの溶解度を20mg／ml（溶解度曲線により決定した値）以上の最大値、すなわち、ニメスリドの 2,000倍以上の溶解度に高めることができる。本発明のニメスリドを主体とした配合物は、ニメスリド、L-リシン、およびシクロデキストリンの混合物、または錯体からなる。したがって、これらは、ニメスリド、L-リシン、およびシクロデキストリンの混合物の形態、ニメスリド−L-リシン塩とシクロデキストリンとの混合物の形態、L-リシンと混合したニメスリド−シクロデキストリン錯体の形態、あるいはニメスリド−L-リシン−シクロデキストリン錯体の形態であることができる。使用するシクロデキストリンは、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、それらの水和物、アルキル化したシクロデキストリンおよびヒドロキシアルキル化したシクロデキストリンのようなそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物が有利である。ニメスリド−L-リシン−シクロデキストリンのモル比は、１／１／１と１／２／１との間で変更するのが有利である。これらのニメスリドを主体とする配合物を、水溶液中で製造し、減圧下でこの溶液を濃縮することにより、あるいは凍結乾燥または噴霧化のような任意の他の技術により固体の形態で得る。ニメスリド−L-リシン塩の製造例、およびニメスリド−L-リシン塩をL-アルギニンと組み合わせて用いる水溶液の製造例、ならびに錯体または単なる混合物の形態でニメスリド−L-リシン−シクロデキストリン配合物を製造する例を以下に説明する。実施例１：ニメスリド−Ｌ−リシン塩の調製ニメスリド（３．０８ｇ；０．０１モル）を、６０℃に維持した高温メタノール（１００ミリリットル）に溶解し、次に、Ｌ−リシン「水和物」（Janssen Ch imica; １．６４ｇ；リシン一水和物において計算して０．０１モル）のメタノール溶液（５０ミリリットル）を、これに加えた。得られたオレンジ色の溶液を、随意に、高温で濾過して、わずかに残留する濁りを除去した。透明メタノール濾液を、回転蒸発器中で、８０ミリリットルの容量まで濃縮した。得られた塩懸濁液を、２時間にわたり、＋４℃の温度まで冷却した。沈殿物を、焼結ガラスフィルター上に採集し、少量のメタノールで２回洗浄し、乾燥した（収量±３ｇ）。このオレンジ色の濾液にジエチルエーテル（１５０ミリリットル）を加え、これを２日間にわたり−３０℃の温度まで冷却し、これにより、第２の群の、比較的純度が低い塩が残留した。メタノール溶液中で調製されたニメスリド塩の融点：２００〜２０４℃（分解）。エーテルから沈殿した第２の群の塩の融点：１８８〜２０１℃（分解）。元素分析理論分析値：Ｎ：１２．３３Ｃ：５０．２１Ｈ：５．７７Ｓ：７．０５塩（メタノール）：Ｎ：１２．４３Ｃ：５０．０７Ｈ：５．８８Ｓ：６．８０塩（エーテル）Ｎ：１２．６５Ｃ：５０．１１Ｈ：６．１８Ｓ：６．３５ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、ニメスリド−Ｌ−リシン塩が、実際に、等しい部のニメスリドとＬ−リシンとの物理的混合物の物理化学的特性とは異なる物理化学的特性を有する、新規な化合物であることが、確認された。ＩＲスペクトル図１：ニメスリドのスペクトル図２：無水Ｌ−リシンのスペクトル図３：本発明のニメスリド−Ｌ−リシン塩のスペクトル図４：ニメスリドとＬ−リシンとの物理的混合物のスペクトル図５：８００〜１８００ｃｍ^-1の間の、図１、２および３のスペクトルの重ね合わせ特に、図１のニメスリドのスペクトル中に存在する、３２８４ｃｍ^-1におけるＮ−Ｈ伸縮吸収帯（従って、塩形成に伴う−ＳＯ₂ＮＨ−部分に関係する）は、図３の塩のスペクトルにおいては、再び見出されなかった（主に、この部分は、塩構造中で、−ＳＯ₂Ｎ^(-)となるため）が、図４の構成要素の物理的混合物のスペクトル中には、見出されたことが明らかである。さらに、８００〜１８００ｃｍ^-1の間の、図１、２および３のスペクトルの重ね合わせを示す、図５のスペクトルは、塩（ａ）が、酸性ニメスリド（ｂ）およびリシン（ｃ）の吸収帯とは異なる吸収帯を有することを示している。特に、これらのみを述べるために、酸性ニメスリドの、約９００ｃｍ^-1、約１１５０ｃｍ^-1 および約１２５０ｃｍ^-1における、明確な吸収帯は、塩のスペクトルにおいては消失している。従って、ＩＲ吸収特性を有する多くの新たな結合が、塩中に形成し、たぶんニメスリド中の−ＳＯ₂ＮＨ−官能基の脱プロトン化の事実を示すと結論づけることができる。ＮＭＲスペクトル図６：０〜１０ｐｐｍの間の、重水素含有ＤＭＳＯ（＋ＨＭＤＳ）中での、酸性ニメスリドのスペクトル図７：５〜１５ｐｐｍの間の、重水素含有ＤＭＳＯ（＋ＨＭＤＳ）中での、酸性ニメスリドのスペクトル図８：０〜１０ｐｐｍの間の、重水素含有ＤＭＳＯ（＋ＨＭＤＳ）中での、ニメスリドのＬ−リシン塩のスペクトル図９：５〜１５ｐｐｍの間の、重水素含有ＤＭＳＯ（＋ＨＭＤＳ）中での、ニメスリドのＬ−リシン塩のスペクトル図７におけるスペクトルは、酸性ニメスリドの場合における、−ＳＯ₂ＮＨ− 官能基のプロトンに対応する、強力にデシールディングされた（酸性）プロトンの存在を示す。図７におけるスペクトルと比較して、図９における塩のスペクトルは、約１０ｐｐｍにおいて、−ＳＯ₂ＮＨ−プロトン信号の消失を示す。一方、図６におけるスペクトルと比較して、図７のスペクトルは、リシンのＣ −Ｈプロトンに対応する付加的な信号を示す。また、リシンによりニメスリド塩が形成することにより、負の電化に関する電子密度の増大を考慮して、ニメスリド部分中のプロトンの一般化されたシールディングを誘発する、ＳＯ₂Ｎ^(-)官能基を生じることが明らかである。特に、図６のスペクトルにおいて、酸の場合に約３．０ｐｐｍに存在する、３つのメチルプロトンは、塩の場合には、２．５ｐｐｍの方向にシフトしたことが見出された。実施例２：Ｌ−アルギニンを加えることによる、ニメスリド−Ｌ−リシン塩の水溶液の調製水溶液１ミリリットルあたり１０ｍｇのニメスリドを溶解するために、実施例１で調製したニメスリド−Ｌ−リシン塩（１５ｍｇ）を用い、これに１５ｍｇのＬ−アルギニンを加えた。ニメスリド−Ｌ−リシン塩と、Ｌ−アルギニンとの、この組み合わせにより、塩の水への溶解度を、評価可能な程度に向上させることができる。本発明において、水に溶解したニメスリド−Ｌ−リシン塩は、ある不溶性酸性ニメスリドを部分的に塩析する。本発明の水溶性ニメスリド−Ｌ−リシン塩は、酸性ニメスリドが用いられるすべての炎症疾患において、顕著な抗炎症活性を発揮する。従って、本発明の塩を、ニメスリドの飲用可能な、または注射可能な溶液を調製するために、適切な配合により、例えばＬ−アルギニンを加えて用いることができる。本発明において、溶液中の既知のニメスリド塩（ナトリウム塩またはアミン塩）は、注射可能な形態に配合する際に、考慮する必要がある、比較的強アルカリ性のｐＨを示す。一方、ニメスリド−Ｌ−リシン塩は、Ｌ−アルギニンと結合しているか否かにかかわらず、溶液中で、アルカリ金属塩より顕著に弱いアルカリ性ｐＨを示し、これは、知られているように、後者と比較して、極めて顕著な利点を提供する。本発明の水溶性ニメスリド−Ｌ−リシン塩を、種々の薬剤の賦形剤、例えば希釈剤、ゲル化剤、保存剤、乳化剤、甘味料および調味料と組み合わせて投与することができ、これは、経口、非経口または直腸経路による。経口投与に関しては、糖衣をかけた錠剤、顆粒、トローチ剤、錠剤、カプセル、丸薬、溶液、シロップおよび本草薬の薬種として一般的である添加剤または賦形剤を含むエマルジョンを用いる。これらの本草薬形態は、通常の、または計画された方式により適時に、成分を放出する。非経口投与に関しては、任意適切な担体、例えば無菌水を用いる。直腸投与に関しては、坐剤、直腸カプセル、溶液またはゲルを用いる。活性化合物は、単独で、あるいは、類似する、または異なる活性を有する他の活性生成物と組み合わせて、投与することができる。以下の実施例は、ニメスリド−Ｌ−リシン塩の溶解度において、βおよびγ− シクロデキストリン（β−ＣＤおよびγ−ＣＤ）により発揮された作用を例示する。実施例３：β−およびγ−ＣＤの量の関数としての、ニメスリド−Ｌ−リシン塩の溶解度の図式過剰量のニメスリド−Ｌ−リシン塩を、次第に増加する濃度のβ−またはγ− ＣＤ（０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００および３００ｍＭ）を含む水２０ミリリットル中に懸濁させた。全体を２０℃で１０日間かきまぜた。次に、この混合物を、０．４５μｍの膜により濾過した。溶解したニメスリドを、０．１ＮＮａＯＨ溶液で適当に希釈した後に、３９７ｎｍにおいて、分光測光法により測定した。以下の表１に、得られた結果をまとめる：これらの結果を、図１０に示す。実施例４：分子比が１／１／１である、ニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ結合体の調製２．６３ｇ（２×１０^-3モル）のβ−ＣＤ・１０Ｈ₂Ｏおよび０．６２ｇ（２ ×１０^-3モル）のニメスリドを、４０ミリリットルの水中に懸濁させ、かきまぜながら８５〜９０℃とした。Ｌ−リシン一水和物（０．４８〜０．５０ｇのＬ− リシン：２．９〜３×１０^-3モル）を、完全に溶解するまで、少量ずつ懸濁液に加えた。この溶液を、回転蒸発器中で、半透明粘性液体（±８ミリリットル）が得られるまで濃縮した。後者を、周囲温度で、２４時間放置した。結晶性沈殿物が、ゆっくり現れた。次の日に、沈殿物を、フィルター上に採集し、最小量の水で洗浄し、乾燥した。±１．２７ｇの結晶性黄色生成物を採集した。ニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ結合体は、ニメスリド−Ｌ−リシン塩およびβ−ＣＤから、Ｌ−リシン一水和物を、８５〜９０℃に加熱した懸濁液が完全に溶解するまで、連続的に加えることにより、得られる。導入される、同一の比率の合計モル部分のβ−ＣＤ、ニメスリドおよびＬ−リシンが得られた。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ）並びに水およびニメスリド含量に関する分析により、得られた固体化合物が、実際に、１／１／１の分子比のニメスリド−Ｌ−リシン塩およびβ−ＣＤの結合体と対応し、１０個の分子の結晶水と結合していることが示された。従って、用いた過剰量のＬ−リシンを、固体の濾過中に除去した。実施例５：噴霧化による、ニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ含有錯体の調製６．１６ｇ（２×１０^-2モル）のニメスリドを、２００ミリリットルの蒸留水中に懸濁させ、これに、６．５６ｇ（４×１０^-2モル）のＬ−リシンを加えた。この懸濁液を、超音波に５分間当て、次に５０℃に加熱し、この間激しいかきまぜを継続した［ウルトラターラックス(Ultraturrax) （登録商標）］。２６．３ｇ（２×１０^-2モル）のβ−ＣＤ・１０Ｈ₂Ｏを、２００ミリリットルの蒸留水中に分散させ、５０℃に加熱した。β−ＣＤの懸濁液を、ニメスリドおよびＬ− リシンの懸濁液に加えた。かきまぜを１５分間継続した。オレンジ色の溶液が得られた。この溶液を、以下の条件において噴霧化した（ニロアトマイザーモービル (Niro Atomizer Mobile)噴霧器）：圧力：２〜３バール入口温度：１５０〜１６０℃ 出口温度：６０〜７０℃ 処理量：±２５ミリリットル／分収率は、±８０％であった。得られた生成物は、無臭の鮮やかな黄色の粉末であり、従って、ニメスリド− Ｌ−リシン−β−ＣＤ・８Ｈ₂Ｏ（１／２／１）錯体または結合体あるいは、おそらく、過剰のＬ−リシンと等価の１つの分子を有するニメスリド−Ｌ−リシン −β−ＣＤ・８Ｈ₂Ｏ（１／１／１）錯体に対応する。元素分析により、以下の値が得られた：結合体に関して分離した生成物は、以下の特性を示した：水への溶解度：３５０ｍｇ／ミリリットル（６０．７ｍｇのニメスリド／ミリリットル）０．１ＮＨＣｌへの溶解度：４８．０２μｇのニメスリド／ミリリットルｐＨ６．８における溶解度：２．３７ｍｇのニメスリド／ミリリットル２％溶液のｐＨ：８．８５〜８．９５水分：７．６％ニメスリド含量：１５．６７％２５０〜５００ｎｍの間のＵＶスペクトル（図１１）は、酸性ニメスリドの最大吸収に対応する、２９７ｎｍにおける最大吸収がないため、すべてのニメスリドが、イオン化された形態（ニメスリド−Ｌ−リシン）であることを示す。含有物の確認：示差熱分析（ＤＴＡ）：図１２は、噴霧化により得られた生成物の示差熱分析（ＤＴＡ）温度記録図を示す。ニメスリド−Ｌ−リシン塩のＤＴＡ温度記録図（図１３）は、約２０８℃において、融解吸熱を示し、Ｌ−リシン（図１４）は、主に、約２２５℃において、吸熱を示す。噴霧化生成物（図１５）と同一の分子部分が得られるように生成した、ニメスリド−Ｌ−リシン塩＋Ｌ−リシン＋β−ＣＤの物理的混合物により、塩およびＬ−リシンの特徴的な吸熱を再び見出すことができる。１００℃より前の吸熱は、水損失に対応する。錯体（図１２）は、もはや、ニメスリド−Ｌ−リシン塩の特徴的な吸熱を示さず、これは、固体状態で、β−ＣＤ中にニメスリド−Ｌ−リシン塩が含まれていることを示す傾向にある。一方、約２２５℃における過剰量のＬ−リシンおよび１００℃より前の水損失が、再び見出された。実施例６：噴霧化によるニメスリド−Ｌ−リシン−γ−ＣＤ包接錯体の製造３ｇ（９．７３×１０^-3）のニメスリドを２００ｍｌの蒸留水中に懸濁させ、これに３．２ｇ（１．９５×１０^-2モル）のＬ−リシンを添加した。生成した懸濁液に超音波を５分間作用させ、次いで激しいかきまぜ〔ウルトラツルラクス（ Ultraturrax）（登録商標）〕を維持しながら５０℃に加熱した。１３．８８ｇ（９．７３×１０^-3モル）のγ−ＣＤ・７Ｈ₂Ｏを２００ｍｌの蒸留水中に分散させ、５０℃に加熱した。生成したγ−ＣＤ懸濁液をニメスリド＋Ｌ−リシンの懸濁液に添加した。かきまぜを１５分間続けた。オレンジのような色の溶液が生成した。この溶液を次の条件で噴霧した：圧力：２〜３バール入口温度：１５０〜１６０℃ 出口温度：６０〜７０℃ 処理量： ±２５ｍｌ／分収率は±８０％であった。得られた生成物は無臭で明黄色の粉末であり、次の特性を示した：水中の溶解度：３００ｍｇ／ｍｌ（４７．６７ｍｇ／ｍｌのニメスリド）０．１ＨＣｌ中の溶解度：２０．２８μｇ／ｍｌのニメスリドｐＨ６．８における溶解度：１．７１ｍｇ／ｍｌのニメスリド２％溶液のｐＨ：８．９８含水量：５．９８％ニメスリド含有量：１４．９４％包接の証明：示差熱分析（ＤＴＡ）：図１６は生成した錯体の示差熱分析（ＤＴＡ）における温度記録図であり、図１７はニメスリド−Ｌ−リシン＋Ｌ−リシン＋γ−ＣＤ混合物の示差熱分析における温度記録図である。生成した錯体の場合には、水は１００℃より低い温度で失なわれ、±２２７℃で再び過剰のＬ−リシンが見い出されたが、ニメスリド−Ｌ−リシンに相当する約２０８℃における吸熱は見い出されなかった。包接は固態においてこの技術によって証明された。ＤＴＡは、ニメスリド−Ｌ−リシンの形態のニメスリドが、包接錯体の形態ではβ−ＣＤおよびγ−ＣＤのなかに実際に完全に包接されていること、および噴霧化によって単離された固体の組合せがこの包接錯体と過剰のリシンとの組合せであること、を示す。実施例７：溶液中でβ−ＣＤ中に包接されていることの¹ＨＮＭＲによる証明Ｄ₂Ｏ中で８０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚの¹ＨＮＭＲを使用して検討を行って、水溶液中に存在する可能性のある包接を立証した。ニメスリド−Ｌ−リシン塩とニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ（１／１／１）組合せの溶解を、過剰のＬ −リシン（１当量のニメスリドに対し２当量のＬ−リシン）の存在下に行って、水中における溶解性の極めて小さい酸性ニメスリドが少量遊離する危険を回避し、かつ噴霧化によって製造された錯体と同じ化学量論的割合を維持させた。０〜１０ｐｐｍの間でスペクトルを記録した。図１８：過剰のＬ−リシンの存在下におけるＤ₂Ｏ中の０〜１０ｐｐｍのニメスリド−Ｌ−リシン塩の８０ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲスペクトル。図１９：Ｄ₂Ｏ中の０〜１０ｐｐｍのβ−ＣＤの８０ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲスペクトル。図２０：過剰のＬ−リシンの存在下におけるＤ₂Ｏ中の０〜１０ｐｐｍのニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ錯体の８０ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ。図１８のスペクトルは、７〜８．５ｐｐｍの間においてニメスリドの芳香族プロトンの存在を示し、約４．７ｐｐｍおよび約３ｐｐｍにおいてＨＯＤの存在を示し、ニメスリドの遮蔽されたプロトン（ＳＯ₂Ｎの近くの３個のメチルプロトン）の存在およびリシンのメチレン基の存在を示す。他のＬ−リシンプロトンは約１．５〜２ｐｐｍにおいて見い出された。図１９のスペクトルは、約４．７ｐｐｍにおいてＨＯＤを示す。図２０（錯体）のスペクトルは、僅かなずれがあるが、異なる特性を有するプロトン群を見い出すことを可能にする。図２１および図２２は、それぞれ、３〜４．５ｐｐｍの間におけるβ−ＣＤのプロトンおよびβ−ＣＤおよび錯体に特有な部分を示す。これらのスペクトルを比較すると、ピークにずれがあり、これはニメスリドがβ−ＣＤ中に包接されていることによることが、明瞭に分る。図２３および図２４は、６〜９ｐｐｍの間におけるニメスリドの芳香核プロトンに特有な部分を示す。これらのスペクトルを比較すると、ニメスリドの芳香族プロトンの特性ピークのずれが分る。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲによる分析によってこれらの第１の結果を確認した。図２５：Ｄ₂Ｏ中のβ−ＣＤの４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲスペクトル。図２６：Ｄ₂Ｏ中のニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ（１／２／１）混合物の４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲスペクトル、β−ＣＤに特有な部分。図２５は、β−ＣＤの異なるプロトンの区別を可能にする。図２５では、３− Ｈプロトンおよび５−Ｈプロトンが最も影響を受けていることが分る。この種の挙動は、シクロデキストリン中における芳香族分子の包接を示す代表的なものである。事実、３−Ｈおよび５−Ｈはシクロデキストリンの空所の内側に位置するプロトンである。図２７：ニメスリド−Ｌ−リシン塩＋過剰のＬ−リシンの４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲスペクトル、芳香族部分に特有な部分。図２８：ニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ（１／２／１）混合物の４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲスペクトル。この場合にも、ニメスリドの芳香族部分に特有なプロトンにずれが認められる。環Ｎo.２はＡＡ′ＢＢ′Ｃ型プロトン群を示し、このプロトン群によってピークａおよびｂの群が生じる。これらのプロトン群はβ−ＣＤの存在下に同じ対称性を保持しており、これは、環Ｎo.２がその自由回転を維持し、従って包接されないことを意味する。従って、溶液中において、β−ＣＤ中に包接されるのが環Ｎo.１であることは明らかである。実施例８：異なるｐＨ値における溶解度の比較次に示す表２では、ニメスリド、ニメスリド−Ｌ−リシン塩、噴霧化によって得たニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ（１／２／１）組合せ、噴霧化によって得たニメスリド−Ｌ−リシン−γ−ＣＤ（１／２／１）組合せ、および上述の組合せと同じ割合になるようにしたニメスリド−Ｌ−リシン塩と追加の当量のＬ− リシンおよびβ−ＣＤまたはγ−ＣＤとの混合物の溶解度を、ｐＨの関数として比較した。錯体および物理的混合物が匹敵する結果を示すことが分る。従って、錯形成反応は系内で、すなわち溶液中で生起する。これが、Ｌ−リシンも簡単な賦形剤(e xcipient)として使用される理由である。実施例９：ニメスリドおよびβ−ＣＤのアンモニア性水溶液の噴霧乾燥によって得た固体組合せの水中における溶解度の増加に及ぼすＬ−リシンの影響の検討２０ｇのニメスリドを３５０ｍｌの水中に分散させた。８５．４ｇのβ−ＣＤを８００ｍｌの蒸留水中に分散させた。生成した両懸濁液を一緒にし、これに２０ｍｌの１６．７％アンモニア性溶液を添加した。溶液が得られ、この溶液を次の条件で噴霧化した：処理量：±１４ｍｌ／分入口温度：１４０〜１５０℃ 出口温度：８０℃ 単離された生成物は次の特性を示した：アンモニア水の臭を有する明黄色粉末含水量：５．０６％ニメスリド含有量：２０．０３％ＮＨ₃／ＮＨ₄ ⁺含有量：０．４８％２ｇの単離された生成物（１．３×１０^-3モルのニメスリド）を４０ｍｌの水中に懸濁させ、Ｌ−リシン一水和物を徐々に添加している間２５℃の温度に維持した。Ｌ−リシン一水和物の量が０．３０ｇ±０．０２ｇ（１．８×１０^-3モル）に等しくなった際に、固体物質の完全な溶解が達成された。８０℃で同じ操作を行った場合には、０．２１ｇ±０．０２ｇ（１．３×１０^-3 モル）のＬ−リシン一水和物を添加した場合に匹敵する結果が得られた。両黄色溶液を周囲温度において数日間貯蔵した場合には、沈殿は全く生成しなかった。この実験において、Ｌ−リシンとシクロデキストリンとを同時に使用した場合に、ニメスリドの溶解度を著しく改善できることが、再び証明された。以下に、本発明のニメスリドを主体とする医薬組成物のいくつかの実施例を示す。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例１０：５０ｍｇまたは１００ｍｇのニメスリドを含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤実施例１１：５０ｍｇまたは１００ｍｇのニメスリドを含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤実施例１２：５０ｍｇまたは１００ｍｇのニメスリドを含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤実施例１３：５０ｍｇまたは１００ｍｇのニメスリドを含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤実施例１０，１１，１２および１３の構成成分を乾式造粒すると顆粒が得られ、この顆粒は、１％のステアリン酸マグネシウムを添加した後に圧縮するか、ゼラチン中に封入するか、あるいは小袋に入れることができた：実施例１１，１２および１３の場合には、錯体が系内で形成された。実施例１５：経口用液体組成物ニメスリド−Ｌ−リシン−β−ＣＤ（１／２／１）錯体５．３３０ｇヒドロキシプロピルセルロース０．６００ｇメチルパラベン０．２１０ｇプロピルパラベン０．０９０ｇサッカリンナトリウム０．１００ｇ水全体を３００ｍｌにするのに充分な量錯体が溶解している約８０ｍｌの微温水中にヒドロキシプロピルセルロースを溶解した。均一な溶液が生成するように他の添加剤を添加した。各さじ一杯（１５ｍｌ）は５０ｍｇのニメスリドを含有していた。実施例１６：５ｍｇ／ｍｌのニメスリドを含有する注射可能な組成物の配合ニメスリド−Ｌ−リシン−γ−ＣＤ（１／２／１）錯体３３４．６７ｍｇＮａＣｌ等張溶液を作るのに充分な量（±７０ｍｇ）注射用の水１０ｍｌ製造に使用したγ−ＣＤは発熱物質を含有していない品位のγ−ＣＤであった。生成した溶液を滅菌濾過後に適当な瓶に入れた。異なる配合を錯体に直接または混合物に適用して系内で可溶性錯体を形成することができた。また、座薬または軟膏のような他の組成物も可能であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年１２月５日【補正内容】請求の範囲１．ニメスリドとL-リシンとの反応生成物からなることを特徴とする、水溶性ニメスリド塩。２．１モルのニメスリド当たり１モルのL-リシンを含有する請求項１記載の塩。３．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド塩、およびL-アルギニンを含有することを特徴とする、ニメスリド塩の水溶液。４．ニメスリド塩のL-アルギニンに対する重量比が、約１／１である請求項３記載の溶液。５．ニメスリド、L-リシンおよび必要に応じて、L-アルギニンとシクロデキストリンの一方または双方の混合物を含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。６．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド−L-リシン塩を、少なくとも１種のシクロデキストリンとの混合物として含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。７．ニメスリドと少なくとも１種のシクロデキストリンとの錯体を、L-リシンとの混合物として含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。８．ニメスリド−L-リシン−シクロデキストリン錯体を含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。９．シクロデキストリンが、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、それらの水和物、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物を含む群から選択された請求項５〜８のいずれか１項に記載の配合物。 10．シクロデキストリン誘導体が、アルキル化したシクロデキストリン誘導体およびヒドロキシアルキル化したシクロデキストリン誘導体から選択された請求項９記載の配合物。 11．ニメスリド−L-リシン−シクロデキストリンのモル比が、１／１／１〜１／２／１である請求項５〜１０のいずれか１項に記載の配合物。 12．ニメスリドとL-リシンとをメタノール中で溶解させ、このようにして得た混合物から、濾過によるような分離と蒸発による濃縮との一方または双方の方法で、メタノールを分離することを特徴とする、請求項１と請求項２とのいずれかに記載の水溶性ニメスリド塩の製造方法。 13．ニメスリドとL-リシンをそれぞれ含む、２種の別々のメタノール性溶液を製造し、次いでこれら２種の溶液を接触させて前記混合物を得る請求項１２記載の方法。 14．メタノールを沸点近くの温度まで加熱し、このメタノールを少なくともニメスリドを溶解させるために用いる請求項１２と請求項１３とのいずれかに記載の方法。 15．メタノールを54〜64℃の温度に加熱する請求項１４記載の方法。 16．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド塩と請求項１２〜請求項１５のいずれか１項に記載の方法で製造したニメスリド塩との一方もしくは双方の有効量、または請求項３と請求項４とのいずれかに記載のニメスリド塩の水溶液の有効量、または請求項５〜請求項１１のいずれか１項に記載のニメスリドを主体とする配合物の有効量を含み、少なくとも１種の適切な賦形剤、および必要に応じて他の治療薬を組み合わせて用いることを特徴とする、炎症性疾患治療用医薬組成物。 17．ニメスリドを主体とする配合物を用い、この配合物が、賦形剤として少なくともL-リシンを含有する請求項１６記載の医薬組成物。 18．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド塩と請求項１２〜請求項１５のいずれか１項に記載の方法で製造したニメスリド塩の一方もしくは双方、または請求項３と請求項４とのいずれかに記載のニメスリド塩の水溶液、または請求項５〜請求項１１のいずれか１項に記載のニメスリドを主体とする配合物を、炎症性疾患の治療用薬物の製造に使用する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 311/08 7419−4ＨＣ０７Ｃ 311/08 Ｃ０８Ｌ 3/02 ＬＡＵ 9362−4ＪＣ０８Ｌ 3/02 ＬＡＵ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ネブンフィリプベルギー国ベ―4460 グラス―オローニュリュヌーブ 11 (72)発明者イザベルデルヌーヴィルベルギー国ベ―4430 アンリュアンリデルヴォー34 (72)発明者ジョゼフジェジーベルギー国ベ―1180 ブリュッセルアブニュドヴォルフェンダル 21 ボアト６

Claims

【特許請求の範囲】１．ニメスリドとL-リシンとの反応生成物からなることを特徴とする、水溶性ニメスリド塩。２．１モルのニメスリド当たり１モルのL-リシンを含有する請求項１記載の塩。３．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド塩、およびL-アルギニンを含有することを特徴とする、ニメスリド塩の水溶液。４．ニメスリド塩のL-アルギニンに対する重量比が、約１／１である請求項３記載の溶液。５．ニメスリド、L-リシンおよび少なくとも１種のシクロデキストリンの混合物を含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。６．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド−L-リシン塩を、少なくとも１種のシクロデキストリンとの混合物として含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。７．ニメスリドと少なくとも１種のシクロデキストリンとの錯体を、L-リシンとの混合物として含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。８．ニメスリド−L-リシン−シクロデキストリン錯体を含有することを特徴とする、ニメスリドを主体とする配合物。９．シクロデキストリンが、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、それらの水和物、それらの誘導体、ならびにそれらの混合物を含む群から選択された請求項５〜８のいずれか１項に記載の配合物。 10．シクロデキストリン誘導体が、アルキル化したシクロデキストリン誘導体およびヒドロキシアルキル化したシクロデキストリン誘導体から選択された請求項９記載の配合物。 11．ニメスリド−L-リシン−シクロデキストリンのモル比が、１／１／１〜１／２／１である請求項５〜１０のいずれか１項に記載の配合物。 12．ニメスリドとL-リシンとをメタノール中で溶解させ、このようにして得た混合物から、濾過によるような分離と蒸発による濃縮との一方または双方の方法で、メタノールを分離することを特徴とする、請求項１と請求項２とのいずれかに記載の水溶性ニメスリド塩の製造方法。 13．ニメスリドとL-リシンをそれぞれ含む、２種の別々のメタノール性溶液を製造し、次いでこれら２種の溶液を接触させて前記混合物を得る請求項１２記載の方法。 14．メタノールを沸点近くの温度まで加熱し、このメタノールを少なくともニメスリドを溶解させるために用いる請求項１２と請求項１３とのいずれかに記載の方法。 15．メタノールを54〜64℃の温度に加熱する請求項１４記載の方法。 16．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド塩と請求項１２〜請求項１５のいずれか１項に記載の方法で製造したニメスリド塩との一方もしくは双方の有効量、または請求項３と請求項４とのいずれかに記載のニメスリド塩の水溶液の有効量、または請求項５〜請求項１１のいずれか１項に記載のニメスリドを主体とする配合物の有効量を含み、少なくとも１種の適切な賦形剤、および必要に応じて他の治療薬を組み合わせて用いることを特徴とする、炎症性疾患治療用医薬組成物。 17．ニメスリドを主体とする配合物を用い、この配合物が、賦形剤として少なくともL-リシンを含有する請求項１６記載の医薬組成物。 18．請求項１と請求項２とのいずれかに記載のニメスリド塩と請求項１２〜請求項１５のいずれか１項に記載の方法で製造したニメスリド塩の一方もしくは双方、または請求項３と請求項４とのいずれかに記載のニメスリド塩の水溶液、または請求項５〜請求項１１のいずれか１項に記載のニメスリドを主体とする配合物を、炎症性疾患の治療用薬物の製造に使用する方法。